Dopamin nima degani? (2018)

mavhum

Dopamin o'rganish, motivatsiya yoki har ikkalasi uchun signalmi?

Dopamin tushunchasi o'tmishda o'zgardi va yana bir bor o'zgardi. Dopamin ta'siri orasida muhim farqlar mavjud hozirgi xatti-harakat (ishlash) va dopamin ta'sir qiladi kelajak xatti-harakat (o'rganish). Ikkalasi ham haqiqiy va muhimdir, ammo har xil vaqtda bir foydasiga, ikkinchisi esa yo'q.

"70s" da dopamin yo'llarining selektiv, to'liq jarohatlarini bajarishga imkon berilganda, harakatchan ta'sirning keskin o'zgarishi¹. Bu odamlar rivojlangan Parkinson kasalligi, toksik dorilar yoki ensefalit tufayli ishlab chiqarilgan dopamin nobud bo'lishining akinetik ta'siri bilan mos keladi². Biroq, na naushnik, na insoniy vaziyatda harakat qilishning asosiy qobiliyati mavjud emas. Dopamin bilan zararlangan kalamush sovuq suvda suzadi³, va akinitik bemorlarda yong'in signali eshitilsa ("paradoksal" kinesiya) ko'tarilsa va ishlasa. Shuningdek, mukofotni qadrlashning asosiy kamchiligi ham mavjud emas: dopamin-lezyonli kalamushlar og'izlariga joylashtirilgan taomlarni iste'mol qiladi va ulardan zavqlanish belgilarini ko'rsatadi⁴. Aksincha, ular mo'l-ko'l mukofotni qo'lga kiritish uchun harakat qilishni xohlamaydilar. Ushbu va boshqa ko'plab natijalar dopamin va motivatsiya o'rtasidagi asosiy bog'liqlik bo'ldi⁵. Parkinson kasalligining kamroq og'ir holatlarida kuzatilgan harakatning sekinlashuvi, hatto tezkor harakatlar uchun zarur bo'lgan energiyani sarflamaslik kerak bo'lgan bevosita qarorlarni aks ettiradigan motivatsion kamchilik deb qaralishi mumkin⁶.

Keyinchalik (80s) dopamin neyronlarning maymunga (kashtalar oldida produktor: ventral tegmental hududi, VTA / substantia nigra pars kompaktasi, SNc) joylashish bo'yicha kashshof yozuvlari keldi. Ko'tarilgan olov namunalari orasida tezkor harakatlarga sabab bo'ladigan ogohlantirishlarni qisqartiruvchi faol harakatlar bo'lgan. Ushbu "fasik" dopaminli otish dastlab "xarakat aktivizatsiyasi"⁷ va "motivatsion qiziqish"⁸ - boshqacha qilib aytganda, hayvonning hozirgi xatti-harakatini jonlantirish kabi.

"90s" da radikal shovqin yuz berdi, bu holda "phasic dopamine bursts" ning kodlashi mukofotni aniqlash xatolar (RPE⁹). Bu asosiy kuzatuvga asoslangan: dopamin hujayralari kelajakdagi mukofot bilan bog'liq kutilmagan ogohlantirishlarga javob beradi, ammo ko'pincha bu ogohlantirishlar kutiladimi yoki yo'qmi¹⁰. RPE g'oyasi avvalroq o'rganish nazariyasidan va ayniqsa, keyinchalik rivojlanayotgan kompyuter fanlari sohasida mustahkamlash ta'limidan kelib chiqdi¹¹. RPE signalining nuqtasi yangilanadi qadriyatlar(kelgusi mukofotlarning bahosi). Ushbu qadriyatlar keyinchalik qo'llaniladi va mukofotni maksimal darajada oshiradigan tanlovlarni amalga oshirish uchun foydalaniladi. Dopamin hujayra olovi RPEga o'xshash bo'lgani uchun va RPElar o'rganish uchun ishlatilganda, o'rganishda dopaminning rolini ta'kidlash tabiiy bo'ldi. Keyinchalik optogenetik manipulyatsiya RPE kodlash hujayralarining dopaminerjik identifikatsiyasini tasdiqladi^12,13 va ular haqiqatan ham o'rganishni modulyatsiya qilganligini ko'rsatdilar^14,15.

Dopaminning o'rganish signalini taqdim etishi, dopaminning dipaminning asosiy forbrain maqsadi bo'lgan striatumda sinoptik plastisiteyi modulasyon qilgan adabiyotda yaxshi mos keladi. Misol uchun, striatal dendrit o'murtqa glutamat stimulasyonu, postsinaptik depolarizasyon va dopamin salınımının uch qiyofasi, orqa miya o'sishi¹⁶. Uzoq muddatli o'rganish mexanizmlarining dopaminerjik modulyatsiyasi striatal dopaminning tarqalishini yaxshilash xususiyatiga ega bo'lgan qo'shadi dorilarning doimiy ta'sirchanligini tushuntirishga yordam beradi¹⁷. Hatto dopamin yo'qotish bilan chuqur akinesiya ham bunday o'rganish mexanizmlari bilan hisoblanishi mumkin¹⁸. Dopamin etishmovchiligi doimo salbiy RPE sifatida ko'rib chiqilishi mumkin, bu esa jarayonlarni nolga nisbatan bosqichma-bosqich yangilaydi. Shu kabi progressiv, xulq-atvorga qarshi ta'sirlar dopamin antagonistlari tomonidan ishlab chiqilishi mumkin^19,20.

