Dastlabki D2 Dopamin Retseptorlari sezgirligi kalamushlarda sezgirlik va mukofotni (2015)

Kathryn E. Merritt,

Ishtirok etish: Kolorado universiteti, Psixologiya va nevrologiya kafedrasi, Boulder, Kolorado, Amerika Qo'shma Shtatlari

Ryan K.Bachtell

[elektron pochta bilan himoyalangan]

Ishtirokchilar: Psixologiya va nevrologiya kafedrasi, Kolorado universiteti, Boulder, Kolorado, Amerika Qo'shma Shtatlari,
Kolorado universiteti, Boulder, Kolorado shtatining Neuroscience markazi, Amerika Qo'shma Shtatlari,
Kolorado universiteti, Boulder, Kolorado, Amerika Qo'shma Shtatlari, Behavioral Genetika instituti

PLOS
  • Chop etildi: Noyabr 4, 2013
  • DOI: 10.1371 / jurnal.pone.0078258

mavhum

Mezolimbik dopamin tizimidagi dopamin retseptorlarining faollashuvi, giyoh foydalanishni boshlash va saqlashda ishtirok etishi ma'lum. Dning ifodasi2 dopamin retseptorlari pastki turi ham surunkali giyoh foydalanishning predispoziv faktori va natijasi sifatida ifodalangan. D bilan prognostik munosabat mavjudligini aniqlanmagan2 dopamin retseptorlari funktsiyasi va kokainni suiiste'mol qilishga imkon beradigan kokain sezgirligi. Shuning uchun biz D.ga qiziqish munosabatidagi individual farqlardan foydalanganmiz2 giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan munosabatlarni tekshirish uchun dopamin retseptorlari stimulyatsiyasi. Chaqaloq, erkak Sprague-Dawley kalamushlari boshida D ga dvigatelning ta'sirchanligi bilan ajralib turardi2 dopamin retseptorlari agonisti, kinpirol, sessiya davomida ko'tarilgan dozaga javob berish rejimida (0, 0.1, 0.3 & 1.0 mg / kg, sc). Sichqonlar yuqori yoki past xinpirol (HD) javob beruvchilar deb tasniflangan2 va LD2, navbati bilan) ularning quinpirol bilan indikatorli lokomotor faoliyatining bir-biridan ajralgan qismi. Keyinchalik sichqonchani kokain bilan indikatsiyalangan lokomotorlardagi o'zgarishlar (5 va 15 mg / kg, ip) o'zgarishini o'lchash orqali kokainning psixostimulyant ta'siridagi farqlar sinovdan o'tkazildi. Sichqoncha kokainning shartli joyini tanlashning ishonchli tarzda ishlab chiqarilmaydigan kokainning kam dozli dozasini (7.5 mg / kg, ip) ishlab chiqishidagi farqlar uchun sinovdan o'tkazildi. Nihoyat, kalamushlar o'z navbatida kokainni o'zlashtirish va parvarishlash bo'yicha 1 va 5 dasturlarining qat'iy nisbati bo'yicha javob berishni ta'minlash uchun sinovdan o'tkazildi. Natijalar shuni ko'rsatadiki, HD2 kalamushlar kokainning lokomotivni ogohlantiruvchi xususiyatlariga nisbatan sezuvchanlik darajasiga ega, kokain konditsionerlari uchun ko'proq joy tanlashi va LD2 hayvonlar. Ushbu topilmalar D2 dopamin retseptorlari sezuvchanligi giyoha sezuvchanligi va mukofotini oldindan belgilashga olib kelishi mumkin.

Shakllar

Shakl 7

Shakl 1

Shakl 2

Shakl 3

Shakl 4

Shakl 5

Shakl 6

Shakl 7

Shakl 1

Shakl 2

Shakl 3

   

Izoh:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Boshlang'ich D.2 Dopamin retseptorlari sezgirligi kalamushlarda sezgirlik va mukofotni ilgari suradi. PLOS ONE 8 (11): e78258. doi: 10.1371 / journal.pone.0078258

muharriri: Ibrohim Palmer, Chikago universiteti, Amerika Qo'shma Shtatlari

Qabul qildi: May 28, 2013; Qabul qilingan: Sentyabr 10, 2013; Chop etilgan: Noyabr 4, 2013

Mualliflik huquqi: © 2013 Merritt, Bachtell. Vikipediya Bu maqola chaladir. Siz uni to'ldirib, loyihaga yordam berishingiz mumkin. Bu izohni aniqrog'iga almashtirish kerak. No iwiki template.gif Bu maqolada boshqa til bo'limlariga ishorat yo'q.

Moliyalashtirish:Ushbu ish R03 DA 029420 tomonidan qo'llab-quvvatlandi; YU innovatsion urug'lik granti. Tadqiqotchilar loyihani tayyorlashda, ma'lumotlar to'plashda va tahlil qilishda, nashr qilish yoki maqolani tayyorlashda moliyachilarning ahamiyati yo'q edi.

Raqobatbardosh qiziqishlar: Mualliflar hech qanday raqobatbardosh manfaatlar mavjud emasligini e'lon qildilar.

Kirish

Nimaga ba'zi kishilar giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishni yoki majburiy giyohvand moddalarni iste'mol qilishni o'rganishlarini tushunishadi, boshqalari esa giyohvandlikning rivojlanishidagi eng yomon tushunchalardan biri hisoblanadi. Epidemiologik tadqiqotlar shuni ma'lum qiladiki, giyoh ishlatadigan odamlarning taxminan 17% 10 yiliga giyoh qo'llanadigan giyohga aylanadi [1]. Bu, ayrim odamlar giyohvand moddalar iste'mol qilish tarixiga ega bo'lishiga qaramasdan giyohvandlikning rivojlanishiga chidamli bo'lib, ba'zi odamlar esa zaifdir. Giyohvandlikka (giyohvandlik, ijtimoiy bosim va hokazo.) Qo'shilishga yordam berishi mumkin bo'lgan ko'plab omillar mavjud bo'lsa-da, zaif va chidamli shaxslar o'rtasidagi farqlar nevrobiologik tizimlarning ishlashida shaxsiy farqlar orqali tushuntirilishi mumkin. suiste'mol qilish [2]. Ushbu farqlarni tushunish, moddiy-texnik jihatdan qaramlikning rivojlanishida eng ko'p terilgan savollardan biri bo'lishi mumkin.

Mezolimbik dopamin (DA) tizimi ventral tegmental sohada dopamin hujayralaridan iborat bo'lib, ular boshqa limbik mintaqalar orasidagi yadroda [3]. Kokain, kokainni kuchaytirishga hissa qo'shadigan DA transporterini to'sib, mesolimbik yo'lning terminal hududlarida hujayra tashqari DUni tezda ko'taradi [4]. Mezolimbik yo'lni faollashtirish keng miqyosda giyoh foydalanishni va boshqa giyohvand moddalarni iste'mol qilishni boshlash va qo'llab-quvvatlashda ishtirok etishi ma'lum [5]. Mesolimbic DA devoridagi o'zgarishlarni takroriy psostimarkazdan foydalanish va predispozitsiya qiluvchi omil sifatida namoyon bo'ladi. Masalan, surunkali giyoh foydalanish D ga pasayishi bilan bog'liq2 Giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarning ventral striatumida DA retseptorlari darajasi [6], D2 ULARNING retseptorlari ifodasi surunkali giyoh qo'llanishi natijasidir. Dning kamayishi yoki yo'qligi haqida uzoq davom etgan munozaralar yuz berdi2 Kokain ichkilikbozlik qiluvchilarda kuzatilgan DA retseptorlari ifodasi surunkali giyoh foydalanishning natijasidir yoki bu o'zgarish insonning giyohga bog'liqligini rivojlantirish uchun predispozitsiya qilishi mumkin bo'lgan oldindan mavjud bo'lgan kondensatsiyani bildiradimi yoki yo'qmi.

Odamlar va hayvonlardagi so'nggi ish D2 ULARNING retseptorlari ifodasi aslida zaiflik omili bo'lishi mumkin. Shunday qilib, D darajasining pastki darajasiga ega bo'lmagan bemorlar2 ULARNING retseptorlari psixostimulyator, metilfenidat uchun katta miqdorda preparatni "yoqtirish" haqida xabar beradi [7]. D. mutanosib sichqon2 ULARNING retseptorlari yovvoyi turdagi hayvonlar bilan taqqoslaganda ko'proq o'zboshimchalik bilan kokainni boshqaradi [8], D2 Ventral striatumdagi DA retseptorlari kokainning o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi [9]. Birgalikda ushbu tadqiqotlar D. oldindan mavjud bo'lgan o'zgarishlarni ko'rsatadi2 DA retseptorlari ifodasi giyohning mustahkamlovchi ta'sirini taxmin qila oladi, ammo D dagi muayyan rolga nisbatan noaniqliklar mavjud.2 DA retseptorlari zaiflik omili sifatida.

D bilan ajralib chiqishga qiziqish paydo bo'ladi2 DA retseptorlari ifodasi va D.2 DA retseptorlari funksiyasi va sezgirligi. Sichqonlardagi binge-o'xshash kokainni administratsiya qilish D ni kamaytirishga yordam beradi2 ULARNING kokain iste'molchilarida kuzatilganidek, DA retseptorlari ifodasi, D ga javoban paradoksal o'sib boradi.2 ULARNING retseptorlarini rag'batlantirish [10]. Xuddi shunday, o'zboshimchalik bilan giyohvandlik D ning yuqori yaqinligini ifodalaydi2 DA retseptorlari [10], [11]. Ushbu o'zgarishlar, D2 ULARNING retseptorlari kamayishi mumkin, Dning sezuvchanligi2 ULARNING retseptorlari takrorlangan kokaindan keyin ortishi mumkin. Ushbu tushunchalar surunkali kokainga D ning psixostimulyant ta'siriga qarshi o'zaro ta'sirchanlikni keltirib chiqaradigan bir necha harakatlarning paradigmalarida aks ettirilgan.2 ULARNING retseptorlari agonistlari [12], [13], [14], [15], Dni rag'batlantirish2 ULARNING retseptorlari kemiruvchi o'zini o'zi boshqarish modellarida kokaindan foydalanishni mustahkam tarzda qayta tiklaydi [16], [17], [18], [19], [20], [21]. D sezgirligidagi oldindan mavjud bo'lgan farqlar noma'lum2 ULARNING retseptorlari kokainning ta'sirchan ta'siriga aloqador.

