Addicting modellarida (2008) dopamin retseptorlari pozitron emissiya tomografiyasini tadqiq qilish.

Maykl A Nader,^* Pol W Czoty, Robert W Gouldva Nataliya V Riddik

Mualliflik haqida ma'lumot ► Mualliflik huquqi va litsenziya haqida ma'lumot ►

Hayvonlarning modellari giyohvandlikning zaifligi bilan bog'liq xususiyatlar va davlat parametrlari bilan bog'liq qimmatli ma'lumotlarni taqdim etdi. Maymunklardagi miya tomografiyasini o'rganish D₂ giyoh giyohvandlikdagi retseptorlari. Misol uchun, D. bilan teskari munosabatlar₂ retseptorlari mavjudligi va giyohlarning o'zini o'zi boshqarish stavkalari hujjatlashtirilgan. Bundan tashqari, ijtimoiy ierarxiyani shakllantirish bilan bog'liq bo'lgan atrof-muhit o'zgaruvchilari, retseptorlarning mavjudligi va giyohning giyohvandlik bilan bog'liq ta'siriga nisbatan ta'sirchanligiga ta'sir qilishi mumkin. Xuddi shunday, D₂ retseptorlari mavjudligi va giyohning o'z-o'zini idrok etishi surunkali dori vositalari va gormon darajasida o'zgarishlarga olib kelishi mumkin. Bundan tashqari, kokainning o'z-o'zini idrok qilish, o'tkir stressorni namoyish qilish yo'li bilan tartibga solinishi mumkin. Masalan, noma'qul ijtimoiy guruhga tajovuzkorlik qiladigan, ya'ni kokain dozasini moslashuvchan egri pastki maymunlarda chapga aylantirishi mumkin. dominant hayvonlarning huquqi, ijtimoiy o'zgaruvchanlik va o'tkir stressorlar o'rtasidagi o'zaro ta'sirni nazarda tutadi. Aksincha, ijtimoiy darajaga qat'iy nazar, hayot darajasini oshirish kabi ekologik toza boylik, giyoh dozasini moslashuvchan egri o'ngga ko'chiradi. Ushbu topilmalar kokainning kuchaytiruvchi ta'sirini o'zgartirishda atrof muhitning keng tarqalgan ta'sirini aks ettiradi va miya D₂ retseptorlari.

(a) Agentlik

Kokain dopamin (DA), serotonin (5-HT) va noradrenalin tashuvchilarida taxminan teng tenglik bilan bog'laydigan bevosita ta'sirchan monoamin agonistidir (Rits va boshq. 1987; Woolverton va Jonson 1992 yil). Kokainning yuqori zo'ravonlik javobgarligini keltirib chiqaradigan harakat mexanizmlari haqida DA tizimiga qaratilgan tadqiqotlar katta qismi. Qisqacha aytganda, ventral tegmental maydonidan olingan DA kameralar striatum ichidagi inshootlarga, shu jumladan, nukleus akumbenslarga va korteksga (Haber va McFarland 1999 yil); Bu yo'llar barcha foydali ishlarda (Di Chiara va Imperato 1988 yil). Vaqtinchalik sinapsga chiqarilgan DA birinchi navbatda DA transporter tomonidan faol olindi tomonidan olib tashlanadi. Kokain transport vositasini blokirovkalash va DZK retseptorlari ikkita superfamillariga ulanish orqali pastga yo'naltiruvchi ta'sirlarni ishlab chiqaradigan hujayradan tashqari DK darajasini ko'tarib harakat qiladi.₁- va D.₂o'xshash retseptorlari (Sibley va boshq. 1993). Ushbu ko'rib chiqilgan tasvirlash ishi Dga qaratiladi₂- o'xshash retseptorlari va tasvirlash vositalari, [¹¹C] raclopride va [¹⁸F] florosleboprit (FCP), D ning pastki fontlari orasida farq qilmaydi.₂ oilaviyMach va boshq. 1993). Bundan tashqari, D₂ pozitron emissiya tomografiyasi (PET) ligandlari oldindan yoki postsinaptik Dni baholashda₂o'xshash retseptorlar. Lezyon faoliyatiga asoslangan holda (Chalon va boshq. 1999), biz D ning o'zgarishlarini taxmin qilamiz₂ retseptorlari mavjudligi asosan postsinaptik D o'zgarishlariga bog'liq₂ retseptorlari funktsiyasi (qarang Nader va Czoty 2005 yil).

Kokainning farmakodinamikasi va farmakokinetikasini yuqori salbiy potentsialga olib keladigan tadqiqotlar DA tizimi va mukofot mexanizmlarini tushunishimizga yordam berdi. Kabi metodlarni qo'llash ning Vivo jonli mikroorganizmlarning turli miya tuzilmalarini maqsad qilib olgan jarrohlarga jarrohlik yo'li bilan joylashtirilgan mikrodializ, kokainning mushaklarni kuchaytirishga ishonadigan miya hududlarida hujayra tashqari AH darajasini ko'tarish uchun ko'rsatildi Bradberry 2000; Czoty va boshq. 2002; Howell & Wilcox 2002 yil). Insonlarda PET kabi invaziv bo'lmagan miya ko'rish usullaridan foydalangan holda, DAni ko'tarish va sub'ektiv dori ta'sirlari o'rtasidagi munosabatlar o'rganildi (Volkow va boshq. 1999). Ushbu tadqiqotda tergovchilar [¹¹C] raclopride, postsinaptik DA-D bilan bog'lanadi₂ retseptorlari va DA ning ushbu radiotragerning giyohvand moddalarni iste'mol qilmaslikda odamlarni almashtirishini o'lchadi. Kokain axloqiy sabablarga ko'ra ushbu shaxslarga berilishi mumkin emasligi sababli, tergovchilar hayvonlar va odamlarda kuchaytiruvchi ta'sirga ega bo'lgan boshqa bevosita ta'sir qiluvchi AO agonisti, metilfenidatidan foydalangan (masalan, Johanson va Schuster 1975 yil; Volkow va boshq. 1999). Metilfenidatning OAni ko'tarish va uni almashtirish qobiliyatlari o'rtasida tartibli munosabatlar mavjud edi [¹¹C] raklopriddan olingan₂"o'xshash" retseptorlari va "yuqori" subjektiv hisobotlarining intensivligi. Eng muhimi, yuqori ma'ruza qilmagan mavzularda metilfenidat Alyani ko'tarmasdi.

Nihoyat, neyrobiologik maqsadli saytlarda kokainning muayyan harakatlariga aniq ahamiyat berilishiga qaramasdan, giyohvand va retseptorlari orasida farmakologik o'zaro ta'sirlar bilan izohlanmaslik, bizning giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan ta'sirini oddiygina tushuntirib berishimiz kerak. Qo'qonning hayvonning o'z-o'zini boshqarishiga qaramasdan tergovchining qo'llashi bilan qo'zg'atilgan ta'sirida sezilarli farqlar mavjud (Dworkin va boshq. 1995; Stefanski va boshq. 1999; Bradberry 2000). Bundan tashqari, quyida batafsil ta'rif etilganidek, giyohning mavjudligi dasturi giyoh ta'sirining CNS natijalariga chuqur ta'sir ko'rsatishi mumkin.