Shunga qaramay, dopamin doimiy ravishda turtki berishda muhim ahamiyatga ega degan g'oya hech qachon yo'qolmagan - aksincha, bu xulq-atvor nevrologlari tomonidan keng qabul qilingan. Dopaminning motivatsiya / harakat / jonlantirishdagi funktsiyalari o'rganishdan ajralib turadigan kuchli dalillarni hisobga olgan holda mos keladi.^15,20-23. Ushbu motivasion rolni ULARNING RPE o'rganish signalini taqdim etishi nazariyasi bilan kelishish bilan shug'ullanadigan muammo shunchalik keng tarqalgan.

Motivatsiya "oldinga intiladi": kelajakdagi mukofotni (qadriyatlarni) joriy xatti-harakatni to'g'ri tarzda kuchaytirish uchun bashorat qilishni ishlatadi. Aksincha, o'rganish "qadam orqaga qarab" davlatlar va yaqin o'tmishdagi harakatlar va ularning qadriyatlarini yangilaydi. Ular tsiklning qo'shimcha bosqichlari: yangilangan qadriyatlar keyingi qaror qabul qilishda, agar ular qayta ko'rib chiqilsa, keyin yangilanadi va hokazo. Lekin tsiklning qaysi bosqichi dopamin bilan shug'ullanadi - qarorlarni (ishlarni) bajarish yoki qiymatlarni (o'rganish) yangilash uchun qadriyatlarni ishlatish kerakmi?

Ba'zi hollarda dopaminni bir vaqtning o'zida ikkala rol o'ynashini tasavvur qilish oson.²⁴Kutilmagan, mukofot-prognozlashning predmetlari dopamin hujayralari otish va ozod qilish uchun arketipik hodisalar bo'lib, odatda, bunday tavsiflar nafaqat harakatni kuchaytiradi,Anjir. 1). Bunday vaziyatda mukofotni bashorat qilish ham, mukofotni bashorat qilish xatolari ham bir vaqtning o'zida ko'payadi - lekin bu har doim ham shunday emas. Birgina misol, odamlar va boshqa hayvonlar ko'pincha hayratlanarli narsa bo'lmagan taqdirda ham mukofot uchun ishlashga undaydilar. Ular mukofotga yaqinlashib borgan sari ko'proq va ko'proq ishlashlari mumkin (mukofotlar yaqinlashganda qiymat oshadi). Gap shundaki, o'rganish va motivatsiya kontseptual, hisoblash va xulq-atvor jihatidan farq qiladi - va shunga qaramay, dofamin ikkalasini ham bajaradiganga o'xshaydi.

Quyida men dopaminni o'rganish va motivatsion vazifalarga qanday erishish mumkinligi haqidagi dolzarb g'oyalarni tanqidiy baholayman. Yangilangan modelni taqdim etmoqchiman: uchta asosiy faktlar: 1) terminallardan dopamin chiqarish oddiygina dopamin hujayra otishidan kelib chiqmaydi, lekin ayni paytda lokal nazorat qilinishi mumkin; 2) dopamin maqsadli hujayralarning sinaptik plastisitivasini va eksitabilitesini ta'sir qiladi; 3) dopamin effektlari plastinkada yaqin atrof elementlari tomonidan yoqilishi yoki o'chirilishi mumkin. Bu xususiyatlar birgalikda o'rganish va motivatsiya uchun navbati bilan ikkita alohida dopamin xabarlarini almashtirishga imkon beradi.

Turli ma'nolarga ega bo'lgan alohida "fasik" va "tonik" dopamin signallari bormi?

Odatda dopaminning o'rganish va motivatsion rollari turli vaqt o'lchovlarida yuz berishi ta'kidlanadi²⁵. Dopamin hujayralari doimiy ravishda ("tonik") odatdagi qisqa ("fazaviy") portlashlar yoki to'xtatib turishlar bilan soniyada bir necha marta ko'tariladi. Burstlar, ayniqsa, dopamin hujayralari bo'ylab sun'iy ravishda sinxronlangan holda oldingi dopamin²⁶ juda o'tkir (sub-ikkinchi muddat)²⁷). Tonik dopamin hujayralarining olovini oldindan dopamin konsentrasiyalariga qo'shib qo'yishi aniq emas. Ba'zi dalillar, bu hissa juda kichik²⁸. Yuqori o'xshashlik D2 retseptorlari yaqin-doimiy stimulyatsiyani ishlab chiqarish uchun etarli bo'lishi mumkin, bu tizim dopamin hujayra otishida qisqa vaqt davomida to'xtab qolish imkonini beradi²⁹ va bu pauzalarni salbiy prognozlash xatolaridan foydalaning.