Ushbu tadkikotlar D guruxi xarakteristikasining xarakteristikasidagi individual farqlarni aniqlash uchun kemiruvchilar modelini qo'lladik2 ULARNING retseptorlari kokain bilan bog'liq xatti-harakatlari bilan bog'liq. D2 ULARNING retseptorlari agonisti, quinpirol, giyohvand hayvonlarida lokomotor reaktsiyalarda yuqori darajada o'zgaruvchanlikni keltirib chiqaradi. Shunday qilib, biz ushbu individual farqlarni sichqonchamizning dastlabki lokomotor javobida quinpirolga D2 ULARNING retseptorlari sezgirligi keyinchalik kokainga asoslangan vositalar uchun zaiflik omili sifatida baholanadi. Xinpirol bilan bog'liq bo'lgan faollikni kuchaytirgan hayvonlarning balandligi D bo'lganligi bilan tavsiflanadi2 ULARNING retseptorlari sezgirligi (HD2), shunga qaramay, ancha kam aktivasyona ega bo'lgan sichqonchani past bo'lgan D sifatida nitelendirilmiştir2 ULARNING retseptorlari sezuvchanligi (LD2). Ushbu dastlabki xarakteristikadan so'ng har bir guruhdan olingan kalamush kokainga bog'liq lokomoziya, kokainga bog'liq joy tanlovi va o'zboshimchalik bilan giyohvandlik bilan solishtirilgan.

Materiallar va usullari

Hayvonlar

275-325 g gacha bo'lgan erkak Sprague-Dawley kalamushlari (Charlz daryosi, Portage, MI) kelishi bilan alohida joylashtirilgan. Sichqoncha berildi ad libitum oziq-ovqat va suv ko'rsatilgan. Barcha tajribalar yorug'lik davrida (12: 12) engil / quyuq aylanish jarayonida o'tkazildi.

Axloqiy bayonot

Ushbu tadqiqotlar Milliy Sog'liqni saqlash institutlarining Laboratoriya Hayvonlarini Qo'llab-quvvatlash va Foydalanish Qo'llanmasi tomonidan belgilangan ko'rsatmalarga muvofiq amalga oshirildi va Boulder Kolorado Universitetida Institutsional Hayvon Qo'llash va Foydalanish Qo'mitasi tomonidan tasdiqlandi.

Yangi atrof-muhitga xoslik

Lokomotorlar harakati 16 × 16 × 15 o'lchamlarini o'lchash uchun ikkita gorizontal samolyotda alohida 16 juft fotomaqlari bilan o'lchangan plexiglass xonalarda (San-Diego Instruments, San-Diego, KA, AQSH) qayd etildi. Barcha lokomotor sinovlar (1: 12) yorug'lik davridagi yorug'lik / qorong'i davrda yorug'liksiz ish xonalarida o'tkazildi. Hayvonlar birinchi marta quinpirolli indikatorli lokomotor testdan oldin 12 soat uchun yangi lokomotiv sinov xonalariga joylashtirildi (quyida ko'rib chiqing).

Quinpirolning indikatorlik harakati xarakteristikasi

D ga dastlabki lokomotor javob2 ULARNING retseptorlari agonisti, quinpirol har qanday xulq-atvor sinovlaridan oldin guruhlarga guruhlarni tasniflash uchun ishlatilgan. Sinovlar hayvonlar sotuvchidan kelganidan kamida 7 kundan so'ng boshlandi va (12: 12) yorug'lik / qorong'i davrning yorug'lik davrida zulmatli lokomotiv xonalarda o'tkazildi. Har qanday potentsial aralashuvni bartaraf etish uchun barcha choralar 5 kun oldin taxminan 4 daqiqa davomida ishlangan. Barcha hayvonlarni avval 2 uchun quinpirol tekshiruvidan bir kun oldin lokomotor sinov qurilmasiga joylashtirildi (yuqoriga qarang). Quinpirolning indikator lokomoziyasi 5-soatli ichakdagi dozani mos keladigan protokolda quyidagicha baholandi: 1-soatlik habitatsiya va keyinchalik agonistning soatlab ko'tarilgan dozalari (0, 0.1, 0.3 va 1.0 mg / kg, sc). Ushbu kalamushlarni yuqori darajali D sifatida tasniflash uchun umumiy quinpirol bilan indikator lokomotor faoliyatning o'rtacha tarqalishi (Quyida ko'rsatilgan maydon bo'yicha hisoblangan)2 javob (HD2) yoki past D2 javob beruvchilar (LD2). Ushbu tartiblar ta'riflangan har bir xatti-harakat uchun (masalan, kokain lokomotivi, joyni shamollatish va o'zini o'zi boshqarish) bir nechta hayvon guruhlari (bir xil sotuvchidan bir xil yoshda va og'irlikda keladigan farmatsevtik guruhlarda) bir xil tarzda amalga oshirildi. Har bir kohortda median skori bo'lgan hayvon sinovdan o'tkazildi, lekin keyinchalik ma'lumotlar tahlilidan olib tashlandi. Har bir kohort ichidagi ballar taqsimoti sifat jihatidan bir-biriga juda o'xshash edi, ammo biz hayvonlarning kohortlari orasidagi kinnpirolning ta'sirini baholash uchun intervalli va median ballaridagi farqlarni kuzatdik. Shuning uchun, HD2 va LD2 Har bir alohida guruh ichida tasniflashlar o'tkazildi.

Kokainga sabab bo'lgan lokomotor harakatlar

Hayvonlarning bir kogortasida (N = 39), lokomotor javoblar 3-soat ichidagi kokain dozasi bilan javob protokoli yordamida o'lchandi. Ushbu baholash (12: 12) yorug'lik / qorong'i davrning yorug'lik davrida zulmatli lokomotor xonalarda o'tkazildi. Hayvonlar bir xil faoliyat xonalarida o'zlarining kinoterapiya darajasini sezgirligining birinchi xarakteristikasidan so'ng 5-7 kundan so'ng sinovdan o'tkazildi. Viktorina kunida hayvonlar 1 soat uchun lokomotor kameraga joylashtirilgan va keyin soatlab ko'tarilgan kokain dozalari (5 va 15 mg / kg, ip) kiritilgan.

Kokain plyajida shamollatish

Boshqa bir kohort hayvonida (N = 37), joyni shamollatish 3-fazali xauzimali apparat yordamida xNUMX-kamerali ob'ektiv xolda o'lchandi. Sinov xinpirol hassosiyatining boshlang'ich xarakteristikasidan so'ng 3 kundan boshlandi. Ikki shamollatish kamerasi (7 sm × 15 sm × 25 sm) devor naqshlarida (kulrang va oq va qora chiziqlar) va taglikning to'qimalariga (grid va boshqalar) qarab turardi. Markaziy xonasi (35 sm × 15 sm) oq devorlar va plexiglass qavat edi. Xonalarda hayvonlarning joylashuvini aniqlash va apparatda harakatlanish uchun infraqizil fotosellar bilan jihozlangan. 10-1000-dan konditsionerlik (pre-shamollatish) dan bir kun oldin, kalamushlarga 1500 min uchun uchta bo'linmaga kirish uchun ruxsat berildi. Bir hayvon eksperimentdan chiqarildi, chunki u bir xonada 20% vaqtning boshlang'ich tarafini ko'rsatdi. Sichqoncha uchta 92-minli sho'r yuvish seanslari va uchta 30-min kokain (30 mg / kg, ip) havoni berish seanslarini oldi. 7.5-0800 soat oralig'ida sho'r yuvish koeffitsienti, kokain konditsionasi esa 1100-1500 soat oralig'ida sodir bo'lgan. 1700 mg / kg kokain dozasi tanlandi, chunki laboratoriyamizdagi dastlabki tadqiqotlar u barcha kalamushlarda ishonchli tarzda joy tanlashga imkon bermasligini ko'rsatdi. Shuning uchun, bu kokain dozasi ikki guruh o'rtasida joy tanlashni rivojlantirishda mumkin bo'lgan farqlarni aniqlash uchun ideal. Oxirgi sinov sessiyasi (post-conditioning) 7.5 va 1000 soat orasida o'tkazildi va sichqonchani uchta kameraga bepul kirish uchun ruxsat berildi va imtiyoz dori birikmasida sarf qilingan vaqtni sho'r yuvgichda o'tkaziladigan vaqtni aniqlaydi (shartli joyning afzalligi (CPP) ballari).

Sukroz va kokain o'z-o'zini boshqarish

Xinpirol hassosiyatining boshlang'ich xarakteristikasidan so'ng sukroz peletlari uchun operativ javob berish uchun boshqa hayvon guruhlari (N = 29) sinovdan o'tkazildi. O'z-o'zini boshqarish jarayoni ikkita reaktsiya qo'llari bilan jihozlangan operativ xonalarda (Med-Associates, St Albans, VT) amalga oshirildi. Birinchi quinpirolli testdan so'ng 7 kun davomida bu kalamushlar vazn ortishi oldini olish uchun oziq-ovqat bilan cheklangan va sukroz peletlari uchun o'lchash mezonlariga erishilgunga qadar (1 sukroz pelletlari) qo'lga kiritilgunga qadar sobit bo'lgan nisbatda 1 (FR50) takomillashuv jadvali bo'yicha lever-pressga o'rgatilgan. Ushbu mezonga erishish uchun kechikish bu tajribalarda qaram o'zgaruvchi sifatida ishlatilgan. Barcha kalamushlar taxminan 8 kunlik mashg'ulotdan so'ng me'yorga etib, ovqatlantirildi ad libitum undan keyin.

Sukrozni o'z-o'zini boshqarish va kamida bir kundan keyin ad libitum ovqatlanish, hayvonlarga halotan anesteziyasi ostida (1-2.5%) yo'g'on kateterlar joylashtirildi, boshqa joyda ta'riflanganidek [22]. 5-7 kunlik jarrohlik amaliyotidan so'ng hayvonlar 0.5-kunlik 100-sessiyalarida FR1, vaqtincha bajariladigan 20 sintez jadvali ostida o'z-o'zini boshqaradigan kokain (6 mg / kg / 2 mi, iv). Keyinchalik hayvonlar FR5-ga, 20-kunlik 5-h sessiyalarida qo'shimcha 2-ning takomillashuv dasturiga o'tkazildi. Kokain infuziyalari uy nurining bekor qilinishi va dori-darmonli qo'lning ustidagi yoritqichning yoritilishi bilan birga 5-lar bilan bir vaqtda amalga oshirildi.

Preparatlar

Quinpirol [(-) - Quinpirol gidroxlorid] va kokain gidroxloridi Sigma (Sent-Luis, MO) dan sotib olingan. Barcha preparatlar steril-filtrlangan fiziologik (0.9%) sho'r suv bilan eritildi.