(B) Uy egasi

Quyida keltirilgan izlanishlar inson bo'lmagan primatlar, xususan, rhesus maymunlari (Macaca mulatta) yoki cynomolgus maymunlari (Macaca fascicularis). Babunlar bilan bir qatorda, ushbu qadimgi dunyo maymunlari biomedikal tadqiqotlarda ishlatilishi mumkin bo'lgan insonlarga eng yaqin filogenetik jihatdan bog'liq turlardir. Shunday qilib, laboratoriya hayvonlari namunalarini inson giyohvand moddalariga bo'lgan talabdan to'g'ri umumlashtirishga qobiliyatimiz maymunlarni sub'ektlar sifatida kengaytirmoqda; Bu, ayniqsa, tomografiya tadqiqotlari uchun muhimdir (Nader va Czoty 2008 yil). Maymun va kemirgen dopaminerjik tizimlar o'rtasida farqlar mavjud (Berger va boshq. 1991; Joel & Weiner 2000), shu jumladan D ga nisbatan yaqinlikdagi farqlar₁- va D.₂o'xshash retseptorlari (o't va boshq. 1998), shuningdek miya funktsiyasidagi kokainga bog'liq o'zgarishlarning turlari farqlari (masalan Lyons va boshq. 1996) va kokainni o'z ichiga olgan bevosita ta'sirchan agonistlarning xatti-harakatlarida (masalan Roberts va boshq. 1999; Liliy va boshq. 2003). Ko'pgina dori-darmonlar, jumladan, suiiste'mollik dori-darmonlari kemiruvchilarda farq qiladigan maymun va odamlarda shu kabi farmakokinetik rejimlarga ega ekanligini ko'rsatadigan ma'lumotlar mavjud (masalan. banklar va boshq. 2007; qarang Biz bilan va boshq. 2007 o'rganish uchun).

Monkeys shuningdek, kokainni suiiste'mol qilishda ijtimoiy o'zgaruvchanlikni o'rganishga ham imkon beradi (Morgan va boshq. 2002; Czoty va boshq. 2005); ushbu tadqiqotlar bizning tadqiqotimizga noyob transkativ komponentni taqdim etadi. Ijtimoiy ierarxiya (ya'ni, bir guruhdagi to'rtta maymunning har birining ijtimoiy mavqei) maymunlar orasidagi janjallar (Kaplan va boshq. 1982). Birinchi darajali ("dominant") maymuncha boshqa uch maymunga qarshi jang olib boradigan maymun sifatida tasvirlangan. Ikkinchi darajali maymuncha birinchi turdagi maymunga qarshi bo'lgan barcha musobaqalarda g'olib chiqadi va hokazo. Qalamdagi barcha boshqalar bilan janglarni yo'qotadigan maymun eng past darajali ("subordinate") maymun hisoblanadi.

Jinsiy giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish bo'yicha tadqiqotlar asosan e'tibordan chetda qoladigan asosiy omil hisoblanadi. Tadqiqotimizning aksariyat qismi erkak sub'ektlarga qaratilgan bo'lsa-da, suiiste'mol qilingan dori-darmonlarning xatti-harakatlari, farmakologiyasi va neyroximyoviy harakatlarida jinsiy farqlar mavjudliginiLynch va boshq. 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006 yil). Muhimi, ushbu bildirilgan jinsiy farqlar giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishdan tashqari, shizofreniya, Parkinson kasalligi va obsesif-kompulsiv buzuqlik kabi ko'plab psixiatrik kasalliklarni o'z ichiga oladi. Seeman 1996; Wieck va boshq. 2003). Ayol subyektlarida menstrual tsiklining bosqichi suiiste'mollarga duchor bo'lganlarga nisbatan sezgirlikni o'zgartira oladigan dalillar mavjud (qarang Terner & de Wit 2006 yil). Xotin-qizlar makaronlari taxminan 28-kunlik menstrual siklga ega, ular estrogen va progesteronning ayollarga o'xshash o'zgarishlari bilan (masalan, Jewitt & Dukelow 1972 yil; Appt 2004), ularni ayollar salomatligi bilan bog'liq sharoitlarni o'rganish uchun ideal qilish. Ushbu maqolada muhokama qilinmagan bo'lsa-da, tug'ruqdan oldin giyohvand moddalarga ta'sir qilish bilan bog'liq tadqiqotlar, shuningdek, odam bo'lmagan primatlarning ishlatilishidan foyda ko'radi. Masalan, makakalarda homiladorlik davri taxminan olti oyni tashkil etadi, bu inson homiladorligiga yaqin va kemiruvchilar modellariga qaraganda ancha uzoq (Sandberg va Olsen 1991 yil).

Ushbu sharhning dolzarbligi bilan biz yaqinda menstrüel aylanish davrining DA-D o'lchovlarini qanday ta'sir qilganini tekshirdik₂ ayol sinomolgus maymunlarida retseptorlari mavjudligi (Czoty va boshq. 2008). Quyida aytib o'tilgandek, D bilan munosabat mavjud₂ retseptorlari mavjudligi va kokainning mustahkamlovchi ta'siri. Shunday qilib, agar menstrual tsikllar fazasi D ta'sirida bo'lsa₂ retseptorlari darajasiga ega bo'lib, bu oyning turli vaqtlarida sinovdan o'tkazilgan ayollardagi giyoh moddalarni (yoki boshqa suiiste'mol qilingan dorilar) suiiste'mol bilan bog'liq ta'siridan farq qiluvchi asosiy mexanizm bo'lishi mumkin (Sofuoglu va boshq. 1999). Ayollarda uchta BUTR kuzatuvi tadqiqoti D.₂ hayz davrining funksiyasi sifatida retseptorlari mavjudligi; uch xil natijalar bildirildi. Vong va boshq. (1988) follikulyar va luteal bosqichda testlangan ayollar striatumida radiotrakerlarni past darajada qabul qilish tendentsiyasini qayd etdi. Keyinchalik olib borilgan bir tadqiqotda ular D ni topdilar₂ luteal va follikulyar fazadagi ayollarda peptaminda (ammo yadro yoki ventral striatum kaudatining emas)Munro va boshq. 2006). Nihoyat, Nordstrom va boshq. (1998) D davridagi davriy tsiklga bog'liq o'zgarishlarning hech qanday dalili topilmadi₂ beshta ayolda peptaminning retseptorlari mavjudligi. Ayollar o'rtasidagi stress darajasini va giyohvandlik tarixini, shu jumladan, turli xil omillarni hisobga olishi mumkin. Eng muhimi, bu omillar hayvonlarni o'rganishda nazorat qilinishi mumkin. Etti eksperimentga o'ta sodda, odatda velosipedda ayol sinomolgusli maymunlarda, biz D ni topdik₂ follikullar fazasida sezuvchanlik darajasi sezilarli darajada (taxminan 13%) past bo'lganida luteal fazda o'rganilgan maymunlarga nisbatanCzoty va boshq. 2008). Bunday natija hayz davrining turli bosqichlarida preparat ta'siriga sezgirlikdagi farqlarni qo'llab-quvvatlaydi va hormonal muhitning zararli dorilar ta'siriga ta'sir etishi mumkin bo'lgan asosiy omil sifatida muhimligini ta'kidlaydi. Bundan tashqari, bu ma'lumot ayollarning sub'ektlarida olib borilgan tadqiqotlar bo'ylama ishlarni olib borishda bir xil menstrüel tsikl fazasida o'lchovlarni olish orqali hayz davridagi o'zgarishlarning ta'sirini minimallashtirish kerakligini ko'rsatadi.

