Davolashga chidamli depressiya sharoitida striatal Dopamin D2 / 3 retseptorlari mavjudligi (2015)

PLoS One. 2014; 9 (11): e113612.

2014 Nov 20-da chop etildi. doi:  10.1371 / jurnal.pone.0113612

PMCID: PMC4239080

Huaibin Cai, muharriri

Ushbu maqola tuzatildi. PLoS One-ni ko'ring. 2015 avgust 13; 10 (8): e0135764.

O'tish:

mavhum

Dopamin agonistlarini buyurishdan so'ng, TRDda anomal dopaminerjik nörotransmisyonu ko'rsatib, davolanish chidamli depresyonda (TRD) depresif semptomların takomillashtirish bir necha ish ko'rsatdi. Biroq, striatal dopamin D o'lchami orqali dopaminerjik signalizatsiya qilishning roli2/3 retseptorlari (D2 / 3R) ulanishi TRD sub'ektlarida tekshirilmagan. Biz [123TRDda striatal D2 / 3R ulanishini o'rganish uchun IBZM bitta foton emissiya kompyuter tomografiyasi (SPECT). Biz 6 og'ir TRD kasallarini, antipsikotiklarga (TRD AP guruhi) 11 og'ir TRD bemorlarini va 15 ta mos keladigan sog'lom nazoratni kiritdik. Natijalar TRD bemorlari va sog'lom nazorat o'rtasida striatal D0.75 / 2R mavjudligida sezilarli farq (p = 3) topilmadi. TRD AP guruhida D2 / 3R mavjudligi TRD bemorlari va sog'lom tekshiruvlarga nisbatan sezilarli darajada pasaygan (antipsikotiklar bilan D2 / 3R ning to'ldirilishini aks ettiradi) (p <0.001), ammo TRD AP va TRD bemorlari o'rtasida klinik simptomlarda farq yo'q edi. Shuning uchun bu dastlabki tadqiq D2 / 3 ning og'ir TRD bemorlarida mavjud bo'lgan katta farqlar uchun dalillarni keltirib chiqarmaydi va ushbu TRD kichik guruhining o'zgartirilgan dopaminerjik transmissiya bilan tavsiflanmaganligini ko'rsatadi. D2 / 3Rsning kuchli joylashishiga qaramasdan, atipik antipsikotiklar depressiyaga uchragan kuchli TRD bemorlarida klinik foyda bermayapti.

Kirish

Majmuaviy depressiyali buzilish (MDH) bo'lgan bemorlarning uchdan bir qismi antidepressantlarning turli sinflari bilan ikki yoki undan ko'p sinovlarga javob bermaydi va davolanishga chidamli hisoblanadi [1], [2]. Davolashga chidamli depressiya (TRD) umumiy yomon prognoz va yuqori tibbiy xarajatlar bilan bog'liq [3]. Hozirgi kunda TRD patofizyolojisi haqida juda oz narsa ma'lum, ammo TRD mavzularida bir necha ish dopamin agonistleri bilan davolash so'ng depresif alomatlar yaxshilanishlarini ko'rsatdi [4]-[6]. Shuning uchun bu topilmalar TRD patofizyolojisinde g'ayritabiiy dopaminerjik nörotransmisyonun [7].

Bundan tashqari, noto'g'ri dopaminerjik nörotransmisyonu, shuningdek, noto'g'ri mukofot / motivasyonel tizimlar va anhedoni bilan bog'liq; mamnuniyatni boshdan o'tkazish mutlaq yoki nisbiy mumkin emas. Anhedoni MDB tashxisi uchun zarur bo'lgan ikkita asosiy belgilarning biri hisoblanadi [8]. TRDda anhedoniya ko'pincha chuqurroq va uzoq muddatli bo'lib, miyadagi mukofot / motivatsion tizimlarning etishmasligi bilan bog'liq. Mukofot va rag'batlantirish mezolimbik tizim tomonidan boshqariladi, bu miyaning asosiy dopaminerjik traktlaridan biridir [7]. Ushbu mesolimbik trakt, ventral tegmental hududdan (VTA) va ventral striatumga (yadro akumbenslarini), hipokampus va amigdalga olib keladi.

Nisbatan oz sonli neyroimaging ishlarida pozitron emissiya tomografiyasi (PET) yoki bitta foton emissiya hisoblangan tomografiya (SPECT) bilan MDBdagi dopaminerjik tizim tekshirildi va noaniq topilmalar [9], [10]. Dopamin D ni tekshiradigan tadqiqotlar2/3 retseptorlari (D2 / 3R) mavjudligi MDF kasalliklarida striatal D2 / 3R mavjudligini tekshirishlar soni [11], [12], shuningdek, psikomotor retardasyonu bo'lgan MDB kasalliklarida kichik guruhda striatal D2 / 3R ortdi [13], [14]. Artan D2 / 3R mavjudligi yoki yuqoriroq regulyatsiyani aks ettirishi mumkin2/3 retseptorlari, radioligand uchun retseptorlarning ortib borishi yoki sintaptik dopamin konsentratsiyasining kamayishi [7]. Shu sababli, MDDda o'zgargan dopaminerjik funktsiyaning dalili bir xil, chunki boshqa ishlar MDB va sog'lom tekshiruvlar o'rtasida farq yo'qligini ko'rsatdi [15], [16]. Ushbu izchil topilmalar uchun tushuntirishlar shuni ko'rsatadiki, ushbu tadqiqotlar turli xil klinik pastki guruhlarga mansub bo'lishi mumkin bo'lgan heterojen klinik xususiyatlarga ega bo'lgan MDB bemorlaridir. Qizig'i shundaki, TRD ning davolanishga chidamli depressiyadan ko'ra regulyativ tarmoqlarni yanada chuqur shikastlanishi [17], [18], bu esa TRD bemorlarning doimiy depressiya spektrining eng yomon uchida ekanligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, TRD kasalliklari ko'pincha jiddiy darajada anhedonik va psikomotorik sifatida geciktirilirken, ko'pincha serotonerjik yoki noradrenerjik dorilarga javob bermadi, TRD kasalliklarida anormallikler, azaltılmış dopaminerjik uzatish bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Bugungi kunda TRD kasalliklarida striatal D2 / 3R ulanishi tekshirilmagan.