Ma'lumotlarni tahlil qilish

Kokainga ta`sir etilgan lokomotiv ma'lumotlari (nur sochishi) 2-omili aralashma ANOVA bilan kinopirol guruhi (HD2 va LD2) va kokain dozasi (5 & 15 mg / kg) omillar sifatida. Kokain lokomotividagi kinpirol sezgirligining tushuntirish kuchini aniqlash uchun lokomotor ma'lumotlarda chiziqli regressiyalar ham amalga oshirildi. Konditsionerlar to'g'risidagi ma'lumotlar (CPP skori = dori bilan qo'shilgan minus sho'rlangan juftlik) xinpirol guruhi (HD) bilan 2-faktorli aralash ANOVA dizayni yordamida tahlil qilindi.2 va LD2) va konditsioner (Pre-conditioning va post-conditioning) omillar sifatida baholanadi. Kokainning o'z-o'zini boshqarish ma'lumotlari (kokain infuziyalari) xinpirolli guruh bilan birga 2-omili aralashmaning ANOVA tomonidan tahlil qilindi (HD2 va LD2) va kinetik guruhlar orasidagi mustaqil t-testi (HD2 va LD2) kun davomida kokain infüzyonları qulab tushganda. Barcha holatlarda asosiy va interaktiv effektlarni oddiy ta'sirlarni tahlil qilish va post-hoc testlari (Bonferroni-ning ahamiyatli sinovlari) kuzatildi. Statistik ahamiyatga ega p

natijalar

Yuqori va pasti quinpirol hassosiyatni guruhlarining xarakteristikasi

Har bir quinpirolli dozada javob berishda yuqori darajadagi farqlar mavjud, ular ichidagi kirish uchun javob berishda lokomotor harakatlarni test qilishda (Shakl S1). Odatda, quinpirolning eng kam dozasi (0.1 mg / kg, SC) avtomobilning javob berishiga nisbatan lokomozni bostiradi, yuqori dozalarda (0.3 va 1.0 mg / kg, SC) lokomotivni faollashtiradi. Bu protinetik quinpirolli dozning javobidir, unda kam dozada quinpirolni ehtimol D2 dopamin terminallarida otorizklatgichlar va yuqori dozadagi qinpirolli dozalar2 avtorexistorlar va postsinaptik D ni rag'batlantiradilar2 Retseptorlari [23], [24], [25]. Pre-va postsinaptik Dning xatti-harakatlarning murakkabligini olish uchun2 retseptorlari stimulyatsiyasi natijasida, har bir hayvon uchun barcha quinpirolli dozalarda egri (AUC) maydonini aniqladik (Shakl S1). Keyin quinpirol AUC skori har bir kohortni yuqori kinupirol hassosiyatiga (HD2) va past kinipirol hassosligi (LD2) barcha guruhlardagi o'rta bo'linishga asoslangan guruhlar. Shakl 1A va 1B ikkalasi ham quinpirol AUC skorlarining taqsimlanishini va guruhning o'rta bo'linishidan keyin HD ni anglatadi2 va LD2 guruhlar. Shakl 1C va 1D har bir quinpirolli dozada lokomulyatsiya tarqalishi va guruh vositalarini aks ettiradi. Guruhlarni ishlab chiqishda vosita baliga mos keladigan sichqon kelgusida tahlildan olib tashlandi, ammo grafada o'rtacha balldan individual va o'rtacha oraliqni aks ettirish uchun ko'rsatildi.

thumbnail

Download:

PowerPoint slide

katta rasm (314KB)

asl nusxasi (1.66MB)

Shakl 1. LD uchun quinpirolga asoslangan lokomotor samaradorlikning tarqalishi va ortalamalari2 va HD2 guruhlar.

(A) Sichqonlarni LDga tasniflash uchun ishlatiladigan egri chiziqli (AUC) skorlar bo'yicha hisoblangan quinpirolning guruhdagi tarqalishi2 va HD2 guruhlar. Nuqta chiziq o'rta hisobga ega.M = 15460). (B) LD hosil qilish uchun foydalaniladigan quinpirol AUC skorunun o'rtacha ortalamaları (± sem)2 va HD2 guruhlar. Nuqta chiziq o'rta hisobga ega.M = 15460). (C) LD ichidagi kinetik dori-quinpirolli javob sinovlari ortib borayotganida lokomotorlardagi faoliyat natijalarini taqsimlash (tomoshabinlar / soat)2 (kulrang doiralar) va HD2 (qizil doira) guruhlari. (D) LD uchun quinpirolli doz javob eğrisinin o'rtacha ortalamaları (± sem)2 va HD2 guruhlar.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Guruh belgilashlari asosan postinaptik D ning quinpirolli faollashuvi bilan ishlab chiqarilgan lokomotor faollashuvidan kelib chiqadi.2 retseptorlari bilan bir qatorda, guruhlarning past, lokomotor siqilish dozasi bo'lgan xinpirol (0.1 mg / kg) dozalariga javob berishda turli xilligini aniqlashni istadik. Pastki quinpirolli dozning bosim ta'sirini to'la-to'kis ushlab olish uchun biz quinpirolning boshlang'ich foizga (suyuqlik bilan bog'liq faoliyat; Shakl S2). 0.1 mg / kg quinpirol (t) tomonidan ishlab chiqarilgan quinpirolning indikator lokomotiv bostirishida farq yo'q edi36 = 1.01, p = 0.3183), HD o'rtasidagi kinuprolinga nisbatan sezuvchanlik2 va LD2 hayvonlar hayvonlarning postsinaptikasi sezgirligini aks ettiradi2 DA retseptorlari.

Oliy Quinpirolning sezgirligi kokainning indikatsiyasini oshiradi

Quinpirolli javob berish uchun medial bo'linish guruhini tayinlashdan foydalanib, quinpirolning sezuvchanligi kokainning lokomotor faollashtiruvchi xususiyatlariga bog'liqligini tekshirdik. Shakl 2 HD tasvirlangan2 15 mg / kg kokain dozasidan keyin hayvonlarga ko'proq kokain bilan indikatorli harakatga ega bo'lgan, ammo 5 mg / kg kokain dozasini ta'qib qilmagan. Ushbu ma'lumotlarning ikki tomonlama aralash dizayndagi ANOVA'si kokain dozasi va quinpirol guruhi (F1,36 = 7.17, p = 0.0111) va kokainning asosiy ta'siri (F.1,36 = 88.43, p <0.0001) va guruh (F1,36 = 6.86, p = 0.0128). Shakl 2 shuningdek, hayvonlarning barcha aholisi bo'ylab har bir giyoh dozasida amalga oshirilgan lineer regressiyalar natijalarini aks ettiradi. Xinpirolning sezuvchanligi va 15 mg / kg kokain bilan indikator lokomotor faoliyati (F1,36 = 8.62, p = 0.0058), lekin 5 mg / kg kokain bilan indikatorli harakat (F1,36 = 1.91, p = 0.1761). Shunday qilib, dastlabki kinopirol befarqligi kokainga bog'liq lokomozitni yuqori, lokomotor faol dozadagi kokainga prognoz qilishda ko'rinadi.

thumbnail

Download:

PowerPoint slide

katta rasm (279KB)

asl nusxasi (1.67MB)

Shakl 2. HD2 hayvonlar kokainga sabab bo'lgan lokomotor faoliyatga nisbatan katta sezuvchanlik ko'rsatadi.

(A) Sichqoncha ich-ichimdan kirish jarayonida ikkita kokain dozasida (5 va 15 mg / kg, ip) sinab ko'rildi. HD2 hayvonlar 15 mg / kg kokainga sezilarli darajada ko'p miqdorda kokain bilan indikatorli harakat ko'rsatdilar, ammo 5 mg / kg kokainga emas. * HD2 LD dan muhim2, p <0.05 (B va C) butun kogortaning tahlillari kinpirol AUC ko'rsatkichlari va kokain ta'sirida harakatlanish o'rtasidagi bog'liqlikni aniqlash uchun o'tkazildi. Kam dozada (B, 5 mg / kg kokain) va yuqori dozada (C, 15 mg / kg kokain) kokainga sabab bo'lgan faollik uchun ahamiyatsiz ijobiy munosabatlar aniqlandi. ).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Ilgari ishlar, yangilikni keltirib chiqaradigan lokomotiv kelajakda kokainga javob beradigan predmetdir [26], [27]. Shuning uchun LD bilan farqlar borligini aniqlashni istadik2 va HD2 yangi tashkil etilgan lokomotor faoliyatdagi guruhlar. HD bilan farq yo'q edi2 va LD2 barcha seans davomida yangi paydo bo'lgan lokomotiv guruhlarShakl 3A: t36 = 0.44, p = 0.6601) yoki birinchi 30-60 daqiqa ichida (Shakl 3B), yangilanib turishdagi farqlar odatda eng mustahkam hisoblanadi. Yangilikning kelib chiqadigan lokomotor harakati Dni oldindan belgilash mumkinmi yoki yo'qligini aniqlash uchun2 ULARNING retseptorlari sezgirligi, biz kalamushlarni, past yoki baland innovatsion tarzda ta'sirlangan lokomotor harakatlarga ega bo'lganligi bilan qayta tasnifladik. Shunday qilib, tajribamizning odatiy bosqichida lokomotor sinov qurilmasiga dastlabki kommutatorlik ta'sirining o'rtacha oralig'iga asoslangan kam javob beruvchi kalamushlarni (LR) va yuqori reaktsiyali kalamushlarni (HR) yaratdik. Keyin, bu guruhlarning kinupirolga bog'liq lokomotor faoliyatda differensialligi aniqlanganini aniqladik. Ko'rsatilganidek Shakl 3, LR va HR retseptsiyalari har qanday quinpirol dozasida sezilarli darajada farq qilmadi (guruh: F1,108<1, NS; Kvinpirol: F3,108 = 69.61, p <0.0001; O'zaro ta'sir: (F3,108<1, NS), garchi guruhlar kokainga bog'liq lokomotivda sezilarli farq qilsalar ham (Guruh: F1,36 = 10.49, p = 0.0026; Kokain: F.1,36 = 84.86, p <0.0001; O'zaro ta'sir: (F1,36 = 5.02, p = 0.0313). Birgalikda, bu ma'lumotlar, yangilikni keltirib chiqaradigan lokomotivning kokain ta'sirini bashorat qiladigan bo'lsa, ushbu munosabatlar bilan bog'liq mexanizmlar D bilan bog'liq bo'lganlardan farq qilishi mumkin2 ULARNING retseptorlari sezuvchanligi.

thumbnail

Download:

PowerPoint slide

katta rasm (313KB)

asl nusxasi (1.61MB)

Shakl 3. Quinpirolning sezuvchanligi yangilikning indikatorli harakatlari bilan bog'liq emas.