(v) Kontekst

Bizning tadqiqotlarimizda barcha ekologik ogohlantirishlarni, eksperimental tarixni va ijtimoiy maqomni qamrab oladigan kontekstni ko'rib chiqamiz. Ushbu maqola uchun biz kontekstni giyoh mustahkamlashni va inson bo'lmagan primat ijtimoiy harakatlarini baholash uchun foydalaniladigan modellarning qisqacha tavsifiga cheklaymiz. Dori-darmonlarni takomillashtirish jadvali bilan bog'liq holda o'z-o'zini boshqarish modellarini tavsiflaganda kuchlarni mustahkamlash va kuch-quvvatni kuchaytirish o'rtasida muhim farq bo'lishi kerak. Tekshirish effekti, preparatning taqdim etilishiga olib keladigan javob berish, avtomobil taqdimotiga javob berishdan ko'ra yuqori tezlikda amalga oshirilishini anglatadi. Ta'sir etuvchi ta'sirga ega bo'lgan har bir dori uchun doz-javob eğrisinin shakli, teskari U-shakliga yaqin keladi. Ya'ni doza qaramligini oshiruvchi dorilar, dozani oshiruvchi reaktsiyaning eng yuqori sur'atlariga va tushib boruvchi ekstremizmga olib keladi, bu esa dozani oshirib yuborishda past darajada javob berishga olib keladi (qarang Zernig va boshq. 2004). Ko'pgina omillar egri shakliga ta'sir qilgani sababli, dozani moslashuvchan egri chiziqlarni turli dorilar bilan taqqoslash mumkin emas va qanday dori «mustahkamlaydigan» (Woolverton va Nader 1990 yil). Shu bilan birga, boshqa quvvatlarni kuchaytirish quvvatiga bog'liq baholashlarni amalga oshirish uchun foydalanish mumkin; ular quyida batafsilroq tavsiflanadi. Ta'kidlash kerak bo'lgan asosiy jihat shundaki, turli nazorat rejalari kokainning xulq-atvori ta'siriga oid turli savollarga javob berish uchun ularni moslashtiradigan xususiyatlarga ega. Misol uchun, giyohvand moddalarni qidirishda (masalan, oddiygina o'z-o'zini boshqaradigan kokainga) nisbatan umumiy ahamiyatga ega bo'lgan savollar, kokain ichidagi o'zgarishlarni ishlab chiqarishda umumiy kokain iste'moliga qarshi turli kokainning o'z-o'zini boshqarish dasturlarini o'rganish orqali baholanishi mumkin. Bunday farqlash giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning davolash variantlarini ko'rib chiqishda aniq ahamiyatga ega - bemorning qancha dori olganligi yoki u giyohvand moddalarni qancha vaqt davomida suiiste'mol qilganligi muhimmi? Volkow va boshq. (1999) DA-D darajalari aniqlandi₂ PET bilan o'lchanadigan retseptorlari mavjudligi, tadqiqotdan oldin giyohvand moddalar miqdoridan ko'ra giyoh foydalanish muddatiga ko'proq bog'liq edi. Ushbu topilma giyohvand sotib olishga etaklaydigan xatti-harakatlar, kokainning farmakologiyasidan qat'i nazar, giyohvandlikka qarshi bo'lganlardagi DA retseptorlari mavjudligida bildirilgan o'zgarishlarga yordam berishi va atrof muhitning miyaga chuqur ta'sir ko'rsatishi haqidagi farazini qo'llab-quvvatlagan.

Nogiron bo'lmagan primatlardan foydalanish, PET-tasvirlash va har qanday takomillashtirish jadvali giyohvand moddalarni iste'mol qilishga qarshi kurashning muhimligini to'g'ridan-to'g'ri baholash uchun imkoniyat yaratdi (Czoty va boshq. 2007a,b). Ushbu farazni to'g'ridan-to'g'ri sinab ko'rish uchun 12 eksperimental ravishda sodda rhesus maymunlari D₂ retseptorlari ligand [¹⁸F] FCP. Keyinchalik, bu maymunlardan oltitasi kokainni ikkinchi darajali jadvalga muvofiq o'zlashtirilishiga o'rgatilgan, giyohvand moddalarni qidirishni kundalik 60 min sessiya davomida kokain oxirigacha tatbiq qilinmaguncha, shartli ogohlantiruvchi protsedura yordamida saqlab qolganKatz 1980). Oxirgi jadval parametrlari bo'yicha, 3dan keyin birinchi javobmin (qattiq interval; FI 3min), giyoh mustahkamlash bilan bog'liq bo'lgan ogohlantiruvchi o'zgarishlarni (S) ishlab chiqdi va uning o'ninchi tugallangan FI (ya'ni, qattiq raqam 10) kokain taqdimotiga sabab bo'ldi (FR 10 [FI 3min: S]). Uchrashuvlar ikkita kokain inyeksiyasidan so'ng yakuniga etdi (0.1mgkg^-1qarshi^-1). Shunday qilib, bu hayvonlar keng miqyosli giyohvand moddalarni qidirish tarixiga ega bo'lgan, ammo juda kam miqdorda giyoh qabul qilishgan. Oltita maymundan iborat ikkinchi guruhga FR 30 kokain taqdimotiga javob berishga o'rgatildi. Ushbu guruh uchun shartlar "binge" modeliga moslashtirilgan bo'lib, 30 ning 0.3 tizimlarimgkg^-1 kundalik ikki marta, haftasiga 2 kun. Shunday qilib, boshqa maymun guruhiga qaraganda, ushbu sub'ektlar to'plami ko'proq kokainga ega bo'lgan, biroq giyohvand moddalarni iste'mol qilish faqat haftasiga 2 kun edi. Biz kokainga binge kirib borishi D ga sezilarli pasayishlarga olib keldi₂ retseptorlarning mavjudligi har bir nuqtada, ikkinchi darajali jadvalga muvofiq "dori izlash" D ga salbiy ta'sir ko'rsatmadi₂ 1 yil davomida retseptorlari mavjudligi. Ushbu topilmalar D.₂ odamlarda ko'rilgan mavjudlik birinchi navbatda kokainning DA retseptorlari darajasiga bevosita ta'siri bilan bog'liq.

(i) Organizm x muhit ta'sirlari: 1 qismi

Dori-darmonlarni takomillashtirishga shaxsning xususiyatlaridan (ya'ni, xususiyati o'zgaruvchilari), shuningdek, atrof-muhit xususiyatlari (masalan, davlat o'zgaruvchilari) ta'sir ko'rsatadi. Xususiy o'zgaruvchan moddalarni dori-darmonga sezuvchanlikka bog'lashning dastlabki ishlaridan biri tomonidan taqdim etilgan Piazza va boshq. (1989) (HR) yoki past retseptorlar (LR) kabi ochiq joyli apparatda lokomotor faoliyatga asoslangan ikki guruh farqi differentsiyalangan. Sichqoncha tomir ichiga kateterlar bilan joylashtirilgan va past dozalarda foydalanish imkoniyati berilgan dFR-jadvaliga muvofiq pentafetamin. HR-kalamushlarni sotib oldi dLR sichqonchalaridan past dozalarda pembetamin o'z-o'zini boshqarish. Ushbu sodda jadvaldan foydalanish xarakteristik xususiyatlarga asoslangan, ya'ni ochiq sohada lokomotor harakatlarga asoslangan zaiflikning tavsiflanishiga imkon berdi.

Yaqin o'tmishda laboratoriya hayvonlari tadqiqotlari "dürtüsellik" bilan bog'liq xatti-harakatlarini o'rganib chiqdi, kokaine tajovuzkorlarningMoeller va boshq. 2002). Sichqoncha kamroq dürtüsel sıçanlara nisbatan ko'proq dürtüsel olingan kokain o'z-o'zini boshqarishDalli va boshq. 2007). Perry va boshq. (2005) impulsivlik giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishdan oldingi maqsadlarga qaratilgan. Ushbu tadqiqotda kalamushlar FR 1 favqulodda vaziyat sharoitida bir qo'lda javob berishni kechiktiruvchi diskontlash jarayonida o'rgatildi, bu esa bir oziq-ovqat pelletini darhol yetkazib berishga olib keldi va FR 1 favqulodda vaziyatda yana bitta qo'lni ushlab turish natijasida uchta oziq-ovqat o'zgaruvchan kechikishdan so'ng peletlar. Sichqoncha darhol variantni tanlagan bo'lsa, muqobil uchun keyingi sinovda kechikish vaqti kamayadi; kechikish tanlangan bo'lsa, keyingi sinovda kechikish qiymati ortadi. Har bir rat uchun sinov kechiktiriladigan barcha qiymatlarni o'rtacha hisoblab o'rtacha hisoblangan kechikish (MAD) qiymati aniqlandi. Ta'riflaganidek Perry va boshq. (2005), MAD har bir kalamushni kechiktirilgan oziq-ovqat mahsulotlarini nazorat qiluvchi shaxslarning miqdori miqdorini ko'rsatdi. Keyinchalik kechikishlarni ifodalovchi yuqori MAD qiymatlari past dürtüsellik dalolat beradi, kichik MAD qiymatlari esa ko'proq dürtüsel xatti-ko'rsatdi. Sichqonlarga MAD qiymatlari asosida yuqori va past impulsivlik (XII va LI) ajratildi. Kokainni o'rganish paytida XI hayvonlari o'z-o'zini boshqarishni LoI sichqonchalaridan ko'ra tezroq va yuqori darajada egalladilar. Birgalikda olingan bu topilmalar odamlarni giyohvandlikka moyil bo'lgan xatti-harakatlarning mavjudligi haqidagi farazni qo'llab-quvvatlaydi va ular hayvon modellari yordamida tekshirilishi mumkin.