Shuning uchun, ushbu ishlashning maqsadi, TRD kasalligiga dopaminerjik uzatish bilan karakterize bo'lib, yuqori D2 / 3R ulanadi bilan yansıtıldığında, hipotezini sinov qilish uchun qattiq TRD kasalliklarida striatal D2 / 3R ulanishini tadqiq qilish edi. 2 TRD kasalliklarida Striatal D3 / 6 ulanishining in vivo o'lchovlarida 15 sog'lom tekshiruvlarga nisbatan. 2 TRD bemorlarida striatal D3 / 11R mavjudligi bo'yicha antipsikotiklar ta'sirini qo'shimcha ravishda o'rganib chiqdik va bu dorilar simptomatologiyaning takomillashtirilishi bilan bog'liqmi?

usullari

Mavzular

Biz 6 TRD bemorlarini, 11 TRD bemorlarini antipsikotiklar bo'yicha (TRD AP guruhi) va 15 sog'lom nazorat qilishning yoshi va jinsiga mos keladigan moddalarini o'z ichiga olganmiz. TRD bemorlari Amsterdamdagi Akademik Tibbiyot Markazining (AMC) Psixiatriya bo'limida va Tilburgdagi Sent-Elisabet kasalxonasida ishga qabul qilindi. Tadqiqot AMERIKA AMC Amaliy Tibbiy Axloqiy Qo'mitasi (METC AMC) va Aziz Elizabet Hastanesi (METC St. Elisabet) Tibbiy Etik Qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan. Barcha mavzular yozma ravishda roziligini bergan. TRD va TRD AP sub'ektlariga qo'shilish mezonlari quyidagilar edi: (i) 18 va 65 yil orasida yosh; (ii) umumiy Hamilton Depressiya reyting o'lchovi (XAM-D) ≥ 18; (iii) DSM-IV uchun tuzilgan klinik intervyu (SCID) tomonidan baholanadigan va ruhiy kasalliklarni diagnostikasi va statistik qo'llanmasiga (DSM-IV) ko'ra, [19]. Eng og'ir TRD bilan kasallangan bemorlarni qo'lga olish uchun biz faqat kasallikning davomiyligi> 2 yil bo'lgan bemorlarni kiritdik, ular (i) ikki xil zamonaviy antidepressantlarning kamida ikkita etarli davolanishiga (serotoninni qaytarib olish selektiv inhibitörleri, serotonin-norepinefrinni qaytarib olish inhibitörleri) javob bermadilar. , yoki noradrenerjik va o'ziga xos serotonerjik antidepressantlar) va (ii) trisiklik antidepressant va (iii) qaytarilmas monoamin oksidaz (MAO) inhibitori va (iv) kamida ikki marta elektrokonvulsiv terapiya (EKT). Chetlatish mezonlari quyidagilar edi: (i) Parkinson kasalligi, demans yoki epilepsiya; (ii) bipolyar buzilish; (iii) shizofreniya yoki MDD bilan bog'liq bo'lmagan psixoz tarixi; (iv) oxirgi 6 oy davomida spirtli ichimliklar yoki giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish; va (v) antisosyal shaxs buzilishi. Ruhiy yoki nevrologik kasalliklarning yo'qligini tasdiqlash uchun sog'lom nazorat DSM-IV kasalliklari bo'yicha tuzilgan klinik intervyu orqali tekshirildi. [19]. Sog'lom qatnashchilarning hech biri oilada psixiatrik kasallik haqida hikoya qilmagan. Biz HAM-Ddan foydalanganmiz [20] va Montgomery Asberg Depressiya Baho o'lchovi (MADRS) [21] depressiya zo'ravonligini aniqlash uchun. Maudsley bosqichma uslubi (MSM) davolashga qarshilik darajasini aniqlash uchun ishlatilgan [22],[23]. MSM skori turli xil klinik ko'rsatkichlarni o'z ichiga oladi; amaldagi depressiv epizodning davomiyligi, semptomning zo'ravonligi va funktsional funktsiyasi, Global baholash funktsiyasi (GAF) skori bilan o'lchanadi. Ushbu klinik o'zgaruvchilar to'liq ro'yxati uchun biz Fekadu va boshq [22].