Sinov jarayonining odatiy bosqichida yangilikni keltirib chiqaradigan lokomotivni baholash LD bilan mazmunli farq yo'qligini aniqladi2 va HD2 guruhlar. (A) 2-hr sinov davri mobaynida yangilanadigan lokomotorlar skorlarining taqsimlanishi. (B) LD bilan yangilanadigan lokomotor faoliyatni tasvirlaydigan vaqt kursi2 va HD2 guruhlar. Ushbu kohortadan kelgan hayvonlar yangi harakatlantiruvchi harakatga asoslangan holda past javob beruvchi guruhga (LR) va yuqori javob beruvchi guruhga (HR) qayta tasniflandi. (C) LR va HR kalamushlari quinpirolning dozasini sinab ko'rish bo'yicha lokomotor faollikdagi farqlarni taxmin qilmagan. (D) HR kalamushlari ikkala kokain dozalari bo'yicha sezilarli darajada ko'proq kokainga bog'liq lokomotor faollikni namoyish etdi. * LR dan muhim HR, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Kokainga dastlabki lokomotor javobda individual farqlar ham kokain sensitizatsiyasi, kokain mukofoti va kokainning o'z-o'zini boshqarishini o'zgartirishda o'zgarishlarga uchraganligi sababli, biz kalamushlarni kam yoki baland kokain bilan indikatsiyalangan lokomotor faoliyatni [28], [29], [30], [31]. Ushbu qayta tavsiflash, kokain ichi dozalari bilan birgalikda ich-ichimliklar ichidagi doza javob sinovlari vaqtida, kokain dozalari bo'yicha kokainga bog'liq lokomotiv uchun AUCni hisoblash asosiga qurilgan. O'rtacha AUC qiymatiga ega bo'lgan kalamushlar past kokainli javob beruvchi (LCR) guruhiga joylashtirilgan, mediandan yuqori AUC qiymatiga ega bo'lganlar esa yuqori kokainli javobgar (HCR) guruhiga joylashtirilgan. Keyinchalik, kokainning inobatga olinuvchi lokomozisligi quinpirol bilan bog'liq faoliyatni oldindan belgilab qo'yganligini aniqladik. HCR faralari, quinpirol AUC skorunu (T) foydalanib, LCR sıçanlarına nisbatan ko'proq umumiy quinpirol bilan indüklenen kirish ega edi36 = 3.585, p <0.0010, ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Xinpirolning dozasini javob testi bo'yicha faoliyatni tahlil qilish shuni ko'rsatadiki, bu farqlar lokomotor faollashtiruvchi kinpirol dozalarida birinchi navbatda kuzatilgan (Shakl 4). Shunday qilib, guruhlar o'rtasidagi quinpirolli doza ta'sirini tahlil qilish guruhning asosiy ta'sirini aniqladi (F.1,108 = 14.05, p = 0.0006), quinpirolli doz (F.3,108 = 85.93, p <0.0001) va o'zaro ta'sir (F3,108 = 7.64, p = 0.0001). Bundan tashqari, har bir dori uchun AUC skorları yordamida umumiy giyoh hassosiyatni va kinupirol hassosiyatni o'rtasidagi munosabatlar baholandi, bu erda ikki faoliyat skoru o'rtasida mazmunli korelasyonShakl 4). Shu bilan birga, bu topilmalar dastlabki kokain sezgirligi va dastlabki kinopirol befarqligi o'rtasida sezilarli yondashuv mavjudligini ko'rsatadi.

thumbnail

Download:

PowerPoint slide

katta rasm (191KB)

haqiqiy rasm (850KB)

Shakl 4. Dastlabki kokainning sezgirligi Ddagi farqlar bilan mos keladi2 ULARNING retseptorlari sezuvchanligi.

Eğri ostidagi maydon (AUC) har bir kalamushning kokain ta'sirida 5 va 15 mg / kg dozalari bo'yicha harakatlantiruvchi faolligi uchun hisoblab chiqilgan. Dastlabki kokainga bog'liq bo'lgan lokomotor faollik uchun ushbu hisoblangan balldan foydalangan holda, kalamushlar past kokainga javob beruvchi guruhga (LCR) va yuqori kokainga javob beradigan guruhga (HCR) qayta tasniflangan. (A) HCR kalamushlari 0.3 va 1.0 mg / kg dozalarda xinpirol tomonidan qo'zg'atilgan lokomotor faollikni sezilarli darajada oshirdi. * HCR LCR dan muhim, p <0.05. (B) Xinpirol AUC ko'rsatkichlari va kokain AUC ko'rsatkichlari o'rtasidagi munosabatni aniqlash uchun butun kohort tahlillari o'tkazildi. Dastlabki xinpirol sezgirligi va kokainning dastlabki sezgirligi o'rtasida sezilarli ijobiy munosabatlar aniqlandi.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Oliy Quinpirolning sezgirligi kokain mukofotini oshiradi

Ayrim hayvonlarning kohortasida, quinpirolaga javob berish uchun medial split guruhlar tayinlandi (ma'lumotlar ko'rsatilmagan) va kokain uchun joylanish (7.5 mg / kg) sinovdan o'tkazildi. Ushbu dozada ushbu testda ishlatilgan, chunki u barcha hayvonlarda mustahkam shamollatadigan muhitni ishonchli ishlab chiqarmaydi. Shakl 5 30 min kondensatsiya seanslari vaqtida ham salbiy va ham kokainga bog'liq lokomotsiyalarni aks ettiradi. Sho'r-tashviq qilingan lokomozitda guruhlar o'rtasida farq yo'q edi (F.1,66 = 0.51, p = 0.4784). Har bir kondensatsiya seansida sho'rlanganda lokomoziyaning sezilarli pasayishi kuzatildi (F.2,66 = 10.91, p <0.0001), garchi guruhlar va mashg'ulotlar o'rtasida sezilarli shovqin bo'lmasa (F2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 Sichqonlarga LD ga nisbatan konditsioner seanslar davomida sezilarli darajada yuqori miqdorda kokain keltirib chiqaradigan lokomotiv bor edi2 kalamush (F.1,66 = 4.29, p = 0.0462). Sessiyaning asosiy ta'siri yo'q edi (F.2,66 = 0.77, p = 0.4595) va muhim interaktiv effektlar yo'q (F.2,66 = 0.60, p = 0.5535), ammo sifat jihatidan birinchi ikki kondensatsiya seansi davomida kokain bilan indikatsion lokomotiv kuchayib borishi (Shakl 5). HD darajasida kokainning indikatsiyasini kuchaytirdi2 Kondensatsiya seanslari vaqtida bo'lgan hayvonlarning avvalgi topilmalarimizni qayta ko'rib chiqadi (Shakl 2) va HD ekanligini ko'rsatadi2 hayvonlar kokainning lokomotivning ogohlantiruvchi xususiyatlariga nisbatan sezgirdir va kokain mukofotini oldindan aytib berishlari mumkin. Barcha kogort kokainning konditsioner joyini rivojlantirish uchun tahlil qilinganida, kokain bilan bog'langan kvartalda (t36 = 2.27, p = 0.0295). Guruh tahlilga kiritilganda, konditsionerning asosiy ta'siri (F.1,34 = 6.31, p = 0.0169), yana bir marta, hayvonlarning kokain-juftlik bo'linmasi uchun afzalliklarni ishlab chiqdi. Hech qanday guruh ta'siri bo'lmadi (F.1,34 = 3.27, p = 0.0793), ammo shamollatish va guruh o'rtasida sezilarli shovqin (F.2,34 = 4.36, p = 0.0443). Keyinchalik tahlillar HDni aniqladi2 hayvonlar LD ga qaraganda 7.5 mg / kg kokainga ko'proq shartli joy tanlashni afzal ko'rdilar2 post-ventilyatsiya testida hayvonlar (t34 = 2.33, p = 0.0258), ammo oldindan shartli testda (t34 = 0.31, p = 0.7619). Bu topilmalar dastlabki kinopirol befarqligi kokainning yuqori darajadagi mukofoti bilan bog'liqligini ko'rsatadi.

thumbnail

Download:

PowerPoint slide

katta rasm (219KB)

asl nusxasi (1.44MB)

Shakl 5. HD2 hayvonlar kokainning foydali samaralariga nisbatan katta sezgirlik ko'rsatadi.

(A) Kondensatsiyalanish jarayonida sho'r-pushtiruvchi lokomotor jarayonlarda guruhdagi farqlar yo'q edi. (B) HD holatida konditsionerlik jarayonida kokain bilan bog'liq faoliyatda sezilarli guruh farqlari mavjud edi2 hayvonlar barcha seans davomida sezilarli darajada ko'proq kokain bilan indikator lokomotor faoliyat ko'rsatdilar. * HD2 LD dan muhim2, p <0.05. (C) Kogortadagi barcha hayvonlarning tahlillari konditsionerlikdan so'ng sezilarli, kamtarona kokainga bog'liq joyni afzal ko'rdi. † Pre-konditsionerdan keyingi konditsioner, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Guruh tahlillari faqatgina HDdagi hayvonlarni ko'rsatdi2 guruh LDdagi hayvonlarga nisbatan kokainle bog'langan bo'linmaga muhim imtiyoz yaratdi2 kokain juftligiga qarashli xonaga hech qanday jiddiy shikast etkazmagan. * HD2 LD dan muhim2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Oliy Quinpirolning sezgirligi kokainning o'z-o'zini boshqarishini oshiradi

Ayrim hayvonlarning kohortasida, quinpirolli reaktsiya uchun medial split guruhlar tuzildi va sukroz yoki kokainning o'zini o'zi boshqarish sinovdan o'tkazildi. Shakl 6 sukrozning o'z-o'zini boshqarishiga erishishda guruh farqining yo'qligi (F.1,176 = 0.39, p = 0.5406) va har ikkala guruhga tenglashtirilgan (Sessions: F8,176 = 18.00, p <0.0001; Guruh × Sessiyaning o'zaro ta'siri: F8,176 = 1.81, p = 0.0775), bu guruhlar operativ javobni takomillashtirishda farq qilmaydi, deb ta'kidlaydi. Keyinchalik bu hayvonlarni surunkali yashaydigan kateter bilan almashtirdilar va kokainga o'z-o'zini boshqarish imkonini berdi. Hayvonlar avvalo FR 1 dasturida kokainning o'z-o'zini boshqarishini sotib olgan. HD uchun trend bor edi2 LD ga qaraganda ko'proq kokainni o'zlashtiradi2 FR 1 dasturidagi barcha hayvonlar (F.1,95 = 3.31, p = 0.0846). Seanslar barcha FR 1 sessiyalari davomida HD deb belgilandi2 hayvonlar LDga qaraganda sezilarli miqdorda o'z-o'zini boshqarishgan2 hayvonlar (t19 = 2.63, p = 0.0164, ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Vaqt jadvali HD HD-5-ga takomillashtirilganda2 hayvonlar sezilarli darajada o'zaro ta'sirlar orqali aniqlangan seanslar davomida ko'proq o'zboshimchalik bilan giyoh ishlatgan (F.4,76 = 3.465, p = 0.0118), ammo bu effekt butun FR 5 seanslari bo'yicha o'rtacha hisoblanganda kuzatilmadi (t19 = 1.51, p = 0.1484, ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Shunday qilib, rivojlangan dastlabki kinopirol befarqligi kokain iste'moli ortishi bilan bog'liq.

thumbnail

Download:

PowerPoint slide

katta rasm (141KB)

haqiqiy rasm (882KB)

Shakl 6. HD2 hayvonlar LDga qaraganda ko'proq o'zboshimchalik bilan giyoh ishlatadi2 hayvonlar.