Guruhimiz o'n yildan ziyod vaqt mobaynida natsist primatlarda giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish bilan bog'liq xususiyatlar va gen-muhitning o'zaro ta'sirini o'rganib chiqdi. Tadqiqotlarimiz ko'pchiligi axloqiy xavotirlar sababli odamlarda javob bera olmaydigan klinik ma'lumot-savollardagi bo'shliqlarni bartaraf etish uchun kokainga duchor bo'lmagani uchun kokain-naif maymunlarda o'tkazildi. Masalan, yuqorida ta'rif etilganidek, giyohlarni zo'ravonlik qiluvchilar D darajasining past darajasiga ega₂ retseptorlari mavjudligi (Volkow va boshq. 1990, 1993; Martinez va boshq. 2004) va D ning past darajadagi darajalari bo'lmagan giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilar₂ retseptorlari mavjudligi metilfenidatni ko'proq mustahkamlovchi (Volkow va boshq. 1999). Dning pastligi ma'lum emas₂ giyohlarni iste'mol qilish yoki kokainning kuchaytiruvchi ta'siriga zaiflikni keltirib chiqaradigan oldindan mavjud xususiyatlardir. Savol D₂ retseptorlari mavjudligi kokainga nisbatan zo'ravonlik uchun aniq belgidir. Biz ushbu savolga bevosita ikki yo'l bilan murojaat qildik. Birinchidan, bazal D bilan bog'liq₂ kokain-naive maymunlarda retseptorlarning mavjudligi va keyinchalik kokain o'zini o'zi boshqarish stavkalari. Ikkinchidan, biz D dagi o'zgarishlarni o'rgandik₂ kokainni kuchaytirish bu darajani kamaytirganini aniqlash uchun 1 yil davomida kokain-naive maymunlarda retseptorlarning mavjudligi (Nader va boshq. 2006). Topilmalarning qisqacha mazmuni Rasm 1. Dastlab, kokain-naif maymunlar D bilan skanerlashdi₂ retseptorlari ligand [¹⁸F] FCP va keyin FI 3 ostida javob berishga o'rgatilganOziq-ovqat taomlarini taqdim etishning minimal dasturi. Javob berishda barqaror bo'lsa, har bir maymunga jarrohlik yo'li bilan joylashtirilgan venoz kateter, kokain dozasi (0.2mgkg^-1qarshi^-1) oziq-ovqat bilan almashtirildi va reaktsiya stavkalari qayd etildi. Muhim jihat shundaki, kokainning o'zini o'zi boshqarish paradigmasi bo'yicha hech qanday treyning bo'lmagan - maymunlar dori ta'siriga duch kelgan va javob darajasi qayd etilgan. Biz boshlang'ich nuqtasi D bilan teskari munosabatlarni topdik₂ retseptorlari mavjudligi va giyohlarning o'zini o'zi boshqarish stavkalari (Rasm 1a). Kam D bo'lgan maymunlar₂ yuqori dozadagi maymunlarga nisbatan yuqori miqdorda o'z-o'zini boshqaradigan kokain retseptorlari darajalariga ega₂ retseptorlari mavjudligi. Ushbu topilmalar kuzatuvlarga juda o'xshaydi Volkow va boshq. (1999) giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilardan va metilfenidatdan foydalanish. Shuningdek, biz 1-yil davomida kokain iste'molining barqarorlashib borayotganini bilib oldik₂ retseptorlari mavjudligi D ning boshlang'ich darajasidan qat'iy nazar kamaydi₂ retseptorlari mavjudligi har bir maymun uchunRasm 1b). Shunday qilib, past D₂ retseptorlarning mavjudligi giyohvand moddalarni kuchaytirishga qarshi yanada zaifroq bo'ladi va kokainga ta'sirini davom ettiradi, bu darajalarni ham kamaytiradi (Nader va boshq. 2002, 2006).

 

Shakl 1

(a) Asosiy D o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik₂ erkak retseptorlari mavjudligida retseptorlarning mavjudligi va kokainning o'z-o'zini boshqarish usullari. (b) Bir maymundan (R-1241) naql etilgan ma'lumotlar kümülatiy kokain iste'moli va D bilan bog'liq o'zgarishlarni ko'rsatmoqda₂ retseptorlari mavjudligi. ...

Yuqoridagi topilmalar biologik xususiyatlar o'zgaruvchanligi bor degan fikrni aniq qo'llab-quvvatlaydi₂ retseptorlari mavjudligi, kokainga nisbatan zo'ravonlik ta'sirini kuchaytiradi. Bundan tashqari, ekologik o'zgaruvchilar D ga ta'sirini ham ko'rib chiqdik₂ retseptorlari mavjudligi va ushbu ta'sirlar giyoh mustahkamlashiga zaiflik ta'sir qiladimi? Guruhimizda ilgari ishlaydigan ish D₂ retseptorlari mavjudligi va ijtimoiy mavqega ega bo'lishi, shuning uchun pastki maymunlarning D ga teng bo'lganligi aniqlandi₂ retseptorlari darajasini dominant maymunlarga nisbatangrant va boshq. 1998). Keyinchalik D₂ retseptorlarning mavjudligi ijtimoiy darajani bashorat qiluvchi aniq o'zgaruvchan edi. Ushbu tadqiqotlar uchun 20 eksperimental ravishda sodda va individual ravishda erkak jinsiy maymunlarni joylashtirdik. Asosiy PETdan so'ng [¹⁸F] FCP o'tkazildi, maymunlar bitta qalam bilan to'rtta maymunga ijtimoiy guruhlarga joylashtirildi va uch oydan so'ng [¹⁸F] FCP (Morgan va boshq. 2002). D₂ retseptorlari mavjudligi ijtimoiy mavqega erishishning o'ziga xos belgisi emas edi. Uch oylik ijtimoiy uy-joydan keyin, biz ham xuddi shunday ta'sir ko'rdik grant va boshq. (1998) 3 yil davomida subduktsiya qilingan maymunlarning ustida yashagan ayol maymunchalarida D go'shti past bo'lgan₂ dominant maymunlarga nisbatan retseptorlari mavjudligi. Biroq, bu biz kutgan narsaga qarama-qarshi bo'lib keldi. Biz taxmin qildikki, pastki D₂ submandir maymunlarda dominant maymunlarga nisbatan retseptorlari darajalari submonik maymunlar tomonidan sezilarli darajada tajribaga ega bo'lgan surunkali ijtimoiy stress natijasida kelib chiqdi (Kaplan va boshq. 1982; Shively & Kaplan 1984 yil). Shu bilan birga, bizning tadqiqimizdagi dominant va pastki maymunlarning 20% orasidagi farq katta ahamiyatga ega edi o'sish D ichida₂ dominant monkeyslarda retseptorlarning mavjudligi, shunga qaramasdan, bo'ysunuvchilari o'rtacha o'zgargan. D₂ tadbirlar ekologik boyitishning DQ funktsiyasi ta'siriga ta'sirini ko'rsatadigan kemirgen tadqiqotlarda qayd etilgan yo'nalishdadir₂ retseptorlari zichligi (masalan Bowling va boshq. 1993; Rilke va boshq. 1995; zal va boshq. 1998). Ushbu kemirgen tadqiqotlarga asoslangan holda va bizning topilmalarimizdan D₂ retseptorlari mavjudligi va kokainning o'z-o'zini boshqarishi, biz subduktsiya qilingan maymunlarning dominant maymunlarga qaraganda ko'proq o'zboshimchalik bilan o'zlashishini taxmin qildik. Bizning gipotezamizMorgan va boshq. 2002). Aslida, kokain dominant maymunchalarda FR 50 takomillashuv jadvali bo'yicha baholangan bo'lsa (qarang. Nader va Czoty 2005 yil qo'shimcha muhokamalar uchun).