Bitta fotonli emissiya kompyuter tomografiyasi protokoli

SPECTni skanerlash 12 detektorli yagona tilli miya ajratuvchisi (Neurofocus, Inc., Medfield, MA, AQSh) yordamida amalga oshirildi. Sinflar striatal D2 / 3R ulanish potensialini o'lchashgan (BPND) tanlangan D2 / 3R antagonistidan [123I] iodobenzamid ([123I] IBZM). Oldindan batafsil tavsiflangan bolus / doimiy infuzion texnikasini qo'lladik [24], [25]. SPECT ma'lumotlar 60 daqiqada, radioligand infuzikasidan so'ng 120 daqiqadan boshlab olingan. Skanerlash kunida alkogol, qahva va sigaretadan foydalanishga ruxsat berilmagan, chunki bu o'zgaruvchan striatal dopamin bilan bog'liq [26], [27].

Rasmni qayta ishlash va tahlil qilish

SPECT ma'lumotlari 3-D rejimida rekonstruksiya qilindi va barcha tasvirlarning susaytirishi to'g'riligi avval aytib o'tilganidek bajarildi [28]. Kvalifikatsiya qilish uchun foizlarni (ROI) tahlil qilish amalga oshirildi. Ruxsat etilgan investitsiyalar striatum uchun va mos yozuvlar sifatida oksipital korteksga joylashtirildi [25]. O'ng va chap ROIlardan o'rtacha striatal va o'rtacha oksipital ulanishlar o'rtacha baholandi. Keyin, BPND o'ziga xos va o'ziga xos bo'lmagan ulanishning nisbati ((striatumdagi umumiy faoliyat - oksipital korteksdagi faoliyat) / oksipital korteksdagi faoliyat) nisbati sifatida hisoblab chiqilgan. Barcha skanerlar klinik ma'lumotlarni ko'rmaydigan bitta tergovchi (CP) tomonidan tahlil qilindi. Raterlararo kelishuvni o'lchash uchun ikkita muallif (CP va BdK) BPni mustaqil ravishda tahlil qildilarND o'nta mavzu bo'yicha. Intrank-korrelyatsiya koeffitsienti (ICC) o'ng va chap tomonda 0.94, o'ng striatum uchun esa 0.95 bo'lib, bu ikkala rater o'rtasidagi mukammal shartnomani ko'rsatmoqda.

Statistik tahlil

Yoshdagi farqlar, HAM-D va MADRS skorlari bir-biridan farqli tahlil (ANOVA) va bir-kvadrat testidan foydalanadigan gender farqlari bilan baholandi. TRD, TRD AP va sog'lom nazorat subyektlari o'rtasida striatal D2 / 3R mavjudligini solishtirish ANOVA bilan ham amalga oshirildi. Eng oz ahamiyatga ega bo'lgan farqning (LSD) ANOVA post-hoc testidan foydalanib, TRD bemorlari va sog'lom tekshiruvlar, TRD AP kasallari va sog'lom tekshiruvlar va TRD AP va TRD bemorlari o'rtasida D2 / 3R mavjudligi o'rtasidagi farqlar tekshirildi. D2 / 3R mavjudligi yoshdan ta'sirlanganligi sababli [29] va jinsi [30]Biz, shuningdek, bu o'zgaruvchilardan kovaryans (ANCOVA) ning bir tomonlama tahlilini qo'llagan holda guruh tahlillarida o'zaro bog'liqliklarni qo'shdik. 0.05 ning ikkita quyruqli ehtimollik qiymati ahamiyatlilik darajasi sifatida tanlangan.

natijalar

Bemorning xususiyatlari

TRD, TRD surati va nazorat sub'ektlari yosh va jinslar bilan solishtirish mumkin edi (1 stol). HAM-D va MADRS skorlari TRD va TRD AP kasalliklari orasida farq qilmadi, bu esa har ikki guruh o'rtasida tushkunlikning zo'ravonligida farq yo'qligini ko'rsatdi. TRD bemorlarning o'rtacha MSM skorları 11.8 (± 1.0) va TRD AP kasalliklarida 11.8 (± 0.5) bo'lib, har ikki guruhda ham yuqori darajada davolash qarshilik ko'rsatmoqda. Har bir TRD va TRD AP kasaliga dori foydalanish haqida umumiy ma'lumot beriladi 2 stol.

1 stol 

TRD, TRD AP va sog'lom nazorat sub'ektlarining demografik va klinik ko'rsatkichlari.
2 stol 

TRD va TRD AP kasalliklarida ishlatiladigan psixofarmakologik preparatlar.

SPECT ko'rish

TRD kasalliklarida o'rtacha striatal D2 / 3R mavjudligi va sog'lom tekshiruvlar orasida (p = 0.75) farqli o'laroq, TRD bemorlarida dopaminerjik nörotransmission muhim darajada o'zgarganligini ko'rsatdi1 stol, Shakl 1 va Va2) .2). Standartlashtirilgan effekt hajmi 0.21 edi. Bundan tashqari, TRD AP guruhining o'rtacha D2 / 3R mavjudligi TRD (p = 0.001) va sog'lom nazorat guruhiga nisbatan ancha past edi (p <0.001). TRD AP bemorlari tomonidan ishlatiladigan antipsikotiklar dopamin retseptorlari antagonistlari bo'lganligi sababli, bu striatal D2 / 3R ning kuchli joylashishini namoyish etadi (1 stol, Shakl 2; 50% ± 20% bo'lgan joy). Yosh va jins bo'yicha tuzatish ushbu natijalarga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi.