(A) sukroz peletlarini olish uchun operativ javobni olishda guruhdagi farqlar yo'q edi. (B) 1 va 5 sobit bo'lgan nisbati XNUMX takviyalash jadvali bo'yicha etkazib beriladigan kokain infüzyonlaridagi sezilarli guruh farqlari mavjud edi. #HD o'rtasidagi jiddiy trend2 va LD2 guruhlar, p = 0.08, * HD2 LD dan muhim2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Kokain har ikki HD da Quinpirolning sezuvchanligini oshiradi2 va LD2 Hayvonlar

Surunkali giyoh preparatlari D ni sezgirligini oshiradi2 DA retseptorlari [12], [13], [14], [15]. Shuning uchun biz kokainni o'z-o'zini boshqarish jarayonidan so'ng barcha hayvonlarda kinopirolning sezgirligini sinovdan o'tkazdik va D2 Kasallikning surunkali qo'zg'atuvchiligidan keyin DA retseptorlari sezgirligi saqlanib qoldi. Bu kateter etishmovchiligi tufayli nobud bo'lgan barcha 3 hayvonlarida amalga oshirildi. Shakl 7 giyohning o'z-o'zini boshqarishi, quinpirolning indikator lokomozasini kokain o'zini o'zi boshqarishidan oldin bir xil hayvonlarda javob berish bilan solishtirganda kuchaytiradi. Ikki tomonlama aralashgan ANOVA kokain ta'sirining asosiy ta'siri borligini aniqlaydi (F.1,104 = 17.46, p <0.0001) va kinpirol dozasi (F2,104 = 66.73, p <0.0001). Shuningdek, muhim o'zaro ta'sir mavjud edi (F2,104 = 10.61, p <0.0001). Shu kabi natijalar kokain ta'siridan oldin va keyin hosil bo'lgan xinpirol AUC skorlari yordamida olingan (t24 = 5.56, p <0.0001). Shuningdek, HD o'rtasidagi farqlarni tahlil qildik2 va LD2 giyoh o'z-o'zini idora qilishdan avval va undan so'ng kinnpirol sezuvchanligi bo'yicha guruhlar (Shakl 7). Qizig'i shundaki, D guruhidagi giyoh moddalar bilan bog'liq bo'lgan yaxshilanishlarga qaramay, oldindan mavjud bo'lgan guruhdagi farqlar saqlanib qoldi2 Har ikki guruhda ham retseptorlari sezgirligi. Shunday qilib, tahlillar guruhning asosiy ta'sirini ko'rsatadi (F.3,98 = 24.21, p <0.0001), kinpirol dozasi (F2,98 = 117.50, p <0.0001) va o'zaro ta'sir (F6,98 = 16.03, p <0.0001). Xuddi shunday, natijalar kokain ta'siridan oldin va keyin hosil bo'lgan kinpirol AUC skorlari yordamida ham olingan. Tahlillar guruhning asosiy ta'sirini aniqlaydi (F1,23 = 46.05, p <0.0001) va kokain ta'sir qilish (F1,23 = 36.26, p <0.0001), lekin o'zaro ta'sir emas (F1,23 = 3.45, p = 0.0760). Ushbu topilmalar kokainning o'z-o'zini idrok etishidan oldin xinpirol befarqligi kelajakda kokainga javob berishiga qaramasdan, har ikkala populyatsiya ham kokainning o'z-o'zini boshqarishidan keyin kinipirol o'zaro sezgirlashni rivojlanishini ko'rsatadi.

thumbnail

Download:

PowerPoint slide

katta rasm (214KB)

asl nusxasi (1.17MB)

Shakl 7. Kokainning o'zini o'zi boshqarish D ni kuchaytiradi2 Har ikki LD da DA retseptorlari sezuvchanligi2 va HD2 kalamushlar.

(A) Quinpirole AUC skorlari kokainning o'z-o'zini boshqarishidan so'ng sinovdan o'tgan hayvonlarning butun kohortasida yaxshilandi. * Kokaindan oldin muhim bo'lgan giyohdan so'ng, p <0.05 (B) Xuddi shunday, bu yaxshilanish barcha kinpirol dozalarida kuzatilgan. * Kokaindan oldin "Kokaindan oldin" dan sezilarli bo'lgan p <0.05. (C va D) D tarkibidagi kokain ta'sirida kuchayish2 ULARNING retseptorlari sezuvchanligi LD da ham aniqlandi2 va HD2 kvinpirolning AUC skorlari va kvinpirolning dozasini qaytarish egri chizig'i bo'ylab xom-harakat skorlarini ishlatadigan guruhlar. * Kokaindan oldin "Kokaindan oldin" dan sezilarli bo'lgan p <0.05. Qizig'i shundaki, guruhdagi farqlar kokain ta'siridan keyin ham saqlanib qoldi. † HD2 LD dan muhim2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

muhokama

Bu erda qayd etilgan topilmalar quinpirole uchun lokomotor ta'sirining individual farqlari kokainga sabab bo'lgan xatti-harakatlarni tartibga solishning predmeti ekanligini ko'rsatadi. Bu birinchi D namoyonligini sezgirligidagi farqlar2 DA retseptorlari differensial kokainga asoslangan lokomotivni, joyni tanlashni va o'zini o'zi boshqarishni taxmin qiladilar. Sichqoncha HD sifatida tasniflanadi2, quinpirolli davolanishga javoban yuqori darajadagi lokomotor faollashuvga ega bo'lgan, kokain bilan indikatorli lokomotor faollikni kuchaytirish, kokain mukofotini oshirish va o'z-o'zini boshqarish kokainini LD2 bu quinpirolga javoban lokomotor faollashuvini kamaytirdi. Eng muhimi, HD tasnifi2 va LD2 kokainga javob berishni bashorat qilishni ko'rsatadigan yangi muhitni tadqiq qilishda parallel farqlar yo'q edi. Sichqonlarning boshlang'ich giyoha sezgirligi (HCR va LCR) asosida tasniflashi bu kinematologik ta'sirga ega bo'lgan farqlarga mos keldi va bu ikki xatti-harakatning o'ziga xos farqlarining asosiy mexanizmlari bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi. HDni tasniflash aniqlandi2 va LD2 kinetik dopamin bilan bashorat qilingan kinopirolning indikatsiyasi bilan mos kelmadi, bu presinaptik D2 ULARNING retseptorlarini rag'batlantirish [23], [24], [25]. Shuning uchun biz HDdan shubhalanamiz2 va LD2 quinpirolning lokomozisida guruhning xarakteristikasi ehtimol postsinaptik Dning sezgirligidagi farqlarni aks ettiradi2 DA retseptorlari. Shunga qaramay, quinpirol D da ba'zi bir saylanish bilan ta'sir o'tkazish uchun ma'lum3 DA retseptorlari [32]. Darhaqiqat, kichik dozalarda quinpirolning dozasi dotsentalar bilan o'zaro ta'siri orqali erkaklarda kaltsiy og'rig'i va yawningning xatti-harakatlariga putur etkazadi3 DA retseptorlari [33], [34]. Shunday qilib, biz quinpirol bilan bog'liq lokomoziyaning postinaptik Dning aksini ifoda etmoqdamiz2 ULARNING retseptorlari stimulyatsiyasi, D3 DA retseptorlari kinopirolga qiziqish bilan javob berishda rol o'ynashi mumkin.

Mezocorticolimbic DA infraqizil devoridagi o'zgarishlarning ko'pchiligi psixostimulyar foydalanish uchun va ham takrorlanadigan psixostimulyant foydalanish oqibatida predispoziv qiluvchi omil sifatida uzoq vaqtdan beri qo'llanilgan. D2 ULARNING retseptorlari ko'plab giyohvand moddalarni surunkali iste'mol qilishni D ni pasaytiradi, degan kuzatishlar tufayli juda ko'p e'tiborga sazovor bo'ldi2 Dori iste'molchisi striatumda ulanadi, bu dori foydalanish bu o'zgarishlarni keltirib chiqaradi [6]. Biroq, boshqa dalil dalillari D2 ULARNING retseptorlari ifodasi ham zaiflik omiliga mos kelishi mumkin. Shunday qilib, metilfenidat uchun yuqori darajadagi preparatni "yoqtirish" ballari hisoblangan giyohvand bo'lmagan shaxslar, shuningdek, D2 Striatumdagi DA retseptorlari [7]. Hayvon modelidan foydalangan holda, D.2 Ventral striatumda DA retseptorlari kokainning o'z-o'zini boshqarishini kamaytiradi [9]. Ushbu topilmalar D2 ULARNING retseptorlari kelajakda giyoh foydalanishni taxmin qilishlari mumkin2 ULARNING retseptorlari psixostimulyatorlarga javob berishga mos kelishi mumkin.

Metabotropik retseptorlarning ifoda darajalari hujayra ichidagi signalni boshlash va hujayra faoliyatiga ta'sir qilish uchun retseptorlarning sezuvchanligidan ajralishi mumkinligini ko'rsatadigan bir qator dalillar mavjud. Misol uchun, kalamushlarda koptokning o'xshash kokainni tatbiq qilish natijasida dissotsiatsiya kuzatildi. Shunday qilib, D.2 ULARNING retseptorlari Bmax D qiymatining pasayishi kuzatildi2 Dinga javob beradigan D ga retseptorlari ekspirtsiyasi, bunda G ga protein faollashuvining birgalikda ortishi D2 Shu hayvonlarda DA retseptorlari stimulyatsiyasi [10]. Bu kokainning o'z-o'zini idorasi yuqori yaqinlik ifodasini oshiradi degan tushunchaga to'g'ri keladi2 DA retseptorlari D ning umumiy ifodasini mutlaqo ta'sir qilmasdan2 DA retseptorlari [11]. Tadqiqotlarimiz shuni ko'rsatadiki, D2 ULARNING retseptorlarini rag'batlantirish kokainga sabab bo'lgan lokomotivni, mukofotni va mustahkamlashni hisobga oladi. Ayniqsa, yuqori D bo'lgan hayvonlar2 ULARNING retseptorlari xatti-harakati sezuvchanligi, bu yuqori obro'li Dning katta ifodasi tufayli bo'ladimi-yo'qmi2 ULARNING retseptorlari, rivojlangan G proteini faollashtirilishi yoki boshqa bir hujayra mexanizmi hayvonlarni ko'proq kokain sezgirligi, mukofot va mustahkamlash uchun moslashadi. HD-ning belgilanmaganligi aniqlanmaydi2 va LD2 kalamushlar D ning ifodasida farqlanadi2 DA retseptorlari va / yoki G proteini faollashuvi.