Biz, shuningdek, biz ijtimoiy guruxni tasavvur qiladigan o'zgaruvchan xususiyatlar bo'lishi mumkin bo'lgan boshqa harakatlarimizni ham ko'rib chiqdik. Dastlabki o'rganishimizda (Morgan va boshq. 2000), bemalol ijtimoiy mavqega ega bashorat qilingan lokomotor harakatlarning natijasi o'laroq, pastki maymunlarning oxirida dominant maymunlarga nisbatan yuqori lokomotor skorlari bo'lganligi; Qizig'i shundaki, bu ayol maymungaRiddik va boshq. yuborildi). So'nggi paytlarda kemiruvchilarda so'nggi ishni kuchaytirish maqsadida dürtüselliği baholash uchun qilingan harakatlar (masalan, Perry va boshq. 2005; Dalli va boshq. 2007). Eksperimental darajada sodda va individual tarzda yashovchi ayol sinomolgusli maymunchalar guruhida, har bir hayvonning ijtimoiy joylashuvi oldidan impulsivlikni baholash uchun yangi ob'ekt reaktivligi o'lchovidan foydalanganmiz (Riddik va boshq. yuborildi). Oxir-oqibat bo'ysundiradigan maymunlar, yangi ob'yektga yaqinlashishi uchun vaqtinchalik dominant ayol maymunlarga nisbatan qisqa muddatli kechikishlarga ega edi. Keyinchalik kechikish ko'proq dürtüsellik degani uchun faraz qilinadi. Keyinchalik dürtüsel maymunlar, kemirgenlerde bildirilganidek, o'z-o'zini boshqarish uchun kokaine qarshi yanada himoyasiz bo'ladimi? Perry va boshq. (2005) va Dalli va boshq. (2007) hozir baholanmoqda.

(Ii) Organizm x muhit ta'sirlari: 2 qismi

Ijtimoiy yashovchi erkak maymunlarda biz insoniy holatning homolog modeli yanada yaxshilash uchun avvalgi ishni uzaytirdik. Ushbu tajribalar birinchi navbatda atrof-muhitning o'zgaruvchan sharoitlariga e'tiborni qaratadi. Misol uchun, dominant maymun bo'lish bilan bog'liq himoya ta'siri doimiy ravishda giyoh ta'sir qilishCzoty va boshq. 2004). Ya'ni, FR 50 dasturiga dastlabki tarzda ta'sir etganda o'z-o'zini boshqarish stavkalari o'rtasida farqlar mavjud edi (Morgan va boshq. 2002), 1 yillik davr mobaynida takroriy giyohvandlik kokainning dominant maymunchalarda mustahkamlovchi bo'lishiga olib keldi (masalan. Rasm 2a). Bir necha oydan yillarigacha giyoh o'z-o'zini boshqarish bilan birga javob darajasi ham, D₂ retseptorlari mavjudligi pastki maymunlarga nisbatanCzoty va boshq. 2004). Yuqorida qayd etilganidek, oddiy jadvallar mustahkamlovchi kuchga bog'liq ma'lumotlarni taqdim etmaydi. Shunday qilib, biz muqobil, giyohvand bo'lmagan reinforcer (kontratseptiv bo'lmagan) kontekstida kokain mavjud bo'lgan sharoitlarda ijtimoiy darajalar o'rtasida farqlar bo'lishini tekshirdik.Czoty va boshq. 2005). Biz shuni aniqladikki, subkutman maymunlar ushbu operatsiyani qo'llash orqali giyohning kuchaytiruvchi ta'siriga sezilarli darajada sezgir bo'lgan, chunki ular dominant maymunlarga nisbatan oziq-ovqatda past dozada kokaingaRasm 2b). Ushbu topilmalar organizm va atrof muhitning o'zaro ta'sirining bir necha muhim tomonlarini aks ettiradi. Ushbu ma'lumotlarga qaraganda, mustahkamlash kuchining o'lchovlari giyohlarning o'z-o'zini boshqarish bilan bog'liq turli ma'lumotlarini mustahkamlovchi ta'sir choralaridan ko'ra ko'proq ma'lumot beradi. Bundan tashqari, ushbu topilmalar shuni ko'rsatadiki, ushbu barqaror guruhlarda yashagan yillar ijtimoiy tarkibning ta'siri hali ham aniq ko'rinib turardi.

 

Shakl 2

(a) Dominant erkak maymunda (C-5386) kokain dozasini javob egri. To'ldirilgan doiralar (boshlang'ich) ijtimoiy iyerarxiyalar barqarorlashib (qisqartirilgan) keyin qisqa vaqt ichida olingan Morgan va boshq. 2002); ochiq doiralar - qayta belgilangan kokain dozasi ...

Tez-tez so'raladigan savol "vaziyatlar o'zgarishi va dominant maymunga bo'ysunadigan va mayda maymun hukmronlik qiladigan narsa nima bo'ladi?" Bu savolga javob berish uchun guruhlarni qayta tashkil etdikki, bitta qalam ilgari to'rtta dominant (birinchi darajali) maymundan iborat bo'lib, boshqa ruchka to'rtta oldingi (to'rtinchi) o'rinni egallagan maymunlardan tashkil topgan. Qo'shimcha qoldiqlar o'rta (ikkinchi va uchinchi o'rin) maymunlardan va eksperimental darajada sodda maymunlardan (Czoty va boshq. tayyorgarlikda). Ushbu yangi sharoitlar asosida uch oylik ijtimoiy uy-joylardan keyin PET-tadqiqotlari olib borildi va kokain o'zini o'zi boshqarish alternativ sifatida oziq-ovqat bilan mustahkamlash dasturining bir vaqtning o'zida ko'rib chiqildi. Yangi ijtimoiy daraja va D₂ retseptorlari mavjudligi aniqlanmagan, ya'ni yangi dominant maymunlarning D darajalari ancha yuqori bo'lmagan₂ yangi qabul qilingan maymunlarga nisbatan retseptorlari mavjudligi. (Eslatib o'tamiz, ayrim dominant maymunlar ilgari subordinatsiya qilingan va ba'zilari ba'zan dominant bo'lgan). Bundan tashqari, maymunlarni tanlashda farq yo'q edi. Boshqa chora-tadbirlar, jumladan, yangi ob'ekt reaktivligi bo'yicha qo'shimcha tadqiqotlar oldingi darajani hozirgi darajadan ko'ra natija ko'proq ifodalanganligini qayd etdi. Xulq-atvor va farmakologik xulq-atvor va dori ta'siriga ta'sir etuvchi uzoq va keng adabiyotlar mavjud (masalan Barrett va boshq. 1989) va ushbu tadqiqotlar ushbu topilmalarni ijtimoiy ta'sir o'tkazish tarixini o'z ichiga qamrab oladi.