Shakl 1 

D2 / 3R mavjudligi haqida transversal rasmlarni.
Shakl 2 

TRD, TRD AP va sog'lom nazorat subyektlari uchun Striatal D2 / 3R mavjudligi.

muhokama

Ushbu dastlabki tadqiq TRDda striatal D2 / 3Rning mavjudligini tekshirish uchun birinchi bo'lib bizning bilimlarimizdan eng yaxshisidir. Biz turli antidepressantlarning kamida to'rtta etarli davolanishiga va ikki tomonlama EKT ning kamida 2 sessiyalariga javob bermaslik sifatida aniqlangan 6dan ortiq kasallik davomiyligi bilan chuqur miya stimulyatsiyasi uchun mos keladigan, og'ir TRD bemorlarining yagona guruhini kiritdik. TRD kasalliklarida striatal D2 / 3R mavjudligida sog'lom tekshiruvlarga nisbatan sezilarli farqlar ko'rsatilmagan, bu esa TRDda dopaminerjik nörotransmissionning sezilarli darajada o'zgarmasligini ko'rsatmoqda. Bundan tashqari, TRD AP subjektifleri, bu atipik antipsikotikler tomonidan D2 / 3Rs (taxminan 2%, deb taxmin qilingan) muhim bir to'lishingiz aks ettiradi, ham TRD va sog'lom nazorat qilish masalalari nisbatan striatal D3 / 50R mavjudligini sezilarli darajada kamayganligini ko'rsatdi. Qizig'i shundaki, retseptorlari joylashgan joylardagi bu katta farqlarga qaramasdan, TRD AP sub'ektlarida depressiv simptomlar yaxshilandi.

Ilgari, ayniqsa, TRD dopaminerjik disfunktsiyani bilan bog'liq edi [7]. TRD, ruhiy ahvolni tartibga soluvchi tarmoqlarning yanada chuqur shikastlanishi bilan tavsiflanganligi sababli [17], [18], Biz ularni yanada qattiq dopaminerjik disfunktsiyani va nazorat qilish bilan solishtirganda, bunday o'sish D2 / 3R mavjudligi ko'rsatishini kutdik. Shunga qaramasdan, TRD'li bemorlarga striatal D2 / 3R mavjudligi nazorat qilish bilan solishtirganda mazmunli farq yo'q edi. Ushbu topilma uchun bir nechta izohni taklif qilamiz. Birinchidan, boshqa tadkikotlar, psikomotor gecikmiş bemorlarga D2 / 3R-da mavjud bo'lgan farqlarni bildirgan [13], [14]. Bizning namunamizda 8 (0 oralig'i 4 oralig'ida) XOM-D ballaridagi psikomotor retardatsiyani o'lchash uchun ishlatilgan. Bu TRD bemorlarini nafaqat psikomotor retardasyondan mo''tadil tarzda namoyon etgan. Afsuski, bizning tadqiqimiz barmoqni tegizish vazifasi kabi vosita kamligini o'lchash uchun ko'proq sezgir sinovlarga ega emas [14]. Shunday ekan, bemorlarning avvalgi tadkikotlarga qaraganda kamroq psikomotorik sifatida kam bo'lgan variantni dışlayamayız [13], [14]. Ikkinchidan, ushbu namunadagi TRD bemorlarida faqat MAO inhibitörlerine javob berilmagandan so'ng, shu jumladan qilindi. MAO inhibitörleri dopamin kontsentratsiyasini oshirganligi sababli, MAO inhibitörlerine yaxshi javob bergan bemorlar pastki guruhida hipodopaminerjik holat bo'lishi mumkinligini varsayabiliriz. Nima uchun hozirgi MAO inhibitörlerine javob bermaganlarning hozirgi namunasida striatal D2 / 3R mavjudligi bo'yicha farq yo'qligi aniqlandi. Biroq, bu faraz hali tekshirilmagan. Uchinchidan, TRD va nazorat sub'ektlari o'rtasida striatal D2 / 3R mavjudligini farqlash uchun ushbu misol juda kichik bo'lishi mumkin. Biroq, standartlashtirilgan ta'sir hajmi kichik (d = 0.21). Bu shuni anglatadiki, kamida 343 bemorlar guruhlararo farqni ko'rsatish uchun (0.8ning statistik kuchida) ishtirok etishlari kerak. Shuning uchun kelgusida katta hajmdagi tadqiqotlarda TRD-bemorlarning ushbu kichik guruhida D2 / 3R-ning ko'payishi mavjudligi past bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, hozirgi topilmalar, MDI faoliyatlari bilan mos keladi va bu ham striatal D2 / 3R'de sog'lom nazorat qilish bilan solishtirganda farq yo'qligini bildirgan [15], [16]. Shu bilan birga, ushbu tadqiqotlar ko'pincha davolovchi bemorlar bilan ko'pincha turli xil klinik guruhlarni qamrab oldi va shu bilan kasallikning davomiyligi ancha past, shuning uchun to'g'ridan-to'g'ri taqqoslashni taqiqlaydi.