Shaxsiy farqlarni giyohvandlikka sezgirlikning yaqqol belgilari sifatida o'rganish, o'ziga xosliklarga o'xshash xulq-atvor o'zgarishlarini rivojlantirish va rivojlanish, zaiflik omillarini aniqlash uchun uzoq vaqt davom etadigan yondashuv edi. Eng ko'p ishlab chiqilgan hayvon modellaridan biri hayvonlarni past yoki yuqori ta'sirga ega bo'lganlar (LR yoki HR) sifatida tasniflash uchun yangi muhitga xos bo'lgan odatiy javobdan foydalanadi; [26]). Ushbu modelda HR-kalamushlari LR faralari bilan taqqoslaganda, faol kokainga nisbatan ko'proq lokomotor ta'sir ko'rsatadi va tez-tez o'z-o'zidan past dozalarda psixostimulyatorlarni beradi [26], [27], [35], [36]. Qizig'i shundaki, HR va LR faralari shuningdek, D da farq ko'rsatadi2 HR retseptorlari ifodasimax of 3H-raklopridni bog'lash va D2 Yadro akumbensidagi DA retseptorlari mRNAi [37]. Bu farqlar Dga nisbatan sezgirlikda aks etmaydi2 Dori retseptorlari stimulyatsiyasi Xin va LR sichqonlari orasida quinpirolning indikator lokomozisidagi oldingi natijalarni tasdiqlovchi farqlar kuzatilmagani uchun [38]. Aksincha, kalamushlarni yangilikka nisbatan sezgirlikdan farqli ravishda tanlab olingan, shunga o'xshash tadqiqotlar, yuqoriroq yangilikli respondentlar yuqori darajali yaqinlik D2 Retseptorlari [39], [40]. Yuqori darajadagi innovatsion ta'sirga ega bo'lgan kalamushlar, shuningdek, quinpirolning yuqori sezgirligini, kokain bilan bog'liq bo'lgan narsalarga nisbatan sezgirlikni kuchaytirishi va ayrim kuzatuvlarimizga o'xshash topilmalarni ham ko'rsatdi. HR va LR kalamushlari orasida D o'rtasidagi farqlar aniq emas2 ULARNING retseptorlari ifodasi D-ning har ikkala populyatsiyasi oldindan sinaptik yoki post-sinaptik o'zgarishlar yoki o'zgarishlarni aks ettiradi2 DA retseptorlari. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, HRlar kalamushlari D ga nisbatan sezgirdirlar2 ventral tegmental sohadagi otorizgetiklar, ammo post-sintaptik Dning sezgirligidan xabardor emas2 Striatal terminal hududlarida DA retseptorlari HR va LR faralari o'rtasida farq qiladi [41]. Kuzatishlarimiz va avvalgi kuzatishlarimizdagi ayrim kelishmovchiliklarni hisobga olgan holda, biz D2 ULARNING retseptorlari guruhining xarakteristikasi, umumiy harakatlanadigan lokomotor ta'sirlardan yangilik va kashfiyotga xos bo'lgan mexanizmlardan farq qiladi.

Yana bir, yaqinda ishlab chiqilgan hayvon modelida individual farqlar, HCR va LCR sıçanlarını aniqlash uchun kokainle bilan bog'liq boshlang'ich lokomotor javob beradi [28]. Ushbu model, LCR sıçanlarının giyoh sensitizasyonunun yanada rivojlanishini ko'rsatadi [29], kokainga konditsioner joy ajratilgan [30], va HCR sıçanlarına nisbatan ancha yuqori progressiv koeffisiyenti bor [31]. Ushbu topilmalar kokainga past darajada ta'sir ko'rsatadigan hayvonlar kokaina giyohvandlikka ko'proq zaif bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Biz HDni kuzatdik2 kalamushlar kokainga nisbatan ko'proq dastlabki javobga ega, kokainning shartli o'rni afzalligini yanada yaxshiroq ishlab chiqadi va LD2 kalamushlar. Bizning topilmalarimizni HCR / LCR xarakteristikasini ishlatgan kishilar bilan bog'lash uchun, biz ularning boshlang'ich kokainga lokomotor javobiga asoslangan hayvonlarni qayta tasnifladik. Ushbu usuldan foydalanib, biz HCR faralari D ni sezilarli darajada yuqori bo'lganligini ko'rdik2 LR ratlariga nisbatan DA retseptorlari sezgirligi. Ushbu topilmalar biroz ziddiyatli bo'lsa-da, shuning uchun yuqoriroq D.2 ULARNING retseptorlari sezgirligi oldingi tadkikotlar (masalan, yuqori kokain lokomotivi, kokain CPP, kokainning o'z-o'zini idrok etish darajasi yuqoriligini) eslatgan xatti-harakatlarga mos keladi, ular yuqori darajada harakatlanadigan yuqori tezlikda harakatlanadigan silomotor sezgir ko'proq o'zboshimchalik bilan giyoh ishlatish [42], [43].

Ushbu nosozlikka mos keladigan neyrobiologik asoslarning aniqlanmagan bo'lishi mumkin yoki u bir nechta eksperimental xilma-xillikni aks ettirishi mumkin. Birinchidan, biz HCR / LCR xarakteristikasi uchun chop etilgan protseduralarni to'liq takrorlamadik. Biz birinchi kokain javobini yanada kengroq tavsiflashni qo'lladik. Shunday qilib, biz 2 kokain dozalari bo'ylab (5 va 15 mg / kg) qulab tushdik va sinovlar ikki soatdan oshdi. Bu avvalgi HCR / LCR tadkikotlarida ishlatilgan 30 mg / kg kokaindan keyin 10 daqiqali baholashdan sezilarli darajada farq qiladi. Ikkinchidan, kokain lokomotor mesh, xuddi shu lokomotor faoliyat xonalari ichida birinchi kınpirol hassosiyatni baholash so'ng amalga oshirildi. Ushbu tajriba keyinchalik kokain lokomotivini testdan o'tkazganligi haqida qanday tasavvurga ega bo'lmasligi aniq emas. Va nihoyat, biz konditsioner joyni tanlashda (ip va boshqalar iv kokain in'ektsiyalarini) baholashda turli protseduralardan foydalanar edik va o'z-o'zini boshqarish bo'yicha ishlarimiz muhim sukrozning o'z-o'zini boshqarishidan so'ng amalga oshirildi. Aslida, giyohlarning o'z-o'zini boshqarishidan oldin oziq-ovqat ta'limi bilan shug'ullanadigan yana bir tadkikot bizning natijalarimizni yana bir bor eslatib turdi, bu uning muhim protsessual ahamiyatga ega bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi [44]. Umuman olganda, ushbu protsessual xilma-xillik, bizning ishlarni HCR / LCR xarakteristikasidan foydalangan holda to'g'ridan to'g'ri solishtirish qobiliyatimizni pasaytirishi mumkin.

Nima bo'lishidan qat'iy nazar, D ga dastlabki sezuvchanlik kuchayadi2 ULARNING retseptorlari stimulyatsiyasi psixostimulyar foydalanishni kuchayishiga yordam beradigan zaiflik omilini aks ettirishi mumkin. Bizning kuzatuvlarimiz D.2 Sichqonlarning tashqariga chiqadigan, dori-darmonli populyatsiyasida DA retseptorlari sezgirligi. Genetik yoki ekologik omillar D ga ta'sir qilishi mumkin2 ULARNING retseptorlari sezuvchanligi psixostimulyatorlarning ta'sirchanligiga ta'sir etadigan ba'zi bir shaxslarga ta'sir ko'rsatadi. Misol uchun, tarbiya sharoitlari va ijtimoiy ierarxiyalar D ning ifodalariga ta'sir ko'rsatish uchun berilgan2 DA retseptorlari. Yalıtım muhofazasi kam D bilan bog'liq2 ULARNING retseptorlari ifodasi [45], boshqalari esa retseptorlari ifodasida hech qanday o'zgarish yuz bermaganligi va Dning xarakteri sezgirligida hech qanday o'zgarish mavjud emasligini bildiradi2 DA retseptorlari [46]. Ijtimoiy jihatdan uy-joylarda, ijtimoiy hukmronlik D2 Dominant hayvonlarning D go'shtini ko'paytiradigan DA retseptorlari2 DA retseptorlari ifodasi va giyoh o'z-o'zini boshqarishiga chidamli [47], [48]. Bizning hayvonlarning alohida-alohida joylashtirilganligini hisobga olsak, ijtimoiy hiyerarşiler, balki, erta hayot ijtimoiy va / yoki stressli tajriba D2 ULARNING retseptorlari sezgirligi [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

Xulosa qilib aytganda, D ning lokomotor ta'siriga yuqori boshlang'ich sezgirligi bo'lgan kalamushlarni ko'rsatamiz2 ULARNING retseptorlari stimulyatsiyasi, HD2 kalamushlar, kokain lokomotor sezuvchanlik, kokain mukofoti va kokainga nisbatan ko'proq sezgirlik bilan LD2 D tomonidan ishlab chiqarilgan lokomotor ta'sirga nisbatan dastlabki sezuvchanlik darajasiga ega kalamushlar2 ULARNING retseptorlarini rag'batlantirish. Bu D dagi birinchi namoyish2 ULARNING retseptorlari sezgirligi kokainning ta'sirchan ta'sirini kuchaytirgan holda giyoh foydalanishga nisbatan yuqori sezuvchanlikni ifodalovchi fenotipdir. Kelajakda olib boriladigan tadqiqotlar D2 ULARNING retseptorlari sezuvchanligi xulq-atvorli ta'sirlanish va kokainlarga qaramlik fenotiplari va mezocorticolimbic DA tizimining neyrobiologiyasi bilan bog'liq o'zgarishlar bilan bog'liq.

Axborotni qo'llab-quvvatlash

Rasm_S1.tif

http://s3-eu-west-1.amazonaws.com/previews.figshare.com/1267025/preview_1267025.jpg

  • 1 / 2
  •  
  •  
  •  

Anjirulushi

download

Bir guruh kogortada quinpirol bilan bog'liq lokomoziyaning tarqalishi. (A) In-session quinpirole doza javob sinovlari davomida ko'tarilgan lokomotorlar skorlarining taqsimlanishi (tomoshabinlar / soat). Ma'lumotlar klasterlari ichidagi quyuq kulrang gorizontal chiziqlar har bir dozada o'rtacha ballni aks ettiradi. (B) Har bir hayvon uchun uch quinpirolli dozada egri (AUC) skori bo'yicha hisoblash maydonini taqsimlash. Qora kulrang ma'lumotli nuqta va nuqta chiziq o'rta hisobni ifodalaydi (M = 15460).