Organizmning atrof muhitga ta'sir ko'rsatishining yana bir misoli ijtimoiy jihatdan uy sharoitida giyohvand moddalar bilan bog'liq o'zgarishlarni va keyinchalik kokainning o'z-o'zini boshqarishiga ta'sirini o'rganish uchun ijtimoiy ahamiyatga ega maymunlardan foydalanishni o'z ichiga oladi. Ijtimoiy darajadagi noyob primatlarda giyohvand ta'sirlari bilan o'zaro ta'sirlashuvi bo'yicha keng qamrovli adabiyotlar mavjud (masalan Smit va Berd 1985 yil; Martin va boshq. 1990; tomonidan ko'rib chiqildi Miczek va boshq. 2004). Misol uchun, Miczek va hamkasblari (masalan Miczek va Yoshimura 1982 yil; Miczek & Gold 1983 yila) Spirtli ichimliklar, amfetamin va kokainga ta'siri ijtimoiy daraja va ekologik nuqtai nazardan ta'sir ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatdi. Bir tadqiqotda (Winslow va Miczek 1985 yil), spirtli ichkilikdan past oraliqda dozalari dominant maymunlarning agressiyasida kuchayishiga olib keldi, ammo pastki hayvonlar tomonidan tajovuzga ta'sir qilmadi. Biroq alkogol va testosteronni subduktsiya qiladigan maymunlarga birgalikda berish tajovuz kuchayishiga olib keldi. Crowley va boshq. (1974, 1992) ko'plab noqonuniy giyohvand moddalarning macaquesning ijtimoiy harakatlariga ta'sirini o'rganib chiqdi. Metamfetamin lokomotiv va stereotiplarning oshib borishi va oziq-ovqat mahsulotlarini sotish xatti-harakati va tajovuzni kamaytiradi. Past darajali maymunchada yuqori dozada metamfetamin subduktsiyali xatti-harakatlarda chuqur o'sishini ta'minladi, bu (davolash etilmagan) monkeyslardan dori-darmonli hayvonga yo'naltirilgan tajovuz miqdori ortdi. Dori-darmonlarning ijtimoiy harakatlarga ta'sirini o'rganuvchi barcha tadqiqotlar natijasida bu natija davolanmagan maymunlarning xatti-harakatlarining bir nechta tavsiflaridan biridir. Ijtimoiy yashaydigan maymunlarda, biz kokain dozasini kuchaytirishda agressiya va ijtimoiy darajadagi o'zgarishlarga olib keladigan bo'lsa, ushbu maymun ichidagi o'zboshimchalik bilan o'zboshimchalik bilan mashq qilish keyingi tajriba mashg'ulotlarida ko'payishi haqidagi farazni sinab ko'rdik.

Yuqorida ta'riflanganidek, har bir qalamda barqaror ijtimoiy guruhlar ichida yashagan maymunlar va ijtimoiy daraja aniqlandi. Ushbu tadqiqotlar uchun ijtimoiy guruhda faqat bir maymunga kokainga (salin, 0.01-0.1mgkg^-1qarshi^-1) FR 50 dasturining mustahkamlash jadvali bo'yicha, qoldiqdagi qolgan maymunchalar esa FR 50 dasturiga muvofiq oziq-ovqat taqdim etish imkoniyatiga ega edi; shartlar besh marta ketma-ket sessiyalarda kuchga kirdi. Sessiya tugagach, maymunlar ijtimoiy guruhlarga qaytarildi va agonistik va itoatkor xatti-harakatlar 15daqiqa davrida. Barcha maymun (dominant, oraliq va pastki) barcha kokain dozalarida o'rganilgan. Ijtimoiy munosabatlar har qanday maymun uchun javob darajasi yoki kokain iste'moliga ta'sir ko'rsatmadi. Biroq, ijtimoiy harakatlardagi kokainga bog'liq o'zgarishlar maymun darajasiga bog'liq edi. Qalamda o'zini o'zi boshqaradigan kokaindan qanday hayvondan qat'i nazar, birinchi va ikkinchi o'rinda turgan maymunlar tajovuzkorlikning kuchayishini ko'rsatdi; subduktsiya maymuni o'rganish davomida hech qanday tajovuzni ko'rsatmadi. Bu ma'lumotlar ijtimoiy darajadagi ijtimoiy harakatlarda kokainga bog'liq o'zgarishlarning eng muhim determinanti ekanligini ko'rsatadi. Ijtimoiy xulq-atvorning oqibatlariga befarq bo'lmagan o'z-o'zini boshqarishning bir sababi, giyohvandlikka kirish ijtimoiy shovqindan taxminan 24 soat o'tmasdan rejalashtirilmagan. Joriy tadqiqotlar kokaina bilan bog'liq ijtimoiy harakatlardagi o'zgarishlarning vaqtida yanada yaqinroq bog'liq bo'lgan o'z-o'zini boshqarish bo'yicha natijalarini o'rganishdir.

Ushbu sharhda ko'rsatilgan barcha eksperimental manipulyatsiyalar Milliy tadqiqot kengashiga muvofiq amalga oshirildi Nevrologiya va xulq-atvorda sutemizuvchilardan foydalanish va ularni ishlatish uchun qo'llanma va Wake Forest Universiteti hayvonlarni parvarish qilish va foydalanish qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan. Atrof-muhitni boyitish, Wake Forest Universiteti Inson Bosholmasining atrof-muhitni boyitish rejasining Hayvonlarni himoya qilish va foydalanish bo'yicha qo'mitasida ko'rsatilganidek taqdim etildi.

KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan va HD Gagega ushbu tadqiqotlarga qo'shgan hissalari va yordami uchun va Susan Nader, Tonya Calxoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower va Nicholas Garrettga ushbu texnikalar bo'yicha mukammal texnik yordam uchun minnatdorchilik bildiramiz. tadqiqot loyihalari. Laboratoriyamizdagi tadqiqotlar va ushbu maqolani tayyorlash qisman NIDA DA 10584, DA 017763, DA 14637 va DA 06634 tomonidan qo'llab-quvvatlandi.

17 ning bir munozarasi yig'ilishiga qo'shgan hissasi "Narkomaniyaning neyrobiologiyasi: yangi vistas".