Kutilganidek, TRD AP sub'ektlari TRD sub'ektlariga nisbatan striatal D2 / 3R mavjudligini sezilarli darajada kamaytirganligini (antipsikotiklar tomonidan D2 / 3Rsni to'ldirishni aks ettiruvchi) ko'rsatdi. TRD AP guruhidagi hozirgi D2 / 3R (taxminan 50%) to'lishi shizofreniya kasalliklarida atipik antipsikotiklar bilan taqqoslanadi [31], [32]. Ushbu guruhlar o'rtasida etarli darajada bo'sh joy darajasida depressiv semptomlarda sezilarli farq yo'qligi sababli, bu atipik antipsikotiklar bilan monoterapiya yoki kuchaytirish ushbu TRD guruhida klinik foyda keltirib chiqarmaydi va ushbu antipsikotiklarning ushbu bemorlarda kontsentratsiyalanganligini ko'rsatmoqda. Eng muhimi, TRD AP bemorlar tomonidan ishlatiladigan barcha antipsikotiklar sezilarli darajada 5-HTga ega2A depressiv simptomlarni yaxshilashga ko'rsatma berilgan [33]. 5-HT2A shuning uchun ushbu bemorlarda retseptorlarning joylashishi ushbu guruhdagi klinik yaxshilanishning yo'qligini tushuntira olmaydi. Javob berilmasligi uchun tushuntirish bu atipik antipsikotiklar dopamin retseptorlari antagonistlari bo'lishi mumkin. Qizig'i shundaki, bir qancha tadqiqotlar TRD kasalliklarida pramipeksol kabi qo'shimchali dopamin agonistlarining samarali ekanligini ko'rsatdi [6], [34], [35] bu dopamin agonistini kuchaytiruvchi terapiya hozirgi o'tkir TRD bemorlarida ham samarali bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Dopamin D2 / 3 retseptorlarining bevosita stimulyatsiyalanishini miyada motivatsion jarayonlarni kuchaytirishga yordam berishi mumkin deb taxmin qilamiz [36].

Psixotik depressiyada atipik antipsikotik dorilarning tez-tez ishlatilishiga qaramay [37], [38], ushbu dori-darmonlarni (psixotik bo'lmagan) TRD bemorlarida past dozda kuchaytirish samaradorligi isbotlangan [39], [40]. Ammo, ushbu takomillashuvda TRD asosan antidepressantlarning faqat ikkita sinoviga javob bermasligi aniqlandi. Ushbu TRD bemorlar qo'shimcha trisiklik antidepressantlar va MAO inhibitörleri kabi qo'shimcha antidepresan sinflarga javob bermadi, bu esa atipik antipsikotiklarga javob bermasligini yanada batafsil tushuntirishi mumkin. Shu bilan birga, qattiq TRD'de antipsikotik o'sishining klinik sifatida foydalimi, degan xulosaga kelish uchun, randomize nazorat ostida bir sinov kerak.

Biz ushbu tadqiqotning bir qancha cheklovlarini tan olamiz. Birinchidan, bir necha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, striatum faqat D2 / 3 retseptorlari bilan bir qatorda, turli hujayra ichi yo'llari orqali ishlaydigan dopamin D1 retseptorlari [41]. Dopamin D1 retseptorlari D1ga o'xshash subfamilyaning tarkibiy qismi bo'lib, ular dopamin D5 retseptorlarini [41]. Striatal D1 retseptorlari to'g'ridan-to'g'ri nigrostriatal chiqish yo'lining bir qismidir, ammo D2 retseptorlari bilvosita yo'lda ko'proq tarqalgan [42]. Ushbu funktsional farqlarga qaramasdan, hayvonlarni o'rganish natijasida D1 va D2 retseptorlari yadro aksumbensidagi bir vaqtning o'zida faollashuvi motivatsiyani tartibga solish, ya'ni dopamin vositachilik mukofoti jarayonlari [43]. Depressiyadan norozi bo'lganligi sababli, mukofot yoki motivatsion tizim bilan bog'liq [44], [45], bu topilmalar D1 retseptorlarining o'zgaruvchan ifodasi MDB bemorlaridagi motivatsion tizimda tartibsizliklarga olib kelishi mumkinligini ko'rsatadi. Ammo, shuni bilishimizcha, insonning hech qanday tekshiruvi MDXda yoki TRDda striatal D1ning mavjudligini tekshirgan. Pozitron emissiya tomografiyasi (PET) radioligand [11C] SCH23390 dopamin D1 o'xshash retseptorlari bilan bog'lanadi [46], D5 retseptorlari uchun esa kamroq darajada. Striatumdagi D5 retseptorlari ifodasi kam bo'lgani uchun [11C] SCH23390 ulanish asosan D1 retseptorlari mavjudligini aks ettiradi. [11C] SCH23390, shuningdek, [11C] NNC 756 [47] yoki [11C] SKF 82957 [48] shuning uchun MDD va TRD kasalliklarida striatal dopamin D1 retseptorlari mavjudligini tekshirish uchun foydalanish mumkin.

Ikkinchidan, oltita TRD bemoridan uchtasi striatal D2 / 3R mavjudligiga ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan psixotrop preparatlarni qo'llagan. Ushbu bemorlardan biri MAO inhibitörünü foydalangan, bu striatumda sinaptik dopamin konsantrasyonunu oshiradi [49]. Shuning uchun, ushbu dori-darmonlarni radioligand bilan raqobatlashib, bu kasalda striatal D2 / 3R mavjudligini kamaytirish mumkin. Biroq, ushbu bemorni tark etish natijalarni o'zgartirmadi. Darhaqiqat, dopamin konsentrasiyalarida katta miqdorda o'sish [123I ning vivoda IBZM ulanishi. Boshqa bir TRD kasalida noradrenerjik va o'ziga xos serotonerjik antidepresan (NaSSA) bo'lgan mirtazapin ishlatilgan. Mirtazapinning dopamin retseptorlari uchun yaqinligi yo'qligi bilan birga prefrontal va oksipital korteksdagi dopamin salınmasını 5-HT1A A2-adrenerjik retseptorlari retseptorlari va blokadasi [50], [51]. Biroq, mirtazapinin striatal dopamin salınımını oshirib, mirtazapin foydalanish bilan striatal D2 / 3R ulanishni değiştirmediğini haqida hech qanday dalil yo'q. Uchinchidan, [123I] IBZM biz striatal D2 / 3Rs ning Vivo jonli o'lchash imkoniyatiga ega. Shunga qaramay, natijada TRD-dagi qo'shimcha-striatal D2 / 3Rsdagi farqlarni istisno qila olmaymiz. Nihoyat, D2 / 3R-ning kamligi mavjud bo'lgan kichik guruhni ifodalovchi psikomotor retardatsiya va / yoki anhedoni kabi simptomatologiyaga asoslangan TRD-bemorlarni tanlamadik.