S1 shakl.

Bir guruh kogortada quinpirol bilan bog'liq lokomoziyaning tarqalishi. (A) In-session quinpirole doza javob sinovlari davomida ko'tarilgan lokomotorlar skorlarining taqsimlanishi (tomoshabinlar / soat). Ma'lumotlar klasterlari ichidagi quyuq kulrang gorizontal chiziqlar har bir dozada o'rtacha ballni aks ettiradi. (B) Har bir hayvon uchun uch quinpirolli dozada egri (AUC) skori bo'yicha hisoblash maydonini taqsimlash. Qora kulrang ma'lumotli nuqta va nuqta chiziq o'rta hisobni ifodalaydi (M = 15460).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

S2 shakl.

LD2 va HD2 guruhlar Dda farq qilmadi2 dopamin otorizgichi sezuvchanligi. (A) 0.1 mg / kg kinpirol uchun LD ichida hisoblangan ballar (% asosiy chiziq) taqsimoti2 va HD2 guruhlar. Dastlabki profilaktika mashg'ulotlarining dozasi bo'yicha javob sinovlarini o'tkazish jarayonida 0.1 mg / kg quinpirolning administratsiyasidan bir soat oldin sho'r suv bilan harakatlanadigan lokomotor faoliyatga to'g'ri keladi. (B) Guruh uchun o'rtacha (± sem)2 otorizgetrning sezuvchanlik skorlari sezilarli darajada guruhdagi farqlarni aniqlamadi.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Mualliflar hissasi

Tajribalarni ishlab chiqdi va ishlab chiqdi: RKB Kem. Tajribalarini bajargan: Kem. Ma'lumotlarni tahlil qildi: RKB. Reaktivlar / materiallar / tahlil vositalari: RKB Kem. Qog'ozni yozing: RKB.