Microdialysis, past temporal piksellar bilan (odatda, bir necha daqiqa davomida o'rtacha) bo'lsa-da, forebrin dopamin darajasini to'g'ridan-to'g'ri o'lchash uchun keng tarqalgan bo'lib ishlatilgan. Dopaminning bunday asta o'lchovlari odatda xatti-harakatlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin emas. Shunga qaramasdan, dopaminning yadrodagi akumbenslarda (NAc, ventral / medial striatum) mikrodializatsiyasi lokomotor faoliyatga ijobiy korrelyatsiyalar ko'rsatadi³⁰ va boshqa turdagi motivatsiya ko'rsatkichlari⁵. Bu keng tarqalgan bo'lib, dopamin kontsentratsiyasida sekin ("tonik") o'zgarishlar mavjudligini va ushbu sekinlashib borayotgan o'zgarishlar motivasion signalni keltirib chiqishni anglatadi. Keyinchalik ma'lum bo'lishicha, hisoblash modellari tonik dopamin darajasining uzoq muddatli o'rtacha mukofot stavkasini kuzatib turishini taklif qilgan³¹ - vaqtni taqsimlash va ozuqaviy qarorlar qabul qilish uchun foydali motivatsion o'zgaruvchi. Shuni ta'kidlash kerakki, juda oz miqdordagi hujjatlarda "tonik" dopamin darajasi aniq belgilanadi - ular odatda dopamin konsentratsiyasi mikrodializning bir necha daqiqalik vaqt shkalasi bo'yicha asta-sekin o'zgarib turadi deb taxmin qilishadi.

Shunga qaramay, bu "fasik dopamin = RPE / o'rganish, tonik dopamin = motivatsiya" ko'rinishi juda ko'p muammolarga duch keladi. Birinchidan, tonik dopamin hujayralari ertasi odatda asta-sekinlik bilan farq qiladi. Tonik otishni o'rganish stavkalari o'zgarmaydigan turtki bilan o'zgarmaydi^32,33. Aktiv dopamin hujayralarining o'zgaruvchan nisbati sababli tonik dopamin darajasining o'zgarganligi aniqlandi^34,35. Biroq, ochiq-oydin ishlangan hayvonlarda ko'p ishda dopamin hujayralari hech qachon jim va faol holatlar o'rtasida almashinish haqida xabar berilmagan.

Bundan tashqari, mikrodializning dopamin darajasini asta-sekinlik bilan o'lchashi, dopamin darajasining asta-sekin o'zgarib ketishini anglatmaydi. Biz yaqinda¹⁵ sichqonchani NAc dopaminni mikrodializ va tezkor tekshiruvli tsikli voltametriyadan foydalanib, probabilistik mukofot vazifasida ko'rib chiqdilar. Mikrolializ bilan o'lchanadigan mezolimbik dopaminning mukofot darajasi bilan bog'liqligi tasdiqlandi (mukofot / min). Ammo takomillashgan mikrodializ temporal piksellar sonini (1min) ham, dopamin biz namuna sifatida tez-tez o'zgarib turardi: tabiiy ravishda sekin-sekin dopamin signaliga dalil topilmadi.

Voltammetriya bo'yicha yana nozik temporal rezolyutsiyani qo'llash natijasida sub-ikkinchi dopamin dalgalanmaları va motivasyon o'rtasida yaqin munosabatlar kuzatildi. Sichqonlar farishtalarga erishish uchun zarur bo'lgan harakatlar ketma-ketligini amalga oshirar ekan, dopamin yuqori va yuqori ko'tarilib, mukofotni qo'lga kiritgandek (va uni iste'mol qilgandek tezlik bilan kamaytiradigan) cho'qqiga ko'tarildi. Biz dopaminning kutilgan kelajakdagi mukofot sifatida belgilab qo'yilgani, uni qabul qilish uchun kutilgan vaqt uchun diskontlangan deb hisoblaymiz. Ushbu tez dopamin dinamikasi turli vaqt o'lchovlarida alohida dopamin signallarini chaqirmasdan mikrodializ natijalarini ham tushuntirishi mumkin. Hayvonlarga ko'proq mukofot berilganda, ular sinovlar ketma-ketligidagi har bir qadamda kelajakdagi mukofotlarni kutishadi. Sekin-o'zgaruvchan o'rtacha ish haqi belgisi o'rniga, dopamin va mukofot darajasi o'rtasidagi munosabatlar ushbu tez o'zgaruvchan davlat qadriyatlarining uzoq muddatli mikrodializasi namunasini yig'ish vaqtida o'rtacha deb tushuntiriladi.

Mezolimbik dopaminning bu qiymatini baholash boshqa tadqiqot guruhlarining voltammetriya natijalariga mos keladi, ular takroriy tarzda dopaminning ajralib chiqish darajasiga yaqinlashib borayotganini aniqladilar^36-38(Anjir. 2). Ushbu motivasion signal tabiiy ravishda "sekin" emas, balki doimo doimiy vaqt oralig'ida kuzatilishi mumkin. Dopamin rampalar bir necha soniya davom etishi mumkin bo'lsa-da, yondashuv xatti-harakati ham bir necha soniya davom etadi³⁸, bu ichki dopamin dinamikasi o'rniga, xatti-harakatning vaqtini aks ettiradi. Mezolimbik dopamin salınımı va dalgalanma qiymati o'rtasidagi munosabatlar, ro'yxatga olish texnikasi ruxsat bergan darajada tez ko'rinadi, ya'ni O'tkir voltametriy elektrodlarla bilan birga ~ 100s vaqt oralig'ida¹⁵.

