To'liq o'rganish - Am J Psixiatriya 158: 1558-1567, 2001 yil oktyabr
© 2001 Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi
Sanjay J. Mathew, MD, Jeremy D. Coplan, MD va Jek M. Gorman, MD
mavhum
Kirish
Ijtimoiy fobiya deb ham ataladigan ijtimoiy tashvish buzilishi, odamning boshqalar tomonidan o'rganib chiqadigan va boshqalar tomonidan salbiy baho berishdan qo'rqadigan ortiqcha qo'rquv va / yoki vaziyatlardan qochish bilan tavsiflangan umumiy va o'chirib yuboradigan psixiatrik kasallik hisoblanadi. DSM-IV anksiyete bozukluklarının eng tez-tez ko'rinib turgan bo'lsa-da, ijtimoiy anksiyete bozukluğuna va bir necha preklinik modellarga nisbatan klinik nörobiyolojik tadqiqotlar kamchiliklari mavjud. Ushbu maqolada, ushbu kasallik belgilari yuzaga kelishi mumkin bo'lgan bir nechta neyrobiologik mexanizmlarni taklif qilish maqsadida, keng tarqalgan ijtimoiy vaziyatlardan qo'rqishni o'z ichiga olgan umumlashtirilgan subtitobga e'tibor qaratilgan. Biz ijtimoiy bezovtalik bilan bog'liq bo'lgan uchta noaniqlanmagan primat modelini ko'rib chiqamiz. Keyinchalik, ijtimoiy noqulaylik buzilishi klinik nörobiolojisindeki so'nggi adabiyotlarni ko'rib chiqamiz, rivojlanish nörobiyolojisi va genetikteki muhim bulgulara odaklanıyoruz. Bizning topilmalarimiz shuni ko'rsatadiki, ijtimoiy anksiyete buzilishi epizodik de novo kattalardagi buzuqlik o'rniga surunkali nerv rivojlanish kasalligi sifatida qayta kontseptsiyalashtirilishi kerak, bu muhim davolash natijalari bilan semantik farqlash.
Ijtimoiy xavotirga oid modellar
Stressni kuchaytirish modeli
Insonlar singari, primatlar ayniqsa ijtimoiy munosabatlarga bog'liq va laboratoriyadagi xatti-harakatlarning kuzatuvlari osonlik bilan amalga oshirilishi mumkin. Shively (2) laboratoriyada yashovchi ayol jinsiy maymunlarda ijtimoiy boshqaruvga va hukmronlik qilishda informatsion insonparvarlik qilmagan primat tadqiqotlar o'tkazdi. Xulq-atvor kuzatuvlari shuni ko'rsatdiki, subordinatorlar o'zlarining ijtimoiy muhitini qo'rqitib, hukmronlik qilishdan ko'ra ko'proq vaqt sarflashgan. Ushbu substantsiyalarning biologik tadkikotlari hiperotipli hipotalamik-pituiter-adrenal (HPA) eksa faoliyati, serotonerjik ishlamay qolishi va dopaminerjik nörotransmisyon bozukluklarının dalillarini oshkor qildi. ACTH bilan mashg'ulot olib borishda, ijtimoiy joylashtirilgan gipersekret kortizol HPA eksa aktivatsiyasini aks ettiradi. Tadqiqotchilar fenfluraminning sinov sinovini (serotoninning tarqalishiga olib keladigan) amalga oshirganlarida, laboratoriya xonasida joylashgan cynomolgus macaques shikastlangan prolaktin reaktsiyasini namoyish etdi va bu markaziy serotonerjik samaradorlikni kamaytiradi. Ushbu maymunlar ijtimoiy jihatdan ancha orqaga surildi va passiv tana aloqalarida kam prolaktin javob ko'rsatganlarga qaraganda kamroq vaqt sarflandi (3). Tadqiqotchilar tomir-infundibulyar dopamin yo'llari orqali prolaktin sekretsiyasini kuchaytiradigan dopamin antagonisti bilan haloperidolga qarshi test sinovini o'tkazganlarida, pastki darajadagi prolaktin javoblari kuzatildi (2). Ushbu natija postsinaptik dopamin retseptorlari substansiyalaridagi ushbu yo'ldagi sezgirlikni pasaytirishni taklif qildi. Neyroendokrin ma'lumotlariga muvofiq, pozitron emissiya tomografiyasi (PET) tekshiruvi (4) subordinatorlarning striatal dopamin D kamayganligini ko'rsatdi2 biror-bir foton emissiya kompyuterlashtirilgan tomografiya (SPECT) o'rganish natijalarini taqqoslaydigan, markaziy dopaminerjik nörotransmisyonun g'ayritabiiyligini ko'rsatadigan retseptorlarni ulash (5) ijtimoiy anksiyete bozukluğundaki odamlarda.
Yovvoyi tabiatda ijtimoiy ahamiyatga ega bo'lgan babunlarni o'rganish ba'zi tashvishli va ruhiy tushkunlikdagi odamlarda topilgan narsalarni taqqoslaydigan boshqa neyroendokrin anormalliklarini aniqladi. Hiperkortisolemiya, shuningdek, deksametazon tomonidan qaytariladigan geribesleme qarshiligi, Sapolsky va boshq. (6) bodomlarda. Yana bir qiziqarli topilma, pastki erkak bo'g'ozlarning dominantlardan ko'ra insulinga o'xshash o'sish omili I darajasiga ega bo'lishidir (7). Ushbu topilma, bir tadqiqotda mavjud bo'lgan qisqa muddatli va ijtimoiy anksiyete bozukluğu o'rtasidagi kuzatilgan munosabatlarni tushuntirib berishi mumkin (8).