Shunday qilib, ushbu ish, sog'lom nazorat qilish bilan solishtirganda jiddiy davolash - bardoshli MDB kasalliklarida striatal D2 / 3R reseptörünün mavjudligini farq qilmadi. Bu TRD ning o'zgargan dopaminerjik uzatish bilan xarakterli faraziga zid keladi. Bundan tashqari, antipsikotiklar bilan qo'shimcha davolanish TRDda D2 / 3R retseptorlari mavjudligini (D2 / 3R ning antipsikotiklar bilan ta'minlanganligi sababli) kamayganligini ko'rsatdi. Muhimi, bu TRD AP kasalliklarida depressiv alomatlar kamaytirilmaganligi sababli, bu antidepressant dorilarni qo'llagan va depressiyaga uchragan bemorlarda atipik antipsikotiklarning klinik afzalligi yo'qligini ko'rsatadi.

rahmat

Elsmarieke van de Giessen va Eveliya Zoonsni sog'lom nazoratni ta'minlash uchun hamda SPECT-skanerlashda ishtirok etish uchun har ikkala bemor va sog'lom nazorat uchun minnatdorchilik bildiramiz. Sog'lom nazorat bilan ta'minlangan: EvdG, EZ.

Moliyaviy hisobot

Doktor HG Ruhé NWO / ZonMW VENI-Grant #016.126.059 tomonidan qo'llab-quvvatlanadi. Tadqiqotchilar loyihani tayyorlashda, ma'lumotlar to'plashda va tahlil qilishda, nashr qilish yoki maqolani tayyorlashda moliyachilarning ahamiyati yo'q edi.

Manbalar

1. Greden JF (2001) Davolashga chidamli depressiya uchun kasallik yuki. J Clin Psychiatry 62 1626-31 qo'shing. [PubMed]
2. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW va boshq. (2006) Bir yoki bir necha davolash bosqichini talab qiladigan depressiyaga chalingan bemorlarda o'tkir va uzoq muddatli natijalar: STAR * D hisoboti. Am J Psychiatry 163: 1905-1917. [PubMed]
3. Ustun TB, Kessler RC (2002) Depressiya buzilishining global yuki: davomiyligi. Br J Psixiatriya 181: 181-183. [PubMed]
4. Cusin C, Iovieno N, Iosifescu DV, Nierenberg AA, Fava M va boshq. (2013) davolashga chidamli yirik depressiv buzilishdagi pramipeksolni kuchaytiradigan randomizatsiyalangan, er-xotin ko'r, platsebo tekshiruvi. J Clin Psychiatry 74: e636-e641. [PubMed]
5. Inoue T, Kitaichi Y, Masui T, Nakagava S, Boku S va boshq. (2010) 2 bosqichiga davolanishga chidamli bo'lgan katta depressiya uchun Pramipeksol: ochiq ish. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psixiatriya 34: 1446-1449. [PubMed]
6. Lattanzi L, Dell'Osso L, Kassano P, Pini S, Rucci P va boshq. (2002) Pramipeksol davolashga chidamli depressiyada: 16 haftalik tabiiy tadqiqotlar. Bipolyar buzilish 4: 307-314. [PubMed]
7. Dunlop BW, Nemeroff CB (2007) Depressiyaning patofizyologiyasida dopaminning ahamiyati. Arch Gen Psychiatry 64: 327-337. [PubMed]
8. Amerika Psixiatriya Assotsiatsiyasi (1994) Ruhiy kasalliklarning diagnostikasi va statistik qo'llanmasi, 4-sonli: Amerikalik psixiatriya matbuoti.
9. Dunlop BW, Nemeroff CB (2007) Depressiyaning patofizyologiyasida dopaminning ahamiyati. Arch Gen Psychiatry 64: 327-337. [PubMed]
10. Ruhe HG, Visser KD, Frokjaer VG, Haarman CM, Klein C va boshq. (2014) Depressiya buzuqligining molekulyar tomografiyasi Psychiatryada BUTR va SPECT, Den Boer, JA; Ed: Springer Verlag, pp 93-172.
11. D'haenen HA, Bossuyt A (1994) Dopamin D2 retseptorlari depressiyada bitta foton emissiya qilingan kompyuter tomografiyasi bilan o'lchangan. Biol psixiatriyasi 35: 128-132. [PubMed]
12. Shoh PJ, Ogilvie AD, Goodwin GM, Ebmeier KP (1997) Depressiya sharoitida dopamin D2ning klinik va psixometrik korrelyatlari. Psychol Med 27: 1247-1256. [PubMed]
13. Ebert D, Feistel H, Loew T, Pirner A (1996) antidepressantli davolashdan oldin va keyin Dopamin va depressiya-striatal dopamin D2 retseptorlari SPECT. Psixofarmakologiya (Berl) 126: 91-94. [PubMed]
14. Meyer JH, McNeely HE, Sagrati S, Boovariwala A, Martin K va boshq. (2006) Majmuaviy tushkunlikda DN (2) retseptorlari ulash potensialining pastlabligi: [11C] raclopride pozitron emissiya tomografiyasi. Am J Psychiatry 163: 1594-1602. [PubMed]
15. Parsey RV, Oquendo MA, Zea-Ponce Y, Rodenhiser J, Kegeles LS va boshq. (2001) Dopamin D (2) retseptorlari mavjudligi va unipolar depressiyada amfetamin tomonidan dopamin salınması. Biol psychiatry 50: 313-322. [PubMed]
16. Yang YK, Yeh TL, Yao WJ, Lee IH, Chen PS va boshq. (2008) Majburiy depressiyaga ega bo'lgan bemorlarda dopamin transporterlarining mavjudligi - ikki tomonlama izotopli SPECT tadqiqoti. Psixiatriya Res 162: 230-235. [PubMed]
17. Konarski JZ, Kennedy SH, McIntyre RS, Rafi-Tari S, Soczinskaya JK va boshq. (2007) Mintaqadagi miya almashinuvi, kasallikning og'irligi va depressiyaga chalingan bemorlarning yoshi o'rtasidagi munosabatlar. Psixiatriya Res 155: 203-210. [PubMed]
18. Paillere Martinot ml, Martinot JL, Ringuenet D, Galinovskiy A, Gallarda T va boshq. (2011) Chidamli depressiyadan boshlang'ich miya almashinuvi va transkranial magnit stimullashga javob. Nöropsikofarmakologiya 36: 2710-2719. [PMC bepul maqola] [PubMed]
19. Birinchi MB (2012) DSM-IV-TR Axis I Bozuklukları uchun Tadqiq qilingan Klinik So'rovnoma, Tadqiqot Versiya, Patient Edition: Nyu-York Davlat Psikiyatri instituti.
20. Hamilton M (1960) Depressiya uchun reyting jadvali. J Neurol Neurosurg Psixiatriya 23: 56-62. [PMC bepul maqola] [PubMed]
21. Montgomery SA, Asberg M (1979) O'zgarishlar sezgir bo'lish uchun mo'ljallangan yangi depressiya o'lchovi. Br J Psixiatriya 134: 382-389. [PubMed]
22. Fekadu A, Wooderson S, Donaldson C, Markopoulou K, Masterson B va boshq. (2009) Depressiyadagi davolash qarshiligini aniqlash uchun ko'p o'lchamli vosita: Maudsley evreli usuli. J Clin Psixiatriya 70: 177-184. [PubMed]
23. Ruhe HG, Van RG, Spijker J, Peeters FP, Schene AH (2012). Davolashda bardoshli depressiya uchun staging usullari. Muntazam tadqiq. J Xamma ta'sir qiladi 137: 35-45. [PubMed]
24. Booij J, Korn P, Linszen DH, van Royen EA va boshq. (1997) Iodin-123 iodobenzamid tek fotonli emissiya tomografiyasi yordamida metilfenidat bilan endogen dopaminni baholash. Eur J Nucl Med 24: 674-677. [PubMed]
25. Boot E, Booij J, Zinkstok JR, Linszen DH, Baas F va boshq. (2010) 2q22 o'chirish sindromida Striatal D (11) retseptorlari ulanishi: [123I] IBZM SPECT tadqiqoti. J Psychopharmacol 24: 1525-1531. [PubMed]
26. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO (2004) inson striatum va talamusda kofeinning dopaminergik ta'siri. Neuroreport 15: 281-285. [PubMed]
27. Nevo I, Hamon M (1995) Neyrotransmitter va spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish va alkogolizmga aloqador neyromodulatuvor mexanizmlari. Neurochem int 26: 305-336. [PubMed]
28. Booij J, Tissingh G, Boer GJ, Speelman JD, Stoof JC va boshq. (1997) [123I] FP-CIT SPECT erta va rivojlangan Parkinson kasalligida striatal dopamin tashuvchisi markirovkasining aniq pasayishini ko'rsatadi. J Neurol Neurosurg Psixiatriya 62: 133-140. [PMC bepul maqola] [PubMed]
29. Rinne JO, Hietala J, Ruotsalainen U, Sako E, Laihinen A va boshq. (1993) Yoshi bilan inson striatal dopamin D2 retseptorlari zichligi pasayishi: [11C] ralikopridi bilan BUTR ishlashi. J Cereb qon oqimi Metab 13: 310-314. [PubMed]
30. Trainer BC (2011) Stress javoblari va mezolimbik dopamin tizimi: ijtimoiy kontekst va jinsiy farqlar. Horm Behav 60: 457-469. [PMC bepul maqola] [PubMed]
31. Kapur S, Zipurskiy RB, Remington G (1999) 5-HT2 va D2 retseptorlarining klinikasi va nazariy ta'siri shizofreniyada klozapin, risperidon va olanzapinning mavjudligi. Am J Psychiatry 156: 286-293. [PubMed]
32. Tauscher J, Hussain T, Agid O, Verhoeff NP, Wilson AA va boshq. (2004) Dopamin D1 va klozapinli D2 retseptorlari uchun moslik: boshqa atipik antipsikotiklardan farqlash. Am J Psychiatry 161: 1620-1625. [PubMed]
33. Selada P, Puig M, Amargos-Bosch M, Adell A, Artigas F (2004) 5-HT1A va 5-HT2A retseptorlarining terapevtik roli. J Psixiatriya Neurosci 29: 252-265. [PMC bepul maqola] [PubMed]
34. Xori X, Kunugi H (2012). Dopamin qabul qiluvchi agonistning pramipeksol samaradorligi davolanishga chidamli depressiyani davolashda yordamchi usul sifatida: ochiq-yorlig'i. ScientificWorldJournal 2012: 372474. [PMC bepul maqola] [PubMed]
35. Izumi T, Inoue T, Kitagawa N, Nishi N, Shimanaka S va boshq. (2000) Trisiklik va heterosiklik antidepressantga chidamli depressiyani pergolit bilan davolash. J Xamma ta'sir qiladi 61: 127-132. [PubMed]
36. Leentjens AF, Koester J, Fruh B, Shephard DT, Barone P va boshq. (2009) Pramipeksolning Parkinson kasalligida kayfiyat va motivatsion alomatlarga ta'siri: platsebo nazorati ostida o'tkazilgan tadqiqotlarning meta-tahlili. Klinik Ther 31: 89-98. [PubMed]
37. Farahani A, Correll CU (2012) Psixotik depressiya uchun antipsikotiklar yoki antidepressantlar kerakmi? Antidepressant yoki antipsikotik monoterapiyaning kombinatsiyalangan davolanish bilan solishtiradigan tekshiruvlarni metodik tahlil qilish. J Clin Psixiatriya 73: 486-496. [PubMed]
38. Wijkstra J, Lijmer J, Burger H, Geddes J, Nolen WA (2013) Psikotik depressiyani davolashda farmakologik davolash. Cochrane ma'lumotlar bazasi tizimi Rev 11: CD004044. [PubMed]
39. Corya SA, Williamson D, Sanger TM, Briggs SD, Case M, va boshq. (2006) Davolashga chidamli tushkunlikda olanzapin / fluoksetin kombinatsiyasi, olanzapin, fluoksetin va venlafaksinning tasodifiy, ikki martali taqqoslanishi. 23 xavotirini zichlashtirish: 364-372. [PubMed]
40. Nelson JK, Papakostas ilhomlantiradi (2009) Majmuaviy depressiyadagi buzilishdagi atipik antipsikotiklar: plasebo nazorat ostida randomize ishlarning meta-tahlillari. Am J Psychiatry 166: 980-991. [PubMed]
41. Vallone D, Picetti R, Borrelli E (2000) Dopamin retseptorlarining tuzilishi va funktsiyasi. Neurosci Biobehav Rev 24: 125-132. [PubMed]
42. Striatonigral va striatopallidal neyronlarning Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN (1990) D1 va D2 dopamin retseptorlari bilan boshqariladigan gen ekspresiyasi. Fan 250: 1429-1432. [PubMed]
43. Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, McBride WJ (1997) Dpamin D1 va D2 retseptorlari rolini vositachilik mukofotiga ega bo'lgan yadrodagi akumbenslar. J Neurosci 17: 8580-8587. [PubMed]
44. Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL va boshq. (2009) Katta depressiv buzuqlikka ega bo'lgan nomazmli bo'lmagan shaxslarning mukofotlariga kaudat va nukleus akumbenslarining ta'sirini kamaytirish. Am J Psychiatry 166: 702-710. [PMC bepul maqola] [PubMed]
45. Smoski MJ, Felder J, Bizzell J, Yashil SR, Ernst M va boshq. (2009) fMRI'si katta depressiya buzilishida mukofotni tanlash, kutish va qaytarib olishda o'zgarishlar. J Xamma ta'sir qiladi 118: 69-78. [PMC bepul maqola] [PubMed]
46. Plaven-Sigray P, Gustavsson P, Farde L, Borg J, Stenkrona P va boshq. (2014) Dopamin D1 retseptorlari mavjudligi ijtimoiy harakatlar bilan bog'liq: Pozitron emissiya tomografiyasi. Neuroimage 102P2: 590-595. [PubMed]
47. Abi Darg'am A, Simpson N, Kegeles L, Parsey R, Xvang DR, et al. (1999) endogen dopamin va D1 radiotrakerlari [11C] NNC 756 o'rtasida bog'lovchi raqobatni bartaraf etish bo'yicha PET ishi. Synapse 32: 93-109. [PubMed]
48. Palner M, McCormick P, Parkes J, Knudsen GM, Wilson AA va boshq. (2010) Sistematik katekol-O-metil transferaz inhibisyonu, D1 agonisti R - [11C] SKF 82957 radiotraserini beradi. Nukl Med Biol 37: 837-843. [PubMed]
49. Yamada M, Yasuhara H (2004) MAO inhibitörlerinin klinik farmakolojisi: xavfsizlik va kelajak. 25: 215-221 neyrotoksikologiyasi. [PubMed]
50. Devoto R, Flore G, Pira L, Longu G, Gessa GL (2004) Meditofil prefrontal va oksipital korteksdagi noradrenergik neyronlardan dirtilgan mirtazapinga asoslangan dopamin va noradrenalin korelaziyasi. Eur J Pharmacol 487: 105-111. [PubMed]
51. Nakayama K, Sakurai T, Katsu H (2004) Mirtazapin 5-HT1A retseptorlari faollashuvi bilan prefrontal korteksdagi dopaminning tarqalishini oshiradi. Brain Res Bull 63: 237-241. [PubMed]