1. Appt SE. Menopozdan keyingi ayollarning sog'lig'ida soya rolini o'rganish uchun maymun modelining foydaliligi. ILAR J. 2004; 45: 200-211. [PubMed]
2. Banklar ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA) bo'yicha eritma haroratining ta'siri erkak maymunlarda termodisregulyatsiya va farmakokinetika. Giyohvand moddalarni iste'mol qilish. Metab. 2007; 35: 1840-1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. Barret JE, Glowa JR, Nader Ma Davolash va farmakologik tarix narkotik ta'sirida tolerantlik va sezuvchanlikka o'xshash hodisalarning determinantlari sifatida. In: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, tahrirlovchisi. Psixoaktiv preparatlar. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. 181-219-sahif.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Miya korteksining dopaminerjik innervatsiyasi: kemiruvchilar va primatlar o'rtasida kutilmagan farqlar. Trends Neurosci. 1991; 14: 21-27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Atrof-muhitni boyitishning amfetamin-stimulyatsiyalangan lokomotor ta'sirga ta'siri, dopamin sintezi va dopamin salınması. Neyropopsikofarmakologiya. 1993; 32: 885-893. [PubMed]
6. Bradberry CW Rekreatif giyoh foydalanishning noinsoniy primat modelidagi o'tkir va surunkali dopamin dinamikasi. J. Neurosci. 2000; 20: 7109-7115. [PubMed]
7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Bir vaqtning o'zida mavjud bo'lmagan nondrug-reinforcer kokainga chidamli xulq-atvorni sotib olishni kamaytiradi yoki kamaytiradi. Psixofarmakologiya. 1989; 97: 23-29. doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Striatal dopamin tashuvchilarida va D₂ Parkinson kasalligining kalamush modelidagi o'ziga xos yodlangan markerlari bo'lgan retseptorlari. Sinaps. 1999; 31: 134-139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Crowley TJ, Staynes AJ, Hydinger M, Kaufman IC etanol, metamfetamin, pentobarbital, morfin va maymun ijtimoiy harakati. Arch. Umumiy psixiatriya. 1974; 31: 829-838. [PubMed]
10. Crowley TJ, Mikulich SK, Uilyams EA, Zerbe GO, Ingersoll bosimining ko'tarilishi. Kokain, ijtimoiy xatti-harakatlar va spirtli ichimliklarni maymunlarda ichish. Giyohvand moddalarga qaramlik. 1992; 29: 205-223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Sincaplı maymunlarda kokainning kuchaytiruvchi va neyrokimyoviy ta'sirlarining serotonerjik susayishi. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 831-837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader Ma Dopamin D ning xarakteristikasi₁ va D₂ ijtimoiy ahamiyatga ega bo'lgan kinomolgus maymunlarida retseptor vazifasini o'z-o'zini boshqarish kokaindan. Psixofarmakologiya. 2004; 174: 381-388. doi: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Tanlov operatsiyasidan foydalanib ijtimoiy ahamiyatga ega bo'lgan maymunlarda kokainning mustahkamlovchi kuchini baholash. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 96-102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin B, Bounds M, Nader Ma Kokainning o'z-o'zini boshqarishiga erishish dopamin D₂ Rhesus maymunlarida retseptor yoki transporter mavjudligi. J.Addict. Midiya. 2007a; 1: 33-39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin B, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Uzun-muddatli giyoh o'z-o'zidan administratsiyalangan va maymunlarda ikkinchi darajali rejalar asosida. Psixofarmakologiya. 2007b; 131: 287-295. doi: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Hayz ko'rish siklining fazasini dofamin D2 retseptorlari mavjudligiga ta'siri sinomolgus maymunlari. Nöropsikofarmakologiya (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD & Nader, MA Tayyorgarlik jarayonida. Dopamin D ga ijtimoiy qayta tashkil etishning ta'siri₂ retseptorlari mavjudligi va kokainning o'z-o'zini boshqarishidan iborat.
18. Dalley JW va boshq. Nucleus accumbens D2 / 3 retseptorlari spektr impulsivligini va kokainni kuchaytirishni taxmin qiladi. Ilmiy. 2007; 315: 1267-1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [PMC bepul maqola] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. Odamlar tomonidan qo'llaniladigan giyohvand moddalar preferensial ravishda erkin harakatlanadigan kalamushlarda mezolimbik tizimida sinaptik dopamin konsentratsiyasini oshiradi. Proc. Natl Akad. Sci. AQSH. 1988; 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC bepul maqola] [PubMed]
20. Dworkin SI, Mirkis S, Smit JE Respondaga qaram va javobdan mustaqil ravishda kokainning taqdimoti: preparatning o'limga olib keluvchi ta'sirlari. Psixofarmakologiya. 1995; 117: 262-266. doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotexnologiya va o'ziga qaramlikdagi kasalliklarni davolash. BioDruglar. 2007; 21: 259-267. doi: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
22. Grant KA, Shively CA, Nader Ma, Ehrenkaufer RL, Qator SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Striatal dopamin Dga ijtimoiy holatning ta'siri₂ Pozitron emissiya tomografiyasi bilan baholangan kinomolgusli maymunlarda retseptorlarni bog'lash xususiyatlari. Sinaps. 1998; 29: 80-83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Hayvonlar va odamlarning giyohvand moddalarni iste'mol qilishidagi o'xshashliklar. In Maqolalardan foydalanishda avanslar, vol. 1 (adabiyot NK Mello), pp. 1-90. Grinvich, CN: JAI Press.
24. Yangiliklar SN, McFarland NR Jinsiy bo'lmagan primatlardagi ventral striatum tushunchasi. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 877: 33-48. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall ULARNING, Marsden KA, Robbins TW Sichqonchalarda izolyatsiyalashni tarbiyalash: Striatal dopaminerjik tizimlarda old va postinaptik o'zgarishlar. Farmakol. Biochem. Behav. 1998; 58: 859-872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST. Muqobil tekshiruvchilarning giyoh ishlatish va zo'ravonlikka ta'siri: qisqacha tahlil. Farmakol. Biochem. Behav. 1997; 57: 419-427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. Howell LL, Wilcox KM Primatlardagi stimulyator yordamida o'z-o'zini boshqarish funktsional ko'rish va neyrokimyoviy korrelyatlar. Psixofarmakologiya. 2002; 163: 352-361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Jewitt ULARNING, Dukelow WR. Diqqat va gebelik muddati Macaca fascicularis. Primatlar. 1972; 13: 327-330. doi: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. Sichqoncha va primatlarda dopaminerjik tizimning striatum bilan bog'lanishi: striatumning funktsional va kompartiy tuzilishiga nisbatan tahlil. Neuroscience. 2000; 96: 451-474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson Idoralar, Schuster CR Rhesus maymunda giyohvand moddalarni nazorat qiluvchi vositalar uchun tanlash tartibi: giyoh va metilfenidat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 193: 676-688. [PubMed]
31. Kaplan JR, Manuk SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Yaqindagi ijtimoiy mavqei, atrof-muhit va sinomolgusli maymunlarda ateroskleroz. Arteroskleroz. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
32. Katz JL Sincap maymunga intramüsküler kokain enjeksiyonunun ikkinchi darajali rejalari: oziq-ovqat namoyishi va d-amfetamin va promazin ta'siri bilan taqqoslash. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980; 212: 405-411. [PubMed]
33. Lile JA, Vang Z, Woolverton WL, Fransiya JE, Gregg TC, Davies HML, Nader Ma Rhesus maymunlarida psixostimulyatorlarning mustahkamlash samaradorligi: farmakokinetikaning va farmakodinamikaning ahamiyati. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 307: 356-366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ Dori o'z-o'zini boshqarish uchun zaiflikdagi jinsiy farqlar. Exp. Klinik. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Narkotik moddalarni suiiste'mol qilishning jinsiy farqlarining biologik asoslari: preklinik va klinik tadqiqotlar. Psixofarmakologiya. 2002; 164: 121-137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Lyons D, Fridman DP, Nader MA, Porrino LJ Kokaine ventral striatum va limbik mayda maymunlarda miya metabolizmini o'zgartiradi. J. Neurosci. 1996; 16: 1230-1238. [PubMed]
37. Mach RH va boshq. ¹⁸Dopamin D ni o'rganish uchun F-Labeled radioligandalari₂ Pozitron emissiya tomografiyasi bilan retseptorlari. J.Med. Chem. 1993; 36: 3707-3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Martin SP, Smit EO, Byrd LD Hukmronlik darajasining d-amfetamin ta'siridagi tajovuzlarga ta'siri. Farmakol. Biochem. Behav. 1990; 37: 493-496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D va boshq. Kokainga qaramlik va D₂ striatumning funktsional bo'linmalarida retseptorlarning mavjudligi: giyohvandlikka qarshi harakatlar bilan aloqasi. Neyropopsikofarmakologiya. 2004; 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, Gold LH d-Amfetamin turli xil ijtimoiy mavqeinida sincap maymunlarda: ijtimoiy va agonistik xulq-atvorga ta'sirlar, lokomotiv va stereotiplar. Psixofarmakologiya. 1983a; 81: 183-190. doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Gold LH Sincaplı maymunlarda ijtimoiy harakatlarga amfetamin ta'sirini o'rganish (Saimiri sciureus): Mikzek KA, muharriri. Etofarmakologiya: nöropsikiyatrik kasalliklarning primat modellari. Alan R. Liss; Nyu-York, NY: 1983b. 137-155-sahif. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetaminlar: tajovuzkor va ijtimoiy xatti-harakatlar. In Amfetaminning farmakologiyasi va toksikologiyasi va tegishli dizaynerlik preparatlari (tahrir K. K. Asghar va E. De Souza). NIDA tadqiqotlari monografiyasi, yo'q. 94, 68-100 betlar. Vashington, DC: AQSh hukumatining bosmaxonasi.