Ushbu modelning bir qator muhim cheklovlari mavjud bo'lib, u ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan bemorlar uchun qo'llaniladi. Birinchidan, ijtimoiy xavotirda buzilishida HPA eksa buzilishi deksametazon nonsupressiya darajasi bilan o'lchanadigan dalil yo'q (9). Ikkinchidan, fenfluraminga prolaktin ta'siri substansif modellarda ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan bemorlarga nisbatan farq qiladi (10). Bu va boshqa hayvonot modellarining yana bir muhim cheklovi shundaki, ijtimoiy tashvish buzilishi bo'lgan odamlar ijtimoiy sharoitlarda qochishga, itoatkorlikka va xavotirga ega bo'lish uchun "qattiq simli" bo'lishadi, aksincha hukmronlik va bo'ysunish, namoyish qilishda ekologik manipulyatsiya tufayli g'ayriinsoniy primatlar. ekologik stresslarga javoban ma'lum bir plastika. Masalan, dominant vevet maymunlarda qonda serotonin darajasi subordinatlarga qaraganda yuqori, ammo guruhdan chiqarilganda ularning serotonin darajasi sezilarli darajada pasayadi. (11). Shunday qilib, ijtimoiy anksiyete bozukluğuyla primat ostiga olish stres modelidagi asosiy korelasyonlu topilma striatal dopaminerjik disfunktsiyani. Ushbu funktsiya buzilish ijtimoiy stressning yonma-yonligi yoki ijtimoiy subordinatsiyaning o'ziga xos xususiyati bo'lmagani aniq emas.
Variable-Foraging-Demand Model
Potensial foydalanishning yana bir modeli - insonparvarlik qilmagan primatlarda o'zgaruvchan-talab qiluvchi model. Rosenblum va Paully (12) bu modeli emizikli onalarni bexosdan oziq-ovqat mahsulotlarini sotib olish va talab qilish sharoitlariga ta'sir o'tkazib, ularning chaqaloqlariga bevosita bog'liqlik holatlariga yo'l qo'ymaslik orqali ijtimoiy takabburlik va nooziqlik uchun ishlab chiqildi. O'zgaruvchan em-xashak talablari sharoitida o'sadigan o'sayotgan hayvonlar predictably tarbiyalangan taqqoslash ob'ektlari bilan taqqoslaganda ijtimoiy taqvodorlik darajasining barqaror o'sishini ko'rsatdi - masalan, ijtimoiy bo'ysunish, antagonistik uchrashuvlarning oldini olish va turlarning tipik birikmalaridan qashshoqlashtirilishi taqqoslash masalalari (13). Biologik nuqtai nazardan, o'zgarmaydigan oziq-ovqat mahsuloti talabi modeli ostida o'sadigan mavzular CSF kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) (14), dopamin metabolitlari homovanil kislotasi (HVA) va serotonin metabolitlari 5-gidroksidoleasetik kislota (5-HIAA). O'zgaruvchan tayyorlash-talab modelida ishlab chiqarilgan subklinikalarda CRF darajasi HVA va 5-HIAA darajalari bilan ijobiy munosabatda bo'ldi, bu CRF darajasi bilan dopaminerjik va serotonerjik tizimlar o'rtasidagi funktsional aloqani nazarda tutadi (15). Bundan tashqari, o'zgaruvchan-tayyorlash-talab guruhida CRF darajalarining nisbiy o'sishi o'sish gormonida (GH) javobning a ga nisbiy kamayishi bilan bog'liq edi2 adrenerjik agonist klonidin (16), Shuningdek, yohimbine, a ga nisbatan abartılı anksiyete javob2 antagonist (17).
Neurokimyoviy jihatdan, ijtimoiy anksiyete buzilishi uchun eng mos keladigan narsa, ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan bemorlarda kuzatilgan ko'p sonli dopaminerjik anormalliklere paralel bo'lgan değişkenli-tayyorlash-talab vaziyatiga ega bo'lgan primatlarda CSF'de o'zgartirilgan dopaminerjik metabolitlerin topilishi. Xulq-atvori bilan, o'zgaruvchan tayyorlash-talab sharoitida tayyorlangan primatlar, Kagan va boshq. (18) "noma'lum shaxsga nisbatan xatti-harakatlarning oldini olish" xususiyatlarini namoyon etgan yosh bolalar guruhida tasvirlangan. Ushbu bolalar yurak urish tezligini stresga oshirib yuborishdi, erta tongda tupurik kortizolining yuqori darajasi va norepinefrinning yuqori faolligi bilan bog'liq bo'lgan xatti-harakatlarning inhibatsiyasi. Shunday qilib, ozuqa talabining o'zgaruvchan modeli, atrof-muhitdagi erta stress, xususan, ta'sirchan tabiat, xatti-harakatlar va neyrobiologiyani o'ziga xos xususiyatga o'xshash ijtimoiy tashvishli profilga aylantirishi mumkinligi haqidagi taklifida foydalidir. Ammo klinik jihatdan CRF darajasining oshishi va kortizol darajasining pasayishi o'rtasidagi dissotsiatsiyaning neyroendokrin topilmalari travmatik stress buzilishi (TSSB) bo'lgan bemorlarning profiliga juda o'xshash edi. (19, 20).