Tez dopaminli dalgalanmalar nafaqat motivatsiyani aks ettirmaydi, balki ular darhol motivatsiyalangan xatti-harakatlarni ham bajaradilar. Dopamin hujayralarining qiziqishlarini tetiklash uchun katta fasik javoblar xuddi shu tajribada qisqa reaktsiya vaqtlarini aniqlaydi³⁹. VTA dopamin hujayralarining optogenetik stimulyatsiyasi sichqonchani bizning probabilistic mukofot vazifamizda ishlashni boshlash ehtimolini oshiradi¹⁵go'yo ular mukofotdan yuqori darajada kutishganidek. SNc dopamin neyronlarining yoki ularning aksonlarini dorsal striatumda optogenetik stimulyatsiya qilish harakat ehtimolini oshiradi^40,41. Ehtiyotkorlik bilan, bu xatti-harakatlar optogenetik stimulyatsiya boshlanganidan bir necha yuz millisekundlarda aniq ko'rinadi. Mukofotni prognozlash vositalarini motivatsiya darajasini ko'tarish qobiliyati NAc spiny neurons ning ekspluatatsiyasining juda tez dopaminerjik modulyatsiyalari vositasida ko'rinadi⁴². Dopamin tez o'zgarib borayotganligi va bu dopamin o'zgarishlari tezda motivatsiyaga ta'sir qiladi, dopaminning motivatsion vazifalari sekin ("tonik") emas, balki tezroq ("fasik") tasvirlanadi.

Bundan tashqari, alohida tez va sekin vaqt o'lchovlarini chaqirish o'z-o'zidan dopamin retseptorlari bilan neyronlarning duch keladigan dekodlash muammosini hal qilmaydi. Agar dofamin o'rganish to'g'risida signal beradigan bo'lsa, sinaptik plastisitni modulyatsiya qilish uyali javob sifatida ko'rinadi. Biroq, motivatsiyaga asoslangan xatti-harakatga ta'sir qiluvchi ta'sirlar, masalan, qo'zg'aluvchanlikning tez o'zgarishi orqali shoshilinch ta'sirni anglatadi. Dopamin ushbu postsinaptik ta'sirning ikkalasiga ham ega bo'lishi mumkin (va boshqalar), shuning uchun berilgan dopamin kontsentratsiyasi o'ziga xos ma'noga egami? Yoki ushbu ma'noni masalan, vaqt o'tishi bilan dofamin darajasini taqqoslash orqali yoki boshqa uyg'un signallardan foydalanib, qaysi uyali aloqa vositalarini jalb qilishni aniqlash kerakmi? Ushbu imkoniyat quyida muhokama qilinadi.

Dopamin salınımı, dopamin hujayra ateşiyle bir xil ma'lumotni keltiradimi?

Tez dopaminli dalgalanmalar va motivasion qiymat o'rtasidagi munosabat g'ayrioddiy ko'rinadi, chunki dopamin hujayra otishi RPEga o'xshaydi. Bundan tashqari, ayrim tadkikotlar mesolimbik dopamin salınmasında RPE signallari haqida xabar berilgan⁴³. Asabiy ma'lumotlarning ba'zi shakllarini talqin qilishda qiyinchiliklarni ta'kidlash muhimdir. Qiymat signallari va RPElar bir-biri bilan o'zaro bog'liqdir - bu ajablanarli emas, chunki RPE odatda qiymatning bir daqiqadan ikkinchisiga o'zgarishi ("vaqtinchalik-farq" RPE) sifatida tavsiflanadi. Ushbu o'zaro bog'liqlik tufayli qiymatni RPE hisoblaridan ajratib turadigan eksperimental loyihalar va tahlillardan foydalanish juda muhimdir. Mutlaqo emas, balki nisbiy o'zgarishlarga bog'liq bo'lgan asabiy o'lchovni qo'llashda muammo yanada murakkablashadi. Voltammetriya tahlillari odatda dopaminni har qanday qiziqish vaqtidagi "boshlang'ich" davr bilan taqqoslaydi (dopaminga bog'liq bo'lmagan signal komponentlarini olib tashlash uchun, shu jumladan har bir voltajni tozalashda elektrod zaryadlashi va daqiqalarning vaqt oralig'ida siljishi). Ammo boshlang'ich chizig'ini olib tashlash qiymat signalini RPE signaliga o'xshatishi mumkin. Bu biz o'zimizning voltammetriya ma'lumotlarimizda kuzatilgan (Shakl 2e). Sovrinni kutishning o'zgarishi dopaminning kontsentratsiyasining har bir davridagi o'zgarishlarida aks ettirilgan va bu o'zgarishlar faqatgina sinovlar bo'yicha doimiy bazani qabul qilsa¹⁵. Dopaminning chiqarilishi va RPE kodlash haqidagi xulosalarga ehtiyotkorlik bilan qarash kerak. Ushbu ma'lumotni talqin qilish xavfi nafaqat voltammetriyaga, balki nisbiy o'zgarishlarga bog'liq bo'lgan har qanday tahlilga taalluqlidir - potentsial ba'zi FMRI va fotometriyani o'z ichiga oladi.⁴⁴.

Shunga qaramasdan, biz dopamin neyronlari tomonidan qiymati bilan bog'liq bo'lgan spikingning izchil yo'qligi bilan birga, NAc yadroidagi qiymatga bog'liq dopaminni chiqarishni davom ettirishimiz kerak¹³, Dopaminni NAc yadrosiga etkazib beruvchi lateral VTA hududida ham⁴⁵. Dopamin hujayralari odatda klassik shamollatish ishlarini bajaradigan bosh hayvonlarda saqlanadi, dopaminning tarqalishi, odatda, o'z atrofida faol ravishda harakatlanayotgan hayvonlarga to'g'ri keladi. Biz mesolimbik dopaminning "ish" qiymatini aniq ko'rsatishi mumkinligini taklif qildik.¹⁵ - bu mukofot olish uchun vaqt va kuch sarflash talabini aks ettirishi. Bunga muvofiq, dopamin harakatni ko'rsatadigan signallar bilan ko'payadi, ammo tinchlikni o'rgatadigan signallarga emas, hatto ular kelajakdagi o'xshash mukofotni ko'rsatganda ham⁴⁶. Agar ko'plab klassik konditsioner vazifalarida bo'lgani kabi - faol "ish" uchun foyda yo'q bo'lsa, unda ishning qiymatini ko'rsatadigan dopaminerjik o'zgarishlar kamroq sezilishi mumkin.