43. Miczek KA, Yoshimura H. D-amfetamin va kokain tomonidan primat ijtimoiy harakatlarining buzilishi: antipsikotiklarning differentsial antagonizmi. Psixofarmakologiya. 1982; 76: 163-171. doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Aggression va mag'lubiyat: peptidjik va aminergik mezokortikolimbik davrlarda giyoh o'z-o'zini boshqarish va gen ekspluatatsiyasiga doimiy ta'sir ko'rsatadi. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 787-802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 Ignalilar bog'i. Hayot jurnali, 5 mart.
46. Moeller TG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Antioksidual kishilik buzilishi va tajovuzlardan qat'iy nazar giyohga qaram bo'lgan mavzularda impulsivlikni oshirdi. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2002; 68: 105-111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader Ma Sinusolgus maymunlarida ijtimoiy holatni oldindan aniqlash (Macaca fascicularis) guruh tashkil etilgandan so'ng. Bilaman. J. Primatol. 2000; 52: 115-131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D va boshq. Monkeyslarda ijtimoiy hokimiyat: dopamin D.₂ retseptorlari va kokain o'z-o'zini boshqarish. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA, va boshq. Sog'lom kattalarda striatal dopamin salınmasında jinsiy farqlar. Biol. Psixiatriya. 2006; 59: 966-974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Nader Ma, Czoty PW Dopamin D.₂ maymunlarda retseptorlari: atrof-muhit modulatsiyasiga qarshi genetik predispozitsiya. Bilaman. J. Psychiatry. 2005; 162: 1473-1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Nader Ma, Czoty PW Nafas bo'lmagan primatlarda miya ko'rish: giyohvandlikka qaramlik tushunchasi. ILAR. 2008; 49: 89-102. [PubMed]
52. Nader Ma, Woolverton WL Darslarni tanlashda alternativ reinforcerning kattaligini alohida-imtihonlarni tanlash tartibida oshirish. Psixofarmakologiya. 1991; 105: 169-174. doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. Nader Ma, Woolverton WL Rhesus maymunlarida kokain va oziq-ovqat o'rtasida tanlovga nisbatan ortib borayotgan javob talabining ta'siri. Psixofarmakologiya. 1992; 108: 295-300. doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. Nader MA, Daunais JB, Mur T, Nader SH, Mur RJ, Smit X HR, Fridman D.P., Porrino LJ Rigit maymunlarida striatal dopamin tizimlarida kokainning o'z-o'zini boshqarishining ta'siri: boshlang'ich va surunkali ta'sir qilish. Neyropopsikofarmakologiya. 2002; 27: 35-46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calxoun T, Buchheymer N, Ehrenkaufer R, Mach RH Dopamin D₂ maymunlarda surunkali giyoh o'z-o'zini boshqarish vaqtida retseptorlari. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Nordstrom AL, Olsson X, Halldin C. D.R.₂ dopamin retseptorlari zichligi. Psixiatriya Res. 1998; 83: 1-6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. Qayta tiklanishning oldini olish uchun O'Brien CP antikraving preparatlari: mumkin bo'lgan yangi psixoaktiv dorilar klassi. Am. J. psixiatriya. 2005; 162: 1423–1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP Giyohvandlik va giyohvandlik. In: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, muharrirlar. Gudman va Gilman terapevtikaning farmakologik asoslari. McGraw-Hill; Nyu-York, NY: 2006. 607-627 betlar. ch. 23.
59. Perry JL, Larson EB, nemis JP, Madden GJ, Carroll ME Sichqonchalarda IV kokainni o'z-o'zidan qabul qilishni bashorat qilish sifatida impulsiv (kechiktirishni diskontlash). Psixofarmakologiya. 2005; 178: 193-201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon X. Amfetaminni o'z-o'zini boshqarish uchun individual zaiflikni taxmin qiladigan omillar. Ilmiy. 1989; 245: 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR va boshq Taklif qilingan. Ayol ayol monkeyslarida ijtimoiy ierarxiyaning shakllanishiga ta'sir qiluvchi qiziqish va nevrologik xususiyatlar. [PMC bepul maqola] [PubMed]
62. Rilke O, may T, Oehler J, Wolffgramm J. Uy sharoitining ta'siri va D ning majburiy xususiyatlariga etanol iste'moli.₂, 5-HT_1A, va kalamushlarni benzodiazepin retseptorlari. Farmakol. Biochem. Behav. 1995; 52: 23-28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Dopamin tashuvchilarida kokain retseptorlari kokainning o'zini o'zi boshqarish bilan bog'liq. Ilmiy. 1987; 237: 1219-1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
64. Roberts DCS, Phelan R, Xodges LM, Xodges MM, Bennett B, Childers SR, Davies H. Sichqoncha orqali kokain analoglarini o'zlashtirish. Psixofarmakologiya. 1999; 144: 389-397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. SAMHSA: Maqola va ma'naviy salomatlik xizmati idorasi 2006 2005ning giyohvand moddalarni iste'mol qilish va sog'liqqa qarshi o'tkazilgan milliy so'rov natijalari: milliy ma'ruza NSDUH turkumlari H-30, DHHS nashrlari №. SMA 06-4194. Rockville, MD: Amaliy tadqiqotlar boshqarmasi, SAMHSA.
66. Sandberg JA, Olsen GD Homiladorlikdagi cho'chqaning kokain farmakokinetikasi. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 447-482. [PubMed]
67. Seeman MV Shizofreniya, gender va ta'sir. Jon. J. Psychiatry. 1996; 41: 263-264. [PubMed]
68. Shively C, Kaplan JR. Adrenal og'irlik va ijtimoiy fiziologiyaga oid ijtimoiy omillar ta'siri Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984; 33: 777-782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Dopaminergik retseptorlarning molekulyar nevrologiyasi. Int. Rev. Neurobiol. 1993; 35: 391-415. [PubMed]
70. Smit EO, Byrd LD d-Amfetamin ijtimoiy o'zaro ta'sirlardagi o'zgarishlarni keltirib chiqardi. Farmakol. Biochem. Behav. 1985; 22: 135-139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK Jins va menstrual tsiklida odamlar ichkilikdan kokainning subyektiv ta'siridagi farqlari. Exp. Klinik. Psychopharmacol. 1999; 7: 274-283. doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Dopaminergik tizimda faol o'z-o'zini boshqarishdan keyin, ammo metamfetaminning passiv qo'llanilishidan keyin emas. Yevro. J. Pharmacol. 1999; 371: 123-135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Menstrual kuklovchi fazasi va insonlarda suiiste'mol dori-darmonlarga javob. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2006; 84: 1-13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND va boshq. Postinaptik dopaminli retseptorlarga surunkali giyohlarning suiiste'mol qilinishi. Bilaman. J. Psychiatry. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
75. Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP, Dopamin D₂ retseptorlari mavjudligi kokainni buzuvchilarda kamaygan frontal metabolizm bilan bog'liq. Sinaps. 1993; 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND va boshq. Intravenöz metilfenidat bilan striatal dopamin tashuvchilarining blokadasi "yuqori" J. Pharmacolning o'z-o'zidan hisobotini taqdim etish uchun etarli emas. Exp. Ther. 1999; 288: 14-20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Pol IA Dopamin D₁ va D₂ Rhesus maymun striatasida fenil-benzazepinlarning retseptorlari tanlovi. Yevro. J. Pharmacol. 1998; 361: 129-142. [PubMed]
78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish tadqiqotida noinsoniy bo'lmagan primatlarning qiymati. Exp. Klinik. Psychopharmacol. 2007; 15: 309-327. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
79. VOZ. Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti; Jeneva, Shveytsariya: 2004. Psixofaol moddalarni iste'mol qilish va narkologik neurologiya.
80. Piperperformali bipolyar buzilishi bilan og'rigan ayollarda hipotalamik dopaminli retseptorlari funktsiyasi bo'yicha menstrual tsiklining IC effektlari. J. Psychopharmacol. 2003; 17: 204-209. doi: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Sincap maymunlarda tajovuzkor xatti bo'yicha spirtli ta'sirlarning determinanti sifatida ijtimoiy holatSaimiri sciureusPsixofarmakologiya. 1985; 85: 167-172. doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Vong DF va boshq. In Vivo jonli inson miyasida dopaminli retseptorlarni pozitron emissiya tomografiyasi yordamida o'lchash. Yosh va jinsdagi farqlar. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 515: 203-214. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Jonson KM. Kokain ekspluatatsiyasining neyrobiologiyasi. Trends Pharmacol. Sci. 1992; 13: 193-200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader Ma Dori-darmonlarni kuchaytiruvchi ta'sirini eksperimental baholash. In: Adler MW, Cowan A, tahrirlovchisi. Noqonuniy giyohvand moddalarni tekshirish va baholash. Wiley-Liss; Nyu-York, NY: 1990. 165-192-sahif.
85. Zernig G, Vakonigg G, Madlung E, Haring C, Sarya A. Operativ shoshilinch operatsiyalarda doza-javob nisbati munosabatlaridagi vertikal siljishlar "giyohvand iste'mol qilish" ga "sezgirlik" ni ko'rsatadimi? Psixofarmakologiya. 2004; 171: 352-363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]