Hayvonlarning qo'shimchalari modellari
Tarixiy jihatdan biriktiruvchi xatti-harakatlardagi nuqsonlar otistik kasalliklarga va kontsentratsion kasalliklarga chambarchas bog'liq bo'lgan. Aslida, ijtimoiy anksiyete bozukluğu bo'lgan va otizme va şizoid kişilik bozukluğu bo'lgan bemorlarning tez-tez aytib o'tilgan klinik farqlari bilan bog'liqlik va boshqalarga ulanish istagi darajasida. Ijtimoiy anksiyete bozukluğuna ega bo'lgan bemorlarning (va uning yaqinlashib qolgan eksenli II versiyasidan qochib ketgan kishilik buzilishi) odatda boshqalar bilan aloqa va ulanishlarni istagan, lekin bunday ta'sirlar salbiy oqibatlaridan qo'rqqan odamlar sifatida qabul qilinadi, ammo otistik va şizoit kishilar, odatda, Ushbu qo'shimchalarni xohlaysizmi va ularga bog'liq xatti-harakatlarning etishmasligi, qo'shimchalar modellari ijtimoiy anksiyete bozukluğunu tushunishda muhim ahamiyatga ega emas. Biroq, otizm va ijtimoiy anksiyete bozukluğu o'rtasidagi paydo bo'lgan genetik bog'lanish, ulanish nörobiyolojisinin qayta ko'rib chiqishni taklif etadi. Misol uchun, Smalley va boshq. (21) otistik probandalarning birinchi darajali qarindoshlari ijtimoiy anksiyete buzilishining taqqoslanadigan sub'ektlarga nisbatan o'sishiga ega ekanligini aniqladi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar (22) otistik probandalarning ota-onalari Down sindromi ota-onalariga qaraganda ijtimoiy fobiya darajasini sezilarli darajada yuqori bo'lganligini ko'rsatdi, ammo ijtimoiy anksiyete buzilishi va keng autizm fenotipi o'rtasida autizmning jismoniy tomonlari (shu jumladan ijtimoiy va kommunikatsiya tanqisligi va stereotipik takrorlanuvchi xatti-harakatlar). Ushbu izlanishlar birgalikda biologik bog'lanishni ko'rsatmoqda, bu esa hayvonlarni biriktiruvchi nevrologikani ijtimoiy anksiyete buzilishiga nisbatan ilgari qabul qilinganga qaraganda ko'proq moslashtiradi.
Ko'p sonli nörotransmiter tizimlari, autizmli va prelatik biriktiruvchi va qo'shilish modellarida preklinik usulda klinik jihatdan tekshirildi. Raleigh va hamkasblari (23) serotonerjik funktsiyani kuchaytirish primatlarda ijtimoiy munosabatlarni yaxshilashga olib keldi, serotonin darajasining pastligi esa, qochishga yordam berdi. Ayrim, lekin shunga o'xshash ishlarda kam miqdordagi CSF 5-HIAA past darajada bo'lgan erkin primatlar ijtimoiy mavqeini kamroq ko'rsatdi va ijtimoiy guruhlardagi yoshroq davrda yuqori darajadagi CSF 5-HIAA (24).
Miya opioid tizimi primatlar va boshqa turlarda biriktiruvchi xatti-harakatlarni tartibga soluvchi dastlabki neyrokimyoviy tizim bo'lgan. Insonsiz primatlardagi bir tadqiqotda (25), Barqaror ijtimoiy guruhda yashovchi 10 yosh bolalar va ularning onalari bilan va boshqa guruhga aloqador sub'ektlar nalokson, opiat antagonisti bo'lib o'tdi. Nalokson olgan primatlar ko'proq parvarish qilishni talab qildilar va ko'proq parvarish olib, ularning yaqinlari bilan onalari ko'paytirdilar. Qalin va boshq. (26) nogiron bo'lmagan primat chaqaloqlarning onalaridan ajralib chiqqandan keyin birlashuvlarini o'rganib chiqdi va morfini boshdan o'tkazgan ikkala chaqaloq va onaning ham yopishib yurish harakatlarida sezilarli pasayish kuzatilganini ko'rsatdi, naltrekson berilganlar esa yopishqoqligini oshirdi. Nihoyat, endogen opioid faolligi va boshqa yordamchi nörotransmiter tizimlari o'rtasida murakkab o'zaro bog'liqlik mavjudligi to'g'risida dalillar mavjud edi, chunki ularda opiat ta'sirining issiqda oksitotsin in'ektsiyasi (27). Klinik sifatida, opioidni buzuvchilarning ijtimoiy qochish va tashvishlanishning yuqori darajasi borligiga oid ba'zi dalillar mavjud (28).
Neyroxromon oksitotsin boshlanishda yaxshi aniqlangan, lekin ona xulq-atvorini va juftlarni bog'lashni ta'minlamaydi (29), shuningdek, insonparvarlik qilmagan primatlardagi ijtimoiy o'zaro ta'sirlarda (30). Insel va Winslowdagi so'nggi ma'lumotlar (29) oksitotsinga ega bo'lmagan genetik jihatdan yaratilgan sichqonchaning izolyatsiya chaqiruvlari kam bo'lganligi va ijtimoiy o'zaro ta'sirlarni kamaytirganligini ko'rsatdi. Ular biriktirilishning asabiy substratlari "kuchaytirish uchun nerv yo'llariga juftlashadigan ijtimoiy yo'llar (hidlash, eshitish va ko'rish stimullari), masalan, ventral tegmental sohadan yadroga qadar dopolaminerjik mezolimbik proektsiyalar va". prefrontal korteks »(888-bet). Dopaminerjik nörotransmisyonning miya mukofotlash yo'llari proektsiyalarida ishtirok etishi ma'lum. Shteyn kabi ijtimoiy tashvish buzilishi (31) tavsiya etilgan, shuning uchun miya mukofotlash yo'llarini ishga solish orqali "tizimga (tizimlarga) tegishli funktsiyalarning buzilishi bilan tavsiflangan xatar va foydalarni baholaydigan" (1280-bet) kasallik bo'lishi mumkin. Anatomik ravishda, ushbu xilma-xil biriktiruvchi yo'llarning aksariyati yaqinda insonning ona-bola aloqasi jihatidan funktsional magnit-rezonans tomografiya (fMRI) ta'sirida bo'lgan oldingi singulatni kesib o'tadi: chaqaloqning yig'lashiga javob (32). Xulosa sifatida, hayvonlarga biriktiruvchi modellar nafaqat oksitotsinga, balki serotonerjik, opioid va dopaminerjik yo'llarga ham bog'liqdir.
Ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan bemorlarga kuzatilgan turli xil bilim bozukluklarını tushuntirishda to'liq bo'lmasa-da, preklinik ulanish modellari, ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan kishilarda ko'rilgan, buzuq ijtimoiy affiliatiteyi tushunish uchun foydali bir tuzilishga ega va kelajakda klinik nörobiyolojinin buzuqlik. Afsuski, primat biriktiruvchi neurobiologiyada takrorlanadigan ma'lumotlarning miqdori juda siyrak, ayniqsa, neyroimagingda. Shunday qilib, ushbu hayvon modellarining ijtimoiy anksiyete bozukluğuna bevosita uygulanabilirliği, bu paytda cheklangan bo'lishi kerak. (Qarang t1 ijtimoiy anksiyete bozukluğunun preklinik modellarini qisqacha bayoni uchun.)
Neuroplastiklik, neyrogenez va ijtimoiy hokimiyat
Neyroloq rivojlanishidagi tadqiqotlarning portlashi dominantlik yoki bo'ysunish stressi bilan bog'liq bo'lgan hayvonlarning o'ziga xos hayvon modelini olish imkoniyatini berdi va uning in vivo nevroimaging yoki postmortem to'qimalarining namunasi yordamida uning neyrobiologik korrelyatsiyasini tekshirdi. O'tgan o'n yillikda inson nevrologiyasining eng muhim topilmalaridan biri korteks, hipokampus, serebellum va xushbo'y lampochka kabi turli miya hududlarida miyaning ajoyib plastinkasi va nevrogen rivojlanishining dalillarini to'playdi (33). Gould va boshq. (34) sotsial hukmronlik paradigmidan kelib chiqadigan mustahkam dominant-subordinatsiya munosabatlarida daraxt shrewsida o'zgaruvchan nevroplastikani namoyish qildi (35). Ayniqsa, uning guruhi dentat girusida daraxt shoxlarining pastki qismida ishlab chiqarilgan yangi hujayralar sonining keskin kamayib borayotganini ko'rsatdi. (34). Ushbu topilma yaqinda marmotset maymunlarida doimiy yashovchilarga qarshi paradigma, daraxt shrews uchun dominant-pastki modelga o'xshash ruhiy-ijtimoiy stress modeli yordamida takrorlandi (36). Ayni paytda biz inson ongidagi miyadagi neuroplastik o'zgarishlarning tabiatini dastlabki belgilar va ijtimoiy tashvish belgilarini bilmaymiz; shuning uchun hayvon modellarida granulalar ishlab chiqarishda stress-indüktalangan pasayishning translatsion ta'sirlari noma'lum. Biroq yaqinda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, granul neyronlar hipokampal qaramlik bilan bog'liq bo'lgan vazifalarni bajarishda ishtirok etishi mumkin (37) granül neyronlar sonidagi kamayish natijasida kattalar hipokamp shakllanishi mumkin (37). Aylanma glyukokortikoid darajasini oshiruvchi va hipokampal glutamat salınımını (38)Shunday qilib, granül hujayra nörogenezini inhibe mumkin. Voyaga etgan ijtimoiy tashvishlarda, biz hipokampal va kortikal mintaqalarda haddan tashqari glutamaterjik transmisyonun işlevsiz devredeki asosiy komponentining bo'lishi mumkin va muvaffaqiyatli muolajalar, glutamaterjik nörotransmisyonu o'zgartirib, nörojenezin inhibisyonunu oldini olishga xizmat qiladi.
Hayvonlarning ko'plab tadqiqotlari hippoampal shakllanishga qaratilgan bo'lsa-da, stressorlarning kortikal neyronlarga ta'sir etishi haqida dalillar mavjud (39). Neyroplastik o'zgarishlar, shuningdek, nerv rivojlanish omillari kabi neyrotropalarning darajalariga ham bog'liq, bu tajriba bilan farqli ravishda modulyatsiya qilingan (40). Darhaqiqat, ijtimoiy tashvishlarni davolashda foydali selektiv serotonin qabul qilish inhibitörleri (SSRI'lar) kabi dorilar, hipokampusda miya manbalaridan chiqqan nörotrofik omil ekspresyonunun (41, 42).
Prekursorlarning kursi va neyron sxemasi
Asosiy neyron tuzilmalarning ajoyib rivojlanish plyuskillanishini hisobga olgan holda, rivojlanish bosqichlarida qo'rquv va xavotirli devorlarni aniqlashda katta qiziqish bor (43, 44). Uzunlamasına, yaqinda olib borilgan ishlar, "taqiqlangan" deb tasniflangan bolalarning aksariyat qismi yoshligida umumiy ijtimoiy tashvish paydo bo'lishini tasdiqladi. (45, 46). Kagan (47) 4-oylik chaqaloqlarning kasali buzilganligi va qayg'uga uchragan uyg'unlashuvlarga moyil bo'lib qolishlari uchun erta yoshdagi bolalarni qo'rqitish va erta bolalikda bo'ysundirish mumkinligini ta'kidladi. Shunga o'xshash, 21, 4 va 5.5 yoshlarida keyingi kuzatuv tashriflarida inhibe bo'lib qolgan 7.5 oylarda xulq-atvorga uchragan bolalar belgilaganidek, xulq-atvorda bo'lmagan bolalardan ko'proq tashvishlanish buzilishining yuqori sur'atlarini ko'rsatdi (48), ammo topilmalar ijtimoiy tashvish uchun o'ziga xos bo'lmagan. Biroq, Pine va boshq. (43) bolalik va kattalar ijtimoiy fobi o'rtasidagi aniqroq munosabatlarni taklif qildi, kattalar orasida oilaviy tadqiqotlar bilan mos keladigan topilma (49).