Bundan ham muhimroqki, dopaminning chiqarilishi terminali o'zlarida mahalliy darajada nazorat qilinishi va shu tariqa hujayra tana harakatlaridan mustaqil ravishda spatis-temporal naqshlarni ko'rsatishi mumkin. Masalan, bazolateral amigdala (BLA) NAA dopamin salınmasına ta'sir qilishi mumkin, hatto VTA inaktive qilingan⁴⁷. Aksincha, BLA'yı inaktive qilish, NAc dopamin salınımını va shunga o'xshash motivasyonlu xatti-kamaytiradi, albatta, VTA otishni o'rganish ta'sir qilmaydi⁴⁸. Dopamin terminallari glutamat, opioidlar va asetilkolini o'z ichiga olgan bir qator neyrotransmitterlar uchun retseptorlari mavjud. Nikotinik asetilkolin retseptorlari striatal kolinergik internöronlarga (CINs) dopaminni tezda nazorat qilish imkonini beradi^49,50. Uzoq vaqt davomida dopaminning mahalliy tekshiruvi potentsial ahamiyatga ega ekanligini ta'kidlagan^7,51, u dopamin funktsiyasini hisoblash hisobiga kiritilmagan. Men dopaminning dinamikasini qiymatni kodlash bilan bog'liqligini katta miqdorda taklif qilmoqchiman mahalliy dopamin hujayrasi otishni o'rganish uchun muhim RPE-o'xshash signallarni taqdim etsa ham.

Dopamin qanday qilib o'rganish va g'ayrati shovqinsiz tushunish mumkin?

Asosan, RPEni etkazish uchun qiymati signal yetarli, chunki temporal-farqi RPE-lari oddiy qiymatdagi tez o'zgarishlarga (Shakl 2B). Misol uchun, maqsadli neyronlarda aniq hujayra ichidagi yo'llar dopaminning mutanosib kontsentratsiyasiga (qiymatini ifodalaydi) va konsentratsiyadagi tez o'zgaruvchan o'zgarishlar (RPEni ifodalovchi) nisbatan sezgir bo'lishi mumkin. Ushbu sxema aqliy neyron fiziologiyasining kompleks dopamin modulatsiyasini hisobga olgan holda maqbul ko'rinadi⁵² va ularning kaltsiyning kontsentratsiyasining temporal naqshlariga bo'lgan ta'sirchanligi⁵³. Biroq, bu ham bir oz keraksiz ko'rinadi. RPEga o'xshash signal dopamin xujayrasining ochilishida allaqachon mavjud bo'lsa, RPE qiymatini signal sinyalidan qayta hosil qilish o'rniga uni ishlatish mumkin bo'lishi kerak.

Turli RPE va qiymat signallarini to'g'ri ishlatish uchun dopamin qabul qiluvchi sxemalar dopaminni qanday qilib sharhlayotganlarini faol ravishda o'zgartirishi mumkin. Atsetilkolinning bu almashtirish roliga xizmat qilishi mumkinligi haqidagi qiziq dalillar mavjud. Dopamin xujayralari kutilmagan nishonlarga chivinlarning yong'inlari bilan bir vaqtda, CINs (~ 150ms) to'xtaydi RPElar bilan farq qilmaydigan otashda⁵⁴. Ushbu CIN pauzalari VTA GABAergic neyronlari tomonidan boshqarilishi mumkin⁵⁵ shuningdek intralaminar talamusta "ajablantiradigan" bog'liq hujayralar va o'rganishni rag'batlantiradigan assotsiatsiyali signal sifatida harakat qilish taklif etildi⁵⁶. Morris va Bergman taklif qildi⁵⁴ kolinergik pauzalar striatal plastika uchun temporal oynalarni aniqlaydi, bu vaqt davomida dopamin o'rganish signali sifatida ishlatilishi mumkin. Dopaminga qarama-qarshi plastisitiya bevosita yo'lli striatal neuronlardagi muscarinik m4 retseptorlari, shu jumladan mexanizmlar orqali to'xtatiladi⁵⁷. Hujayra ichidagi signalizatsiya modellari CIN to'xtatilganda, m4 ulanishining yo'qligi PKA aktivatsiyasini kuchaytirish uchun fosik dopamin portlashlari bilan sinergik ta'sir ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatadi⁵⁸, shu bilan sinaptik o'zgarishlarni targ'ib qiladi.

Striatal xolinergik hujayralar shu tarzda ko'p hollarda dopaminerjik xabarning ma'nosini dinamik ravishda almashtirish uchun yaxshi joylashadi. CINda pauzalar vaqtida, sinaptik plastisit ustidan muskarinik blokning bartaraf qilinishi dopaminni o'rganish uchun ishlatilishiga imkon beradi. Boshqa paytlarda dopamin terminallaridan chiqarib yuborilishi, mahalliy yurish-turishda davom etadigan xatti-harakatlarga ta'sir qilishi mumkin. Hozirgi vaqtda bu taklif spekulyativ va tugatilmagan. CIN-lar atrof muhitning ko'plab neyronlaridan informatsiyani integratsiyalashgan, shu jumladan entropiya kabi foydali darajadagi signallarni olish uchun taklif qilingan.^59,60. Ammo, DNKning dinamikasi dopamin qiymat signallarini ishlab chiqarish uchun foydalanish mumkinligi aniq emas⁶¹, shuningdek, dopamin o'rganish signallarini eshitish uchun.