Manbalar

  1. 1. Wagner FA, Entoni JC (2002) Birinchi giyohvanddan giyohvandlikka bog'liqlikdan; giyohvandlik, giyohvandlik va alkogolga qaramlikning rivojlanish davri. Nöropsikofarmakologiya: 26ning Amerika neyroxirurgiya kollejining rasmiy nashrlari: 479-488. doi: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
  2. 2. Piazza PV, Le Moal ml (1996) Narkotiklarga qarshi zaiflikning patofizyologik asoslari: stress, glukokortikoidlar va dopaminerjik neyronlarning o'zaro ta'siri. 36: 359-378 farmakologiya va toksikologiya bo'yicha yillik tekshirish. doi: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
  3. Maqolani ko'rib chiqing
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Maqolani ko'rib chiqing
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Maqolani ko'rib chiqing
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Maqolani ko'rib chiqing
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Maqolani ko'rib chiqing
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Maqolani ko'rib chiqing
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Maqolani ko'rib chiqing
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Maqolani ko'rib chiqing
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Maqolani ko'rib chiqing
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Maqolani ko'rib chiqing
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Maqolani ko'rib chiqing
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Maqolani ko'rib chiqing
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Maqolani ko'rib chiqing
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Maqolani ko'rib chiqing
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Maqolani ko'rib chiqing
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Maqolani ko'rib chiqing
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Maqolani ko'rib chiqing
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Maqolani ko'rib chiqing
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Maqolani ko'rib chiqing
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Maqolani ko'rib chiqing
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Maqolani ko'rib chiqing
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. Maqolani ko'rib chiqing
  67. PubMed / NCBI
  68. Google Scholar
  69. Maqolani ko'rib chiqing
  70. PubMed / NCBI
  71. Google Scholar
  72. Maqolani ko'rib chiqing
  73. PubMed / NCBI
  74. Google Scholar
  75. Maqolani ko'rib chiqing
  76. PubMed / NCBI
  77. Google Scholar
  78. Maqolani ko'rib chiqing
  79. PubMed / NCBI
  80. Google Scholar
  81. Maqolani ko'rib chiqing
  82. PubMed / NCBI
  83. Google Scholar
  84. Maqolani ko'rib chiqing
  85. PubMed / NCBI
  86. Google Scholar
  87. Maqolani ko'rib chiqing
  88. PubMed / NCBI
  89. Google Scholar
  90. Maqolani ko'rib chiqing
  91. PubMed / NCBI
  92. Google Scholar
  93. Maqolani ko'rib chiqing
  94. PubMed / NCBI
  95. Google Scholar
  96. Maqolani ko'rib chiqing
  97. PubMed / NCBI
  98. Google Scholar
  99. Maqolani ko'rib chiqing
  100. PubMed / NCBI
  101. Google Scholar
  102. Maqolani ko'rib chiqing
  103. PubMed / NCBI
  104. Google Scholar
  105. Maqolani ko'rib chiqing
  106. PubMed / NCBI
  107. Google Scholar
  108. Maqolani ko'rib chiqing
  109. PubMed / NCBI
  110. Google Scholar
  111. Maqolani ko'rib chiqing
  112. PubMed / NCBI
  113. Google Scholar
  114. Maqolani ko'rib chiqing
  115. PubMed / NCBI
  116. Google Scholar
  117. Maqolani ko'rib chiqing
  118. PubMed / NCBI
  119. Google Scholar
  120. Maqolani ko'rib chiqing
  121. PubMed / NCBI
  122. Google Scholar
  123. Maqolani ko'rib chiqing
  124. PubMed / NCBI
  125. Google Scholar
  126. Maqolani ko'rib chiqing
  127. PubMed / NCBI
  128. Google Scholar
  129. Maqolani ko'rib chiqing
  130. PubMed / NCBI
  131. Google Scholar
  132. Maqolani ko'rib chiqing
  133. PubMed / NCBI
  134. Google Scholar
  135. Maqolani ko'rib chiqing
  136. PubMed / NCBI
  137. Google Scholar
  138. Maqolani ko'rib chiqing
  139. PubMed / NCBI
  140. Google Scholar
  141. Maqolani ko'rib chiqing
  142. PubMed / NCBI
  143. Google Scholar
  144. Maqolani ko'rib chiqing
  145. PubMed / NCBI
  146. Google Scholar
  147. Maqolani ko'rib chiqing
  148. PubMed / NCBI
  149. Google Scholar
  150. Maqolani ko'rib chiqing
  151. PubMed / NCBI
  152. Google Scholar
  153. Maqolani ko'rib chiqing
  154. PubMed / NCBI
  155. Google Scholar
  156. Maqolani ko'rib chiqing
  157. PubMed / NCBI
  158. Google Scholar
  159. Maqolani ko'rib chiqing
  160. PubMed / NCBI
  161. Google Scholar
  162. Maqolani ko'rib chiqing
  163. PubMed / NCBI
  164. Google Scholar
  165. 3. Swanson LW (1982) Ventral tegmental maydoni va qo'shni hududlarning proektsiyalari: issiqda birlashtirilgan floresan retrograd kuzatuvchisi va immunofloresans tekshiruvi. 9: 321-353 miya tadqiqot nashr. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
  166. 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Dopamin tashuvchilarida kokain retseptorlari kokainni o'z-o'zini boshqarish bilan bog'liq. Fan 237: 1219-1223. doi: 10.1126 / science.2820058
  167. 5. Anderson SM, Pirs RC (2005) Dopamin retseptorlari signalizatsiya jarayonida kokain tomonidan kiritilgan o'zgarishlar: mustahkamlash va tiklash uchun natijalar. 106: 389-403ning farmakollari. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
  168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Baler R, Telang F (2009). Dopaminning giyohvandlik va giyohvandlikdagi roli. 56 nevroparmakologiyasi 13-8 bilan ta'minlang. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  169. 7. Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, va boshq. (1999) Miya dopamin D2 retseptorlari darajasida odamlarda psixostimulyatorlarga ta'sirlarni kuchaytirish tahlili. 156: 1440-1443 psixiatriya jurnalining Amerika jurnali.
  170. 8. Caine SB, Najuz SS, Mello NK, Patel S, Bristow L va boshq. (2002) Kokainning o'z-o'zini boshqarishida dopamin D2-o'xshash retseptorlarning roli: D2 retseptorlari mutant sichqonlari va yangi D2 retseptorlari antagonistlari bilan tadqiqotlar. Nörobilim jurnali: 22: 2977-2988 neuroscience jamiyatining rasmiy jurnali.
  171. 9. Thanos pK, Michaelidlar M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R DNKning yadrodagi akumbenslarga o'tishlari kalamushlarda kokainning o'z-o'zini boshqarishini kuchaytiradi. Synapse 62: 481-486. doi: 10.1002 / syn.20523
  172. 10. D2008 retseptorlari bilan bog'lanishning kamayishi, ammo D2-stimulyatsiya qilingan G-proteininning faollashuvi, dopamin transporterini bog'lash va surunkali sur'atlar bilan ko'tariladigan dozalar bilan davolash qilingan sichqon miyalarida xulq-atvori sezuvchanligini oshirish. giyohvand moddalarga qarshi kurash bo'yicha paradigma. Eur J Neurosci 2: 28-759. doi: 770 / j.10.1111-1460.x
  173. 11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Kokainning o'z-o'zini boshqarishi dopamin D2 yuqori retseptorlari bilan doimiy o'sishini keltirib chiqaradi. Evropa nevropsikofarmakologiyasi: 18 ning Evropa kolejining Nöropsikofarmakologiya kafedrasi: 551-556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
  174. 12. Bachtell RK, Choi X., Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM va boshq. (2008) Nukleus akumbens neyronlarida GluR1 ifodasini roli. Kokainga sezgirlik va kokainni qidirish harakati. Eur J Neurosci 27: 2229-2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
  175. 13. Kollins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Vang S va boshq. (2011) Sichqonlarda kokainga nisbatan xulq-atvorga oid xulosa: dopamin D3 va D2 retseptorlari hassosiyatidagi vaqtinchalik farqlarga dalil. Psixofarmakologiya 215: 609-620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
  176. 14. D2007 va D1 dopamin retseptorlari xarakterli surunkali kokainning o'z-o'zini boshqarishidan keyingi xulq-atvorli javoblarida qo'shadi. Nöropsikofarmakologiya 2: 32-354. doi: 366 / sj.npp.10.1038
  177. 15. Uxike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2, ammo D-1 dopamin agonistlari metamfetamin yoki kokain bilan subkronik davolanishdan so'ng kalamushlarda takomillashtirilgan xatti-harakatlarni ishlab chiqaradi. Psixofarmakologiya (Berl) 102: 459-464. doi: 10.1007 / bf02247125
  178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) Dopamin agonistlari va antagonistlarining ichki yadroli akumbens qobig'ini kokain qabul qilish va kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarga ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 183: 41-53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
  179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) IV dori o'z-o'zini boshqarishning uzoq muddatli olib tashlanishidan so'ng kokain va geroinni izlash uchun rag'batlantiruvchi dopaminergik mexanizmlar. Psixofarmakologiya (Berl) 143: 254-260. doi: 10.1007 / s002130050944
  180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004). Dopaminerjik agentlarning lokomotor sezuvchanlikka ta'sirini va kokainni izlash va oziq-ovqatni qidirish harakatlarini tiklash. Psixofarmakologiya 175: 105-115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
  181. 19. Xroyan TV, Barrett-Larimor RL, Rowlett JK, Spinalman RD (2000) Dopamin D1- va D2-kabi retseptorlari mexanizmlari giyohvandlik bilan bog'liq xatti-harakatlarga ta'sir qilishda: Selektiv antagonistlar va agonistlarning ta'siri. J Pharmacol Exp Ther 294: 680-687.
  182. 20. Shmidt HD, Pirs RC (2006) Yadroda akumbens qobig'idagi D1 kabi D2 va D142 kabi dopamin retseptorlarining kooperativ faollashuvi issiqda kokainga mo'ljallangan xatti-harakatni tiklash uchun talab qilinadi. 451: 461-10.1016 neuroscience. doi: 2006.06.004 / j.neuroscience.XNUMX
  183. 21. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) D1- va D2 kabi dopaminli retseptorlari agonistlari tomonidan kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarga qarama-qarshilik. Fan 271: 1586-1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586
  184. 22. O'Neill IE, LeTendre ml, Bachtell RK (2012) Yadrodagi Adenosin A2A retseptorlari kalamushlarda kokain izlanishini ikki tomonlama o'zgartiradi. Nöropsikofarmakologiya: 37ning Amerika neyroxirurgiya kollejining rasmiy nashrlari: 1245-1256. doi: 10.1038 / npp.2011.312
  185. 23. Oq FJ, Vang RY (1986) Sichqoncha yadroidagi akumbenslarda D-1 va D-2 dopamin retseptorlarining mavjudligi uchun elektrofizyologik dalillar. Nörobilim jurnali: 6: 274-280 neuroscience jamiyatining rasmiy jurnali.
  186. 24. Hu XT, Vang RY (1988) DNP-2 dopamin D141865 retseptorlari agonisti tomonidan nukleus akumbens neuronlarining disinhibatsiyasi: 6-OHDA oldingi davolash bilan taqiqlangan. 444 miya tadqiqotlari: 389-393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
  187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) D-2 agonist quinpirolning lokomulyatsiya va harakatlardagi bifazik ta'siri. 161: 151-157 farmakologiya bo'yicha Evropa jurnal. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
  188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Amfetaminni o'z-o'zini boshqarish uchun individual zaiflikni taxmin qiladigan omillar. Fan 245: 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295
  189. 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) O'zini boshqarish dozalari bilan javob berish funktsiyalarida vertikal siljishlar giyohvandlikka moyil bo'lgan dori-zaif fenotipni taxmin qiladi. J Neurosci 20: 4226-4232.
  190. 28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Sichqonlarda kokain bilan indikator lokomotor faoliyatning individual farqlari: yurish-turish xususiyatlari, kokain farmakokinetikasi va dopamin transporti. Nöropsikofarmakologiya: 28ning Amerika neyroxirurgiya kollejining rasmiy nashrlari: 2089-2101. doi: 10.1038 / sj.npp.1300279
  191. 29. Sobeti J, Gerxardt GA, Zahniser NR (2003) Kokainga bog'liq bo'lgan past va yuqori kokain lokomotoriga javob beruvchi kalamushlarda lokomotor sezuvchanlikning individual farqlari yadro gulxanlarida dopamin klirensining differentsial inhibisyoni bilan bog'liq. 305: 180-190 farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
  192. 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) Kokainga mo'ljallangan past va yuqori tezlikda harakatlanuvchi vosita javob Sprague-Dawley erkaklarda intravenöz kokain konditsionerlik holatini oldindan belgilaydi. Farmakologiya, biokimyo va xulq-atvor 86: 37-44. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
  193. 31. Mandr BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) Erkaklar Sprague-Dawley kalamushlarida kokain bilan indikatorlik harakatining individual farqlari va ularni o'z-o'zini boshqarish uchun kokainga egalik qilish. Psixofarmakologiya 201: 195-202. doi: 10.1007 / s00213-008-1265-x
  194. 32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ml, Schwartz JC (1990) Nöroleptiklar uchun maqsad sifatida yangi dopamin retseptorlari (D3) molekulyar klonlash va xarakteristikasi. Tabiat 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0
  195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) dopamin agonisti D3 vositachiligidagi hodisani yawning xulq-atvori bormi? Hayot fani 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
  196. 34. (1995) Sichqonlarga probaotik dopamin D3 retseptorlari agonistlari, 7-OH-DPAT va quinpirolning ta'sirida yawning, stereotipi va tana haroratining ta'siri. Farmakologiya, biokimyo va xulq-atvor 52: 503-508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
  197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon X (1989) Psikostimulant ehtièjlarga individual zaifliklarga eksperimental yondashuv. Nevrologiya va biobevvatsion tekshiruvlar 13: 141-147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
  198. 36. Hooks MS, Jones GH, Smit AD, Neill JB, Adliya JB Jr (1991) Lokomotor faoliyat va sezuvchanlikning individual farqlari. Farmakologiya, biokimyo va xulq-atvor 38: 467-470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-u
  199. 37. Qanchalar xanjar MS, Juncos JL, Adliya JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL va boshq. (1994) Yangilikka individual lokomotor javob D1 va D2 retseptorlari va mRNAlarda selektiv o'zgarishlarni taxmin qiladi. Nörobilim jurnali: 14: 6144-6152 neuroscience jamiyatining rasmiy jurnali.
  200. 38. Urug'liklar milodiy, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW va boshq. (1994) Amfetamin, GBR-12909 yoki apomorfindan keyingi harakatlardagi individual farqlar, lekin SKF-38393 yoki quinpirol emas. Psixofarmakologiya 116: 217-225. doi: 10.1007 / bf02245065
  201. 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Klinton SM, Watson SJ va boshq. (2010) Xulq-atvorga qarshi genetik zaiflikning hayvon modeli va mukofot bilan bog'liq narsalarga javob berish: giyohvandlikning oqibatlari. Nöropsikofarmakologiya: 35ning Amerika neyroxirurgiya kollejining rasmiy nashrlari: 388-400. doi: 10.1038 / npp.2009.142
  202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK va boshq. (2005) Dopamin supersensitivligi D2Hukumatlar bilan bog'liq bo'lib, psixozning ko'plab yo'llarini nazarda tutadi. Proc Natl Acad Sci AQSh 102: 3513-3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
  203. 41. Marinelli M, Oq FJ (2000) Kokainga o'z-o'zini boshqarish uchun kengaytirilgan zaiflik midbrain dopamin neyronlarining yuqori impuls faoliyati bilan bog'liq. J Neurosci 20: 8876-8885.
  204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) Yuqorida aytib o'tilgan yuqori va past taqsimlanmagan parranda go'shti intravenöz kokainning o'z-o'zini boshqarishini tiklash, saqlash, tiklash va tiklashda farq qiladi. Nöropsikofarmakologiya: 34ning Amerika neyroxirurgiya kollejining rasmiy nashrlari: 1091-1101. doi: 10.1038 / npp.2008.43
  205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) Psixogen jihatdan tanlangan Rim yuqori va past taqiqlanmagan rat satrlari: giyohvandlikka qarshi individual zaiflikni o'rganish uchun namuna. Nevrologiya va biobevvatsion tekshiruvlar 31: 148-163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
  206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S, Stepp KA va boshq. (2011) Sichqonchalarda ko'ngilli kokaindan iste'mol qilishning individual va rivojlanish farqlari. Psixofarmakologiya 215: 493-504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
  207. 45. Rilke O, may T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Sichqonlarning D2, 5-HT1A va benzodiazepin retseptorlari uchun majburiy xususiyatlariga binoan yashash sharoitlari va o'rganishning ta'siri. Farmakologiya, biokimyo va xulq-atvor 52: 23-28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
  208. 46. Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fukk K (2004) Ijtimoiy izolyatsiyadan hosil bo'ladigan yangilik uchun giperaktivlik D2 retseptorlari funksiyasidagi o'zgarishlar va striatumda bog'lanish bilan bog'liq emas. Psixofarmakologiya 171: 148-155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
  209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW va boshq. (1998) Pozitron emissiya tomografiyasi bilan baholangan kinomolgus maymunlarida striatal dopamin D2 retseptorlari bilan bog'lanish xususiyatlariga ijtimoiy holatning ta'siri. Sinaps 29: 80-83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
  210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR va boshq. (2002) maymunlarda ijtimoiy hokimiyat: dopamin D2 retseptorlari va kokain o'zini o'zi boshqarish. Nat Neurosci 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798
  211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Surunkali engil stressdan keyin dopamin agonistining samaradorligi va lokomotor stimulyatori ta'siriga chidamlilik. Psixofarmakologiya 110: 152-158. doi: 10.1007 / bf02246965
  212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994). Limbik oldbardagi dopamin D2 retseptorlari bilan bog'langan parallel o'zgarishlar surunkali engil stress bilan indikatsiya qilingan anhedoni bilan va imipramin bilan almashinuvi. Psixofarmakologiya 115: 441-446. doi: 10.1007 / bf02245566
  213. 51. Pugli-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Stressli tajribalar miya dopaminli retseptorlari subtipalarini boshqacha ta'sir qiladi. Hayot bilimlari 48: 1263-1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
  214. 52. Genri S, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J va boshq. (1995) Sichqonlardagi prenatal stress amfetamin tomonidan ta'sirlanadigan sensitizatsiyani osonlashtiradi va yadro gabaritlarida dopamin retseptorlarida uzoq muddatli o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. 685 miya tadqiqotlari: 179-186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
  215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A va boshq. (1998) Stress dopamin retseptorlari zichliklarida mezoakkumblar va nigrostriatal tizimlardagi katta o'zgarishlarni ta'minlaydi. 84: 193-200 neuroscience. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Surunkali engil stress va surunkali antidepressant davolanishdan keyingi dopamin retseptorlari mRNA ifodasini o'zgartirish. 8: 607-618 qiziqishlariga farmakologiya. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
  217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) To'g'ridan-to'g'ri dopaminli retseptorlari agonistlarini mukofotlash va lokomotor faollashtiruvchi ta'sirlari kalamushlarda surunkali oziq-ovqat taqiqlashlari bilan to'ldiriladi. Psixofarmakologiya 154: 420-428. doi: 10.1007 / s002130000674