Bolalardagi kattalardagi ijtimoiy anksiyete buzilishi bilan bog'liq bo'lgan nörobiyolojik korelasyonun aniqlash, kattalar kasal bo'lgan bemorlarning xatti-harakati bilan inhibe qilingan klinik va epidemiyolojik kuzatishlarni tasdiqlashda yordam beradi (50). Klinik kuzatuvlarning eng sezilarli neyrobiologik aloqalari yuqori reaktiv va inhibe qilingan bolalarda bajarilgan miya lateralitik tadqiqotlar edi (51, 52) va hayvonlarda (53). Devidson (52, 54) chaqaloqlar va kattalardagi tashvishga o'xshash his-tuyg'ular, masalan, tashvishga o'xshashligi, o'ng frontal hududning faollashuvi bilan bog'liq bo'lsa, chap prefrontal korteks aktivatsiyasi esa yaqin-yaqin his-tuyg'ularga bog'liq edi. Ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan erişkin bemorlarga, o'ng old temporal va lateral prefrontal soch mintaqalarida aktivasyonlarda, solishtirish ob'ektlari (52, 55). Klinik ahamiyatga ega bo'lgan konditsioner ishlarda qo'rqinchli rhesus macaques'dagi EEG yozuvlari nisbatan yuqori o'ng frontal lob faolligi, yuqori kortizol va SFF CRF konsentrasiyalari va yanada kuchli mudofaa javoblari (53, 56). Ushbu topilmalar qiziqarli bo'lsa-da, ular Rauch va boshq. (57) PET simptom-provokatsion paradigmida uchta tashvishli tashxis (obsesif-kompulsiv buzuqlik [OKB], PTSD va oddiy fobiya) bo'yicha o'ng pastki frontal korteksda faollashuvini ko'rsatdi. Shunday qilib, xatti-oldini olish va kattalardagi ijtimoiy anksiyete bozuklukları o'rtasidagi epidemiyolojik bog'lanish miya faoliyatida keng tarqalgan mintaqaviy o'zgarishlar tomonidan tasdiqlangan bo'lsa-da, biologik birliklar nosimmetrik bozukluk bo'lishi mumkin.
Ijtimoiy xavotirlik buzilishining genetikasi
Monozigotik ikkilada ijtimoiy anksiyete buzilishi uchun past genetik muvofiqlik stavkalari (62) genetika uning rivojlanishida cheklangan rol o'ynashini ilgari surdi. Vahima buzilishi uchun biz taklif qilganimiz kabi (1), meros bo'lib ko'ringan narsa bu kasallikning o'zi emas, balki ijtimoiy tashvishga nisbatan sezuvchanlikdir. Garchi, genomik tekshiruv yoki nomzod genlar o'rtasida qidiruvni amalga oshiradigan sistematik genetik bog'lanish ishlari hozirgacha ijtimoiy anksiyete buzilishi uchun olib borilgan bo'lsa-da, vahima buzilishida bunday tadqiqotlar davom etmoqda (63) va OKBlar (64). Xuddi shu tarzda, ijtimoiy tashvish, ayniqsa serotonin transporter va dopamin retseptorlari va ularning turli subtipalari bilan bog'liq bo'lgan bir qator neyrotransmiter tizimlariga nomzod genlarning molekulyar genetik tadkikotlari zararni oldini olish va yangilikni qidirish kabi o'ziga xos genlar va xulq-atvor xususiyatlari (65, 66)- ijtimoiy anksiyete buzilishi fenotipi bilan bog'liq bo'lgan xususiyatlar. Shunday qilib, ijtimoiy anksiyete bozukluğundaki genetik va oilaviy tadqiq hali ham chaqaloq bo'lgan, ammo bolalik bilan erişkin varyantları o'rtasidagi munosabatlarga ishora qiluvchi uzunlamasına klinik ma'lumotlar qo'llab-quvvatlaydi.
Ijtimoiy fobiyaning klinik nevralgiyasi
Farmakologik tekshiruvlar
Chalg'ituvchi tadqiqotlar monoamin (dopamin, norepinefrin) va indolamin (serotonin) nörotransmitasyonunda anormalliklarni ko'rsatdi. Serotonerjik tadkikotlar, Tancer va boshq. (10) xavotir buzilishi bo'lgan bemorlarga o'xshash topilma bilan taqqoslanadigan sub'ektlarga nisbatan ijtimoiy anksiyete bo'lgan bemorlarga fenfluraminning kengaytirilgan kortizolli reaktsiyasi haqida xabar berdi. Hollander va boshq. (67) serotonerjik probka anksiyete ta'sirini oshirdi m-CPP, ammo sezilarli neyroendokrin o'zgarishlari mavjud emas edi. Dopamin funktsiyasini o'rganishda Tancer guruhi (10) foydalanilganda dopaminerjik funktsiyaning noaniqligi topilmadi l- dopa farmakologik produktsiya (qarang F1 ijtimoiy anksiyete bozukluğunda kuzatilgan dopaminerjik anormalliklerin qisqacha bayoni [68-72]). Boshqa problar keng tarqalgan bo'lib vahima buzilishlarini o'rganish uchun ishlatiladi2, laktat, pentagastrin va epinefrin, umuman olganda, vahima buzilishi va taqqoslash masalalari bilan og'rigan bemorlar orasida, ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan bemorlarga, (73, 74). Pine va boshq. (75) CO bilan aloqaning etishmasligini ko'rsatdi2 bolalik davridagi ijtimoiy fobiya va kattalar vahima buzilishi o'rtasida hech qanday uyushmaga ega bo'lmagan izlanishlarga mos keladigan, sezgirlik va bolalikning ijtimoiy fobi (76). Ushbu cheklangan tadkikotlar, ijtimoiy anksiyete bozukluğunun va vahima buzilishining bir-biriga o'xshash, lekin aniq nörobiolojisi mavjud bo'lgan degan xulosaga kelishdi.
Ijtimoiy fobiyada Norepinefrin
Avtonomiya giperarousal (yuqumli, taxikardiya va tremorlik bilan namoyon bo'ladigan) vahima qayg'usi va ish sharoitida ijtimoiy tashvishli bemorlarning umumiy simptomidir, ushbu bemorlarda avtonom nerv sistemasi funktsiyasini tushunish ijtimoiy anksiyete buzilishi bilan shug'ullanadigan disfunktsional devorlarga ta'sir qilishi mumkin. Stein va boshq. (77) ijtimoiy anksiyete buzilishi, vahima buzilishi va sog'lom taqqoslash ob'ektlari bo'lgan bemorlarga ortostatik sinov sinovlari amalga oshirildi va birinchi guruhda norepinefrinning qiyinchilikdan oldin va keyin yuqori plazma darajasiga ega ekanligi aniqlandi. Ushbu topilma sub'ektlarni ijtimoiy fobiya bilan solishtiradigan keyingi tadqiqotda oddiy taqqoslash ob'ektlari bilan taqqoslanmagan va aslida taqqoslanadigan sub'ektlarga nisbatan umumiy ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan guruhda parasempatik (noo'rin) faoliyatning tanqisligi mavjud edi (78).
Cheklangan ma'lumotlar a ni taklif qiladi2 adrenerjik antagonist yohimbine ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan bemorlarda ijtimoiy anksiyeteyi kuchaytiradi va plazma 3-metoksi-4-hidroksifenilglikol konsentrasiyalari ortishi bilan bog'liq (79). Aksincha, Papp va boshq. (80) ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan bemorlarga intravenöz epinefrin infüzyonu qilingan va 11 kasalliklaridan faqat birining kuzatiladigan anksiyete yuzaga kelganini ko'rgan va bu nafaqat ijtimoiy plazma epinefrin darajasida o'sish ijtimoiy anksiyeteye olib kelishi etarli emasligini ko'rsatadi. Ayniqsa, Tancer va boshq. (81) intravenöz, lekin og'iz emas, klonidin, a ga nisbatan GHning kam javobini kuzatdi2 adrenerjik agonist. Klonidinga ta'sirlanishining GH javoblari ham vahima buzilishi, katta depressiya buzilishi va umumiy xavotir buzilishi bilan og'rigan bemorlarda kuzatiladi va ehtimol, norepinefrin giperaktivligi sababli postsinaptik adrenerjik-2 retseptorlarining ish faoliyatini aks ettiradi. Shu bilan bir qatorda, Coplan va boshq. (16) klonidine yoki boshqa GH secretagoglariga yuborilgan GH javobining qo'rquvi tug'diruvchi neyropeptid CRF ning markaziy faolligini aks ettirishi mumkinligini taxmin qilgan. Xulosa sifatida, ijtimoiy anksiyetede otonomik asab tizimi buzilishi roli haqida cheklangan ma'lumotlar mavjud bo'lsa-da, ayrim bemorlarga klinik sifatida kuzatilgan otonomik hiperarousal, otonomik asab tizimining asosiy regülasyonunu beradi.
Neuroimaging
Bugungi kunda neyroimaging tadqiqotlari asosan bazal ganglion yoki striatal patologiyaga qaratilgan bo'lib, bu hududlarda dopaminerjik faoliyatning buzilishi bo'yicha dastlabki dalillarni keltirib chiqardi. Ushbu maxsus miya mintaqalariga bo'lgan qiziqish, ijtimoiy anksiyete bozukluğundaki dopaminerjik defisitlerin klinik sifatida asoslangan dalillarini to'plab,F1). Nöroanatomik jihatdan, CNSdagi to'rtta asosiy dopamin yo'lidan mezokortikal va mezolimbik (ventral striatal, yadro akumbens) yo'llarini buzilishi ijtimoiy tashvishlarga juda mos keladi va tuberoinfundibulyar va nigrostriatal (dorsostriatal) yo'llarning kam ahamiyatliligi bilan birga nashr etilgan tasvirlash ishlari bu qarorni qabul qilish uchun etarli kengayish qobiliyatini ta'minlamaydi.
Tiihonen va boshq. (82) ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan bemorlarga normal SPKT'de striatal dopamin qayta yuklash maydonlarining kamayishini bildirgan, bu normal stenozda dopaminerjik inervasyonun etishmasligi kerak bo'lgan oddiy ko'ngilli bilan solishtirganda. Yozuvchilar, tushirilgan dopaminni qayta yuklash maydoni zichligi ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan bemorlarning striatumunda dopaminerjik sinapsların va nöronların umumiy sonini aks ettiradi. So'nggi paytlarda [123I] iodobenzamid ([123I] IBZM) Schneier va boshq. (5), o'rtacha D qiymatini ko'rsatdi2 Striatumdagi retseptorlarni ulash, striatumda dopaminerjik hipofonksiyonu o'z ichiga oladi. Shu bilan birga, Tiihonen va boshqalarning hisobotlari bilan ushbu hisobotning sharhlanishi juda murakkabdir. Dopamin tashuvchisining ulanishi kamayganligi sababli, SPECT radiotracerining ulanish pasayishi [123I] IBZM ham aks etishi mumkin ortdi D atrofida erkin dopamin darajasi2 retseptorlari, D ning o'zgaruvchanligi2 dopamin uchun retseptorlari yoki bu omillarning birlashishi. Yaqinda, SPAP yoki PET tadqiqotlari, sinaptik dopamin darajasidagi o'zgarishlardan so'ng dopaminning ulanishini o'lchashni oddiy bog'langan to'lg'inlik modellari bilan hisoblashdan ko'ra murakkabroq bo'lishi va retseptorlarning subkellular tarqalishidagi o'zgarishlarni o'z ichiga olishi mumkinligini ta'kidlagan (83). Darhaqiqat, Ddagi farqning aksariyati2 retseptorlari ulanishi retseptorlari ekspressionida o'zgarishlarga olib kelar ekan, endogen dopamin darajalari faqat 10% -20% o'zgaruvchanligi (shaxsiy aloqa, Marc Laruelle, MD, 2001) uchun hissa qo'shadi.
Dopamin tizimlariga alohida e'tibor bermaydigan neyroimaging tadqiqotlarning aksariyati bazal ganglion va kortikal anormalliklarni aniqladi va bir tadqiqot amigdala ishtirokini taklif qildi. Magnit rezonans spektroskopiyasini (Mrs) qo'llash orqali Davidson va boshq. (84) subkortikal, talamik va kaudat sohalarda kolin va kreatin signal-to-shovqin stavkalarining kamayishini bildirgan, shuningdek, Nkortikal va subkortikal hududlarda uzatish-to-shovqin stavkalari, ehtimol neuronal atrofiya va degeneratsiya deb ta'riflangan. Signal-to-shovqin stavkalari va cheklangan o'lchovli o'lchamlarni qo'llash ushbu tadqiqotning cheklanganligi bo'ldi, chunki yaqinda o'tkazilgan MRB tadqiqotlari metabolitlarning nisbatlarini tahlil qildi (85). Potts va boshq. (86) boshqa ijtimoiy xildagi tadqiqotda ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan bemorlarning o'rtacha nisbiy taqqoslanadigan ob'ektlarga qaraganda qarish jarayonida peptamin miqdori ancha kamayganligini ko'rsatdi. Miya qon oqimi (CBF), Stein va Leslie tadqiqotlar (87) bemorlarning bazal metabolik miya farqlari va SPECT bo'yicha taqqoslanadigan sub'ektlar topilmadi, bu erda har qanday o'zgaruvchan subkortikal anormallik dam olish metabolizmiga ta'sir qilmasligini ko'rsatdi. Bell va boshq. (88), H yordamida o'lchangan alomat-provokatsion tadqiqotlar215O-etiketli PET, anksiyete bilan bog'liq bo'lgan o'zgarishlarni bildirgan, ammo ijtimoiy tashvishga tushadigan buzilishlarga xos o'zgarishlar o'ng dorsolateral prefrontal korteks va chap parietal korteksdagi hududiy CSF ni o'z ichiga olganligini ta'kidladi. Nihoyat, yaqinda o'tkazilgan fMRI tadqiqotlari (89) ijtimoiy anksiyete patofizyolojisindeki amigdalayı, bemorlar potentsial ravishda qo'rquv bilan bog'liq bo'lgan ogohlantirishlarga duchor bo'lgan hipersensitive amigdala ishlab chiqarishni nazarda tutgan. Ushbu xulosaga ko'ra, neytral yuz ruxsati bemorlardagi solishtirma predmetlar bilan solishtirganda neytral yuzlarning zararli emasligi haqida xavotirga qaramasdan, bemorlarga nisbatan amygdala samaradorligini ikki tomonlama ravishda ko'paytiradi. Qo'rqishni bartaraf etish va amigdaloidlarni faollashtirish o'rtasidagi natura munosabati aniq emas; Biroq, bu dastlabki tadqiq ijtimoiy anksiyete bozukluğundaki amigdalın o'rni uchun birinchi to'g'ridan-to'g'ri dalolat beradi.
Xulosa qilib aytganda, bugungi kunda ijtimoiy anksiyete bozukluğuyla haqida ko'p sonli nöroimaging faoliyatlari bor, lekin ma'lumotlarning yakınsaması hozirga qadar bazal ganglion tuzilmalar, amigdala va turli kortikal hududlarga ta'sir ko'rsatmoqda. Dopamin tashuvchi va D2 striatumdagi retseptorlari past dopamin innervatsiyasining farazini tasdiqlashda noaniqdir. So'nggi paytlarda tashabbuslar, masalan, PET D2 retseptorlari agonist ligand (90), bu neyrokassir-Dni bevosita aniqlashga imkon beradi2 retseptorlari bilan o'zaro ta'sirlar, bu retseptorlarning ijtimoiy bezovtalikdagi buzilishidagi roli haqida qimmatli ma'lumotlarni beradi.
Ijtimoiy anksiyete bozukluğunun nörobiyolojisi bilan bog'liq juda ko'p savol berilmagan. Bolalarda ijtimoiy bezovtalikning buzilishi surunkali neyrodeveloptal kasallik sifatida kontseptsiyalashtirilishi kerakligi haqidagi bir qancha dalillarga asoslanib, bir qator masalalar bo'yicha qo'shimcha tergov talab etiladi. Birinchidan, ijtimoiy anksiyete bozukluğunun erta tanımlanmasının va davolashni va uning komorbid bozukluklarını va bolalik asri prekursorlarının foydalanishni o'rganish borasida hech qanday ma'lumot yo'q. Bolalikda ijtimoiy anksiyete buzilishi odatda umumiy anksiyete buzilishi yoki ajralish anksiyetesi buzilishi bilan birga bo'ladi (91)va bu kasallikning bir-biriga bog'liq shakllari vahima buzilishi bilan ko'proq bog'liqdir (92). Muvaffaqiyatli davolangan bemorlarning erta aralashuvi va muvaffaqiyatli davolangan bemorlarni laboratoriya bilan olib boradigan laboratoriya neyrobiologik va neyroimaging tadbirlari bilan solishtirish, faqatgina kattalardagi kasalliklarga chalingan bemorlarni davolaydi. Bunday ikkilamchi profilaktika ishlari izolyatsiya qilingan bolalarning uzunlamasına tekshiruvlarining tabiiy kengayishi bo'lishi mumkin.
Ikkinchidan, miya hududlarining rivojlanish nevrologiyasini yaxshiroq anglash amygdala va striatum kabi ijtimoiy tashvishlarda va korteks, ko'tarilgan monoaminergiya tizimlari va hipokampus bilan o'zaro bog'liqligi muhimdir. Ushbu maqsadga muvofiq, rivojlanishning genetik tadqiqotlari, biz keng ijtimoiy anksiyete fenotipi uchun sezuvchanlik genlarini maqsad qilib olishga harakat qilishimiz kerak. Biz ijtimoiy jihatdan xavotirli bo'lgan shaxslarda genetik zaiflik va stress ta'sirining o'zaro ta'siri haqida cheklangan tushuncha mavjud. O'zgaruvchan em-xashak talabi sharoitida ko'tarila boshlangan primatlarning paradigmalarini tasodifiy ravishda ijtimoiy jihatdan to'xtatilgan yoki ijtimoiy ma'suliyatli onalarning farzandlariga tayinlash, stress ta'sirining genetik ta'sirga duchor bo'lgan shaxslarga ko'proq zarar keltirishi mumkinmi degan savolga javob berishi mumkin.
Uchinchidan, MRS tasvirlash glutamaterjik tizim kabi ijtimoiy xavotirda katta e'tiborga ega bo'lmagan nörotransmitter tizimlarini o'rganish uchun ishlatilishi mumkin. Klinikgacha bo'lgan kemiruvchilar modellari prefrontal kortikal efferentslar to'g'ridan-to'g'ri yoki talamik yadrolari efferentslari yordamida glutamaterjik tizimni amigdala va yotoq yadrosining markaziy yadrosidan kelib chiqqan "qo'rquv" neyrosirkulyatsiyasining neyron stimulyatsiyasining asosiy manbai sifatida ishlatishini ta'kidlaydilar. stria terminalis (93, 94). Ijtimoiy xavotir buzilishi bo'lgan odamning duch keladigan stressli vaziyatlari gipotamalda glutamatning tarqalishini rag'batlantirishi mumkin. (38) va boshqa miya hududlari. Shu nuqtai nazardan, glutamaterjik nörotransmisyonu zayıflatan xodimlari, anksiyete darajasini va stress bilan bog'liq bo'lgan biyokimyasal o'zgarishlar bilan birga azaltmalıdır. Glutamaterjik antagonistlarning klinik tadqiqotlari kafolatlanishi mumkin, chunki SSRIlar bu buzuqlikni davolashda qisman muvaffaqiyatli bo'lgan. MRS shuningdek, tergovchilarga in vivo jonli translatsiya qiluvchi ta'sirlarni tadqiq qilish imkonini beradi, masalan, serotonin va glutamat o'rtasidagi shovqin, Rosenberg va boshq. (95) Pediatrik OKBda.
Va nihoyat, ijtimoiy tashvishning nörobiologiyasini tushunishimizning muhim cheklovi - bu qanday tashvish va tashvishga javob topish va tashvish paydo bo'lishining haqiqiy xavf omillari nimani anglatishini qiyinlashtiradi. Ijtimoiy tashvishlarning klinik neyroendokrinologiyasi kattalardagi to'liq kompensatsiyalanadigan holatni ko'rsatadi, shuning uchun periferal (ya'ni, HPA eksa) patologiyasi aniq emas. Ushbu neyroendokrin ma'ruza davom etadigan va kasallikning qaysi bosqichida o'zgarganligini aniqlash uchun uzoq vaqt boshlangan bemorlarga nisbatan ijtimoiy anksiyete buzilishi bilan boshlangan kasallarni tadqiq qilish qiziqarli bo'ladi. Yana bir muhim kontrasti - bu kasalliklarga nisbatan faol ijtimoiy anksiyete buzilishi bo'lgan bemorlarni remisyonda o'rganishdir. Ushbu kompensatsiyaga uchragan hodisaning yanada chuqurroq tushunchasi nafaqat ijtimoiy xavotirlik bozukluğuna emas, balki boshqa neyroendokrin anormallikleri bo'lgan boshqa psixiatrik bozukluklara ham qimmatbaho tushuncha beradi.
Izohlar
Iyul oyi 13, 2000; Jan. 10, 2001; Jan. 18, 2001 sifatida qabul qilindi. Nyu-York Davlat Psixiatriya Instituti, Psixiatriya va Klinik Psixologiya Institutlari, Shifokorlar va Jarrohlar Kollejidan, Kolumbiya Universiteti. Doktor Mathew, Psixiatriya bo'limi, Shifokorlar va shifokorlar kolleji, Kolumbiya universiteti, 1051 Riverside doktorlari, Box 84, Nyu-York, NY 10032 manzillarini qayta chop etish haqidagi so'rovlar; [elektron pochta bilan himoyalangan] (elektron pochta). MHI-00416 NIH granti va Qo'rquv va xavotirlikning neyral tizimlar markazi tomonidan moliyalashtiriladi. MH-58911 va MH-00416 (doktor Gormanga), Klinika shifokorlari uchun olimlarni rivojlantirish bo'yicha mukofotlar MH-01039 (doktor Koplanga) , Shizofreniya va Depressiya Yosh Tadqiqotchilar mukofoti va Psixiatriya Instituti Tadqiqotlarni Qo'llab quvvatlash bo'yicha Milliy Ittifoq (doktor Mathevga). Mualliflar Marc Laruellega, uning hissalari uchun rahmat.
;