Dopamin oldingi holatida ham xuddi shundaymi?

RPE fikri kuchga kirganligi uchun, dopaminning striatal va frontal kortikal maqsadlar mobaynida xato xabari ko'rsatadigan global signal ekanligini tasavvur qilish mumkin edi. Shultz, VTA va SNc bo'ylab maymun dopamin xujayralari juda o'xshash javoblarga ega ekanini ta'kidladi⁶². Belgilangan dopamin hujayralarining tekshiruvlari, kamida, klassik shamollash kontekstlarida klassik VTA neuronlari uchun kemiruvchilarda juda o'xshash RPE-shunga o'xshash javoblarni topdi¹³. Ammo dopamin hujayralari molekulyar va fiziologik jihatdan farqlidir^63-65 va hozirgi kunda ko'plab xabarlar mavjudki, ular hayvonlarni saqlashda turli otishni o'rganish usullarini namoyish qilishadi. Ular hodisalarni avj oldirishda otish jarayonida fosik kuchlarni ko'paytirishni o'z ichiga oladi⁶⁶ va tetiklantiruvchi belgilar⁶⁷ bu standart RPE hisobiga ziyon etkazadi. Ko'pgina dopamin hujayralari ma'lum RPE kodlashidan ko'ra ajablantiradigan yoki "ogohlantirish" ni aks etuvchi sezgi voqealariga qisqa muddatli qisqa javob beradi.^68,69. Ushbu ogohlantiruvchi tomon SNc-da ko'proq ahamiyatga ega⁶⁹, Dopamin hujayralari ko'proq "sensorimotor" dorsal / lateral striatum (DLS^45,63). SNc dopamin hujayralarining subpopulyatsiyasi ham ko'paydi⁴¹ yoki kamayishi⁷⁰ o'z-o'zidan harakatlar bilan birgalikda, hatto tashqi buyruqsiz ishqalanish.

Dopamin neyronlarning subpopulyatsion faolligini o'rganish uchun bir nechta guruh tolali fotometriya va GCaMP kaltsiy ko'rsatkichini qo'llagan^71,72. Dorsal / medial striatum (DMS) loyihasini amalga oshiradigan dopamin hujayralari kutilmagan qisqa shoklarga uchragan, shuning uchun DLSga prognostik ko'rsatkichlar ortdi⁷¹- ogohlantiruvchi javob bilan ko'proq mos keladi. Dopamin aksonlari va terminallarining faoliyatini tekshirish uchun GCaMP yordamida oldingi miya subregionlarining aniq dopaminerjik reaktsiyalari ham kuzatilgan.^40,72,73. Bosh siqilgan sichqonlarda Howe va Dumbeckda ikki fotonli tasvirni ishlatish⁴⁰ spontan harakatlar bilan bog'liq fosik dopamin faoliyati haqida xabar berdi. Bu, asosan, dorsal striatumda yakunlangan SNc dan individual dopamin aksonlarda kuzatilgan bo'lsa, NAcdagi VTA dopamin aksonlari etkazib berishni ko'paytirish uchun ko'proq javob berdi. Boshqalar esa NAc-da mukofot bilan bog'liq dopaminergik faoliyatni topdilar, DMS bilan kontratsional harakatlarga ko'proq bog'liqdirlar⁷² va steratumning posterior quyruqlari yuqumli va yangi ogohlantirishlarga javob beradi⁷⁴.

Dopaminning to'g'ridan-to'g'ri chora-tadbirlari subregions o'rtasida heterojenlikni ham ko'rsatadi^30,75. Mikrodializ yordamida biz dopaminni NAc yadrosi va ventral-medial frontal korteks bilan solishtirsak, striatumning boshqa medial qismlarida (NAc qobig'i, DMS) yoxud frontal korteksda emasligini aniqladik. Bu insoniyatning fMRI tadkikotlarini izchil o'rganib chiqadigan qiymati kodlashning ikki "nuqta"^76,77. Xususan, dopamin signalizatsiyasi bilan yaqin aloqada bo'lgan NAc BOLD signali⁷⁸, mukofotni kutish bilan ortadi (qiymat) - RPEga qaraganda ko'proq⁷⁶.

Dopaminning tarqalishining bu keng tarqalgan shakllari turli dopaminli hujayrali subpopulyatsiyalarni, dopaminning mahalliy nazoratini yoki ikkalasini ham otishdan paydo bo'ladimi, ular global dopamin xabarlarini da'vo qilishadi. Dorsal striatumda "harakat" dopamin va ventral striatumda dopamin "mukofot" belgisi bilan dopamin bilan turli xil dopamin funktsiyalari mavjud deb xulosa qilish mumkin.⁴⁰. Biroq, yana bir kontseptual yondashuvni yoqtiraman. Har xil striatal subregions turli xil kortikal mintaqalardan kirib oladi va shuning uchun turli turdagi ma'lumotlarni qayta ishlaydi. Shu bilan birga, har bir striatal subregion umumiy mikrosirkut me'morchiligi, jumladan alohida D1 - D2-retseptorlari bilan ishlaydigan aylanma neyronlarni⁷⁹, CINlar va boshqalar. Har xil striatal submududlar (masalan, DLS, DMS, NAc yadrosi) ga o'xshash bo'lsa-da, ular alohida joylardek, ular orasida keskin anatomik chegaralar yo'q (NAc qobig'i biroz ko'proq neyroximyoviy jihatdan farq qiladi). Buning o'rniga, birgalikda hisoblash algoritmining parametrlariga o'xshash tuyuladigan teshikka o'xshab ko'rinadigan retseptorlari zichligi, interneuron va boshqalardagi nozik gradyanlar mavjud. Ushbu umumiy arxitekturani nazarda tutgan holda, har bir subregion tomonidan ko'rib chiqilayotgan ma'lum ma'lumotlardan uzoqda joylashgan umumiy dopamin funktsiyasini tasvirlay olamizmi?

Striatal dopamin va cheklangan resurslarni taqsimlash.

Davom etadigan xatti-harakatlarda turli xil dopamin ta'sirini modulatsiya qilish deb tushunish mumkinligini taklif qilaman resurslarni joylashtirish qarorlari. Ayniqsa, dopamin, cheklangan ichki resursni sarflash qanchalik foydali ekanligini, striatal subregions o'rtasida differentsial manba mavjudligini hisoblab chiqadi. "Dvigatel" striatum (DLS) uchun manba - bu harakatga sarflangan xarajat energiyasi tufayli cheklangan harakat va ko'plab harakatlar bir-biriga mos kelmaydigan⁸⁰. Dopaminni ko'paytirish hayvonning energiya sarflashiga yoki tezroq harakat qilishiga to'g'ri kelishini belgilash imkoniyatini tug'diradi^6,40,81. Dopaminning "harakati qimmatga tushadigan" kodlangan dopamin signali dopamin va harakati bilan "harakat" boshiga tushgan.

"Kognitiv" striatum (~ DMS) uchun manbalar diqqatni o'z ichiga olgan bilim jarayonlari bo'lib,⁸²) va ish xotirasi⁸³. Dopaminsiz, odatda yo'nalish harakatlarini qo'zg'atuvchi aniq tashqi maslahatlar, e'tiborga loyiq kam e'tiborga loyiq³. Bundan tashqari, bilish nazorat jarayonlari ataylab marshaling juda qimmat (qimmat⁸⁴). Dopamin - ayniqsa DMS⁸⁵ - bu harakatni amalga oshirishga loyiqmi yoki yo'qligini hal qilishda asosiy rol o'ynaydi^86,87. Bunga qo'shimcha ravishda bilimga asoslangan, talabchan ("modelga asoslangan") qaror strategiyalarini qo'llash kerakmi?⁸⁸.

"Motivatsion" striatum (~ NAc) uchun hayvonning vaqti bo'lishi mumkin bo'lgan bitta cheklangan resurs bo'lishi mumkin. Hayvonlar hayratda ushlab turish uchun oddiy, qat'iy harakat qilganda, Mesolimbik dopamin talab qilinmaydi⁸⁹. Biroq, mukofotning ko'plab turlari faqat uzoq muddatli ishlardan olinishi mumkin, masalan, em-xashaksiz harakatlar ketma-ketligi. Ish bilan shug'ullanish uchun vaqtni sarflashning boshqa foydali usullari bekor bo'lishi kerak. Oliy mezolimbik dopamin, vaqtincha kengaytirilgan, chuqur ish bilan shug'ullanishning ahamiyatli ekanligini ko'rsatadi, ammo dopamin tushirilganda hayvonlarni bezovta qilmang va o'rniga faqat uyquga tayyorgarlik ko'rsating⁹⁰.

Har bir kortiko-striatal o'choqli dopamin tarkibida davom etadigan xatti-harakatlarga hissa qo'shadi, shuning uchun ham iqtisodiy (resurslarni taqsimlash bilan bog'liq) va motivatsion (u munosib resurslarni sarflash⁸¹). Bu davrlar to'liq mustaqil emas, balki ierarxik, spiralist tashkilotga ega: ko'proq dori-darmonli striatumning dopaminli hujayralarga ta'siri ko'proq dorsal qismlarga^5,91. Shu tarzda, ish bilan shug'ullanish to'g'risidagi qarorlar, shuningdek, talab qilinadigan o'ziga xos, harakatlarni kuchaytirishga yordam berishi mumkin. Ammo umuman olganda, dofamin "faollashtiruvchi" signallarni beradi - bu "yo'naltirilgan" signallarni emas, balki ba'zi bir qaror qabul qilish ehtimolini oshiradi. qanday resurslarni sarflash kerak⁵.

Dopaminning hisoblash roli qanday qaror qabul qilinadi?

Ushbu faol rolni o'ylashning bir usuli qarorlarni qabul qilish "chegara" lariga bog'liq. Muayyan matematik modellarda qarorlar qabul qilish jarayoni, ular tizimga qaror qabul qilinadigan darajaga etgunga qadar kuchayadi⁹². Yuqori dopamin, pastki masofadan eshigiga teng bo'ladi, shuning uchun qarorlarga tezroq erishiladi. Bu g'oyani soddalashtiradigan narsa, ammo hozircha tasdiqlangan kantitativ bashoratlar. Harakatning chegara qiymatini kamaytirish reaktsiya vaqtini taqsimlash shaklida aniq o'zgarishga olib keladi, faqat amfetamin sensorimotor striatumga²⁰.

Statsionar eshiklar o'rniga, agar qarorlarni tobora ko'proq favqulodda holga aylanayotgan bo'lsa, eshiklar vaqti-vaqti bilan pasayib ketganda, xulq-atvor va neyroniy ma'lumotlarga ko'proq mos kelishi mumkin. Bazal ganglion chiqishi korteksdagi selektsion mexanizmlarni qo'llab-quvvatlovchi dinamik ravishda rivojlanayotgan zo'ravonlik signalini taqdim etish uchun taklif qilindi.⁹³. Kelgusida mukofotni vaqtida yanada yaqinlashganda, bu tushunchani qiymati kodlash, dopaminning faol rolini o'xshash qilganda, o'z vaqtida juda katta bo'lgan.

Bunday faollashtiruvchi rol striatal dopaminning ishlash-modulyatsion ta'sirini aniqlash uchun etarli bo'ladimi? Bu bazal ganglion davrlarini to'g'ridan-to'g'ri o'rganilgan harakatlar orasida tanlash mumkinmi degan savolga bog'liq⁸⁰ yoki boshqa joylarda olib borilgan tanlovlarni qo'llab-quvvatlaydi^93,94. Dopaminning ko'proq "yo'naltiruvchi" ta'sirga ega bo'lishining kamida ikkitasi bor. Birinchisi, dopamin miyada pastki mintaqasida harakat qilganda, o'ziga xos tomonlama ma'lumotni ishlaydi. Bazal ganglion davrlari potentsial mukofotlarga yo'naltirilgan va yaqinlashadigan muhim, qisman-laterallashtirilgan rolga ega. Primat kaudati (~ DMS) kontaktral uzviy sohalarda ko'z harakatini boshqarishda ishtirok etadi⁹⁵. Qarama-qarshi kosmosda biror narsaga yo'naltirishga arziydigan dopaminerjik signal DMS va kontralateral harakatlardagi dopaminergik faollik bilan kuzatiladigan korrelyatsiyani hisobga olishi mumkin⁷², shuningdek, dopamin manipulyatsiyasi bilan ishlab chiqarilgan aylanish harakati⁹⁶. Dopaminning ikkinchi "yo'naltiruvchi" ta'siri, (ikki tomonlama) dopamin shikastlanishlaridan yuqori quvvatli / yuqori mukofot alternativlaridan ko'ra, kam quvvatli / kamroq mukofot imtiyozlariga to'g'ri kelganda namoyon bo'ladi⁹⁷. Bu ba'zi qarorlar parallelga qaraganda ko'proq ketma-ket bo'lishini aks ettirishi mumkin, chunki kalamush (va inson) variantlarini bir martadan⁹⁸. Ushbu qaror mazmunida dopamin hozirda ko'rib chiqilgan variantning qiymatini etkazib, aslida faol rol o'ynashi mumkin, bu keyinchalik qabul qilinishi yoki qabul qilinishi mumkin emas.²⁴.

Faol hayvonlar ko'p hollarda yuqori darajadagi qarorlar qabul qiladi. Shaxsiy qarorlar haqida fikr yuritishdan tashqari, davlatlar ketma-ketligi bilan umumiy traektoriyani hisobga olish foydali bo'lishi mumkin (Anjir. 1). Bir davlatdan ikkinchisiga o'tishni osonlashtirib, dopamin o'rganilgan traektoriyalar bo'ylab oqimni tezlashtirishi mumkin⁹⁹. Bu dopaminning xulq-atvor vaqtida muhim ta'siri bilan bog'liq bo'lishi mumkin^44,100. Kelajakdagi ishning asosiy chegarasi davom etadigan xulq-atvorda dopamin ta'sirining qanday qilib mexanik tarzda paydo bo'lishini, bitta hujayra, mikrosxemalar va keng kortikal-bazal ganglion looplarida axborotni qayta ishlash jarayonini o'zgartirish orqali chuqur tushunchaga ega bo'lishdir. Bundan tashqari, men bir nechta striatal maqsadlar bo'yicha dopaminning umumiy hisoblash rollarini ta'kidladim, ammo ko'pincha kortikal maqsadlarni e'tiborsiz qoldirganman va har ikki tuzilishda ham dopamin funktsiyalari bir xil ramka ichida tasvirlangan bo'lishi mumkinligini ko'rish mumkin.

qisqa bayoni; yakunida, dopaminning to'g'ri ta'rifi, dopaminning ham bir xil tezkor vaqt o'lchovlarida, ham chalkashmasdan qanday qilib o'rganish va motivatsiyani ko'rsatishi mumkinligini tushuntiradi. Dopamin hujayra otishidan qat'iy nazar, nima uchun asosiy maqsadlarda dopaminning kovarlarga mukofot tushishini kutib olishini tushuntiradi. Va bu striatum va boshqa joylarda dopamin harakatlarini birlashtiruvchi hisoblash hisobini beradi, bu esa harakatlar, idrok va vaqtga nisbatan bir-biridan farq qiluvchi ta'sirlarni tushuntiradi. Bu erda keltirilgan ba'zi muayyan fikrlar spekulyativdir, ammo yangilangan muhokamani, modellashtirishni va yangi eksperimentlarni boshdan kechirishni maqsad qiladi.

Rahmatlar.

Manbalar: