Penitsillinni o'rnatish mexanizmlari va eritratsion funktsiyani farmakologik davolash uchun asos (2011)

doi: 10.1124 / pr.111.004515 Farmakologik tadqiqotlar dekabr 2011 parvoz. 63 Yo'q. 4 811-859

K.-E. Andersson

Wake Forest instituti, Rejenerativ tibbiyot instituti, Wake Forest Universiteti Tibbiyot maktabi, Winston Salem, Shimoliy Karolina

Martin S Mishel, ASSOCIATE REITOR + Mualliflar bilan bog'lanish

Quyidagilarga tegishli manzillar:Doktor K.-E. Andersson, Wake Forest instituti, Rejenerativ tibbiyot instituti, Wake Forest Universiteti Tibbiyot maktabi, Tibbiyot markazi bulvari, Winston Salem, NC 27157. E-mail: [elektron pochta bilan himoyalangan]

- Ushbu maqolani qidiring

mavhum

O'rnatish, asosan, otonomik va somatik, shuningdek, ingl., Xushbo'y va hayolli ogohlantirishlardan supraspinal ta'sirlar bilan penile afferentlarni jalb qilish orqali boshlanishi mumkin bo'lgan orqa miya refleksidir. Erektil tekshiruvga bir necha markaziy transmitterlar jalb qilingan. Oksitosin va adrenokortikotropin / a-melanotsit-stimulyatsiya qiluvchi gormon kabi dopamin, asetilkolin, nitrat oksidi (NO) va peptidlar favqulodda ahamiyatga ega, serotonin esa favqulodda yoki inhibitor bo'lishi mumkin, va enkephalinlar inhibitordir. Pudratchi va gevşetici omillar o'rtasidagi muvozanat korpora kavernozanın (CC) silliq mushak qisqarish darajasini nazorat qiladi va penisning funktsional holatini belgilaydi. Noradrenalin Ani stimulyatsiya qilish orqali ham CC va penyali kemalar bilan shartnoma tuzadi₁- adrenoseptorlar. Neyrogen NO, penile tomirlari va KKning yengilligi uchun eng muhim omil hisoblanadi. Nerv va endoteldan chiqqan boshqa vositachilarning roli aniqlangani yo'q. "Jinsiy ehtiyojini qondirish uchun etarli bo'lgan erektsiyani qo'lga kiritish yoki saqlab turish qobiliyati" deb ta'riflangan eritem disfunktsiyasi bir nechta sabablarga ega bo'lishi mumkin va psixogen, vaskulogen yoki organik, nevrologik va endokrinologik deb tasniflanadi. ED bo'lgan ko'plab bemorlar hozirgi vaqtda mavjud bo'lgan dori-darmonlar bilan yaxshi munosabatda bo'lishadi, ammo bemorlarning javoblari qoniqarsiz bo'lgan guruhlar mavjud. Qo'llaniladigan preparatlar qisman yoki to'liq bajarilishi mumkin, penis erektsiyasini nazorat qiluvchi arızalı endojen mexanizmlar. Ko'pgina dori og'riqlar fosfodiesteraz inhibitörleri va prostaglandin E'nin intrakavernosal enjeksiyonlarını o'z ichiga olgan Penile to'g'ri mushaklarning gevşemesini osonlashtiradigan penis to'qimalariga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir ko'rsatadi.₁. Asosiy sabablarga ko'ra, ushbu dorilar ko'p hollarda samarali bo'ladi. Markaziy tashabbusi bilan giyohvand moddalar hozirgacha juda muvaffaqiyatli emas. Terapevtik alternativlarga ehtiyoj bor. Buning uchun yangi terapevtik maqsadlarni aniqlash va yangi yondashuvlarni ishlab chiqish zarur. Bu sohada olib borilayotgan tadqiqotlar kengayib bormoqda va kelgusida kelajakda dori vositalari uchun yangi istiqbolli yangi maqsadlar aniqlangan.

Oldingi bo'lim Keyingi bo'lim

I. Kirish

Penitsel erektsiya - bu sinirlar, sinusoidlar va qon tomirlarining endoteliyu va maqsadli organdagi silliq mushak hujayralari ishtirok etadigan murakkab nerv-tomir jarayonining yakuniy natijasidir. O'rnatish, asosan, orqa miya refleksi orqali amalga oshiriladi, u kelib chiqadigan kontekstga qarab turli markaziy va periferik neyron va / yoki humoral mexanizmlarni o'z ichiga oladi. MSSda,¹ Taktik, xushbo'y, eshituvchi va aqliy ogohlantiruvchi vositalar (masalan,Anjir. 1). Jarayonda markaziy asab va periferik transmitterlarning ko'pchiligi ishtirok etadilar. Penisdagi silliq mushaklardagi neyrotransmission, impuls tarqalishi va neyron signallarining hujayra ichkarisida transduksiyasi turli bosqichlari hali ham qisman ma'lum. Shu bilan birga, shartnoma va gevşetici omillar o'rtasidagi muvozanat, penis vaskülatürünün tonusunu va koroner kavernozanın (CC) silliq mushaklarının darajasini nazorat qiladi va jinsiy olatni funktsional holatini belgilaydi: aniqlik va flaccidity, tumescence va erektsiya.

Shakl 1.

Ko'rinishni kengaytirish:

Shakl 1.

Penislarni erektsiya qilish, asosan, atrof-muhit va markaziy asab tizimidan kelib chiqqan stimullar bilan boshlanishi mumkin bo'lgan orqa miya refleksidir.

Erectil funktsiyasi va disfunktsiyasining bir qancha farmakologik, fiziologik va klinik jihatlari ilgari ko'rib chiqildi (masalan, Andersson va Wagner, 1995; Argiolas va Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano va Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001), ammo maydon doimiy ravishda kengayib boradi va bir qancha yangi sharhlarga (Baskervil va Duglas, 2008; Burnett va boshq., 2010; Gratzke va boshq., 2010a; Melis va Argiolas, 2011). Ushbu tahlil erektsion mexanizmlarni markaziy va periferik usulda nazorat qilishda ishtirok etgan va hozirgi vaqtda erektil disfunktsiyani (ED) qo'llaniladigan davolash uchun asos bo'lib xizmat qiladi, deb hisoblangan ba'zi transmitterlar / modulatorlar bo'yicha tezkor ravishda kengayadigan axborotni yangilashga urinishdir. Tadqiq qilish hech qanday to'siq emas; sohadagi avvalgi sharhlardan ayrim istiqbollarni saqlab qolishAndersson, 1993, 2001; Andersson va Wagner, 1995), so'nggi o'n yilliklardagi hissa qo'shildi.

Oldingi bo'lim Keyingi bo'lim

II. Markaziy tartibga solish

Jinsiy funktsiyaga aloqador ayrim miyadagi anatomik joylar aniqlandi. Hayvonlarni o'rganishdan olingan dalillar, jinsiy uyg'otishni boshqaruvchi markaziy supraspinal tizimlarning asosan limbik tizimda (masalan, olfaktor yadrolar, medial preoptik mintaqa, yadroviy accumbens, amigdala va hipokampus) va hipotalamus (paraventrikul va ventromedial yadrolar) ichida joylashganligini ko'rsatadi. Ayniqsa, jinsiy amigdala, medial preoptik mintaqa (MPOA), paraventrikulyar yadro (PVN), periaqueduktal kulrang va ventral tgumum erkak jinsiy ta'sirining markaziy nazoratidagi asosiy tuzilmalarAndersson va Wagner, 1995; Giuliano va Rampin, 2000a,b; Argiolas va Melis, 2005; Xull va Dominguez, 2007; Melis va Argiolas, 2011). Sichqonchalarda MPOA, PVN yoki hipokamp shakllanishi elektr stimulyatsiyasi erektil javob berishi mumkin. Omurilik tarmog'i jinsiy organlardan, o'murtqa internoreonlardan, simpatik, parasempatik va somatik yadrolardan tashkil topgan. Ushbu tarmoq atrof-muhitdan ma'lumotlarni integratsiya qilish va refleksiv erektsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin, shuningdek, supraspinal ma'lumotni oluvchiGiuliano va Rampin, 2000a,b). Insonlarda, bu miya hududlari va uzoq jinsiy javob bilan bog'liq erkak jinsiy uyg'onish o'rtasidagi fiziologik aloqalar juda kam o'rganildi va munozarasi masalasi bo'lib qolmoqda. Funktsional magnit-rezonans tomografiya yoki pozitron emissiya tomografiyasidan foydalangan holda tadqiqotlar miya faollashuvining naqshlari jinsiy javobning turli bosqichlari bilan bog'liq. Aktivizatsiya xaritalari jinsiy bezovtalik bilan shug'ullanadigan murakkab neyron devorni ta'kidladi. Ushbu o'choqdan faqat bir nechta sohalar (old singulat, insula, amigdala, gipotalamus va ikkilamchi somatosensor kortekslar) penile erektsiya bilanFerretti va boshq., 2005; Miyagava va boshq., 2007). Ushbu sohalarda kelgusidagi tadqiqotlar zarur va foydali bo'lishi mumkin.

Oldingi bo'lim Keyingi bo'lim

III. Markaziy mediatorlar

Erektil funktsiyasining markaziy asab regulyatsiyasi o'murtqa va supraspinal yo'llar va mexanizmlarni o'z ichiga oladi. Kutilmagan tarzda, penislarni erektsiya qilishning markaziy nörotransmisyonu murakkab va faqat qisman ma'lum. Shu bilan birga, ushbu funktsiyaga jalb qilingan efektlarni identifikatsiya qilish bo'yicha ishlar davom etmoqda va yaqinda ushbu soha ko'rib chiqildi (Melis va Argiolas, 2011). Tadqiqot sohasida olingan bilimlarning aksariyati eksperimental hayvon modellarida (masalan, kemiruvchilar, quyonlar, primatlar) morfologik va farmakologik tadqiqotlar bilan bog'liq. Ushbu modellarda neyrokimyoviy shikastlanishlarni amalga oshirish mumkin va javoblar mazmunli tarzda kuzatiladi. Bunday tekshiruvlarning natijalari ehtiyotkorlik bilan talqin qilinishi kerak, chunki ular jinsiy funktsiyani bartaraf etishning turli xil turlari va usullarini qamrab oladi (Sachs, 2000). Turlarning xilma-xilligi, giyohvandlikka bog'liq bo'lgan ta'sirlar va ko'plab dori-darmonlar joylari ham e'tiborga olinishi kerak (McKenna, 1999; Giuliano va Rampin, 2000a,b; X sizni boshqaradi, 2000).

Penitsillin erektsiyasini nazorat qiluvchi markaziy neyrotransmitterlar va nevropeptidlar orasida eng yaxshi ma'lum bo'lgan serotonin, dopamin, oksitotsin, eksitatori aminokislotalar, NO, adrenokortikotropin / a-melanotsitni ogohlantiruvchi gormon (a-MSH) va opioid peptidlar mavjud. Ular bir nechta miya hududlarida (masalan, MPOA, PVN, ventral tegmental hudud, hipokampus, amigdala, stria terminali yotoq yadrosi, yadro mardikorlari, medulla oblongata va boshqalar) ta'sirida penile erektsiyasini engillashtirishi yoki inhibe qilishi mumkin. orqa miya) (Melis va Argiolas, 2011). PVN markaziy rolga ega va NO va oksitotsin effekt vositachiligida asosiy o'yinchilar bo'lib ko'rinadi (masalan,Anjir. 2). Androgenlar ham muhim rol o'ynaydi; Masalan, testosteron etishmovchiligi erektsion vositalarning ko'pchiligining ta'sirini kamaytirishi yoki yo'q qilishi mumkin.

Shakl 2.

Ko'rinishni kengaytirish:

Shakl 2.

Hipotalamus, oksitotsin va oksitotsinli neyronlarning PVNi erektsiyaning markaziy nazoratida muhim rol o'ynaydi. PVN loyihasidan kelib chiqqan oksitotsinlar neyronlari ekstrahipotomatik miya joylariga (masalan, ventral kaudal tegmental hudud, hipokampus, amigdala va o'murtqa miya) ta'sir ko'rsatadi. Ushbu neyronlar oksitotsinning o'zi, dopamin, eksitatori aminokislotalar, VGFdan olingan peptidlar va hexarelin analog peptidlari orqali faollashadi va GABA, opioidlar va kanabinoidlarni stimulyatsiya qilish orqali inhibe qilinadi. Oksitosinergik neyronlarning faollashuvi ushbu neyronlarda mavjud NOSning faollashuvidan kelib chiqadi. Oksitosinerjik neyronlarning no-vositali faollashuvi, guanilil siklaza stimulyatsiyasi bilan bog'liq emas; Oksitotsinni o'murtqa ichakda va ekstrakarotomatik miya joylarida chiqarishga olib keladi. Eroktsiya vositasida, androgenlar muhim rol o'ynaydi. [Melis MR va Argiolas A (2011) dan penis erektsiyasining markaziy nazorat qilish: Oksitotsinning rolikining qayta ko'rib chiqilishi va erkakning kalamushlarida dopamin va glutamik kislota bilan o'zaro ta'siri. Neurosci Biobehav Rev 35:939-955. Mualliflik huquqi © 2011 Elsevier. Ruxsati bilan ishlatilgan.]

A. 5-gidroksitriptamin

5-Hydroxytryptamine (5-HT; serotonin) supraspinalda va hayvonlarda ham, odamlarda ham erektil funktsiyasining o'murtqa farmakologiyasiga taalluqlidir. 5-HT erkaklar jinsiy xulq-atvorda umumiy inhibitiv ta'sir ko'rsatadi va simpatik, parasempatik va somatik oqim mexanizmlarini o'z ichiga oladi (Bitran va Xull, 1987; Hull va boshq., 2004). 5-HT-musbat nerv terminallari markaziy asab tizimida mavjud bo'lib, 5-HT bilan jihozlangan neyronlar nerv hujayralari va ventral medullar retikulyar hosilasida, shu jumladan, rostral nukleus paragigantoselularis, shuningdek lumbosakral orqa miya ichakchasidagi asosan somatik va avtonom oqimlarningAndersson, 2001). 5-HT bilan jihozlangan aksonlar (5-dihidroksitriptamin) ning serotonin sintezi (parachlorofenilalanin) inhibisyonu yoki dorsal rapte yadroining elektrolitik qirg'inida eksperimental tarzda indikatsiyalangan ushbu tuzilmalarda 5,7-HT kamayib, jinsiy faollikni oshiradi (McIntosh va Barfield, 1984; Kondo va uning hamkorlari, 1993). Aksincha jinsiy faollik intraokardialbroventrikulyar yoki intratekal 5-HTdan va aminning sintezi yoki sintezini kuchaytiradigan preparatlardan keyin zaiflashadi (Ahlenius va boshq., 1981; Svensson va Xansen, 1984; Szele va boshq., 1988).

5-HT yo'llari markaziy asab tizimidagi turli joylarda joylashgan 5-HT retseptorlarining turli subtipalarida omin ta'siriga qarab inhibitor yoki ta'sirchan bo'lishi mumkin (Ham Boğaz va Booth, 1993). Ta'sirlar, shuningdek, turlarga xos (masalan,Paredes va boshq., 2000). Spinalisli anestezirovka qilingan erkaklardagi 5-HT ning intratekal in'ektsiyasi koitus refleksining ko'rinishini bloklab qo'ydi va endogen 5-HT ning jinsiy reflekslarni inhibe qiladigan lomber o'murtqa shtempelga kirib borishi mumkinligini ko'rsatdiMarson va McKenna, 1992). Boshqa tajribalarda shunga o'xshash protseduralar ham kalamushlarda ajinishni va penile intromilatsiyani inhibe qildilar va 5-HT ning jinsiy javoblar uchun zarur hissiyotlarni qaytarish ma'lumotlarini etkazishda muqobil o'rni (Svensson va Xansen, 1984).

Ko'pgina 5-HT retseptorlari subtipalari aniqlandi va retseptorlar 5-HT agonistlari va antagonistlarining jinsiy funktsiyalarga ta'sirining ziddiyatli hisobotlarini tushuntiradigan turli hujayralardagi turli effektorli tizimlardan foydalanadilar. Masalan, agonistlar jinsiy funktsiyani kuchaytirishi yoki kamaytirishi mumkin. 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, va 5-HT_2C retseptorlari subtiplari o'murtaning turli darajalarida topilgan (Marlier va boshq., 1991; Thor va boshq., 1993; Ridet va boshq., 1994). 5-HT retseptorlari agonistlari va antagonistlarini selektiv ishlatish bo'yicha erkak repetitorlik xatti-harakatining tarkibiy qismlari o'zgaruvchan ko'rinadi. Misol uchun, 5-HT_1A retseptorlarning faollashuvi miya ichidagi retseptorlarning joylashishi va joylashuviga qarab jinsiy funktsiyaga zid ta'sir ko'rsatishi mumkin (Ahlenius va Larsson, 1997; Rehman va boshq., 1999). Bancila va boshq. (1999), immunohistokimyodan foydalangan holda, ularning natijalari asosida, lumbosakral darajadagi erektsiya yuqori darajali serotonerjik tekshiruvning 5-HT_2C retseptorlari. 1- (3-Chlorophenyl) -piperazin, trazodon metabolit va N-triflorometilfenil-piperazin, 5-HTda qisman agonist hisoblanadi_2C odatda 5-HT ni aks ettiradi_2A retseptorlari antagonistik harakatlar (Barnz va Sharp, 1999). Ham kemiruvchilarda erektsiyani keltirib chiqaradilar, lekin ular shuningdek, zaryadga va jinsiy xulq-atvorga (Andersson, 2001).

Sichqonchalarda 5-HT, dopamin, oksitotsin va melanokortin yo'llari penile erektsiyasining indulatsiyasi bilan bog'liq. Dopamin-oksitotsin-5-HT ulanishining muhim bo'lishi taklif qilingan, ammo dopamin-oksitotsin-5-HT operatsiyasiga vositachi bo'lgan 5-HT retseptorlari subtibi va dopamin-oksitotsin-5-HT va melanokortin yo'llari o'rtasidagi munosabatlar to'liq aniqlanmagan. Kimura va boshq. (2008) 5-HT ni taklif qildi_2C lumbosakral orqa miya sohasidagi retseptorlari nafaqat dopamin-oksitotsin-5-HT ta'sirini emas, balki penil erektsiyalarda melanokortin ta'sirini va 5-HT yo'lining melanokortinning past qismida, shuningdek, dopamin-oksitotsin yo'llarini boshqaradi.

5-HT mexanizmlari orqali ta'sirlangan giyohvand moddalar jinsiy axloqqa ta'sir qilishi mumkin. Shunday qilib, kalamushlarda jinsiy faollikning barcha jihatlarini oshiradigan melatonin 5-HTga ega_2A-antagonistik xususiyatlar (Drago va boshq., 1999). Melatoninning jinsiy xulq-atvorda ishtirok etuvchi roli uchun dalillar taqdim etildi, uning harakat mexanizmi 5-HT_2A retseptorlari (Brotto va Gorzalka, 2000). Agomelatine, melatonin agonisti va 5-HT bilan antidepressant_2C- antagonist xususiyatlariga ko'ra, 5-HT ning stimullanishiga sabab bo'lgan penil erektsiyani antagonize qildi_2C Wistar sıçanlarındaki reseptörlerChagraoui va boshq., 2003).

5-HT mexanizmlari bo'yicha to'g'ridan-to'g'ri ta'sirga ega bo'lgan bir nechta dorilar erektsiyani (masalan, trazodon) targ'ib qilishga yordam beradi. Shu bilan birga, bunday dori-darmonlarni davolash uchun salohiyatli bo'ladi. Selektiv serotonin qaytarib olish inhibitörleri va serotonin va NA-qayta yuklash inhibitörlerinin jinsiy funktsiya ustiga salbiy ta'sirini hisobga olgan holda (Corona va boshq., 2009), 5-HT ning erektil mexanizmlarga ta'siri bo'yicha keyingi tadqiqotlar ma'qul.

B. dopamin

Dopamin CNS ning asosiy katekolaminidir va turli xil fiziologik funktsiyalarga, jumladan jinsiy xulq-atvorga bog'liq. Dopamin jinsiy turtki, repetitorlik qobiliyati va genital reflekslarga ta'sir qiladi (Hull va boshq., 2004). Dopaminerjik neyronlar MPOA va PVNga proektsiyalarni o'z ichiga olgan incertohypotalamik tizimni o'z ichiga oladiBjörklund va boshq., 1975). MPOA'da dopamin jinsiy reflekslarni, nusxa ko'chirish naqshlarini va ayniqsa, jinsiy turtki (Hull va boshq., 2004). Dopaminerjik neyronlar shuningdek, lumbosakral orqa miyani innervatsiya qilish uchun dienfalosinal dopamin yo'lidagi kaudal gipotalamusdan tashqarida harakatlanish aniqlandi (Skagerberg va boshq., 1982; Skagerberg va Lindvall, 1985). Shunday qilib, dopaminni penile reflekslarining avtonomik va somatik tarkibiy qismlarining markaziy boshqarishda ishtirok etishlari kutiladi va bu apomorfin ta'siri bilan tasdiqlangan. Daraxt to'qimalarida dopamin retseptorlari D deb tasniflangan₁-like (D₁ va D₅) va D.₂-like (D₂, D3 va D₄), ularning majburiy xususiyatlariga va forkolin bilan indikatsiyalangan adenilil siklaza faolligini faollashtirish yoki inhibe qilish qobiliyatiga asoslangan (Beaulieu va Gainetdinov, 2011). MSSda ham oilalar erektil funktsiyalar bilan bog'liq.

Muhim topilma D ning barcha dopamin retseptorlari ifodasini topdi₂ retseptorlari oilasi (D.₂, D.₃ va D₄), PVN, OVO va oksidotsinlardagi neyronlarning hujayralarida,Baskervil va Duglas, 2008; Baskerville va boshq., 2009), bu dopamin va dopamin retseptorlari agonistlari erektil funktsiyasi bilan bevosita oksitotsinjik neyronlarni faollashtirishi mumkin degan farazga kuchli neyroanatomik yordam beradi.

Dopaminning jinsiy funktsiyada ishtirok etishi, jumladan erektsiya, apomorfin, quinpirol, quineloran va (-) - 3- (3-gidroksifenil) kabi bir nechta dopamin retseptorlari agonistlari -Nn-propilpiperidin, sutemizuvchilardan tizimli yo'lga qo'yilgandan keyin penile erektsiyasini chaqiradi (Melis va Argiolas, 1995). Ushbu dori-darmonlar, ularning klinik foydasini cheklaydigan ko'ngil aynishi va emesisini keltirib chiqaradi. Sichqoncha va quyonlarda apomorfinning properektrik ta'siri xarakterli teskari ta'sir ko'rsatadi.

Dopamin stimulyatsiyasidan keyin monokloksin oksitosinerjik nörotransmission (Baskerville va boshq., 2009; Melis va Argiolas, 2011). Dopaminergik neuronlar PVN (oksidotsinlar)Buijs, 1978; Lindvall va boshq., 1984), va apomorfin bilan indikatsiyalangan penil erektsiyani oksitotsin retseptorlari antagonistlari tomonidan yoki doza oksidotsin miqdorini kamaytiradigan PVN elektrolitik zararlanishi bilan bog'liq. Aksincha, dopamin retseptorlari blokadasi bilan zaharlanmagan PVN bilan bog'langan erektsiyaga oksitotsinni yuborish, shuning uchun dopaminerjik neyronlarning PVNdagi oksitotsinlar neyronlarini faollashtirishi va oksitotsinni chiqarib yuborishi natijasida erektil javob (Baskerville va boshq., 2009: Melis va Argiolas, 2011).

PVNda dopamin bilan oksitotsinlar faollashuvi klassik cAMP yo'lidan ko'ra kaltsiyga bog'liq nitrat oksid (NO) yo'lini o'z ichiga olishi mumkinligi taklif qilingan. Shunday qilib, N-turi kaltsiy kanallarining selektiv antagonisti ō-konotoksin-GVIA ning ichki PVN-ni in'omlash apomorfin- va oksitotsinga bog'liq penile erektsiyasini inhibe qildi. N-turi kaltsiy kanallarining blokadasi shuningdek penis erektsiya paytida nitrit va nitrat kontsentratsiyasining (NO faolligining ko'rsatkichlari) kamayishini kuchaytirdi (Succu va boshq., 1998). Nöronal NOS, oksitosinerjik neyronlarda juda ko'p ifodalangan (Ferrini va boshq., 2001; Xiao va boshqalar, 2005) va markazlashgan NOS inhibitörlerine dopamin agonisti va oksitosin bilan indüklenen penil erektsiyonunun oldini olish berilgan.

Testosteron MPOA ichidagi NOSni oshiradi. YO'Q o'z navbatida bazal va ayollarni ogohlantiruvchi dopaminni kuchaytiradi, bu esa kopyalanma va genital reflekslarni engillashtiradi. Dopamin-retseptorlari agonist tomonidan indikatsiyalangan erektsiyalar kemiruvchilarda kastratsiya bilan bekor qilindi va testosteronlarni almashtirish erektil funktsiyasini tikladi (Hull va boshq., 2004).

Apomorfinning properektik ta'siri ma'lum D bilan vositachilik qilinganligi xabar qilingan₂ retseptorlari pastki turi; Biroq, selektiv dopamin agonistlari bilan olib borilgan tadqiqotlar bu farazni tasdiqlamadi (Hsieh va boshq., 2004). Dopamin D₄ retseptorlari sutemizuvchilar jinsiy funktsiyasini nazorat qilish uchun ma'lum bo'lgan prefrontal korteks, hipokampus, amigdala va gipotalamus kabi miya hududlarida ifodalanadi (Primus va boshq., 1997). ABT-724 (2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol) tanlangan dopamin D.₄ inson dopamin D ni faollashtiradigan retseptor agonistidir₄ Dopamin D ga ta'sir qilmaydigan retseptorlari₁, D.₂, D.₃, yoki D₅ retseptorlari (Brioni va boshq., 2004). Dori dozasi, haloperidol va klozapin (markaziy ta'sir ko'rsatuvchi) tomonidan bloklangan ta'sirni, ammo domperidon (periferik ta'sir ko'rsatuvchi) tomonidan emas, balki sezgir kalamushlarga subkutan holda berilgan penil erektsiyani osonlashtirdi. Intrasekrovilektronik, ammo intratekal drenajdan keyin properektik ta'sir kuzatildi va supraspinal ta'sir ko'rsatadigan joyni ko'rsatdi. Sildenafil ishtirokida ABT-724 ning proekeraktil ta'sirini kuchaytirishi ongli kalamushlarda kuzatildi. ABT-724 dori vositalarining emetik potentsialini aniqlash uchun preklinik model bo'lgan ongli erkak ferretslarda baholandi. ABT-724 D-ni faollashtirish qobiliyatiga qaramasdan, emez yoki oshqozon-ichak xurujiga sabab bo'lmadi₄ retseptorlari. ABT-724ning penislarni erektsiyalashni qulay yon ta'sir profiliga ega bo'lishiga ko'maklashish ABT-724 ning erektil disfunktsiyani davolashda foydali bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi (Brioni va boshq., 2004). Noma'lum sabablarga ko'ra, preparat hali ham rivojlanmagan ko'rinadi va odamlarda uning qo'llanilishidan hech qanday tajriba nashr etilmadi.

S oksitotsin

Gipotalamusning PVN-dagi farmakologik, immunitsitokimyoviy va elektrofizyologik izlanishlar natijasida ekstrakipotomatik miya joylari va erektsion funktsiyaga ta'sir qiluvchi o'murtqa shnorlarni aks ettiruvchi oksitosinerjik neyronlar guruhi aniqlangan. Misol uchun, dopamin, eksitatori aminokislotalar, oksitotsin o'zi va hexarelin analog peptidlari tomonidan faollashganida, ushbu neyronlar penil erektsiyani (Argiolas va Melis, 2004; Baskervil va Duglas, 2008; Melis va Argiolas, 2011). Oksitotsin erektsion funktsiyani va erkakning jinsiy xarakatini, masalan sichqon, kalamush, quyon va maymunlarda osonlashtiradi. Bu odamlarda ham paydo bo'lishi mumkin, chunki plazma oksitotsin, ayniqsa, zaryadga (Carmichael va uning hamkorlari, 1987; Murphy va boshq., 1987). Oksitotsin nafaqat lateral miya yarim qorincha va PVN ichiga kiritilganda, balki ventral tegmental soha (masalan,Melis va boshq., 2007, 2009; Succu va boshq., 2008), hippokampusning ventral subikulumi va amigdala orqa naychasi (Melis va boshq., 2009, 2010), limbik tizimning muhim tarkibiy qismlari bo'lgan va motivatsiya va mukofot jarayonlarida asosiy rol o'ynashi kerak. Erektil javob oksitotsin antagonistlari va PVN elektrolitik jarohati bilan bloklandi. Oksitotsin bilan bog'liq bo'lgan erektsiyalar ham kastratsiya yo'li bilan bekor qilindi va testosteronni almashtirish erektil funktsiyasini tikladi (Argiolas va Melis, 2004; Baskervil va Duglas, 2008).

Oksitotsin, PVNdagi bir xil oksitetotsernik neyronlarning hujayralarida joylashgan oksitotsinlar retseptorlarini rag'batlantirishni o'z ichiga olgan avtotivatsiya mexanizmini qo'llaydiArgiolas va Melis, 2004). Ushbu fikrni qo'llab-quvvatlash uchun oksitosinerjik sinapslarning immunoreaktiv hujayralarining organlari ham hipotalamik supraoptik va PVN yadrolarida oksitosinergik neyronlarning hujayralari jismlariniTheodosis, 1985). Ba'zi markaziy nörotransmitterlar oksitosinerjik tizimga ta'sir o'tkazuvchisi (masalan, dopamin) yoki uning o'tkazuvchanligi (masalan, opioid peptidlar) singari yaqinlashishi mumkin. Erektil funktsiyasini va jinsiy xulq-atvorni nazorat qiluvchi ushbu oksitosinerjik neyronlarning faollashuvi NOSning faollashuvi orqali amalga oshiriladi.

Oksitotsin retseptorlarini stimulyatsiyalash Ca ning kuchayishiga olib keladi²⁺ Oksitosinerjik neyronlarning hujayra jismlaridagi oqim. Ushbu farazga muvofiq, Ca²⁺ kanal blokerlari oksitotsin bilan indikatsiyani kamaytiradi, ayniqsa, ō-konotoksin GVIA, N-turi voltsga bog'liq Ca²⁺ kanallari. Ehtimol, Ca ning oshishi²⁺ oqim NNOSning (NNOS) faollashuviga olib keladi, bu PVNda NO ishlab chiqarishning oshishiga olib keladi. YO'Q o'z navbatida ekstrakutsiyal miya joylarida oksitotsinni chiqarib yuboradigan oksitosinerjik neyronlarni va penile erektsiyasini keltirib chiqarish uchun o'murtqa shnurni faollashtiradi.

PVN, ekstrakipotomatik miya joylariga prognostik oksitotsinjik neyronlarning hujayralarida mavjud bo'lgan NOSga boy. Oksitotsin bilan indikatsiyalangan penile erektsiyasi PVNga kiritilgan NOS inhibitörleri tomonidan NOS'u inhibe qilishda ushbu moddalar bilan parallel ravishda kuchayadi.Melis va boshq., 1994c; Melis va Argiolas, 1997). PVNga AOK qilinmagan donorlar laterit qorincha ichiga berilgan oksitotsin retseptorlari antagonistlari tomonidan pasaygan penile erektsiya epizodlarini keltirib chiqaradi. Mikrodializ tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, oksidotsin bilan davolash qilingan kalamushlarda NO ishlab chiqarishdagi o'sish PVN bilan birgalikda penile erektsiyasiga (Melis va boshq., 1997c), va bu o'sish peptid tomonidan yuborilgan penil erektsiya epizodlarining sonini kamaytiradigan dozalarda PVNga berilgan NOS inhibitörleri tomonidan kamayadi. NO faollashmagan mexanizmlar eritil funktsiyani nazorat qiluvchi PVN oksitotsinjik neyronlari noma'lum. Guanylyl siklaz, ehtimol, PVN darajasida (masalan,Melis va Argiolas, 2011).

Omurilikda oksitosinorik tolalar va retseptorlari mavjud (Freund-Mercier va boshq., 1987; Uhl-Bronner va boshq., 2005) va intratekal oksitotsin penile erektsiyasini keltirib chiqaradi (Tang va boshq., 1998; Véronneau-Longueville va boshq., 1999; Giuliano va Rampin, 2000a; Giuliano va uning hamkorlari, 2001). Ushbu oksitosinerjik tolalar PVNdan kelib chiqadi va penile ereksiyasiga vositachilik qiluvchi o'murtqa avtonom neyronlarni nazorat qiluvchi yo'ldan ozayib boradigan yo'llarga yordam beradi. Toraksolumbar va lumbosakral traktdagi dorsal shoxli pregangliyon simpatik va parasempatik hujayra ustunlarida sinaptik kontakt hosil qiladi.Marson va McKenna, 1996; Giuliano va Rampin, 2000a; Giuliano va uning hamkorlari, 2001). Shunday qilib, PVNning fiziologik faollashuvi vaqtida chiqarilgan oksitotsin SFga prognozli promerektil neyronlarning kuchli faollashtiruvchisidir.

Kemirgenlerde erektsiya uchun markaziy rol o'ynaganiga qaramay, oksitosin odamlarda bir xil ahamiyatga ega ekanini bilish hali ma'lum emas. Tizimli administratsiyadan so'ng, oksitotsin erektil mexanizmlarga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan miya kontsentratsiyasiga etib bormaydi. Qon-miya to'sig'ini qondira oladigan oksitotsin analog (pepteptid) qiziqish uyg'otishi mumkin, ammo, ehtimol, rivojlanishi kerak.

D. Noradrenalin

Lokus ceruleusni o'z ichiga olgan kichik sonli yadrolar penis erektsiyasini boshqaruvchi joylar, shu jumladan, oldinga va orqa miyka uchun noradrenergik tolalar yuboradi. Umuman, penile erektsiya supraspinal vositachiligida ishtirok etuvchi noradrenergik mexanizmlar uchun dalillar kam. A5 mintaqasidagi Noradrenergik neuronlar va lokus ceruleus loyihasidan erektsiya bilan shug'ullanadigan o'murtqa ichakdagi yadrolarga (Giuliano va Rampin, 2000b). Mavjud ma'lumotlar markaziy noradrenergik faollikning jinsiy funktsiyani rag'batlantirayotgani, bunda uning faoliyatining kamayishiBitran va Xull, 1987). Tadqiqotlar deyarli faqat a-adrenoseptor (AR) yo'llari orqali ta'sirlanadigan agentlarning ma'muriyati bilan bog'liq eksperimental ishlardan olingan. A jinsidan erkak jinsiy munosabati sichqonlarga bostirilgan₂MPOA ichiga to'g'ridan-to'g'ri quyish yo'li bilan agonist klonidinClark, 1988). Ta'qibni dastlabki davolash bilan selektiv a bilan to'xtatildi₂-AR antagonistlari (Clark va boshq., 1985), bu moddalarning kalamushlarda erektil ta'siriga ta'siri aniqlanganClark va boshq., 1985). Biroq, bir necha a₂YARIM-antagonistlar, ayniqsa yohimbine, kalamushlarda jinsiy javoblarni ko'paytirishi ko'rsatilgan, erogimbin erkaklardagi terapevtik samaradorlik ED (eritma VIII.C ga qarang) erektil funktsiyada markaziy noradrenergik mexanizmlarning ahamiyatiga shubha tug'diradi.

E. Ehtiyotkorlikdagi aminokislotalar

N-metil-dAMPA retseptorlari pastki turining selektiv agonisti yoki amino-3-hidroksi-5-metil-izoxazol-4-propionik kislotasi (AMPA) emas, balki NMDA retseptorlari pastki tipidagi selektiv agonist; Trans(1) - metabotropik retseptorlari pastki turining selektiv agonisti bo'lgan, erkin harakat qiluvchi kalamushlarni PVNga kiritilganda penile erektsiyasini keltirib chiqaradigan (xNUMX) -amino-1,3-siklopentan dikarbon kislotasiMelis va boshq., 1994b; Argiolas va Melis, 2005). NMDA ta'siri NMDA retseptorlari antagonistlari tomonidan, masalan, dizocillin maleat (MK-801) va bir oksitotsin antagonisti intraserebroventrikulyar qo'llanilishiMelis va boshq., 1994b). Glutamat erkak sichqonlarning MPOA-da kopulasyon paytida (Dominguez, 2009), va mikroinjectionlari lMPOA ichiga glyutamat intrakavernozal bosimni oshishiga olib keldi (Giuliano va uning hamkorlari, 1996). NOS signal uzatish yo'llari NMDA ta'sirini mediatsiya qiladi, chunki PVA ichiga NOS inhibitörlerinin intraserebroventriküler dasturi NMDA ta'sirini blokladi (Argiolas, 1994; Melis va boshq., 1994a). Keyinchalik qo'llab-quvvatlash NMDA ning PVNga kiritilganligi ham ushbu mintaqada NO metabolitlarning konsentratsiyasini kuchayishiga olib keldiMelis va boshq., 1997b). Oksitosinerjik neyronlarning hujayralaridagi jinsiy erektsiya vositachiligiga vositachilik qiluvchi NMDA retseptorlari, ehtimol, PVN (oksidotsinlar) hujayra jismlariga ta'sir qiluvchi ogohlantiruvchi amino kislotalar o'z ichiga olgan nerv terminallariVan dan Pol, 1991). NMDA ning properektik ta'siri, shuning uchun oksitosinerjik nörotransmisyonun aktivasyonu orqali va yanal karıncıllara berilgan qay bir oksitosin retseptorlari antagonisti tomonidan olib tashlandi, lekin PVNArgiolas, 1999). NOSning NMDA retseptorlari vositachiligini faollashishi Ca ning ikkinchi darajali bo'lishi mumkin²⁺ Oksitosinjik hujayralardagi organlar orqali Ca orqali o'tadi²⁺- kanalli NMDA retseptorlari. NO o'z navbatida oksitosinerjik uzatishni faollashtiradi. Shu bilan birga, NMDA tomonidan man etilgan blokirovkalash eritmalarida PVN ga kiritilgan ō-konotoksinning samarasizligi ham ushbu yadroda AOK yuborilganligini ko'rsatadi, bu ō-konotoksinga sezgir N-turi kaltsiy kanallari ushbu vositachilik uchun javobgar emas (Succu va boshq., 1998). Penis erektsiyasini keltirib chiqaruvchi paraventrikulyar oksitosinner neyronlarni faollashtirgan glutamaterjik proektsiyalarning kelib chiqishi noma'lum.

Sichqonning o'murtqa shnuri NMDA va AMPA uchun retseptorlarni o'z ichiga oladi. Uyqusizlashgan kalamushlarda, NMDA va AMPA retseptorlarining glutamatrik agonistlarining birgalikda qo'llanilishi dorsal penile asabning stimulyatsiyasi bo'lmaganida intrakavernozal bosimning kuchayishiga olib keldi (Rampin va boshq., 2004). Jinsiy organlarni stimulyatsiya qilish va AMPA va NMDA retseptorlari asosida ishlaydigan glutamat spinal properektrik tarmoqning kuchli faollashtiruvchisi hisoblanadi. Glutaminergik mexanizmlarga ta'sir ko'rsatadigan vositalar odamlarda ED ni davolash uchun foydali bo'ladimi-yo'qmi aniqlashtiriladi.

F. GABA

Penis erektsiyasida GABA rolini o'rganish shuni ko'rsatadiki, bu neyrotransmitter penile erektsiya bilan shug'ullanuvchi otonomik va somatik refleksli yo'llardagi inhibitor modulator (masalan,Ham Boğaz va Booth, 1993). Erkak kalamushlarida GABA ning yuqori konsentratsiyasi gipotalamusning medial preoptik qismidaElekes va boshq., 1986) va GABAerjik tolalar va retseptorlari joylari sakral parasempatik yadro va bulbokavernozus motor yadrosiga (Bowery va boshq., 1987; Magoul va boshq., 1987). Muscimolning in'ektsiyasi (GABA_A retseptorlari agonisti) PVNga tushiriladi, dozaga qaramlik bilan penis erektsiyasi va apomorfin va NMDA tomonidan pasayib ketishi mumkin. Penis erektsiyasining kamayishi (va yiringlash) birgalikda NO yo'qotilishiga parallel edi²⁺ va yo'q³⁺ o'sish. Aksincha, baklofen (GABA_B retseptorlari agonisti) samarasiz edi (Melis va Argiolas, 2002). GABA ning in'ektsiyasi_A MPOA ichiga reseptör agonistleri erkak sıçanların copulatörFernandez-Guasti va boshq., 1986), GABA ning in'ektsiyasi_A Ushbu mintaqada retseptorlari antagonistlari bundayFernandez-Guasti va boshq., 1985). GABA ning lumbosakral darajasida tizimli administratsiya yoki intratekal in'ektsiya_B retseptorlari agonist baklofen kalamushlarda erektsiya tezligini kamaytiradi (Bitran va Xull, 1987). GABAni faollashtirish_A PVN ichidagi retseptorlari apomorfin, NMDA va oksitotsin bilan indikatsiyalangan penile erektsiyasini va erkak kalamushlarda yiringniMelis va Argiolas, 2002). Bunday faollashuv, shuningdek, ushbu hipotalamik yadroda (bir vaqtning o'zida yuzaga kelgan) NO faoliyatining o'sishini kamaytirish orqali hexarelin analog peptidlar tomonidan indikatsiya qilingan penile erektsiyasini ham kamaytiradiSuccu va boshq., 2003).

GABAni stimulyatsiya qilish_A va GABA_B retseptorlari ishlaydigan miya maydoniga qarab, yawning va penile erektsiyasida turli (masalan, inhibitory yoki uyg'otadigan) ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin. GABA_A PVN ning retseptorlari turli xil kontekstlarda yuzaga keluvchi yawning va penile erektsiyasini inhibe qiladi va ushbu inhibisyonun ushbu hipotalamik yadrodagi ushbu qiziqishlariga javob berish jarayonida yuzaga keladigan NOS aktivizatsiyasining pasayishi bilan bog'liqligini ko'rsatadi. GABA ning erektsiya uchun fiziologik ahamiyatiga qaramasdan, GABA mexanizmlariga to'sqinlik qiladigan dori EKni davolash uchun ishlab chiqilgan ko'rinadi.

G. Adrenokortikotropin va unga aloqador peptidlar

Melanokortinlar miyada juda ko'p turli ta'sirga ega (Bertolini va boshq., 2009). Preoperatif pro-opiyomelanokortinning prototelitik parchalanishi, ikkalasi ham erektil reaktsiyalar bilan bog'liq bo'lgan adrenokortikotropin va a-MSH kabi bir nechta peptidlarni hosil qiladi. Turli xil hayvon modellarida intraserebroventrikulyar yoki hipotalamal periventriküler in'ektsiyadan so'ng ular penil erektsiya va ajralish, parvarish qilish, cho'zish va yiringlashni (Wessells va boshq., 2005; King va boshq., 2007). Ushbu effektlar androgenlarga bog'liq bo'lganligi sababli kastratsiya bilan bekor qilindi va kastred qilingan hayvonlarni testosteron bilan davolash orqali to'liq tiklanishi mumkin ediBertolini va boshq., 1975). Adrenokortikotropin va adrenokortikotropin shunga o'xshash peptidlar kalamushlarda ijtimoiy ta'sirni kuchaytirmasliklari e'tiborga loyiqdir, chunki ular jinsiy ogohlantirish vaqtida hamkorlar bilan hamkorlik qilishga intilmadilar (Bertolini va Gessa, 1981).

A-MSH / adrenokortikotropin peptidlarining ta'sirining aksariyat qismi, agar ko'p bo'lmasa, ko'pincha melanokortin (MC) retseptorlarining o'ziga xos subtiplari orqali vositachilik qilishlari aniq. Besh klonlangan melanokortin retseptorlari pastki tipidan faqatgina MC₃ va MC₄ penitsel ereksiyaning faollashuvi bilan bog'liq CNS hududlarida aniqlandi (Wikberg va boshq., 2000), ayniqsa, gipotalamusning PVNsi. a-MSH / adrenokortikotropin peptidlari gipotalamal periventrikulyar mintaqada harakat qilishadi va ularni parvarish qilish, qisish va esnash, ammo penis erektsiyasi emas, balki MC₄ retseptorlari (Vergoni va boshq., 1998; Argiolas va boshq., 2000). Shunisi diqqatga sazovorki, MC₃ retseptorlari gipotalamus va limbik tizimlarda yuqori zichlikWikberg, 1999), erektsion funktsiyalar uchun muhim bo'lgan hududlar. Shu bilan birga, retseptorlari erektsiya vositasiga qanday qarama-qarshi ma'lumotlar mavjud. MC₄ retseptorlari MC-ga asoslangan ereksiyaning asosiy effektori sifatida paydo bo'ladi (Martin va MacIntyre, 2004), lekin MC ning roli₃ retseptorlari yomon tushuniladi.

Kaltsiy kanallari a-MSH / adrenokortikotropin peptidlarining ta'sirini keltirib chiqaradi, chunki N-turi kaltsiy kanal blokirovkasi ō-konotoksin intraserebroventrikulyar inklyuziyasi adrenokortikotropin (Argiolas va boshq., 1990). Introserebroventricular injection l-NAME adrenokortikotropin bilan bog'langan erektsiyani sezilarli darajada inkor qildi, lekin uni cho'zish va tikish emas. PVNning ikkala lezyoni (Argiolas va boshq., 1987) va bu yadroga ō-konotoksinning in'ektsiyalari (Argiolas va boshq., 1990) adrenokortikotropin yordamida ereksiyaning indüksiyonunu o'zgartirib bo'lmadi. Ushbu kuzatuv, hayajonli aminokislotalarning adrenokortikotropin ta'sirigaMelis va boshq., 1992a), hipotalamik joy yoki ereksiyaning adrenokortikotropin indüksiyasidan mas'ul bo'lgan ta'sir mexanizmi, PVNda dopamin yoki oksitotsin ta'siridan farq qiladi. Biroq, NO, adrenokortikotropin ta'siriga (masalan,Poggioli va boshq., 1995). Magnokselulyar oksitotsin neyronlari erkak jinsiy xatti-harakatlarni markaziy tartibga solishda ishtirok etgan va a-MSH ning ba'zi markaziy ta'sirlari magnokellular oksitotsin neyronlari (Caquinau va boshq., 2006).

Orqa miya melanokortin retseptorlari proektsilial funktsiyalari va o'murtqa mushaklar bilan kasallangan₄ retseptorlari mRNA ifodasi ko'rsatib o'tilgan (Van der Ploeg va boshq., 2002). MC retseptorlari agonisti melanotan-II (MT-II) ning lomber orqa miya dosasiga intratekal in'ektsiyasi erkakning kalamushlarida spontan erektsiyani kuchaytirdiWessells va boshq., 2003). Ushbu ta'sir MC retseptorlari antagonisti Ac-Nle-siklo (Asp-His-d-2-Nal-Arg-Trp-Lys) -NH₂ (SHU-9119). SHU-9119 intraserebroventricular berilganida, MT-II spinali bilan indikatsiyalangan erektsiyalarni bloklamadi. Ushbu natijalar MC retseptorlari agonistlarining erektsiyani boshlash uchun mustaqil o'murtqa lokuslarda harakat qilishini ko'rsatadi.

H. opioid peptidlar

Endogen opioid peptidlar erkak jinsiy javoblarni tartibga solishda uzoq vaqtdan beri ishtirok etishi taxmin qilinmoqda, chunki jinsiy funktsiya buzilish uzoq muddatli opiat foydalanishga bo'lgan erkaklarda klinik jihatdan kuzatiladi (Cushman, 1972; Crowley va Simpson, 1978). Metadon yoki buprenorfinli davolanish bo'yicha erkaklar gipogonadizm va depressiya bilan bog'liq bo'lgan EDning yuqori tarqalishiga ega ekanligini ko'rsatdiHallinan va boshq., 2008).

Erkak kalamushlarida qo'zg'atuvchi xatti-harakatlar morfina yoki boshqa opioidlarning tizimli qo'llanilishi bilan eksperimental tarzda tushib ketgan (McIntosh va boshq., 1980; Pfaus va Gorzalka, 1987). Miyaning miya yarim qorinchalariga b-Endorphin in'ektsiyasi yoki erkak ratlarning MPOA-lari repetitorlik xatti-harakatini kamaytiradi (McIntosh va boshq., 1980; Xyuz va boshq., 1987). Erkak kalamushlarda tizimli ravishda yoki PVN yuborilgan morfin, oksitotsin yoki subkutan dopaminni intraserebroventrikulyar yuborish orqali pankreon erektsiyasini oldini oladi (Melis va boshq., 1992b) va NMDA (Melis va boshq., 1997a) va kannabinoid antagonistlari (Succu va boshq., 2006) PVN ichiga tushiriladi. Shu bilan birga, k opioid retseptorlari selektor agonistining shu kabi qo'llanishi apomorfin- yoki oksitotsinga bog'liq erektil javoblarni o'zgartirmaydi (Melis va boshq., 1997d). Bu dalillar va qo'llaniladigan opiat antagonisti naloksonning sistematik ravishda kalamushlarda erektsiyalarda markaziy morfin oldini olish ta'sirini bekor qilishini namoyish qilish morin effekti uchun PVN hisobidagi m retseptorlari (Melis va boshq., 1997d; Succu va boshq., 2006). PVOMda apomorfin, oksitotsin yoki NMDA lokal administratsiyadan so'ng kuchaygan metabolit konsentrasiyalari morfinni yuborishdan keyin PVNga kamaytirildi, bu morfin ta'siri bu darajadagi no-vositachilik bilan erektsion indüksiya mexanizmini kamaytiradi,Melis va boshq., 1997a,d; Succu va boshq., 2006). Hozirgi ma'lumotlarga ko'ra, opioid m retseptorlari stimulyatsiyasi markaziy oksitosinerjik nörotransmisyona yaqinlashadigan mexanizmlarni inhibe qilish orqali penislarning erektsiyasini markaziy ravishda oldini oladi.

I. asetilkolin

Penil erektsiyalashni boshqarishda markaziy darajada darajadagi asetilkolinning (ACh) roli ko'pincha tizimli va / yoki intra-ichak tomonidan kiritilgan muskarinik agonistlar va antagonistlarni va miya ichidagi lezyonlar bilan bog'liq cheklangan neyrofaroqologik tekshiruvlardan kelib chiqadiHull va boshq., 1988a,b; Maeda va boshq., 1990, 1994a,b). Ushbu tadqiqotlar, hipokampustaki va MPOA'da ishlaydigan kolinerjik mexanizmlarning erektil vazifasini tartibga solinishi mumkinligini ilgari surdi.

J. Xeksarelin Analog Peptidlar

Hexarelin analitik peptidlari heksarelindan kelib chiqadi, dastlab, laboratoriya hayvonlarida va odamlarda o'sish gormoni chiqarish qobiliyatiga ega bo'lgan peptid (Argiolas va Melis, 2005). Ushbu peptidlarning bir nechtasi PVNga kiritilganda penislarni erektsiyalashni va tizimli ravishda berilganda (kamroq)Melis va boshq., 2001; Argiolas va Melis, 2005). PVNga kiritilgan ayrim hexarelin analog peptidlarining molar asosda dopamin agonistlari oksitotsin va NMDA (shunga o'xshash)Melis va boshq., 2000). Mavjud eksperimental dalillar shuni ko'rsatmoqdaki, hexarelin shunga o'xshashlar ekstrakipotomatik miya joylariga prognoz qilgan paraventrikulyar oksitosinergik neyronlarni faollashtirish orqali penil erektsiyani keltirib chiqaradi. Haqiqatan ham, ularning prosterektiv ta'sirini laterit qorincha ichiga berilgan oksitotsin antagonisti kamaytiradi, lekin PVNMelis va boshq., 2001). Tuzilma-faoliyat aloqalari tadqiqoti shuni ko'rsatmoqdaki, properektik faollikdagi peptidlar ilgari retseptorlarni rag'batlantirish orqali penile erektsiyasini keltirib chiqaradi, bundan avval bu vositalar o'simlik gormonini chiqarib tashlash va oziqlantirish xatti-Melis va boshq., 2000). Ushbu retseptorlar, ehtimol, penis erektsiyasiga vositachilik qiladigan oksitosinerjik neyronlarning hujayralaridagiMelis va boshq., 2001). Tashqi ko'rinishiga ko'ra, hexarelin retseptorlari faollashishi Ca ni oshirib, penile erektsiyasini keltirib chiqaradi²⁺ Oksitosinerjik neyronlarning hujayra jismlariga oqishi, bu dopamin agonistlari oksitotsin va NMDA uchun bildirilgan NOSning faollashuviga olib keladi. NO o'z navbatida oksitosinerjik neyronlarni faollashtiradi. Shunga mos ravishda, hexarelin analog peptid bilan indikatsiyalangan penil erektsiya PVNda noaniq ishlab chiqarish bilan birga keladi va paraventrikulyar NOSning inhibisyonu va N-turi kuchlanishli Ca²⁺ konotoksin bilanMelis va boshq., 2000) va laterit qorincha ichiga berilgan oksitotsin retseptorlari antagonistlari bilan, lekin PVNMelis va boshq., 2001; Argiolas va Melis, 2005). Odamlarda erektsiya uchun geksarelin tizimining ahamiyati noma'lum bo'lib, u holda hexarelin analog peptidlarini ED uchun davolash uchun preparatlar ishlab chiqilishi mumkinmi?

K. Cannabinoids

Endogen va ekzogen kannabinoidlarni qo'llash erin jinsiy erektsiya va erkaklar jinsiy xatti-harakatlarini modulyatsiya qilish bilan bog'liqShrenker va Bartke, 1985; Ferrari va boshq., 2000). Kanabinoid CB1 retseptorlari antagonisti N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-Pirazol-3-karboksimid gidroxlorid (SR 141716A) PVNga (Melis va boshq., 2004) va kalamushlarda apomorfinga qarshi penile erektsiya javobini kuchaytirdida Silva va boshq., 2003). SR 141716A ning proektorelektrik ta'siri NMDA retseptorlari blokirovkasi va NOS inhibatsiyasi orqali qisqartirildi, lekin PVNdagi dopamin yoki oksitotsin retseptorlari tomonidan bloklanmagan. Shu bilan birga, oksitotsin retseptorlari antagonistlari lateral qorin bo'shlig'iga (masalan,Melis va boshq., 2004). Kannabinoid CB1 retseptorlari PVNda namoyish etilgan va erektil funktsiyasiga va jinsiy faoliyatga ta'sir etishi mumkin, ehtimol, erektil funktsiyani keltirib chiqaruvchi paraventrikulyar oksitosinner neyronlarni modulyatsiya qilish orqali (Melis va boshq., 2004). SR 141716ning paraventrikulyar oksitosinerjik neyronlarda nNOSning faollashuviga olib keladigan eksitatori aminokislotalar neyrotransmini o'z ichiga olgan mexanizm yordamida penile erektsiyasini keltirib chiqarishi mumkin emas (Melis va boshq., 2006).

L. Pro-VGF-hosil bo'lgan peptidlar

The vgf gen, markaziy va periferik asab tizimlarida joylashgan neyronlar va endokrin hujayralarning aniq populyatsiyalari bilan cheklangan to'qima o'ziga xos ifodalangan iborasi bilan 617-amino kislotasi kashfiyotchisi proteini uchun VGF (nonacronymic) kodlaydiLevi va boshq., 2004). Immunotsitokimyoviy izlanishlar PVN ichida ko'p sonli VGF o'z ichiga olgan nöronal tolalar va terminallar, jumladan, uning parvosellular komponentlari va parvoselluler oksitosinerjik neyronlarga (ko'pincha VGF-immunostrentsiya qilingan neyronal terminallar)Succu va boshq., 2004). Ba'zi pro-VGFdan olingan peptidlar erkaklar kalamushlarni PVNga kiritilganda penis erektsiyasini keltirib chiqaradi. Ushbu peptidlar VGF proteolitik ajralishidan hosil bo'ladi. Bugungi kunga kelib, rat pro-VGF ning S-terminal qismidan olingan beshta peptidning ta'siri PVN (Argiolas va Melis, 2005). VGF588-617 bilan indikatsiyalangan penile erektsiyasi kamaydi l-NAME va oksitotsin retseptorlari antagonisti tomonidan lateral qorinchalarga berilganda, lekin PVNgaSuccu va boshq., 2004). VGF dan olingan peptidlar oksitosinerjik nörotransmersiyani oshirib, erektil funktsiyasini kuchaytirishi ehtimoldan yiroq edi.

Mavjud ma'lumotlar PVN ichida pro-VGFdan olingan peptidlar fiziologik holatlarda jinsiy funktsiyaga ta'sir qilish uchun paraventrikulyar oksitosinner neyronlarni penile erektsiyasini vositachiligini faollashtirish orqali chiqarilishi mumkinligini ko'rsatadi. VGF peptidlarining proektorelektrik ta'siri, paraventrikulyar NO ishlab chiqarishning ko'payishi bilan birgalikda paydo bo'ladi, bu esa PVNga kiritilganda penis erektsiyasini keltirib chiqaradigan boshqa birikmalar bilan topilgan NOS inhibisyonu bilan kamayadiSuccu va boshq., 2005). Shunisi e'tiborlikcha, VGF-knockout sichqonlarida yuzaga kelgan pro-VGF proteininin va uning olingan peptidlarining yo'qligi, jinsiy xulq-atvor, jinsiy etilish va tug'ilishning keskin kamayishiga olib keldi (Salton va boshq., 2000).

M. nitrat oksidi

Penis erektsiyasining markaziy neyromediatsiyasida YO ning roli, NOS inhibitörlerinin intraserebroventriküler ya da PVN'ye qarshi inhibisyonlarının, dopamin agonistleri oksitosin va adrenokortikotropin tomonidan sichqonchani tomonidan indüklenen penil erektil javoblarni, 5-HT_2Cyoki NMDA (Andersson, 2001; Argiolas va Melis, 2005) NOS inhibitörlerinin inhibitör ta'siri, bu moddalar bilan birgalikda AOK qilingan paytda gözlemlenmemiştir l-arginin, NO uchun substrat. Bu tez orada boshqa donorlar tomonidan tasdiqlangan edi, shuning uchun NO donorlar, shuningdek, yuqori dozalarda l(PVN) ichiga yuborilgan -ginalginin penile erektsiya epizodlarini dopamin agonistlari NMDA va oksitotsinlardan farqli ravishda ajratib bo'lmaydiArgiolas, 1994; Melis va Argiolas, 1995; Melis va boshq., 1997a,b,d). Ushbu birikmalarning penil erektsiyasini keltirib chiqaradigan mexanizm, umuman, NOning chiqishi uchun ikkinchi darajali bo'ladi, bu esa oksitosinerjik neyronlarning faollashishiga olib keladi. MPOAdagi NOning bevosita o'lchovlari replikatsiya harakati bilan bog'liq YO'Q ko'rsatilmaganligini ko'rsatdi. NOS inhibitörlerinin lokal boshqaruvi NO salınımını va replikatsiya harakatiSato va boshqalar, 1998, 1999). Kontaktli bo'lmagan erektsiya va biriktirilganda PVNda ishlab chiqarish ko'paygan (Melis va boshq., 1998). PVN - NOSning eng yuqori darajasini o'z ichiga olgan miya joylaridan biridir va ferment oksitosinerjik neyronlarning hujayralar organlarida mavjud. YO'Q donorlarining proektor ta'sirini laterit qorincha ichiga oksitotsin antagonistlarini yuborish orqali oldini oladi. Endogen yoki ekzogen YO NO ni penislarni erektsiyalashni osonlashtiradigan PVN dan uzoq bo'lgan miya joylarida oksitotsinni chiqarish uchun oksitosinerjik neyronlarni faollashtiruvchi mexanizm hali noma'lum. PVNga kiritilgan guanilil siklaz (GC) inhibitörleri (masalan, metilenli ko'k), dori-darmonlarni plyonka erektsiyasini oldini olishda muvaffaqiyatsizlikka uchraganligi va PVNga yuborilgan 8-bromo-cGMP erektsiyalarni keltirib chiqarmaslik uchun NO harakat GC aktivatsiyasi bilan bog'liq emas (Melis va Argiolas, 1997). NO parchalanuvchi gemoglobinning PVNdagi NO darajasini kamaytirish qobiliyatiga qaramasdan penislarni erektsiya qilishiga to'sqinlik qilmasligi haqida qo'shimcha ma'lumot NO, PVN (eritrotsitlar) bilan bog'liq bo'lgan jinsiy javobgarlik hujayralararo modulyatoridan ko'ra hujayra ichidagi emas,Melis va Argiolas, 1997).

Yurak ichakchasidagi NOS o'z ichiga olgan neyronlarning taqsimlanishi YO o'murtqa shnorda nörotransmisyonda preganglionik sempatik va parasempatik, somatosensory, viseral sezgi va, ehtimol, vosita yo'llari (masalan,Valtschanoff va boshq., 1992; Dun va uning hamkorlari, 1993; Saito va boshq., 1994; Burnett va boshq., 1995). Omurilik darajasida erektsiya uchun NOning funktsional roli noma'lum.

N. Prolaktin

Giperprolaktinemiya jinsiy axloqsizlikka putur etkazishi va erkaklarda jinsiy salohiyatni kamaytirishi mumkin (Drago, 1984; Krüger va boshq., 2005) va kalamushlarda genital reflekslarni susaytiradi (Rehman va boshq., 2000). Rehman va boshq. (2000) hiperprolaktinemiyaning erektil funktsiyaga markaziy neyrologik ta'sirini namoyish etdi. Gipogonadizm testosteron almashinuvi depressiv markazlashgan vositachilik qiladigan plyus reflekslarini tiklamaganligi sababli hujjatlashtirilgan pensiya reflekslari buzilganiga hissa qo'shmaydi.

Biroq, erkaklar kalamushlarida qisqa va uzoq muddatli markaziy prolaktin davolash, jinsiy xulq-atvorga qarshi ogohlantirish va inhibitiv ta'sirga ega bo'lishi mumkin (Cruz-Casallas va boshq., 1999). Shunga mos ravishda striatal dopaminerjik faollikni qisqa muddatli va 5-kunlik prolaktin bilan davolash (Cruz-Casallas va boshq., 1999), prolaktin ta'siri striatal dopaminerjik faoliyatdagi o'zgarishlar bilan bog'liq ekanligi haqidagi fikrni qo'llab-quvvatlaydi. Prolaktinning MPOAga dopaminerjik inkertohipotamal yo'lini inhibe qilganligi ko'rsatildiLookingland va Mur, 1984). Insonlarda, hiperprolaktinemiyaning erektil funktsiyaga salbiy ta'siri, jinsiy qiziqish va jinsiy aloqada (yoki jinsiy aloqada) kamayib ketish vositasi sifatida markazlashtirilgan vosita bo'lib,Carani va boshq., 1996) yoki prolaktinning to'g'ridan-to'g'ri ta'siri orqali silliq mushaklarning kontraktilligi. Itlarda ittifokda bevosita ta'sir ko'rsatdi (Ra va boshq., 1996). Har qanday holda, ta'sir testosteron sathi va gonadali eksa funktsiyasiSato va boshqalar, 1997).

O. Jinsiy gormonlar

Androgenlar, ayniqsa testosteron, markaziy va periferik ta'sirlarga ega bo'lib, jinsiy erektsiya ta'sirigaTraish va boshq., 2007; Buvat va boshq., 2010). Erkaklar jinsiy istagi uchun kerakli (etarli bo'lmasa ham), libidoni saqlashda muhim ahamiyatga ega va jinsiy salohiyatni tartibga solishda muhim rol o'ynaydi (Mills va boshq., 1996; Gray va boshq., 2005; Gooren va Saad, 2006; Traish va boshq., 2007; Buvat va boshq., 2010). Oddiy gonadal funktsiyaga ega bo'lgan erkaklarda, testosteron miqdori va jinsiy qiziqish, faollik yoki erektil funktsiyasi bilan almashinuvi o'rtasida hech qanday bog'liqlik yo'q (Krause va Myuller, 2000). Erkaklarda yoki boshqa sabablarga ko'ra kastratsiya qilinganidan so'ng, androgen darajasida pasayish yuz beradi, odatda libidoning pasayishi, ba'zan esa erektil va ejakator funktsiyalarda bo'ladi. Testosteron ma'muriyati gipogonadal yoki kastrativ kattalar erkaklarida jinsiy qiziqish va jinsiy aloqani tiklaydi (Skakkebaek va boshq., 1981; O'Karrol va boshq., 1985; Traish va boshq., 2007; Buvat va boshq., 2010). Jinsiy funktsional va vizuospatial idrokka testosteronning doz-javob munosabatlari yoshi va yoshlarda farq qiladi; Oddiy jinsiy funktsiyalar uchun kattalarda testosteron dozalari yuqori bo'lishi kerak (Gray va boshq., 2005).

Oldingi bo'lim Keyingi bo'lim

IV. Atrof-muhitni tartibga solish

Yuqorida aytib o'tilganidek, penislarni erektsiya qilish markaziy qayta ishlash va periferiya va / yoki markaziy vositalar yordamida uyg'unlashtirilgandan keyin boshlanadi. Penisning turli tuzilmalari simpatik, parasempatik, somatik va sensorli innervatsiya (Dail, 1993; Hedlund va boshq., 1999) va nervlar turli transmitterlarni o'z ichiga oladi. Nerv popülasyonları adrenerjik, kolinerjik va nonadrenerjik, nonolinergik (NANC) deb tasniflandi. Barcha nervlarning turlari bir nechta transmitter turini o'z ichiga olishi mumkin. Shunday qilib, NANC nervlari nafaqat neyropeptidlarni, balki NOS va gemoksinzatlar (HO) kabi transmitterlar va transmitter / modulyator ishlab chiqaruvchi fermentlarni ham o'z ichiga olishi mumkin. NANC transmitterlari / modulatorlari ham adrenerjik, ham kolinerjik nervlarda topilishi mumkin, bu ularning transmitter tarkibiga asoslangan asab popülasyonlarını aniqlash uchun yanada mazmunli bo'lishi kerak. Shunday qilib, KTdagi asablarning bir nechta populyatsiyasi nafaqat ACh, balki NOS, vazoaktiv ichak peptidi (VIP) va nevropeptid Y (Hedlund va boshq., 1999, 2000a,b).

Penisdagi sinusoidlar va tomirlarning nervlari va endoteliysi penile silliq mushaklarining kontraktil holatini nazorat qiladigan transmitterlar va modulyatorlar ishlab chiqaradi va chiqaradi (Anjir. 3). Bundan tashqari, ular boshqa muhim funktsiyalarga ham ega bo'lishi mumkin.

Shakl 3.

Ko'rinishni kengaytirish:

Shakl 3.

Penile tomirlarida va korpus kavernozasining silliq mushaklarida, pudratchilar va gevşetici omillar o'rtasidagi muvozanat penile vaskülatürünün va silliq mushak tonusunun darajasini nazorat qiladi. Bu o'z navbatida penisning funktsional holatini aniqlaydi: buzilish va chayqalish, tuslik va erektsiya.

Oldingi bo'lim Keyingi bo'lim

V. Transmitterlar va vositachilar

A. Noradrenalin

Adrenerjik nervlardan ajralgan NA, Penis tomirlarida va CCda ARlarni ogohlantirib, Ca²⁺ L-tipli va 2-aminoetoksidifenil borat sezgir retseptorlari bilan ishlaydigan kanallar orqali, shuningdek Ca²⁺ protein kinaz C (PKC), tirozin kinazlar va Rho kinazdan kelib sezuvchanlik mexanizmlari. Odatda, bu tonik faollik jinsiy olatni bo'shashmas holatda saqlaydi (odatda,Andersson va Wagner, 1995; Simonsen va boshq., 2002; El-G'amal va boshq., 2006; Villalba va boshq., 2007, 2008; Prieto, 2008). Becker va boshq. (2000) odamlarda penile erektsiyasiga, g'unajin qonida NA ning sezilarli kamayishiga, adrenalin kontsentratsiyasi ortishi kuzatildi.

Ham a₁- va a₂- inson sindromi to'qimasida ko'rsatildi (Prieto, 2008), ammo mavjud axborot keyingi postoperatif a'nın funktsional ustunligining ko'rinishini qo'llab-quvvatlaydi₁- qisqarish uchun, NA esa oldingi funksional α orqali₂-Xarzorlar nafaqat o'zlarining ozod etilishini, balki NO (Prieto, 2008). A ning barcha subtiplerinin mRNA'ları₁- Prazosin uchun yuqori afiniteye ega (a_1A, a_1B, Va a_1D) inson sindromi to'qimasida ko'rsatildi. Biroq, Goepel va boshq. (1999) a ning ifodasini ko'rsatdi_1A, a_1B, Va a_2A retseptorlari oqsillari ustunlik qiladi va a_1D-AR faqat mRNA darajasida mavjud. Funktsional a₁Inson CC to'qimasidagi proteinlar xarakterlanadi Traish va boshq. (1995a,b) retseptorlarni ulash va izometrik kuchlanish tajribalaridan foydalanish. Ularning natijalari a ning mavjudligini ko'rsatdi_1A, a_1B, Va a_1DVa ularning ikkita yoki ehtimol uchta retseptorlari subtiplari bu to'qimada NA tomonidan indikatsiya qilingan qisqarishni vositachiligini taklif qildilar. Qo'shimcha a₁Prazosin, a ga past taqsimotli sub-turi_1L, ehtimol, a ning konformasyon holatini ifodalaydi_1A-AR, inson jinsiy erektsiya to'qimalarida muhim ahamiyatga ega bo'lishi tavsiya qilingan. Morton va boshq. (2007) dorsal va kavernozal penile arteriyalarining quyondagi a-AR-selektor agonistlari va antagonistlari ustidan ta'sirini baholadi. Ular asosan funktsional a ni topdilar_1A- boshqa a kichkina dalillarga ega bo'lgan aholi₁Kavernozal arteriyalarda -AR subtiplari; a ning mavjudligi uchun dalillar bor edi₂- Dorsal arteriyalarda oziqlantiruvchi moddalar bilan ta'minlash. Mualliflar a₁-A ning ikkala tomoniga o'xshash antagonistlar_1A-AR va a₂- Ehtimol, bu erektsion xususiyatlarga ega bo'lishi mumkin, bular, ehtimol, eng samarali bo'lishidir. Kalamushlarda, a_1B- va a_1L-AR subtipalari erektil funktsiya uchun funktsional jihatdan o'xshash edi (Sironi va boshq., 2000). Biroq, Hussain va Marshall (1997) a ni topdik_1D-AR in vitro tizimdagi bir necha rat tomchilarida va Mizusawa va boshq. (2002b) Shuningdek, a ning funktsional ustunligi uchun dalillar topilgan_1DSichqon erektsilali to'qima ichida - subtip. Sironi va boshq. (2000) a uchun subtype tanlanganligi bilan antagonistlarni taklif qildi_1B- va / yoki a_1L- ED ni davolashda afzalliklar bo'lishi mumkin. Biroq, a ning taqsimlanishi₁Jinsiy a'zolar va tizimli tomirlardagi subtipalar quyonlarda, kalamushlarda va odamlarda bir xil bo'lmasligi mumkin (Rudner va boshq., 1999).

A uchun mRNK ifodasi_2A-, a_2B- Va a_2C- Butun inson sindromi to'qimalarining yallig'lanishi. Radioligand ulanishi aniq a ni aniqladi₂-AR majburiy saytlar va funktsional tajribalar selektiv a ni ko'rsatdi₂-AR agonisti 5-bromo-N- (4,5-dihidro-1H-imidazol-2-yl) -6-quinoksalinamin (UK14,304) inson simptomatik izolyatsiyalangan inson kontsentratsiyasiga bog'liq bo'lgan kontsentratsiyasiGupta va boshq., 1998; Traish va boshq., 1997, 1998). Bu a yoki yo'qmi₂- KT ning silliq mushaklaridagi shovqinlarni regulyatsiya qilishda hali ham aniq emas. Yuqorida aytib o'tilganidek, oldingi funksional a₂- inson sindromida NA ning nervlardan rag'batlantiruvchi-uyg'otib yuborilganini inkor etuvchi ko'rsatildi. Birinchi funktsiyani stimulyatsiya qilish₂- Otga chidamli qarshilik arteriyalarining yengillik vositasi bo'lgan NANC-uzatuvchi relemasini (Simonsen va boshq., 1997a,b; Prieto, 2008). Ushbu mexanizm NA tomonidan aniqlik bilan ish yuritishi mumkin.

B. endotelinlar

Endothelinlar (ETS) penil erektil to'qimalarda namoyon bo'lib, erectil funktsiyalarida turli rollarga ega bo'lishi mumkin, jumladan, CC to'g'ri mushak tonusini (Andersson va Wagner, 1995; Andersson, 2001; Ritchi va Sullivan, 2011). Inson SF to'qimalarining endoteliyasida kuchli ET ga o'xshash immunoreaktivlik kuzatildi; MM to'g'ri mushaklarida immunoreaktivlik kuzatildi. ET-1 uchun ulanish joylari tomirlarda va CC to'qimalarida autoradiografiya yordamida aniqlandi. Har ikkalasi ham GT_A va ET_B retseptorlari insonning CC tekis mushaklari membranalarida topildi va ikkala retseptorlari pastki tiplarining funktsional (Andersson, 2001).

ET-1 qobiliyatli (kamida 2-dan 3-log qurilmalariga a dan ko'ra kuchliroq₁- agonistlar) jinsiy olatni turli xil silliq mushaklarida sekin-asta rivojlanuvchi, uzoq muddatli kasılmalara sabab bo'ladi: CC, kavernozal arter, chuqur dorsal ven va penile sirkumfleks venler. Kepenkalarni ET-2 va ET-3 tomonidan inson CC to'qimalarida ham uyg'otishi mumkin, ammo bu peptidlar ET-1dan kamroq. ET-1dan kelib chiqadigan kontraksiyonlar bir nechta mexanizmga bog'liq: transmembran kaltsiy oqimi (kuchlanishli va / yoki retseptor bilan ishlaydigan kaltsiy kanallari orqali), inositol 1,4,5-trisfosfat (IP₃) sezgir hujayra ichidagi kaltsiy do'koni va Rho-Rho kinaz yo'li orqali kaltsiyni sezgirlash (Andersson va Wagner, 1995; Ritchi va Sullivan, 2011).

ETlar boshqa vositalarning (masalan, NA) kontraktil ta'sirining modulatorlari sifatida ham faoliyat yuritishlari mumkin. Mumtaz va boshq. (2006) ET-1 ning ta'sirini va uning a ning mumkin bo'lgan rolini baholadi₁- eritil jarayonda quyonning organli banyosini quyon CC silliq mushaklari yordamida tekshirish. QILISh_A retseptorlari KT dan katta rol o'ynashgan_B ET-1-ning indikatsiyalangan kontsentratlaridagi retseptorlari, ammo a₁-AQga bog'liq bo'lgan yo'l EHga bog'liq emas edi_A yoki QILISh_B retseptorlari. Bu yo'llar o'rtasidagi ijobiy ta'sirni istisno qilmaydi (Andersson, 2003; Wingard va boshq., 2003). Wingard va boshq. (2003) AT-1 (past kontsentratsiyalarda) a ta'sirini kuchaytirganligi uchun rat CCC da ko'rsatib o'tilgan₁- bu stimulyatsiya va CC membran fraktsiyasida RhoA ning 4 katli o'sishiga olib keldi.

ETning roli_B KTda retseptorlari aniqlanmagan. QILISh_B retseptorlarning faollashuvi, penil qon tomirining no-mediatsiyalangan pasayishiga sabab bo'lishi mumkin (Ari va boshq., 1996; Parkkisenniemi va Klinge, 1996). Filippi va boshq. (2003) Gipoksiyaning ET-1 sezuvchanligiga ta'sirini o'rganib chiqdi va u hipoksiyada EHning haddan tashqari ifodasini keltirib chiqardi_B ET-1ning pasayishi va o'sib borayotgan GT bilan bog'liq bo'lgan retseptorlari_B- bo'shashgan dam olish. Hypoxia, shuningdek, RhoA va Rho kinaz ekspresyonunun vaqtga bog'liq ravishda pastga regulyatsiyasini keltirib chiqardi. Filippi va boshq. (2003) bu ta'sirlar ET-1 ning fiziologik hipoksiyadan ko'prog'idan keyin pasayib ketishiga ta'sir o'tkazadigan qarshi tartibga solish mexanizmlari bo'lib, ular uzoq muddatli gipoksiyadan CCni saqlab qolishgan.

Becker va boshq. (2001b) 1 sog'lom kattalardagi erkaklarda va 33dagi ED-da plazmadagi ET-25-darajalariga tekshirildi. Sog'lom turmushda, penitsimon pulsatsiyalanish, qat'iylik va xulq-atvorda tizimli va kavernozal qonlarda ET-1 / ET-2 darajasidagi o'zgarishlar kuzatilmadi. Shu bilan birga, ED bilan og'rigan bemorlarda o'rtacha qon aylanishida peshob naychalari va teri bo'shlig'ida o'rtacha plazma ET-1 / ET-2 darajalari kavernozal qonga qaraganda ancha yuqori edi. Biroq, Becker va boshq. (2001b) ularning ma'lumotlar EDning patofizyologiyasida ET-1ning ishtiroki bilan bog'liq spekülasyonları qo'llab-quvvatlamadi. El Melegy va boshq. (2005) ED bilan bemorlarning qon tomirlarida EH-1ning sezilarli darajada o'rtacha plazma darajasini tekshiruvchi sub'ektlardan ko'ra ko'proq topdi. Shuningdek, organik ED bilan og'rigan bemorlar EH-1 ni venoz va kavernozal qonda sezilarli darajada psixogen ED ga ega bo'lganlarga nisbatan ancha yuqori ekanligini aniqladilar va ular ET-1 ning ED tomonidan tarqalgan diffuz endotel kasalliklarining klinik belgisi bo'lishi mumkinligini aniqladilar.

Ayrim ma'lumotlarga ko'ra, ETs turli kasallik mamlakatlarida patofizyolojik rol o'ynaydi (Ritchi va Sullivan, 2011). Masalan, diabetes mellitus va ED bilan og'rigan bemorlarda plazma va ET-1ning CC darajalari oshgan (Francavilla va boshq., 1997). Kendirci va boshq. (2007), uzoq muddatli giyoh ilovasini rat modelida erektil funktsiyaga ta'siri o'rganilsa, nazorat hayvonlari bilan taqqoslaganda kokainni davolash guruhida plazma katta-ET-1 darajasini sezilarli darajada oshirdi. Kokainni boshqarish sezilarli darajada oshirildi_A SFda retseptorlari ifodasi sho'rlanishni nazorat qilish bilan solishtirganda, QILISh_B retseptorlari ifodasi o'zgartirilmadi. Qo'qon bilan davolash qilingan kalamushlar endotelial NOS (ENOS) ifodasi va NO ishlab chiqarish sezilarli darajada kamayganligini ko'rsatdi. Yozuvchilar kaltsiyning administratsiyasi kalamushlarda erektil funktsiyani sezilarli darajada qisqartirganligini va patofizyologik mexanizmlarning ehtimol plazma katta-ET-1 darajasini oshirganligi,_A retseptorlari ifodasi va kamaytirilgan jinsiy eNOS ifodasi.

KTning silliq mushaklarning uzoq muddatli regulyatorlari sifatida harakat qilishdan tashqari, ET'lar hujayra proliferatsiyasini va fenotipik ifodani modulyatsiya qilishi mumkin (Andersson, 2001; Ritchi va Sullivan, 2011). ET-1 gipertoniyaning tuzga sezgir shakllarida so'nggi organlar bilan bevosita zararlanishiga bevosita bog'liq deb faraz qilindi. Ushbu farazni qo'llab-quvvatlash uchun, Carneiro va boshq. (2008b) ET-1 / ET-ning faollashuvi aniqlandi_A yo'llari mineralokortikoid gipertoniya bilan bog'liq ED ga yordam berdi. QILISh_A shuning uchun retseptorlari blokirovkasi tuzga sezgir gipertenziya bilan bog'liq bo'lgan ED uchun va ET-1 darajasining yuqori bo'lgan patologik sharoitlarida alternativ terapevtik yondashuvni ifodalaydi.

In vitro ma'lumotlarda mavjud bo'lgan bo'lsa ham, eritrotsitlar fiziologiyasi va patofizyologiyasi uchun ETSlar muhim ahamiyatga ega bo'lishi mumkin bo'lsa ham, erektil fiziologiyada / patofizyologiyada peptidlarning roli noaniq. Hozirgacha, selektiv GT bilan yagona chop etilgan uchuvchi klinik ish_A retseptorlari antagonistlari yumshoq-to-o'rta ED (erkaklar reaktsiyasi) bo'lgan erektil javoblarni takomillashtirishni namoyish qila olmadilarKim va uning hamkorlari, 2002). Shunday qilib, agar ETlar chayqaladigan holatning saqlanishiga sezilarli hissa qo'shsa ham, inson KD da uning asosiy roli kontraktil agent sifatida bo'lmasligi mumkin. ETning o'ziga xos rollari_A va ET_B inson sindromidagi retseptorlari qo'shimcha tushuntirishga muhtoj.

Renin-angiotensin tizimi

Mahalliy renin-angiotensin tizimi (RAS) ning KS da mavjud ekanligini isbotlovchi dalillar mavjud (Becker va boshq., 2001c) va ko'plab faol peptidlar, ayniqsa, angiotensin II (Ang II) erektil mexanizmlarga aralashishi mumkin. CCda signal II va uning ta'siri ED tomonidan batafsil ko'rib chiqildi Jin (2009). Inson Ts, ishlab chiqarish va sekretsiya va II fiziologik jihatdan tegishli miqdorlar tomonidan ko'rsatildi Kifor va boshqalar, (1997). Ang II asosan qon tomirlarini joylashtirish endotelial hujayralarida va KT ichidagi silliq mushak to'plamlarida topildiKifor va boshq., 1997). In vitro, II Angliya inson (Becker va boshq., 2001c) va sher (Comiter va boshq., 1997) CC silliq mushaklari. Kovinik KTda ta'sir NOS inhibisyonu (Comiter va boshq., 1997). Ang II ning introvirbroventrikulyar in'ektsiyasi infektsiyalangan itlarda qisqarish va o'z-o'zidan erektsiyalarni tugatishga olib keldi, losartanni qo'llash, Ang II retseptorlarini (AT1 turi) selektiv ravishda blokirovkalash, silliq mushaklar gevşetme va erektsiya (Kifor va boshq., 1997). Quyon CCda RO silsilasini silliq mushak tonusini tartibga solishda RAS tizimining ishtiroki va AT1 retseptorlari javob vositachiligi uchun ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatdiPark va uning hamkorlari, 1997, 2005). Insonlarda, Becker va boshq. (2001a) xujayralar davrida, kavernozal qonda angiotensin II darajasini oshqozon-ichak sathidagi darajalar bilan taqqoslaganda borligini ko'rsatdi. Organik ED bo'lgan bemorlarda Ang II darajasi psixogen EH bo'lgan bemorlarga nisbatan yuqori bo'ldiEl Melegy va boshq., 2005). Eksperimental diabetli kalamushlarda plazma va CC da (II) II darajasini oshirganligi haqida dalillar mavjudChen va boshq., 2007).

Mavjud dalillar shuni ko'rsatadiki, Ras sistemasining asosiy funktsiyasi Ang II-vositachiligida qisqarishi bo'lib, jinsiy olatni saqlab turishga yordam beradi. Biroq, Ang II Rasning yagona faol peptidi emas (Kifor va boshq., 1997). Ras sistemasi ikkita asosiy qurolni o'z ichiga oladi: asosiy vositachi AT1 retseptorlari ustida ishlovchi Ang II bo'lgan vazokonstriktor / proliferativ qo'l va G ta'siridagi asosiy oqimning Ang-(1-7) funktsiyasi bo'lgan vazodilatator / antiprolliferativ qo'l -ko'plangan retseptorlari Mas (Santos va boshq., 2003). Ang- (1-7) -Mas o'qi penislarni erektsiya qilishda muhim rol o'ynashi mumkin. da Kosta Gonçalves va boshq. (2007) SF-da Mas-ning mavjudligi va uning stimullanishining Ang- (1-7) ta'siri belgiladi. Ular ang - (1-7) Masni faollashtirish va keyingi NO yo'qotish orqali penile ereksiyasining vositachisi rolini o'ynaganligini aniqladilar. Mas etishmasligi bilan erektsion funktsiyasi jiddiy ravishda buzildi, chunki penil fibroz bilan bog'liq bo'lgan asosiy tos ganglionining elektr stimulyatsiyasiga sezilarli darajada tushkunlik bilan javob berilgan. Bundan tashqari, deoksikortikosteron asetat-tuz hipertansif sıçanların jiddiy depresif erektil vazifasi, Ang- (1-7) dasturi bilan normallashtirildi. Ular ma'lumotlarga ko'ra, Ang- (1-7) va uning retseptorlari Mas-ning erektil funktsiyasida oldindan shubhali asosiy rolini tasdiqlash uchun kuchli dalillar keltirildi.

Angiotensin-konverting enzim (ACE) inhibitörleri yoki angiotensin retseptorlari blokirovkalari (ARB) kabi Ang II ning shakllanishi yoki ta'sirini kamaytiradigan preparatlar erektil javoblarni yaxshilashlari kerak. O'z-o'zidan hipertansif sıçanlarda, enalapril, penis vaskülatürünün tizimli remodelasyonu va CC'ye qon quyilishi yaxshilangan (Hale va boshq., 2001). Captopril o'z-o'zidan hipertansif-konturli va normotenziv yoshdagi kalamushlarniDorrance va boshq., 2002). Bir nechta klinik tadqiqotlar ARB yoki ACE inhibitörleri bilan davolash Gipertenziya va metabolik sendromlu bemorlarga erektil vazifasini va jinsiy ishlashini yaxshilash mumkinligini ilgari surdi (Fogari va boshq., 2001; Baumhäkel va boshq., 2008). Ammo EDning kardiovaskulyar hodisalarni oldindan aytib berishini bilish uchun katta randomizatsiyalangan plasebo-nazoratli tadqiqot ARB (telmisartan) yoki ACE inhibitori (ramipril) ning EDBöhm va uning hamkorlari, 2010).

ACE inhibitorlari va ARBlarning plazma va to'qimalarda Ang- (1-7) darajasini oshirishiIusuf va uning hamkorlari, 2008), da Kosta Gonçalves va boshq. (2007) RAS blokadasining erektil funktsiyasiga ta'siri asosan Ang- (1-7) vositachiligida bo'lishi mumkinligini ilgari surdi. SHda RAS tizimining roli ilgari ishonilganligi yanada murakkabligi aniq. Ras sistemasi erektil funktsiyaga ega bo'lishi mumkin: AngII-AT1 o'qi orqali vositachilik qilish va Ang- (1-7) -Mas eksa (da Costa Gonçalves va boshq., 2007).

D. asetilkolin

Penis erektsiyasini ishlab chiqarish uchun parasempatik nervlarning ahamiyati yaxshi (Andersson va Wagner, 1995). Odamlar va bir nechta hayvon turlaridan olingan penus to'qimalari kolinerjik nervlarga boydir (Hedlund va boshq., 1999, 2000b) ACh eksperimental ravishda transmural elektr maydonini stimulyatsiya qilish orqali chiqarilishi mumkin. Ushbu nervlardan ozod bo'lgan ACh, silliq mushak hujayralari va sinusoidlar va tomirlarning endoteliyasida joylashgan muskarinik retseptorlari ustida ishlaydi. To'rt muskarinik retseptorlari pastki tiplari (M₁-M₄), inson CC'de ifoda etilgan edi (Traish va boshq., 1995c). To'g'ri silliq mushaklardagi retseptorni M ga kiritish tavsiya etilgan₂ subtype (Toselli va boshq., 1994; Traish va boshq., 1995c), endotelda esa M bo'lgan₃ subtype (Traish va boshq., 1995). ACh ning endoteliyga bog'liq bo'lgan relaxatsiyasi, penyar arteriyalar, va in vitro sirkumfleks va dorsal tomirlar paydo bo'lishiga olib keladi (Andersson, 2001). Izolyatsiyalangan CC hujayralarida karbakol izchillik bilan qisqarish hosil qiladi. Buning ma'nosi shundaki, ACh tomonidan uyg'unlashib bo'ladigan gevşeme, shartli omillar (masalan, NA) va / yoki gevşeme ishlab chiqarish omillar (masalan, NO)Ayajiki va boshq., 2009).

Shuni ta'kidlash kerakki, ACh ham nikotinik retseptorlari ustida ishlaydi (Bozkurt va boshq., 2007; BVLGARI fincan va boshq., 2010). Quyonning CC to'qimalarida neyronik nikotinik ACh retseptorlari va nikotinning elektr maydonini stimulyatsiya qilish natijasida kelib chiqadigan gevşemesinin kuchayishi mumkin bo'lgan mexanizmlar mavjudligi tekshirildi. Bozkurt va boshq. (2007). Ular nikotinning nitrotik nervlarda joylashgan nikotinik ACh retseptorlari ustida ishlayotganligini ko'rsatib, shu bilan bu nerv terminali NOdan foydalanishni boshdan kechiradilar. ACh retseptorlari bo'linmalariga quyidagilar kiradi: a3-b4, x4-b2 va x7 (BVLGARI fincan va boshq., 2010). Nitrerjik nervlarning ko'pchiligi xolinergik bo'lganligi sababli, ereksiyaga sabab bo'lgan parasempatetik stimulyatsiya bilan chiqarilgan ACh faqat endotelial M₃ NO retseptorlari chiqariladi, shuningdek, o'zidan ajralishini rag'batlantiruvchi oldingi nikotinik retseptorlari. Shu bilan birga, ACh adrenerjik nerv terminallarida muskarinik retseptorlarni rag'batlantirish orqali NA ning chiqarilishiga to'sqinlik qilish orqali penil tuskensiya va erektsiyani ishlab chiqishi mumkin. Antimuskarinik preparatlar erektsiyaga ta'sir qilmagani uchun, hech bo'lmaganda odamlarda (Andersson va Wagner, 1995), nikotinik retseptorlarni stimulyatsiya qilishning no-releasing ta'siri ilgari ma'lum bo'lgan muhimroq bo'lishi mumkin.

Dopamin

Penislarni erektsiya qilish uchun CNSda dopamin va dopamin retseptorlarining ahamiyati yaxshi tashkil etilgan. Biroq, CC va penile tomirlarida dopamin retseptorlarining roli kamroq.

Hyun va boshq. (2002) Dopamin D ni topdi₁ va D₂ rat CCC da retseptorlari genining ifodasi. Dopamin D uchun in situ hibridizasyon signallari₁ va D₂ retseptorlari mRNAlari CC ga va dorsal tomirlarga lokalizedildi va Western blot tahlillari periferik dopamin D₁ va D₂ retseptorlari oqsillari. Immunohistokimyoviy tekshiruvlarda periferik dopamin D₁ va D₂ retseptorlari oqsillari dorsal nervlarda, dorsal tomirlarda va silliq penis to'qimalarining silliq mushaklarida aniqlandi. d'Emmanuele di Villa Byanka (2005) Shuningdek, D₁- va D.₂- o'xshash retseptorlari inson KS da ifodalangan. Apomorfinning periferik bevosita ta'siri bilan bir qatorda antiadrenerjik ta'sirga ega bo'lganligi va inson CC ning ko'proq D₁-like (D₁ va D₅) ga nisbatan D.₂-like (D₂, D.₃va D₄) retseptorlari. Ham D₁- va D.₂o'xshash retseptorlari asosan silliq mushak hujayralarida joylashtirilgan va apomorfinning gevflanish faolligi ehtimol D₁qisman endoteldan NO yo'qligi bilan farq qiluvchi retseptorlari.

Shunday qilib, apomorfin nafaqat jinsiy va repetitorlik harakatlarini kuchaytirishi, balki qo'shimcha bir rol orqali ham nörojenik vositachilik bilan bog'liq erektsiyani atrofida (masalan,El-din va boshq., 2007). Matsumoto va boshq. (2005), periferik dopamin retseptorlari rolini o'rganuvchi penile erektsiyasini tartibga solish uchun tekshiruvdan o'tkazganligi sababli, kalamush izolyatsiya qilingan CCda apomorfinning oldingi va keyingi ta'siri faqat dopamin D₁- va D.₂o'xshash retseptorlari, shuningdek, a-AR. Shu bilan birga, ular apomorfinning tegishli tizimli dozalarda, tarkibdagi periferik ta'sirlari kalamushlarda proekerid ta'siriga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkinligini aniqladilar.

F. Serotonin

Miya ichidagi 5-HT yo'llari kalamushlarda penil erektsiyalarning kiritilishida ishtirok etishi ma'lum (Andersson, 2001), Va Kimura va boshq. (2008) 5-HTning dalillarini keltirdi_2C lumbosakral orqa miya sohasidagi retseptorlari faqat dopamin-oksitotsin-5-HT ta'siriga emas, balki penil erektsiyalarda melanokortin ta'sirida ham vositachilik qiladi. Biroq, perinatal 5-HT retseptorlarining ahamiyati yaxshi emas. Finberg va Vardi (1990) kavernozal arteriyalarning vazokonstriksiyasi natijasida kalamushlarda penislarni erektsiya qilishda in vivo 5-HT vositasida inhibitoryal ta'sir ko'rsatdi. Qo'shimcha, Esen va boshq. (1997) venooklik kasalligi bo'lgan bemorlarda in vitro 5-HT-vositachiligida inson penile venalaridagi kontraktil ta'sir kuchayganligini ko'rsatdi. 5-HT ishtiroki_1A (Hayes va Adaikan, 2002; Furukawa va boshq., 2003), 5-HT_1B (Hayes va Adaikan, 2002) va 5-HT_2A retseptorlari (Furukawa va boshq., 2003) ijobiy ta'sir ko'rsatishi natijasida hayvonlarni o'rganishda silliq mushaklar paydo bo'ldi. Bundan tashqari, 5-HT_1A, 5-HT_2A, va 5-HT₄ retseptorlari insonni erektsiya qilishdaUckert va boshq., 2003; Lau va boshqalar, 2006). Lau va boshq. (2007) 5-HT orqali periferik 5-HT yo'lining erektsion jarayonda ishtirok etishi mumkinligini tasdiqladi_2A retseptorlari bilan kontraktil va 5-HT₃ retseptorlari vositachiligidagi bo'shashish faoliyati. Shunday qilib, penis nervlaridan chiqarilgan 5-HT erektsiya jarayonidagi kontraktil nörotransmiter bo'lib, uning ahamiyati aniqlanishi kerak emas.

G. Vasoaktiv ichak peptidi va unga aloqador peptidlar

Odamlar va hayvonlarning jinsiy a'zolari VIP va VIP bilan bog'liq peptidlar, masalan, gipofiz adenilat siklaz faollashuvchi polipeptid (PACAP)Dail, 1993; Hedlund va boshq., 1994, 1995). Ushbu nervlarning aksariyatida NOSga immunoreaktivlik ham mavjud bo'lib, NOS va VUPning kolokalizatsiyasi ham hayvonlarning ham, odamlarning penislarini innervatsiya qilgan ko'plab tergovchilar tomonidan ko'rsatildi (qarang. Andersson, 2001). Ko'rinishidan, bu NOS va VIP tarkibidagi neyronlarning ko'pchiligi xolinergikdir, chunki ular ham vesikulyar ACh transporter (Hedlund va boshq., 1999), bu xolinergik neuronlar uchun o'ziga xos belgidir (Arvidsson va boshq., 1997). Qandli diabet va ED bilan og'rigan bemorlarda ayrim tergovchilar CC-ning silliq mushaklari bilan bog'liq nervlarda sezilarli darajada kamroq immunoreaktivlikni kamaytirdilar (Gu et al., 1984; Linkoln va boshq., 1987), lekin boshqalar (Haberman va uning hamkorlari, 1991). Bundan tashqari, diabetik hayvonlarning penyslarida VIP ning roli haqidagi hayvonlarni o'rganish natijalari ziddiyatli (Miller va boshq., 1995; Maher va boshq., 1996).

VIP retseptorlari (VPAC₁ va VPAC₂) peptidning harakatini vositachilik qiladi (Fahrenkrug, 1993; Harmar va boshq., 1998). VPACni majburiy va faollashtirish orqali₂ retseptorlari, VIP adenilil siklaz / cAMP yo'lini faollashtirish orqali erektil jarayonda qatnashadi. VIP bilan bog'liq peptidlar (masalan, PACAP) VIP retseptorlari orqali ham harakat qiladi.

VIPning adenilli tsiklazga nisbatan stimulyatsion ta'siri cAMP-ning o'sishiga olib keladi, bu esa cAMPga qaram protein kinazni faollashtiradi. Odamlardan kelgan organizm to'qimasida (Hedlund va boshq., 1995), kalamushlar va quyonlarga (Miller va boshq., 1995), VIP cGMP darajasiga ta'sir qilmasdan, cAMP konsentrasiyalarini oshirdi. Ham VIP, ham PACAP ning in vitro moddalarida inson SF to'qimalari va kavernozal tomirlari chiziqlaridagi inhibitorlik va gevşeme ta'sir qiluvchi ta'siri bor, ammo inkor qilish uchun nervlardan chiqarilgan VIP in vitro yoki in vivo jonli mushakning yengilligi uchun javobgar ekanligini ko'rsatish qiyin edi (Andersson va Wagner, 1995). Hayashida va boshq. (1996) KVKda tonni tartibga solishda VIP rolining dalili topilmadi.

Kim va boshq. (1995) Quyon CCda VIP antagonisti elektrokimyoviy kasılmaları inhibe qilgan va peptid stimulasyon paytida asablardan salındığını bildirgan. VIP antiserum (Adaikan va boshq., 1986) va a-kimotripsin (Pickard va uning hamkorlari, 1993) xavfsiz holatga inson CC'de eksojen VP'nin gevşetici ta'siri kamaytirildi yoki yo'q ko'tarildi, lekin nervlarni elektr stimülasyonu bilan indüklenen gevşeme ta'siri yo'q edi. VIPda hipogonadal ostida erektil funktsiyani normal sharoitdan ko'ra sezilarli darajada yaxshilash ko'rsatilgan (Zhang va boshq., 2011), asosan, VPAC2, Ga ning yuqori ifodasi natijasida_sva Ga ning pastki ifodasi_i va fosfodiesteraza (PDE) 3A ning kastrit qilingan kalamushlarda CC. Yozuvchilar, Androgenning VIP ta'sirida erektil ta'sirini salbiy tarzda boshqarishi mumkin degan xulosaga kelishdi. Biroq, prostata saratoni bilan og'rigan odamlarda, kimyoviy kastratsiya VKning VIP immunitetiga ta'sir ko'rsatmadiCormio va uning hamkorlari, 2005).

Yuqorida aytib o'tilganidek, nafaqat NOS, balki boshqa peptidlar VIP bilan, PACAP va helospektin bilan bir xil oldindan olingan (masalan, peptid gistidin metionin) bilan kolokallashtirilgan ko'rinadiAndersson, 2001). Xatto .. bo'lganda ham Hedlund va boshq. (1995) ushbu peptidlarning ayrimlarini inson CC preparatlarini samarali bartaraf qilish uchun ko'rsatdi, ular uchun neyrotransmitterlar va / yoki neyromodulyatorlar sifatida ular uchun hozircha namoyish qilish kerak. PACAP sensorli transmitter sifatida xizmat qilishi mumkin (Fahrenkrug, 2001).

Tiklanish peptidi urotensin II etim G-protein bilan bog'langan retseptorlari (UT retseptorlari) ning tabiiy ligandi sifatida aniqlandi. Urotensin II va UT retseptorlari turli xil periferal organlarda va ayniqsa kardiovaskulyar (CV) to'qimalarda ifodalanadi, shuningdek inson CC ning endoteliyasida ham ifodalanadi. Urotensin endotheliumga sabab bo'ldi va in vitro va in vivo (no-ga bog'liq)d'Emmanuele di Villa Byanka, 2010 yil). Urotensin II va UT retseptorlari inson CC ning endotelial NO yo'lida va erektil funktsiyalarida ishtirok etishlari mumkinligi haqida taklif qilindi.

Penisdagi ko'rsatiladigan VIP yoki boshqa peptidlarning miqdori neyrotransmiteri yoki neyrotransmission modulatori sifatida muhim rol o'ynaydi. Penislarni erektsiyalashda va EDdagi ularning fiziologik roli hozirgi kunga qadar saqlanib qolmoqda va agar ular ED uchun davolash uchun foydali maqsadlar qanchalik aniq bo'lmasa, aniq emas. Hozirgacha penisdagi VIP retseptorlari umid beruvchi terapevtik maqsadga aylangan (VIII.C bo'lim).

H. Prostanoidlar

Inson sindromi to'qimalari turli prostanoidlarni sintez qilish qobiliyatiga ega va ular mahalliy darajada metabolizatsiya qobiliyatiga ega (Xan va boshq., 1999; Minhas va boshq., 2000). Prostanoidlar ishlab chiqarish kislorod kuchlanish bilan modullanadi va gipoksiya bilan bostirilishi mumkin. Beshta asosiy faol prostanoid metabolitiga (PGD₂, PGE₂, PGF_2a, PGI₂, va tromboksan A.₂), ularning ta'sirini vositachilik qilgan beshta asosiy retseptorlari guruhi - DP, EP, FP, IP va TP retseptorlari mavjud. Ushbu retseptorlari guruhlarining har birining vakillarini kodlovchi cDNKlar EP retseptorlarining bir nechta subtipalarini o'z ichiga olgan holda klonlangan. Penistli to'qimalarda bu retseptorlarning ko'pchilik guruhlari bo'lishi mumkin; Biroq, ularning penil fiziologiyadagi roli hali ham mavjudXan va boshq., 1999; Minhas va boshq., 2000). Prostanoidlar PGF orqali jinsiy to'qimalarni qisqartirishga jalb qilinishi mumkin_2a va tromboksan A₂, TP va FP retseptorlarini rag'batlantirish va fosfinozidlar aylanishini boshlash, shuningdek, PGE₁ va PGE₂, EP retseptorlarini (EP2 / EP4) rag'batlantirish va cAMP ning hujayra ichidagi kontsentratsiyasini oshirishni boshlash. Prostanoidlar shuningdek trombotsitlar agregatsiyasi va oq hujayra adhezyonining oldini olishda ham ishtirok etishi mumkin va ba'zi dalillar prostanoidlar va konvertatsiya qiluvchi o'sish omili-B1ning kollagen sintezini modulyatsiyasida va CCning fibrozisidaMoreland va boshq., 1995). Brugger va boshq. (2008) sichqon va quyonlarda intrakavernozal bosimning organli vannalarda va in vivo o'lchovlarida izolyatsiya qilingan inson va quyon penil kavernozal to'qimasidan foydalanib, yangi subtipulyatorli EP va DP retseptorlari agonistlarining farmakologik va fiziologik faolligini tavsiflaydi. E.P. agonistlerinin iqtisodiyot profilini (retseptorlari ulanadi va ikkinchi xabarchi tajribalari) va ularning kavernozal to'qimalarining tonusuna ta'siri bilan izchil korelasyon yo'q edi. Biroq, kuchli DP1-tanlangan agonist, AS702224 (Woodward va boshq., 2011), penil erektsiyaga sabab bo'lgan. Ular DP1 retseptorlari odam kavernozal to'qimasida gevşemeye vositachilik qiladi va har ikki farelerde ham, quyonlarda ham erektsiya reaktsiyasini da'vat etadi.

I. ATP va Adenozin

ATP va boshqa purinllarning izolyatsiyalangan quyonlarga qarshi preparatlardagi bazal va fenilefrinni kuchaytiruvchi kuchlanishini kamaytirishga ko'rsatma berilgandan so'ng, ATP NKTda NANS transmitteri ekanligi va purinergik transmissiya penislarni erektsiya qilishni boshlash va saqlash (Tong va boshq., 1992; Wu va boshqalar, 1993). Shu bilan birga, sinov qilingan purinlarning hech birortasi CCning to'g'ri mushaklarining elektrokimyani rag'batlantirishga ta'sirini engillashtirdi yoki bartaraf etdi, shuning uchun ularning roli nekrotransmitterlar emas, balki erektsiya modulatsiyasida bo'lishi mumkin (Wu va boshqalar, 1993). Itlar ichida intrakavernozal tarzda AOK qilingan ATP intrakavernozal bosim va erektsiyalardaTakahashi va boshq., 1992b). Atropin va heksametonyumdan ta'sir qilmagan bu ta'sir tizimli qon bosimida o'zgarishsiz qabul qilinishi mumkin edi. Bundan tashqari, adenozin intrakavernozal administratsiyaga to'liq erektsiya hosil qildi (Takahashi va boshq., 1992a).

ATP ning bo'shashish faoliyati ATP retseptorlari bilan yoki ATPning endonukleotidaza vositachiligi bilan hosil qilingan adenozin bilan ta'sir qilishi mumkin. Filippi va boshq. (1999) ATP inson va quyon CCning kuchli va noaktiv vositalaridan foydalanganligini aniqladi. Bundan tashqari, ATP effekti ATP ning metanolning adenozinga parchalanishiga qisman mos kelganligini, ammo P2 retseptorlarining to'g'ridan-to'g'ri stimulyatsiyasi bilan bog'liqligini, klassik P2Y va P2X retseptorlari subtiplaridan farqli ekanligini ko'rsatdi. Shalev va boshq. (1999) insonsiz CC chiziqlarini P2Y purinoceptorlarni NO tarqatish yo'li bilan rag'batlantirish orqali rahatlatabileceğini ko'rsatdi. Ushbu yengillik endoteliyga bog'liq bo'lgan mexanizm orqali amalga oshirildi. Ular odamda fiziologik erektsiyada purinalar bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ta'kidladilar. Phatarpekar va boshq. (2010) mavjud tekshiruvlarda erektsiya, ED va priapizmda adenozin signalizatsiya qilishning mumkin bo'lgan rollarini ko'rsatadi.

Adenosin o'z ta'sirini to'rtta o'ziga xos G-protein bilan bog'langan retseptorlari bilan bog'lash orqali maqsadli hujayralarga olib keladi: A.₁, A._2A, A._2Bva A.₃. (Fredholm va boshq., 2011). Har bir retseptorning adenozin va alohida uyali va to'qimalarga taqsimoti uchun o'ziga xos afinligi bor. A₁ Va A.₃ retseptorlari adenilil siklaza inhibitori G-protein subuniti (Ga_i) va shuning uchun cAMP ning hujayra ichidagi darajasini pastga xizmat qiladi. A_2A Va A._2B adenosin retseptorlari ko'pincha ogohlantiruvchi G-protein subuniti (GA) bilan adenilil siklaza qo'shiladi_s) va hujayra ichidagi cAMP (Dai va uning hamkorlari, 2009).

tomonidan e'tirof etilganidek, Dai va boshq. (2009), adenozin bir nechta xususiyatlarga ega bo'lib, u normal va g'ayritabiiy jinsiy olatni erektsiyasiga hissa qo'shish uchun juda yaxshi nomzoddir: bu yarim umr ko'rish davri juda qisqa (<10 s) bo'lgan kuchli vazodilatator bo'lib, tsikl nukleotid ikkinchi xabarchilari orqali erektsiya hosil qiladi. Adenozin vositachiligidagi cAMP induksiyasi A protein kinaz A ni faollashtiradi va kaltsiy kalmodulinga bog'liq miyozin nurli zanjirli fosforillanishning pasayishiga va silliq mushaklarning bo'shashishiga olib keladi (Lin va boshqalar, 2005). Odamlar, shu jumladan, bir nechta hayvon turlarida tadqiqotlarQilich va boshq., 1994), adrenosinning intrakavernozal in'ektsiyasi tuskensiya va penile erektsiyasiga olib keldi (Chiang va boshq., 1994; Noto va boshqalar, 2001). Adenosin retseptorlari antagonisti bo'lgan teofilin adenosin bilan indikatsiyalangan penil tuskensiyani (Noto va boshqalar, 2001). Adenosinni Aga tegishli retseptorlarni stimulyatsiya qilish yo'li bilan harakat qilish taklif qilindi_2A subtype (Mantelli va boshq., 1995). Yaqinda, Tostes va boshq. (2007) Sichqoncha CCda adenozin bilan bog'liq bo'lgan gevşemenin A ning aktivasyonu orqali vositachilik qilganini ko'rsatgan ma'lumotlar taqdim etildi_2A Va A._2B adenosin retseptorlari. Adenozin bo'lmagan deaminazsiz sichqon (adenozinning ajralishi uchun zarur bo'lgan) A ni o'z ichiga olgan priapik faollikni ko'rsatdi_2B retseptorlari (Mi va boshq., 2008). Wen va boshq. (2010) adenozinin A orqali ko'payishi ta'sirini ilgari surdi_2B retseptorlari signalizatsiyasi penil fibroziyaning patogenezida muhim rol o'ynaydi. Ushbu ma'ruzalarga muvofiq, erkaklardagi ED ba'zi holatlarda endotelial Aga bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi_2B retseptorlari buzilishi (Faria va boshq., 2006). Biroq, EDning barcha shakllari adenozin signalizatsiyasi bilan bog'liq emas. Misol uchun, Carneiro va boshq. (2008a) obez va II tip diabetik da / db sichqonlarida ko'rilgan EDdagi adenozin harakatlarining saqlanib qolganligini ko'rsatdi, bu adrenerjik nerv stimulyatsiyasi uchun CCning ortib borgan javoblari ushbu diyabetik modelda adenozin tomonidan simpatetik nörotransmissionning salbiy modulyatsiyasini yo'q qilish sababli emasligini ko'rsatdi.

J. Nitrik oksidi va cGMP signalizatsiyasi

YO ning sintezi va chiqarilishi va NO eruvchan guanilil siklaza ulanishning oqibatlari erektsion jarayonda muhim qadamlar bo'lib, yaqinda batafsil ko'rib chiqildi (Musicki va boshq., 2009). NNOS (NOS1) va eNOS (NOS3) fermentlarining asosli shakllari Ca²⁺ va kalmodulin va penis erektsiyasining indulatsiyasi bilan bog'liq asosiy NOS izoformlari bo'lib, endoskopik NOS (NOS2) Ca²⁺ va kalmodulin va yangi protein sintezini talab qiladi (Arnal va boshq., 1999).

1. Penisdagi natriy-oksidli sintezlar.

KT ning silliq mushaklari va tomirlardagi yallig'lanishida YO'Q uchun muhim rol o'ynaydi (Andersson va Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki va Burnett, 2006; Musicki va boshq., 2009). Kavernozal nervlarda nNOS mavjudligi va ulardagi terminal tugunlari, chuqur kavernozal arteriyalarning adventsiyasida dorsal penile nervlari va nerv pleksuslari bo'linmalaridaAndersson, 2001). KNning ikkala nerv (nNOS) va endoteliy (eNOS) NO ning manbai bo'lishi mumkin. Turli xil NOS shakllarini erektsiya qilishga qo'shgan hissasi aniq belgilangani yo'q.

NNOSning bir nusxasi (penil nNOS) rat va sichqonchaning penisida ikkita alohida izoform bo'lib, aniq uzunlikdagi a achchiq formasi va n-terminalli postsinaptik zichlik 95 / disk-katta / zona oqsil-oqsil bilan o'zaro ta'sirlar uchun muhim ahamiyat kasb etadi. Dalillar a ajralish varianti nerv terminallarida NO hosil bo'lishida faol ekanligini ko'rsatadi, bunda in Vivo jonli v variantidagi funktsional roli noaniq bo'lib, muhim emas (Magee va boshq., 1996; Gonsales-Cadavid va boshq., 1999, 2000). Bu topilmalar Hurt va boshq. (2006) nNOSning bir-biriga o'xshash shakllari penile ereksiyasining asosiy mediatori ekanligini tasdiqladi. Ikkala eNOS va nNOSga ega bo'lmagan sichqonchalar ham erektsionlarga ega, normal juftlashtirilgan xatti-harakatlarga ko'rsatiladi va kavernozal nervlarni elektrlashtirilishiga erektsiya bilan javob beradi. Biz yovvoyi turdagi va NOS-yo'qolgan hayvonlardan olingan xavfsiz holatga olingan to'qimalarning elektr energiyasidan ogohlantirilishiga o'xshash javoblarni ko'rganimizdan hayron bo'ldik (Burnett va boshq., 1996; Xurt va boshq., 2006). Funktsional tadqiqotlar odamning kavernozal to'qimasida eNOSning paydo bo'lishi va ahamiyatini qo'llab-quvvatlaydi (Andersson va Wagner, 1995; Musicki va Burnett, 2006), va bu ham rat (Cartledge va boshq., 2000b) va sichqoncha (Mizusawa va boshq., 2001).

NOS izoenzimalari orasidagi o'zaro bog'liqlik tadqiqot ishi bo'lib qolsa-da, mavjud dalillar bir modelga (Anjir. 4), unda nNOS erektil javobni boshlaydi, keyinchalik u eNOS faolligi bilan oshiriladi va kuchayadi (ikkinchisi kesish stress bilan faollashadi) (Xurt va boshq., 2002, 2006; Musicki va Burnett, 2006; Bivalacua va boshq., 2007b; Musicki va boshq., 2009). eNOS erektsiya reaktsiyasida ajralmas rolga ega va uning faoliyati va endoteliy NO bioavailability ENOS fosforillanish, neytronlovchi proteynlar va kontraktil yo'llar bilan eNOS ta'sir o'tkazish va reaktiv kislorod turlarining (ROS) harakati kabi bir necha post-translasyonal molekulyar mexanizmlar bilan tartibga solinadi. . Ushbu mexanizmlar fiziologik sharoitlarda eNOS vositasi bilan javoblarni tartibga soladi va vaskulyoz erektil disfunksiyasi (ED) holatlarida endotelial NO mavjudligini o'zgartirish mumkin bo'lgan turli mexanizmlarni ta'minlaydi.

Shakl 4.

Ko'rinishni kengaytirish:

Shakl 4.

NNOS va eNOS o'rtasidagi hamkorlik. Mavjud dalillar nNOS ning erektsiya reaktsiyasini boshlaydigan modelga ishora qiladi, keyinchalik u eNOS faoliyatida saqlanadi va kuchayadi (ikkinchisi kesish stress bilan faollashadi). Endothelial nitrat-oksidli sintazning aktsiyaga bog'liq fosforilatsiyasini penile erektsiyasiga vositachilik qilgan holda, Hurt KJ, Muski B, Pales MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH va Burnett AL (2002) dan o'zgartirilgan. Proc Natl Acad Sci AQSh 99:4061-4066. Copyright © 2002 Milliy fanlar akademiyasi, AQSh. Ruxsati bilan ishlatilgan.]

Erektil funktsiyasi bo'yicha androgenlarning ta'siri muhim darajada NO / cGMP yo'llari (Andersson, 2001) NO-ga bog'liq bo'lmagan yo'llar ko'rsatilsa ham (Reilly va boshq., 1997; Mills va Lyuis, 1999; Mills va boshq., 1999). Sichqon kaltsiysi va antiandrogen flutamid bilan davolanish pasayib boradigan konstitutif penile NOS samaradorligini (Chamness va boshq., 1995; Lugg va boshq., 1996; Penson va boshq., 1996).

Eski hayvonlarda yosh sichqonchani, NOS o'z ichiga olgan nervlarni, NOS mRNA ifodasini va NOS faoliyatini solishtirish bilan solishtirganda (Garban va boshq., 1995; Carrier va boshq., 1997; Dahiya va boshq., 1997). Misol uchun, diabet bilan bog'liq bo'lgan ED, rat SNda kamayib boruvchi nNOS mazmuni va faolligi bilan bog'liq deb topildiVernet va boshq., 1995; Autieri va boshq., 1996; Rehman va boshq., 1997). Odamlarda diabetik EDning ilg'or glikatsiya yakuniy mahsulotlarining NO hosil bo'lishiga ta'siri bilan bog'liq bo'lishi taklif etildi (Seftel va boshq., 1997). Cartledge va boshq. (2000a) glyukozilatlangan inson gemoglobinining buzilgan superoksid anionlari va NOdan tashqari hujayralar tomonidan silliq mushaklarning gevşetilmesindeki glikosile qilingan farelerde topildi.

Angulo va boshq. (2006)PKK faoliyatini diabetik va diabetik bo'lmagan erkaklardagi to'qimalarda to'qimalarda silliq mushaklarning ohangiga ta'sirini baholash natijasida, diabetdagi PKC ning haddan tashqari samaradorligi, insonning CC silliq mushaklarining rivojlangan qisqarishi va eNOSga bog'liq relaxatsiyasini kamaytirish uchun javobgardir.

2. Guanylyl siklazlari.

Har ikkala membranaga bog'langan (zarralar, pGC) va eruvchan izoformlarni (sGC) o'z ichiga olgan GClar deyarli barcha hujayra turlarida (Lukas va uning hamkorlari, 2000). GClar NO, natriuretik peptidlar va boshqa endogen ligandlar (masalan, CO) tomonidan rag'batlantiriladi. CO ning heme oksigenaz vositasi bilan uyg'unlashishi natijasida hujayra gemasining susayib ketishi, NO (kamroq)Friebe va boshq., 1996).

Kim va boshq. (1998) CGMP ning quyon va membranalarda pGC bilan pH-sintezi ishlab chiqildi. S-tipli natriuretik peptid 1-22 (CNP), atriyal natriuretik peptid 1-28 (ANP) va miya natriuretik peptid 1-26 (BNP) tomonidan rag'batlantirildi. Bunga qo'shimcha ravishda, CNP, ammo ANP emas, balki quyon CCning prekontaktalangan izolyatsiya qilingan preparatlarini qulaylashtirdi. Aizawa va boshq. (2008) ANP, BNP va CNP ning intrakavernosli bosim va tizimli qon bosimiga ongli, erkin harakatlanuvchi kalamushlarda ta'sirini o'rgangan. Ular erektsiya reaktsiyalarini ANP tomonidan BNP tomonidan va CNP tomonidan kamroq samaraliroq bo'lishi mumkinligini aniqladi. ANP va BNP GC-A uchun yuqori ta'sirga ega bo'lib, bu retseptorlarning javoblarda ishtirok etishini ko'rsatmoqda.

Küthe va boshq. (2003) inson KG da CNP retseptorlari GC-B ifodasini o'rganishdi. mRNA transkriptlari GC-B uchun kodlash bilan aniqlandi va GC-B ning CC va spiral arterning silliq mushak hujayralarini ko'rsatadigan immunohistokimyoviy moddalar bilan ifodalangan oqsil darajasi tasdiqlandi. CNP hujayra ichidagi cGMP ni oshirdi. Organ massivlarida CC muskulyar chiziqlari bilan ishlaydigan, CNP silliq mushaklarning gevşemesine sabab bo'ldi. Natijada, CNP va uning retseptorlari penile erektsiyasining ishga tushirilishida muhim rol o'ynashi mumkin. ANP va uroguanilinning gevşetici ta'siri, inson CC tomonidan chiziqlar orqali ko'rsatildi Sousa va boshq. (2010). Ular uroguanilinni GC va K tomonidan chiziqlarni qulaylashtirganini aniqladilar_Ca-channelga bog'liq mexanizm va natriuretik peptid retseptorlari EDni davolash uchun yangi dori vositalarini ishlab chiqish uchun potentsial maqsadlar ekanligini ta'kidladi. Biroq penisda sGC NO uchun signal beruvchi molekula sifatida eng muhim retseptoridir. GTPni cGMP ga aylantirishni katalizlaydigan ferment ikki xil subunitdan iborat va NO tomonidan 400-marta faollashtirishga vositachilik qilgan protezli heme guruhini o'z ichiga oladi. Nimmegeers va boshq. (2008) sGCa ning funktsional ahamiyatini baholadi₁β₁ erkak sGCa'dan CCda isoform₁(- / -) va yovvoyi turdagi sichqonlardan iborat. Ichki NO (asetilkolin, bradikinin va elektr maydonini stimulyatsiya qilishdan) uchun gevşeme sGCa'da deyarli yo'q qilindi₁(- / -) CC. SGCAda₁3- (4-amino-5-siklopropilpirimidin-2-yl) -1- (2-florobenzil) -1 (ekstraktsiyali natriy nitroprussid va NO gazidan)H-pirazolo [3,4-b41- (2272-aminofenil) -2-dihidro-4-okso-1,2- (1-piridinilmetoksi) -7- (2-trimetoksifenil) -piridin (BAY 4-3,4,5; NO-mustaqil sGC stimulyatori) va metil- ) -3-isokinolin karboksilik kislota, sulfat tuzi (T-1032, fosfodiesteraz turi 5 inhibitori) ham sezilarli darajada kamaydi. Ushbu sGCa degan xulosaga kelishdi₁β₁ izoform NO va NO-mustaqil sGC ogohlantirgichlarga javoban silliq mushaklarning gevşememesine bog'liq.

3- (5'-Hydroxymethyl-2'-furil) -1-benzilindazol (YC-1) sGC ning to'g'ridan-to'g'ri aktivatsiyasiniAnjir. 5) GTP uchun aflotitni kuchaytiruvchi va maksimal ferment faolligini oshiruvchi, silliq mushak hujayralarida cGMP darajasini oshiradiganMüller va boshq., 1997; Friebe va Koesling, 1998). Bundan tashqari, YC-1 NO donor natriy nitroprussid ishtirokida katta faollashuvga sabab bo'ldi, bu esa inson rekombinan sGC ning (2200-qat stimulyatsiyasi)Lee va boshq., 2000). YC-1 NA-kontraktli rat SF preparatlarida kontsentratsiyaga qaramli gevşetici javoblarni va elektr maydonini rag'batlantirishga javob beradigan javoblarni keltirib chiqardi. YC-1 shuningdek, karbakhol tomonidan keltirib chiqarilgan geveleme ta'sirini kuchaytirdi. In vivo jonli YC-1 intrakavernozal yo'l bilan faqat dozaga bog'liq erektil javoblarni keltirib chiqarmadi, shuningdek, kavernozal nervlarni stimulyatsiya qilish natijasida hosil qilingan intrakavernosal bosimga ta'sirini kuchaytirdi (Mizusawa va boshq., 2002a). YC-1 suboptimal apomorfinning proektorelektr ta'sirini sezilarli darajada oshirdi (Hsieh va boshq., 2003).

Shakl 5.

Ko'rinishni kengaytirish:

Shakl 5.

Eriydigan guanilil siklaz a (82 kDa) va b (70 kDa) bo'linmalarining heterodimeri sifatida mavjud va katalitik uchastkaga va ikkita allosterik joyga ega. Bir allosterik hudud YO-ulash joyi (gem, Fe) bilan belgilanadi, ikkinchisi YC-1ning bog'lanishi bilan ifodalanadi. YC-1 kabi agentlar enzimdagi allosteriya hududiga bog'langanidan keyin sGCni faollashtirishi mumkin, bu hujayra ichidagi konsentratsiyani kuchayishiga, kavernozal to'qimalarni yumshatilishiga va in Vivo jonli penislarni erektsiya qilishga yordam beradi.

BAY41-2272 ning pirazolopiridin tubi, NO-mustaqil usulda sGCni rag'batlantiradigan va inson va quyon kavernozasining konsentratsiyaga qaramli gevşemesine sabab bo'lgan (Kalsi va boshq., 2003), ammo no donor bo'lmasa, venoz va og'iz orqali buyurilganidan keyin ongli quyonlarga zaif penile erektsiya keltirib chiqaradi. Shu bilan birga, BAY 41-2272 ning samaradorligi SNP (bir vaqtning o'zida SNPBischoff va uning hamkorlari, 2003). Bundan tashqari, boshqa GC faollashtiruvchilari o'rganildi (Lasker va boshq., 2010). Ushbu sGC faollashtiruvchilari uchun ED uchun samaradorligi aniqlanmaganligi va bu kasallikni davolashda ularning foydaliligini baholash uchun uchuvchi tadqiqotlar zarurligiga e'tibor qaratildi. Ham sGC faollashtiruvchilari va stimulyatorlaridan foydalanish o'zgaruvchan gem konformatsiyasi sharoitida hamda NO sintezi buzilgan holatlarda foydali bo'lishi mumkin (Lasker va boshq., 2010).

3. cGMP signalizatsiyasi.

CGMP signalizatsiyasi bilan shug'ullanadigan mexanizmlar so'nggi paytlarda keng ko'lamda ko'rib chiqildi Frensis va boshq. (2010). NO va natriuretik peptidlar va boshqa endogen ligandlar (masalan, CO) orqali GClarni stimulyatsiya qilish cGMP hosil qiladi, bu esa bir qator qon tomir hujayra turlariga ta'sir qiladi va vazomotor tonni, endotelial o'tkazuvchanlikni, hujayra o'sishini va differentsiatsiyasini, shuningdek trombotsitlarni va qon hujayralarining o'zaro ta'siri. NO-cGMP va natriuretik peptid-cGMP yo'llarini o'zaro tartibga solish uchun dalillar mavjud va bir cGMP ishlab chiqarish tizimi boshqa birining disfunktsiyasini qoplashi mumkin (Kemp-Harper va Shmidt, 2009; Frensis va boshq., 2010). Eukaryotik hujayralarning uchta asosiy retseptorlari orqali cGMP signallari: ion kanallari, fosfodiesterazlar va protein kinazlari (Lukas va uning hamkorlari, 2000; Kemp-Harper va Shmidt, 2009; Frensis va boshq., 2010). CGMP tomonidan faollashtirilgan va nihoyat penil düzlemsel mushak va ereksiyonun gevşemesini beruvchi molekulyar maqsadlar hali ham qisman ma'lum.

Sutemizuvchilardan uch xil cGMP ga qaram protein kinazlari (cGKIa, cGK1β va cGKII, shuningdek, PKGIa, PKGIp va PKGII deb nomlangan) aniqlandi. Sichqonlardagi cGKI ning inaktivatsiyasi qon tomir va ichak silliq mushaklarining NO / cGMP-ga bog'liq holda bo'shashishini va trombotsitlar to'planishini inhibe qilishni kuchaytirdi, bu esa gipertoniya, ichak dismasiyasi va anormal gemostazaga olib keladi (Pfeifer va boshq., 1998). CGKI etishmayotgan [cGKI (- / -)] sichqonlari reproduktsiyani juda kam ko'nikma bilan namoyon etadi. Ushbu sichqonlardan olingan SF to'qimalarida neyronal yoki endoteldan chiqarilgan yoki ekzogen sifatida NO yuborilgan gevşeme javob sezilarli darajada kamaydi (Hedlund va boshq., 2000a). CGKI ning cGKI (+ / +) sichqonlaridan penisning to'qimasida ifodalangan immunohistokimyoviy tekshiruvi natijasida markaziy va spiral arteriyalar devorlarining silliq mushaklari va kavernozal bo'shliqlarni o'rab olgan trabekulyar septumning silliq mushaklari chegaralangan. Bu erektil hodisalarda uning rolini nazarda tutgan. KT ning to'qimasidagi tonishini tartibga solishda muhim deb hisoblaydigan transmitter yoki transmitter hosil qiluvchi enzimlarni o'z ichiga olgan total innervatsiya (protein genining mahsuloti 9.5 immunoreaktivligi) va asab populyatsiyasining taqsimlanishi (Andersson va Wagner, 1995) normal va cGKI-null sichqonchaniHedlund va boshq., 2000).

No / cGMP-ning sababli yengilishining tahlili shuni aniq ko'rsatadiki, cGKI CC to'qimasida cGMP signaling kaskadining asosiy vositachisi hisoblanadi. Uning yo'qligi normal va cGKI-null penis erektsiya to'qimasini yumshatuvchi cAMP signaling kaskasi tomonidan qoplanishi mumkin emas. Birgalikda olingan ushbu topilmalar cGKI'nin aktivasyonu, penis ereksiyasiga olib keladigan signal kaskadında muhim bir qadamdir.

CGKI ekspresyoni, CC belgisi bo'lgan va bo'lmagan bemorlarga,Klotz va uning hamkorlari, 2000). Kavernozal to'qimalarning barcha namunalarida turli qismlar va tuzilmalarda aniq immunoreaktivlik, tomirlarning silliq mushak hujayralarida va fibromushkulyar stromada yuqori ifoda etilgan. Endoteliyada cGKIga qarshi aniq immunoreaktivlik aniqlanmadi. Immunoreaktivlik va kuchli va kuchsiz bemorlar o'rtasida uyali taqsimlanishida sezilarli farq yo'q edi. Bu cGKI ning disfunktsiyasida odamlarda EDning sababi bo'lishi mumkin emasligini va cGKI iqtisodiyotning aralashuvi uchun qiziqarli maqsad bo'lishi mumkinligini istisno qilmaydi.

Bivalacqua va boshq. (2007a) CCda cGKIa (PKGIa) va cGKIβ (PKGIs) ning ekspluatatsiyasini o'rganib chiqdi va sGKIa ning adenoviral gen transferi ta'sirida EF dagi erektil xonaga diabetning issiq modeli ta'sirini baholadi. Diabetik ratning erektil to'qimasida kGKIa va cGKIβ faoliyatini kamaytirishni aniqladilar. Erkalash jarayonida cGK ning rolini qo'llab-quvvatlash, cGKIa'yı penisga gen uzatish, cGK aktivitesini va in vivo jinsiy funktsiyasini tikladi.

4. Fosfodiesterazlar.

PDElar CC silliq mushaklarining engillashishi uchun eng muhim signal yo'llarida ishtirok etgan ikkinchi xabarchi cAMP va cGMP ning gidrolizini katalizlaydi. Tsellyuloza nukleotidi PDEslarining superfamilyasi tizimli va funktsional ravishda bog'langan fermentlarning kamida 11 turkumlariga bo'linadi. 50 izoformidan hozirgi kunga qadar ularning asosiy tuzilmalarida farq qiladigan, cAMP va cGMP uchun o'ziga xoslik, kofaktor talablari, kinetik xususiyatlari, tartibga solish mexanizmlari va to'qimalar taqsimotlariFrensis va boshq., 2010). Silliq mushak ohangini boshqarishda markaziy rolini va PDE izoenzimalarini tur va to'qimalarga nisbatan sezilarli darajada o'zgartirganligi sababli PDE preparatlarini ishlab chiqish uchun jozibador maqsadga aylandi. Insonning kavernozal to'qimasida kamida 13 izoenzimlari, PDE3 (cGMP-inhibited cAMP PDE), PDE4 (cAMP-o'ziga xos PDE) va PDE5 (cGMP-o'ziga xos PDE) (Küthe va boshq., 1999, 2000, 2001). Funktsional jihatdan, PDE 3A va 5A eng muhim (Küthe va boshq., 1999, 2000, 2001; Frensis va boshq., 2010). PDE oilalaridan uchtasi (PDE 5, 6, 9) substrat sifatida cAMP o'rniga cGMP uchun> 100 barobar substratni afzal ko'radi va shuning uchun "cGMP-ga xos PDElar" deb hisoblanadi. PDE5 va PDE9 - bu periferik to'qimalarda ifodalangan yagona "cGMP-ga xos PDE"; PDE6 retinada ifodalanadi (Frensis va boshq., 2010).

PDning silliq mushaklarida yuqori konsentratsiyalarda mavjud bo'lgan PDE5 eng terapevtik ahamiyatga ega, chunki u hozirgi kunda eng keng tarqalgan foydalanilgan ED preparatlari uchun maqsad bo'lib, PDE5 inhibitörleri. PDE5 - hujayra boshiga o'rtacha taxminan 100,000 Da bo'lgan molekulyar massa bilan ikkita bir xil subunitsni o'z ichiga olgan homodimir. Ikki bo'linmaning har biri katalitik domen va tartibga solish domeniga ega. PDE5 inhibitörlerinin maqsadi bo'lgan katalitik domen, cGMP (Frensis va boshq., 2010). Ular cGMP ga o'xshash tuzilmalar mavjudligi sababli, sildenafil yoki boshqa PDE5 inhibitörleri ham katalitik maydonni egallashlari mumkin, shuning uchun cGMP ga raqobatbardoshlik bilan kirishni to'sib qo'yishi mumkin. Shu bilan birga, sildenafil saytni taxminan 1000 marta ko'proq cGMP ga nisbatan ko'proq asta-sekin egallaydi, natijada cGMP katalitik mashinalarga kirish uchun bog'lana olmaydi va CC ning silliq mushak hujayralarida to'planadi. Bu esa, KT va penislarni erektsiya bilanFrensis va boshq., 2010). Shuni ta'kidlash kerakki, PDE5 sGC manbalaridan olingan, ammo pGCdan olingan bo'lmagan cGMP ni tartibga soluvchi ko'rinadi, chunki ANP orqali vositalangan vazodilatatsiya PDE5 inhibitori sildenafil tomonidan in vivo yoki in vivo sifatida kuchaytirilmaydi (Kemp-Harper va Shmidt, 2009).

Lin va boshq. (2000, 2002, 2005) insonning penilali to'qimalaridan uch PDE5 izoformini klonlash haqida xabar berdi. Izoformlarning ikkitasi ilgari nonpenil to'qimalardan ajratilgan PDE5A1 va PDE5A2 bilan bir xil edi. Uchinchi isoform yangi bo'lib, PDE5A3; bu isoform to'g'ri mushak yoki yurak mushagi tarkibiy qismiga ega bo'lgan to'qimalarga chegaralangan.

Turli xil PDE oilalarini identifikatsiyalash selektiv yoki qisman selektiv inhibitorlarning sintezi bilan parallel holga keltirildi. Sildenafil, vardenafil va tadalafil PDE tipidagi 5 ning yuqori selektiv inhibitorlari bo'lib, biroq ularning tarkibida turli xil tuzilmalarBoolell va boshq., 1996a,b; Frensis va Corbin, 2005; Frensis va boshq., 2010). Ular endogen NO-cGMP yo'lini kuchaytirish yo'li bilan cGMP ning hujayra ichidagi kontsentratsiyasini oshirish orqali in vitro va in Vivo jonzotlarning turli turlaridan KT ning no-mediatsiyalashgan relaxajini kuchaytiradi (Kouvelas va boshq., 2009; Frensis va boshq., 2010). Molekulyar mexanizmlar boshqa joylarda batafsil ko'rib chiqildi (Frensis va boshq., 2010). PDE5 inhibitörleri hozirgi vaqtda EDning birinchi bosqichli davolash usuli hisoblanadi (VIII.C bo'limiga qarang) va bir nechta yangi selektiv PDE5 inhibitori rivojlanishning turli bosqichlarida joylashgan yoki allaqachon klinik jihatdan (Hatzimouratidis va Hatzichristou, 2008; Dorsey va boshq., 2010; Eardley va boshq., 2010).

Androgen ta'sirlari penisdagi PDE5 funktsiyasiga ta'sir qilishi mumkin (Morelli va boshq., 2004; Traish va Kim, 2005; Zhang va boshq., 2005), lekin ta'sir NOS funktsiyasi bo'yicha androgenlarning ta'siri bilan bilvosita bog'liq bo'lishi mumkin. Ushbu tushuntirishlar penisdagi PDE5 ifodasi va samaradorligini tartibga solish omillari fermentning biologik rolini tanqidiy ravishda aniqlayotganligini ko'rsatadi.

5. Gazli boshqa vositachilar.

Karbon monoksit (CO) va vodorod sulfidi (H.₂S) NO bilan birga cGMP yo'lidan CC silliq mushaklarini bo'shatish uchun asosan cholinergik nervlar va sinusoidal endoteliya tomonidan chiqarilishi mumkin bo'lgan asosiy periferik proekrektomali gaz o'tkazuvchilardan hisoblanadi. Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, CO hujayrali gemaning HO-mediatsiyalangan degradatsiyasi orqali hosil qilinadi va sGC ni stimulyatsiya qilishga qodir, ammo NOFriebe va boshq., 1996).

HO / CO tizimining penile erektsiya bo'yicha ijobiy va ijobiy ta'siri bir nechta tadkikotlar hisobot qilingan va EDning davolashda molekulyar maqsad sifatida uning potentsial roli Shamloul (2009). Ishlarning hech qaysi biri HO / CO tizimining qarishdagi hayvonlarda rolini o'rganib chiqdi, qarish, ED uchun eng muhim xavf omili hisoblanadi. HO / CO tizimining penislarni erektsiya qilishda roli bo'lishi mumkin degan xulosaga kelishdi. Shu bilan birga, HO / CO tizimining fiziologik va erkak funktsiyasining patofizyologiyasida va jinsiy funktsiya buzilishida muhimligini aniqroq aniqlash uchun keyingi tadqiqotlar zarur.

l-Cystein Hning sintezi uchun tabiiy substrat bo'lib xizmat qiladi₂S. Exogenous H₂S [natriy vodorod sulfidi (NaHS)] deb ataladi l-Cys inson CC ning chiziqlaridagi konsentratsiyali qarshiligiga sabab bo'ldi. Sichqonlarda NaHS yoki ichakning ichak-ichak yo'llari qo'llanilishi mumkin l-Jislar penislarni erektsiyalashga olib keldi (d'Emmanuele di Villa Byanka va boshq., 2010). Ushbu kuzatuvlar funktsional ekanligini ko'rsatish uchun taklif qilingan l-Cys / H₂S yo'llari odamlarda va boshqa sutemizuvchilardagi penile erektsiya vositasida vositachilik qilishda ishtirok etishi mumkin.

K. Boshqa agentliklar

1. Adrenomedullin, kalsitonin geni bilan bog'liq peptid, nositseptin.

CGRP oilasiga mansub peptid bo'lgan Adrenomedullin birinchi inson fayokromitomasidan ajratilgan va tizimli qon bosimini tartibga soluvchi aylanayotgan gormon (CGRP; Kitamura va boshq., 1993). Peptid inson kavernozal to'qimalarining endotelyal hujayralarida ko'rsatildi (Marinoni va boshq., 2005). Adrenomedullin faqat bir necha turdagi silliq mushak hujayralarining qisqarishini oldini oladi, ammo faqatgina cAMP ishlab chiqarishdagi o'sish bilan emas, balki NO (Miura va boshq., 1995). Mushuklarda intrakavernozal tarzda kiritilgan adrenomedullin intrakavernozal bosim va jinsiy uzunlikdagi o'sishga olib keldi, CGRPChampion va boshq., 1997a,b,c). Adrenomedullin yoki CGRPga erektil javoblar NOS inhibisyonundan ta'sir qilmaganligi sababli l-NAME yoki K_ATP glibenclamide bilan kanal inhibisyonu, NO yoki K, deb taklif qilingan_ATP kanallar javoblarga aloqador emas edi. Adrenomedulinning ta'siriga ta'sir qilmaydigan dozalarda CGRP antagonisti CGRP (8-37) peptidlar turli retseptorlarga ta'sir qilganligini ko'rsatib, CGRPga javoblarni kamaytirdi. Amaldagi eng yuqori dozalarda adrenomedullin va CGRP qon bosimini pasaytirdiChampion va boshq., 1997a,b,c). Sichqoncha ichida adrenomedulin intrakavernozal tarzda AOK qilinganida shunga o'xshash ta'sir ko'rsatdiNishimatsu va boshq., 2001). Yagona xavfsiz holatga qilingan quyon CC chiziqlarida adrenomedullin kontsentratsiyaga bog'liq relaksatsiya ta'siriga (Gökce va boshq., 2004).

Bivalacqua va boshq. (2001a) keksa sichqonchani erektil funktsiyasini tiklash uchun prepro-CGRP ning adenoviral genini o'tkazish va erektil funktsiyasi yaxshilanishini aniqladi. CGRP, ilgari ED'yi davolash uchun mumkin bo'lganStief va boshq., 1990, 1991; Truss va boshq., 1994), ammo adrenomedullin yoki CGRP klinik jihatdan EDni davolash uchun foydali bo'lishi ehtimoldan yiroq emas.

Nosiseptin - xNUMX-amino kislotalar peptididir, u peptidlarning dynorphinlar oilasi bilan tizimli homologiyani taqsimlaydi. Boshqa opioid peptidlardan farqli o'laroq, NH mavjud emas₂- m, d va k opioid retseptorlari uchun muhim bo'lgan,Xenderson va McKnight, 1997; Calo 'va boshq., 2000). Peptid bir nechta turda aniqlangan eti opioid retseptorlari uchun endogen liganddir: inson kloniga ORL1 deb nom beriladi. Turli xil funktsiyalarga (masalan,Chiou va boshq., 2007) va miyada mushak ichiga dopamin qo'yilishiga (inhibe qilish)Olianas va boshq., 2008). Bu oxirgi harakatlar jinsiy mexanizmlarga yoki jinsiy xulq-atvorga ta'sir qilmasligi aniq emas.

Champion va boshq. (1997a) intrakavernozal nosiseptin preparatiga erektil javoblarni uchta dori kombinatsiyasi, VIP, adrenomedullin va mushuklarda no-donor bilan solishtirishgan. 0.3 dan 3 nMgacha bo'lgan nosiseptin intrakavernozal bosim va penitsel uzunlikdagi dozani tashkil etuvchi kattalashishlarni uch dori kombinatsiyasi bilan taqqoslanadigan darajaga keltirdi, ammo javob muddati qisqartirildi. Nositseptin erektil mexanizmlarda yoki ORL1 retseptorlari erektil funktsiyani takomillashtirish uchun mo'ljallangan dorilar uchun muhim maqsad ekanligi ko'rinmaydi.

2. Endokannabinoidlar.

Kannabinoidlarning SF to'qimalariga periferik ta'siriga oid ma'lumotlar kam. Ghasemi va boshq. (2006) Ichki kannabinoid anandamidning izolyatsiya qilingan SFda elektr maydon stimulyatsiyasi uchun NANC gevşetici javoblariga ta'sirini o'rganib chiqdi. Ular anandamidin CB1 va vanilloid retseptorlari orqali NANC-vositachilikdagi gevşemesine kuch ta'sir qiluvchi ekanligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, ular elektrenergiya stimulyatsiyasi uchun NANC gevşetici javoblarining no-mediated komponentining ushbu takomillashtirishda ishtirok etganligini ko'rsatdilar. Xuddi shu guruh biliar sirrozni SANTO ning NANC-vositachilikdagi relaxatsiyasi va ushbu modeldagi endokannabinoid va NO tizimlarining mumkin rollarini o'rganib chiqdi (Ghasemi va boshq., 2007). Sirojli hayvonlardan olingan CC chiziqlaridagi NANC-vositachilikdagi yengillik kuchaytirilgan. Anandamid gevşemeyi har ikki guruhda ham kuchaytirdi. 1- (2,4-diklorofenil) -5- (4-iodofenil) -4-metil-N- 1-iodo-3-metil-251- [1- (1-morfolinil) yoki 6- (2-piperidil) pirazol-1-karboksamid (AM2; CB4 retseptorlari antagonisti) yoki capsazepine (o'tuvchi retseptorlari potentsial vanilloid 1 retseptorlari antagonisti) etil] -XNUMXH-indol-3-yl- (4-metoksoksifenil) metanon (AM630; CB2 retseptorlari antagonisti) sirozli chiziqlardagi takomillashgan gevşemeleri oldini oldi. Noselektiv NOS inhibitori ham l-NAME va selektiv neyronal NOS inhibitori N^ω-propil-l-arginin ikkala guruhda ham gevşemeyi engelledi, ammo sirotik guruhlar, bu moddalar inhibitör ta'siriga yanada chidamli edi. Natriy nitroprussidga (NO donor) javoban gevşetmeler ikki guruhdan olingan to'qimalarda o'xshardi. Yozuvchilar, sirozning, rat mikroorganizmlarning nörojenik gevşemesini kuchaytiradi, ehtimol NO yo'li bilan va kannabinoid CB1 va vaqtinchalik retseptorlari mumkin vaniloid 1 reseptörlerini o'z ichiga oladi.

SF to'qimalarining g'arbiy blokirovkasi Sichqoncha va Rhesus maymunida (CBS) CB1 retseptorlari mavjudligini ko'rsatdiGratzke va boshq., 2010b). Sichqoncha organizm to'qimasidan farqli o'laroq, elektr stimulyatsiyasi uchun xushbo'yli javoblar 10 nMda maymun CC chiziqlarida 30 mMgacha bo'lgan anandamitning mavjudligida o'zgartirilmadi. Erektil to'qimalarda endokannabinoid tizimining rolini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi.

3. Barcha o'sma nekrozlar omili-a.

Reaktiv kislorod turlari endotel hujayra shikastlanishi va disfunktsiyaning muhim mediatorlari bo'lib, ular CV kasalligiga olib boradigan patofizyologik jarayonlarning asosiy tetikleyicilari hisoblanadi. Endotel hujayralarida ROS ishlab chiqarishga sabab bo'lgan nomzod omil shkalka nekroz faktor a (TNF-a). TNF-a qon tomir kasalliklariga bevosita ta'sir qilganligi sababli, kardiologik kasallikda muhim rol o'ynaganligi ko'rsatilgan (Chen va boshq., 2008; Zhang va uning hamkorlari, 2009a), shuningdek ED ga jalb etilishi mumkin, chunki ED bilan og'rigan bemorlarda TNF-a yuqori darajalari ko'rsatildiCarneiro va boshq., 2010). TNF-a KO sichqonlari erni reaktsiyalarni kuchaytiradigan kavernozal reaktivitigidagi o'zgarishlarni namoyon qildi. Shunday qilib, hayvonlarda adrenerjik nerv stimulyatsiyasiga javob kamaydi va NANS va endoteliyaga bog'liq bo'lgan bo'shashish kuchayib borardi, bu ulardagi organik eNOS va nNOS protein darajalarini oshirdiCarneiro va boshq., 2009). Turli qon tomirlarida TNF-a buziladigan endotelya bog'liq va no-vositachilikli vazodilatatsiya (Chen va boshq., 2008; Zhang va uning hamkorlari, 2009a) va EDdagi endotel disfunktsiyasini mediatsiya qilishda TNF-a uchun muhim rol o'ynagan (Carneiro va boshq., 2009). TNF-a ta'siridagi blokadalar (klinik jihatdan mumkin bo'lgan) nazariy jihatdan bu sitokinning yuqori darajalari bilan bog'liq patologik sharoitlarda erektil disfunktsiyani davolash uchun alternativ terapevtik yondoshuvni nazarda tutishi mumkin. Bunday holatlarda TNF-a davolash usuli bo'lishi mumkinmi?

Ammo TNF-a antagonistlari bilan davolanish muammoga duch kelmasligi mumkin. EDdan tashqari boshqa kasalliklarni davolashdagi tajribalar shuni ko'rsatdiki, bemorlarning uchdan bir qismi turli sabablarga ko'ra davolanishga javob bermaydi (Desroches va boshq., 2010).

Oldingi bo'lim Keyingi bo'lim

VI. Impuls uzatish

A. Elektrofizyologiya

Vivo-da.

CC to'qimasi EDni baholashda tashxisiy ahamiyatga ega bo'lgan elektr to'lqinlarini chaqiradi. Biroq, bemorlarda kavernozal nerv etishmovchiligini aniqlash qiyin kechdi. Elektrokardernografi turli xil EI turlarini aniqlashda terapevtik vosita sifatida faoliyat yuritishi mumkinWagner va boshq., 1989; Sasso va boshq., 1996; Shafik va boshq., 2004a,b). Klinik elektrofizyologiyada avanslar endi intraeplyarel elektrenergiya faoliyatini izchillik bilan qayd etish imkonini beradi. Kvarnozalning bir umidvor uslubi uyg'otdi, bu qisqa, hayratlanarli ogohlantirgandan (Yang va boshq., 2008; Yilmaz va boshq., 2009).

In Vitro.

Yumshoq silliq mushak hujayralarida turli xil ion kanallari aniqlandi, ammo butun vujudga tekis silliq mushaklarning preparatlarini bir necha elektrofizyologik tadqiqotlarAndersson, 2001). Sichqoncha korpus spongiosum proksimal qismida (penis lampochkani) Xashitani (2000) ichki mushaklar qatlamida spontan harakat potensiallarini namoyon etdi. Boshqa tomondan, madaniyatli inson CC silliq mushak hujayralarini elektrofizyolojik tadqiq qilish bilan hech qanday harakat potensialini aniqlash mumkin emas (Masih va boshqalar, 1993). Agar bu in Vivo jonli hujayralar uchun ham tegishli bo'lsa, u impuls targ'ib qilish uchun muqobil mexanizmni talab qiladi. Gap birikmalari bunday mexanizmni taqdim etishi mumkin.

Ta'kidlab o'tdingizmi Masih (2000), jismoniy to'g'ri silliq mushak signal uzatish, shaxsiy miyositlerdeki fiziologik kaskad yoki yo'lni oddiy aktivizatsiya qilishdan ko'ra ko'proq tarmoq voqeadir. Gap birikmalari jismoniy to'g'ri silliq mushaklarning ohangini modulyatsiyalashga yordam beradi va shuning uchun erektil salohiyatni oshiradi va oraliq birikmalar orqali hujayralararo aloqa korporatsiyaga katta "xavfsizlik faktori" yoki jinsiy javobgarlikning moslashuvchanligi / moslashuvchanligi imkoniyatini beradi.

Jismoniy silliq mushak hujayralari orasida faoliyatni muvofiqlashtirish odatdagi erektsiya funktsiyasi uchun muhim shart hisoblanadi. Avtonom nerv sistemasi bu jarayonda penitsiyaga heterojen neyron kiritishni ta'minlash orqali muhim rol o'ynaydi. Masalan, otonomik nerv tizimining turli qismlari faoliyati erektsiya, tiniqlik va chayqalish davrida sezilarli farq qiladi (Becker va boshq., 2000). Otonik asab tizimining oddiy penil funktsiyalaridagi roli muvofiqlashtirilishi kerak; avtonom nerv sistemasi, miyokitning qo'zg'aluvchanligi, signal transdüksiyasi jarayonlari va jismoniy tekis mushak hujayralari o'rtasida hujayradan hujayra aloqasi darajasiga oddiy erektil funktsiyani ta'minlash uchun ehtiyotkorlik bilan kiritilishi kerak.

Oldingi bo'lim Keyingi bo'lim

VII. Rag'batlantirish-qoplamali birikma

A. Ion taqsimoti

Ion kanal fonksiyasini tushunish uchun jismoniy düz kaslı hujayra membranı ichidagi ionlar tarqalishi muhim ahamiyatga ega. Jismoniy silliq mushak hujayralari damining membranaviy potentsiali bilan birgalikda, bu taqsimot oxirida biron bir ion kanalining ochilishi paytida ion oqimining yo'nalishini aniqlaydi. Ushbu ionli gradyanlar bir qator faol membrana ioni nasoslari va transpotransporterlari tomonidan saqlanib turadi va jismoniy to'g'ri silliq mushak hujayralarining normal ishlashi uchun juda muhimdir.

B.K.⁺ Kanallar

Kamida to'rt xil K⁺ oqimlari inson organizmi to'g'ri silliq mushaklaridaMasih, 2000): 1) kaltsiyga sezgir maxi-K (ya'ni, BK_Ca) Kanal, 2) metabolik tartibga solinadigan K kanali (ya'ni, K._ATP), 3) kechiktirilgan rektifikator K kanali (ya'ni K._DR) va 4) "A" tipidagi K oqimi. BK_Ca kanal va K_ATP kanal (Baukrowitz va Fakler, 2000; Archer, 2002) eng yaxshi xarakterli va ehtimol fiziologik jihatdan tegishli.

K ning taqsimlanishi⁺ jismoniy to'g'ri mushak hujayra membranasi bo'ylab kaliy kanallarining ochilishi K ning oqishiga olib keladi⁺ silliq mushak hujayrasidan, elektrokimyoviy gradyanning past qismidan. Hujayrada ijobiy zaryadning harakatlanishi hiperpolarizatsiyaga va transmembran Ca ga inhibitiv ta'sir ko'rsatadi²⁺kuchlanishli Ca bilan²⁺ kanallari (VDCC).

1. BK_Ca Channel.

BK_Ca kanal, inson va rat organlarining to'g'ri silliq mushaklari (Vang va boshq., 2000; Archer, 2002). BK_Ca kanallar ikkita subunit tomonidan shakllantiriladi: teshik hosil qiluvchi a-subunit va modulyatsion transmembran b-bo'linmasi. BK_Ca kanal mRNA va oqsillari yangi izolyatsiya qilingan inson organizm to'qimalarida va madaniy korpusning silliq mushak hujayralarida (Masih va boshqalar, 1999). Bunday kuzatishlarga muvofiq, bitta kanalli o'tkazgich (≈180 pS), butun hujayra tashqi oqimlari va K ning kuchlanish va kaltsiy sezgirligi_Ca kanalni yangi tekislashgan tekis silliq mushak miyozitlarida patch klemp usullari bilan to'plangan ma'lumotlarni qisqa muddatli eksplant madaniyatli murakkab mushak hujayralari (masalan,Fan va uning hamkorlari, 1995; Lee va boshq., 1999a,b).

BK_Ca kanal to'g'ri jismoniy mushak qisqarish darajasini modulyatsiya qilishda muhim konvergenlik nuqtasi kabi ko'rinadi. 8-bromo-cAMP yoki PGE orqali cAMP yo'lini uyali faollashtirilgandan keyin ushbu kanalning faoliyati ortadi₁ (Lee va boshq., 1999a) yoki cGMP yo'lini 8-bromo-cGMP (Vang va boshq., 2000). Darhaqiqat, fiziologik jihatdan mutanosib bo'lgan ikkita ikkinchi pergament yo'llari BKni aktivlashtirishi orqali hech bo'lmaganda qisman fizik to'g'ri silliq mushak tonini_Ca kanalning pastki turi. Olingan hiperpolarizatsiya, o'z navbatida, L-tipli VDCClar orqali transmembranli kaltsiy oqimining pasayishiga va natijada silliq mushaklarning gevşemesine bog'liq.

CC kanallarida BK kanallarining funktsional roli tekshirildi Verner va boshq. (2005), noqonuniy sichqonchani ishlatmasdan Slo gen (Slo(- / -)) BK kanalining teshik hosil qiluvchi bo'linmasidan mas'ul. CCSM chiziqlar Slo(- / -) sichqonlari fenilefrin borlig'ida fasik qisqarishning to'rt barobar ko'pligini ko'rsatdi. Prekontaktalangan chiziqlardagi nerv-uyg'otuvchi damlamalar 50% bilan, ham chiziqlar bo'ylab kamaydi Slo(- / -) sichqoncha va BK kanallarini iberiotoksin bilan blokirovkalash orqali Slo+ / + Chiziqlar. In vitro natijalarga muvofiq, in vivo intracavernosal bosimi Slo(- / -) Sichqoncha, lekin ichkarida emas Slo+ / + Sichqoncha. Bundan tashqari, in vivo jonli stimulasyon uchun intrakavernosal bosim ortadi, 22% bilan kamayadi Slo(- / -) sichqoncha. Ushbu natijalar BK kanalining erektil funktsiyasida muhim rol o'ynashini ko'rsatadi va BK kanalining yo'qolishi erektil disfunktsiyaga olib keladi. Ushbu fikrni qo'llab-quvvatlovchi, inson BK kanalini kodlovchi cDNA'yı intracavernosal enjeksiyonu, keksa yoki diyabetik sıçanlarda va aterosklerotik maymunlarda erektil disfunktsiyani qaytishiga sabab bo'ldi (Masih va boshqalar, 1998; Masih va boshqalar, 2004, 2009). Ushbu tadqiqotlar BKni ko'tarish g'oyasini qo'llab-quvvatlaydi_Ca-channel ifodasi yosh yoki kasallikning pasayishi natijasida erektil funktsiyani tiklaydi. BK ochilishi_Ca kanallar etarli darajada erektil funktsiyani tiklashning muqobil usulidir (masalan, Boy va boshqalar, 2004). Kun va boshq. (2009) NS11021 (1- (3,5-Bis triflorometil-feml) -3- [4-bromo-2- (1H-tetrazol-5-yl) -fenil] -tiolo), BK_Ca kanallar, asosan, BK'nin ochilishi bilan intrakavernozal arterler va CC chiziqlaridagi gevşemesine sabab bo'ldi_Ca kanallari. Bundan tashqari, behushlikdagi kalamushlarda erektil javoblarni osonlashtirishda samarali bo'ldi. Ushbu natijalar BKni ishlatish uchun potentsialni taklif qiladi_Ca EDning davolashdagi ochuvchilari. Ammo hozircha muvaffaqiyatli klinik natijalar e'lon qilinmagan.

2. K_ATP Channel.

Xavfsiz holatga qilingan to'qima chiziqlaridagi g'arb bloklari va madaniy organik silliq mushak hujayralarining immunitetotizimiyasi, K ga antikorlar yordamida_ATP kanalida K ning mavjudligini hujjatlashdi_ATP kanal oqsillari (Masih va boshqalar, 1999). K_ATP kanallar ikkita oqsildan tashkil topgan: (1) ichki rektifikatsiya qiluvchi K + kanali bo'linmasi (daryo; kanal poragi sifatida xizmat qiladi) va (2) sulfaniluro retseptorlari (SUR). Inson organizmida silliq mushaklarda K_ATP kanal Kir6.1 va Kir6.2 (heteromultimers) dan tashkil topgan.İnsuk va boshq., 2003). Yangi izolyatsiya qilingan jismoniy tekis mushak hujayralari bo'yicha tajribalar ikki xil ATP sezgir K⁺ madaniyatli va yangi ajralib chiqqan inson organizmida silliq mushak hujayralariLee va boshq., 1999a). Bitta kanal darajasida kuzatuvlar bilan mos ravishda, butun hujayra patch qisqichi tadqiqotlar muhim, glibenclamide sezgir, barcha hujayradagi tashqi K⁺ oqimlari K kanali modulyatori levkromakalimning mavjudligida (qarang Lee va boshq., 1999a). Molekulyar hujayradan va butun to'qima darajasidan kelib chiqqan bu ma'lumotlar, K ning mavjudligi va fiziologik ahamiyatini aniq hujjatlaydi._ATP kanal subtip (lar) ni inson organizmida silliq mushaklarning ohangini modulyatsiya qilish. Ba'zi tadkikotlar K kanali modulyatorlari, K ning varsayıcı aktivatörleri ekanligini belgelemiştir_ATP izolyatsiya qilingan inson organizmidagi silliq mushakning kontsentratsiyaga bog'liq holda bo'shashishini keltirib chiqaradi (Andersson, 1992, 2001). K ning faollashuvi_ATP kanalida yohimbine (masalan,Freitas va boshq., 2009), fenolaminSilva va uning hamkorlari, 2005) va testosteron (Yildiz va boshq., 2009) kavernozal to'qimalarda, ushbu vositalarning erektsion mexanizmlarga ta'siri bo'yicha ushbu hissaning ahamiyati aniqlanmagan.

3. Kaltsiy kanallari.

Ca ning taqsimlanishi²⁺ Yumshoq mushaklar hujayra membranasi bo'ylab ionlar Ca ning ochilishini ta'minlaydi²⁺ kanallari Ca ning oqimiga olib keladi²⁺ ionlarining silliq mushak hujayralariga elektrokimyoviy gradyani tushiriladi. Musbat mushak hujayrasi harakatiga harakat Kning harakatining teskari ta'siriga ega⁺ hujayradan tashqariga chiqadi va shuning uchun depolarizatsiyaga olib keladi. Har xil tadkikotlar doimiy transmembran Ca ning ahamiyatini belgiladi²⁺ L tipidagi kuchlanish VDKS orqali insonning silliq mushagini (Andersson, 2001). Ichkarida Ca ning nashr qilingan bitta xissasi bor²⁺ to'g'ridan-to'g'ri yamoq kelepçe usullarini foydalanib, CC to'g'ri mushak oqimlariNoak va Noak, 1997). Biroq Ca ning roli haqidagi eng jiddiy mexanik ma'lumotlar ko'p²⁺ insonning CC to'g'ri mushak ohangini modulyatsiya qilishda Fura-2 yuklangan madaniyatli CC silliq mushak hujayralarining raqamli ko'rish mikroskopi yordamida aniqlangan. Ushbu tadkikotlar transmembran Ca ning borligi va fiziologik ahamiyati uchun kuchli dalillar keltirdi²⁺ masalan, ET-1 (ET-XNUMX) bilan uyali aloqaga javoban L-turi voltsiyaga bog'liq kaltsiy kanal orqali_{A / B} retseptorlari pastki turi) va fenilefrin (a₁-adrenerjik retseptorlari pastki turi) (Masih va boshqalar, 1992b; Zhao va Masih, 1995; Staerman va boshq., 1997). Nifedipinga sezgir Ca²⁺ oqimlari izolyatsiya qilingan quyonlardan olingan CC to'g'ri mushak hujayralari (Craven va boshq., 2004), alohida hujayralar L-turi A ning ochilishi orqali ta'sir potentsiallarini ishlab chiqara olishi mumkinligini ko'rsatmoqda²⁺ Kanallari.

L tipidagi kuchlanishga bog'liq bo'lgan kaltsiy kanallarining inhibitörlerinin CC ning xavfsiz holatga chiziqlaridagi o'z-o'zidan qisqarishini inkor etishi, Ca²⁺ Ushbu yo'l orqali oqim ishlab chiqarish uchun juda muhim. Shu bilan birga, inson, quyon va rat CC ning fasik kontraktsiyalarni va fazaviy elektr faolligini (masalan, Xashitani va boshq., 2005), hujayra ichidagi Ca ni bildiradi²⁺ darajalari salınımlıdır. Bu tadqiqot tomonidan tasdiqlangan Serjant va boshq. (2009) bu o'z-o'zidan paydo bo'lgan Ca²⁺ to'lqinlarning har birida ham to'g'ri silliq mushak hujayralari va SF to'qimalarining buzilmaydigan qismlari bo'ylab hosil qilinganligi ko'rsatildi, bu erda Ca²⁺ uzatish va qisqarishning tonik va tonik qismlarini ishga solishi mumkin. Ushbu "elektron yurak stimulyatori" faoliyati KKning normal funktsiyasi uchun asosiy ahamiyatga ega bo'lishi mumkin, chunki bu to'qimalarni qisqartirish bilan bog'liq va NO / cGMP yo'li bilan inhibe qilinganligi ko'rsatildi.

McCloskey va boshq. (2009) quyonlarda VDKlarni o'rganib chiqdi. KC miyositalari patch klemp yozish va konkokal Ca uchun enzimatik ravishda tarqaldi.²⁺ ko'rish. Ular izolyatsiya qilingan miyositlar kuchli VDKlarni ishlab chiqdi, ular ikkita komponentga ajralib turishi mumkin edi: ular L turi Ca²⁺ikkinchisiga o'xshash T-tipli oqim. L-oqimi mahalliy Ca ga aylanishni osonlashtirdi²⁺ global voqealarga aylanadi²⁺ to'lqinlar, shuningdek, ushbu jarayonda taxminiy T-oqimi juda kichik rol o'ynadi. Bu topilmalar bularni tasdiqlaydi Zeng va boshq. (2005) inson CC hujayralarining T-turi (x2G) Ca ni ifodalaganini ko'rsatmoqda²⁺ [Ca²⁺] gomostazasi.

4. Xlorid kanallari.

Xlorli kanallar / oqimlarning inson organizmidagi to'g'ri silliq mushaklarning ohangini modulyatsiyaga qo'shishi boshqa ion kanallari bilan taqqoslaganda yaxshiroq tushuniladi. Kaltsiy bilan faollashtirilgan Cl ni tadqiq qilish^- (Cl_Ca) KTning silliq mushaklaridagi funktsiyasi bu kanallarni spontan ohangni saqlashga va noradrenalin va boshqa agonistlarga kontraktil reaksiyaga jalb qilishni ko'rsatdiFan va uning hamkorlari, 1999; Karkanis va boshq., 2003; Craven va boshq., 2004; Uilyams va Sims., 2007; Chu va Adaikan, 2008; Chung va boshqalar, 2009b). Karkanis va boshq. (2003) ekskotsional kaltsiy Cl ni ko'rsatdi_Ca inson va rat organik miyositlerinde mavjud. Ushbu oqindi agonistlar tomonidan Ca tomonidan faollashtirilgan²⁺ do'konlardan chiqarib yuboriladi va odatda Ca bilan bog'liq bo'lgan o'z-o'zidan kechuvchi oqimlari shakllanadi²⁺ uchqunlar. Cl_Ca kanal blokerlari kuchaytirilgan va kavernozal nerv stimulyatsiyasidan keyingi bosimning oshishi bilan uzaygan^- intrakavernosli bosimni tartibga solishga yordam beradi. Craven va boshq. (2004) Qani Ca²⁺ faollashtirilgan Cl^- oqimlari KTda chayqaladigan ohang ostida qoladi va penislarni erektsiya qilishda NO-cGMP yo'llari orqali ushbu mexanizmni modulyatsiya qilish muhim ahamiyatga ega. Ushbu kuzatuvlarni qo'llab-quvvatlash uchun, Uilyams va Sims (2007) ushbu Ca²⁺ CCdagi uchqunlar Ca dan kelib chiqadi²⁺ ryanodin retseptorlari orqali chiqarib yuborilishi va Cl ga_Ca joriy. Ular kuchlanishga bog'liq bo'lgan Ca tufayli depolarizatsiya bilan uchqun chastotasining fiziologik regulyatsiyasini ko'rsatdilar²⁺ kirish. Ushbu natijalar bilan tasdiqlangan Serjant va boshq. va boshq. (2009), har bir Ca-ni aniqladilar²⁺ to'lqinlar Ca ning odatdagi ichki oqimi bilan bog'liq edi^{2 + -}faollashtirilgan Cl^- oqimlari bu hujayralar tomonidan ishlab chiqilgan. To'lqinlar sarkoplazmatik Ca rektumiga bog'liq edi²⁺ chunki ular siklopiyazon kislotasi bilan bloklangan va ryanodin retseptorlari va IP₃- Na²⁺ relizi. Chu va Adaikan (2008) Cl ning muhimligini ta'kidladi^- oqimlari adrenerjik va turli xil endojen konstriktorlar tomonidan ishlab chiqarilgan CC quyonini saqlab turish mexanizmi sifatida, quyon CC ning chiziqlaridagi. Ular Cl modulatsiyasini taklif qilishdi^-1 penislarni erektsiyalashni tartibga solish uchun jozibador va samarali yondashuv bo'lishi mumkin. Ratlarda, Chung va boshq. (2009b) erektil aktivlikni tartibga solish jarayonida xlorid kanallarining funktsional rolini in vivo jonli o'rganish va xlorli kanallarning KT ning ohangini boshqarishda muhim rol o'ynashi mumkin degan xulosaga kelishdi.

E. Kontraktil mashinalar

1. Daromad.

Umuman olganda, silliq mushaklar qisqarishi Ca bilan nazorat qilinadi²⁺ va Rho kinaz signalizatsiya yo'llari (Berridge, 2008). Sarkoplazmik Cadagi o'zgarishlar²⁺ kontsentratsiyali va shu tariqa silliq mushak hujayralari kontraktil holatida, membran potensialidagi o'zgarishlar bilan yoki ularsiz o'zgarishlar sodir bo'lishi mumkin (Somlyo va Somlyo, 1994, 2000; Stief va boshq., 1997; Berridge, 2008) (Anjir. 6). Qatnashuvchi membrana ta'sir etuvchi potentsial yoki uzoq muddatli o'zgarish membran potensialini depolarizatsiya qiladi, shu sababli kuchlanishli L-turi Ca²⁺ kanallar (Kuriyama va boshq., 1998). Shunday qilib, Ca²⁺ konsentratsiyali degradiyadan kelib sarkoplazaga kiradi va qisqarishni boshlaydi. Ca'dan boshqa membranali kanallar²⁺ kanallar ham membran potensialidagi o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin. K ning ochilishi⁺ kanallar hujayra membranasining hiperpolarizatsiyasi mumkin. Ushbu hiperpolarizatsiya L tipidagi kaltsiy kanallarini inaktivatsiyaga olib keladi, bu esa Ca ning kamayib ketishiga olib keladi²⁺ oqim va keyinchalik silliq mushaklarning gevşemesi.

Shakl 6.

Ko'rinishni kengaytirish:

Shakl 6.

Penisdagi silliq mushaklardagi faollashuv yo'llari. Ga ko'ra Berridge (2008), masalan, noradrenalin ikkita asosiy harakatga ega. IP yaratadi₃, bu sitosol Ca ni faollashtiradi²⁺ osilator. Shuningdek, Ca ni ko'paytirish uchun Rho / Rho kinaz signalizatsiyasi yo'lini faollashtiradi²⁺ kontraktil mashinalarning sezuvchanligi. Bundan tashqari, Ca²⁺ Vaqt o'tishi vaqtida Ca ni faollashtiradi²⁺Chidamli kanallarni faollashtirish uchun membran depolarizatsiyasi bilan bog'lovchi xissi sezgir xlorli kanallar. Bu esa Ca ni keltirib chiqaradi²⁺ osilatorni modulyatsiya qilish va shuningdek, ushbu korporatsiya kavernozaning hujayralari bir-biri bilan yakdillikda shartnoma tuzish uchun qo'shni xujayralarning salınım aktivitesine o'tish uchun oqim oqimini yaratadi. A, agonist; R, retseptor; PLC, fosfolipaz C; DAG, diasilgliserol; CPI-17, protein-kinaz C-potansiyalangan myozin fosfataz inhibitörü; SR, sarkoplazmik retikulum; CIC, kaltsiy bilan bog'liq kaltsiyni chiqarib yuborish; RyR, ryanodin retseptorlari.

Ga ko'ra Berridge (2008), silliq mushakning ritmik kontraksiyonlari sitozolik Ca tomonidan boshqariladigan endogen yurak pediatsiyasiga bog'liq.²⁺ Ca ning vaqti-vaqti bilan chiqarilishiga javobgar bo'lgan osilator²⁺ sarkoplazmik retikulumdan (Ca uchun hujayralararo²⁺ saqlash). Ca davriy pulslari²⁺ ko'pincha membranani depolarizatsiyalashga olib keladi; bu asosiy aktivizatsiya mexanizmining bir qismi emas, balki ossilator mexanizmni sinxronlash va kuchaytirish uchun ikkinchi darajali rolga ega. Nörotransmitterlar va gormonlar, sitosolik osilatorning chastotasini modulyatsiya qilish orqali harakat qiladi.

Membran potentsialining o'zgarishi bilan bog'liq bo'lmagan silliq mushaklar qisqarishida ishtirok etadigan asosiy mexanizmlar IP-ning chiqarilishi hisoblanadi₃ va Ca ning regulyatsiyasi²⁺ sezuvchanlik. Har ikkala mexanizm ham silliq mushakning faollashishi uchun muhimdir. Fiziologik jihatdan muhim fosfatidilinositol kaskadiga nisbatan ko'p agonistlar (masalan, a₁-AR agonistlari, ACh, angiotensinlar, vazopressin) GTP majburiy oqsillar orqali fosfenokitga o'ziga xos fosfolipaz Cga bog'langan muayyan membranaga bog'langan retseptorlarga bog'lanadi. Fosfolipaz C keyinchalik fosfatidilinositol 4,5-bifosfatni 1,2-diaksilgliserol (bu PKC ni faollashtiradi) va IP₃. Suvda eruvchan IP₃ sarkoplazmik retikulum membranasida o'ziga xos retseptorlari bilan bog'lanadi, shu bilan birga ushbu Ca²⁺ kanal. Chunki Ca²⁺sarkoplazmik retikulumda konsentratsiya taxminan 1 mM, Ca dir²⁺ shuning uchun kontsentratsiya gradyani orqali sarkoplazaga kiritiladi, bu esa silliq mushak qisqarishini keltirib chiqaradi. Sarkoplazmik Ca'lardaki o'sish²⁺ konsentratsiyali aniq Ca ni faollashtirishi mumkin²⁺ sarkoplazmik retikulum (ya'ni, ryanodin retseptorlari bilan ishlaydigan kanal) ning ajratilgan kanali, Ca²⁺sarkoplazmaning konsentratsiyasi (Somlyo va Somlyo, 1994, 2000; Karaki va boshq., 1997).

Yassi mushaklardagi kabi, hujayralar ichidagi erkin Ca miqdorini²⁺ silliq mushak ohangini boshqarishga kalitdir. Qolgan holatda sarkoplazmik Ca ning darajasi²⁺ taxminan ≈ 100 nM, hujayradan tashqari suyuqlikda esa Ca darajasi²⁺ 1.5 oralig'ida 2 mm oralig'ida joylashgan. Hujayra membranasi Ca²⁺ nasos va Na⁺/ Ca²⁺ bu 10,000-qavat gradyanini saqlab turadi. Neuronal yoki gormonal stimulyatsiya Ca ni ochishi mumkin²⁺ kanallarni hosil qiladi²⁺ sakkoplazmasiga uning kontsentratsiyali gravitatsiyaviy pasayishi kiradi. Erkin sarkoplazmik Ca darajasida juda kam miqdorda o'sish²⁺ 3 dan 5gacha 550ga 700 nMgacha bo'lgan faktor bilan miyozin fosforillanishini va keyinchalik silliq mushak qisqarishini ishga soladi.

To'g'ri mushak hujayrasida Ca²⁺ hujayra ichidagi Ca ga xos bo'lgan mushaklarning farqli o'laroq, kalmodulin bilan bog'lanadi²⁺ nozik filamentli birikma troponin bilan bog'lanadi (Chacko va Longhurst, 1994; Karaki va boshq., 1997). The Ca²⁺-kalmodulin kompleksi myozin nur zanjiri kinazini (MLCK) fermentning katalitik subuniti bilan bog'lash orqali faollashtiradi. Faol MLKK miyozinning regulyativ nur zanjiri subunitlarining fosforillanishini katalizlaydi (MLC₂₀). Fosforli MLK₂₀ miyozinni ATPazni faollashtiradi, shuning uchun aktin filamentlari bo'ylab miyosin boshlarini (ko'priklarni) velosipedda harakatga keltiradi, bu esa silliq mushakning qisqarishiga olib keladi. Ca ning hujayra ichidagi darajasining pasayishi²⁺ Ca ning ajralib ketishiga sabab bo'ladi²-Kalmodulin MLKK kompleksi, MLKning deposforillanishiga olib keladi₂₀ miyozin engil zanjirli fosfataz tomonidan va silliq mushakningSomlyo va Somlyo, 1994, 2000; Karaki va boshq., 1997; Xirano, 2007).

To'g'ri silliq mushaklardan farqli o'laroq, silliq mushaklarning ko'pchiligida kontrakt holatida o'z vaqtini sarflaydi, umumiy miyosin izoform tarkibi, odatda, tonik va fazaga o'xshash xususiyatlarni ifodalovchi aorta va qovuq silliq mushaklari oralig'ida topildi (DiSanto va uning hamkorlari, 1998; Berridge, 2008). Yumshoq-mushak miyozinasi bir juft miyosin og'ir zanjir va ikki juft miyosin engil zanjiridan (MLC17 va MLC20) iborat bo'lib, ular bir-biri bilan chambarchas bog'langan. Miyozin og'ir zanjiri oldindan mRNA muqobil ravishda SM-A va SM-B deb nomlanuvchi izoform hosil qilish uchun birlashtirilganligini ko'rsatdi. SM-B izoformi asosan SM-A izoformi ko'proq tonik-SM (masalan, aorta) mavjud bo'lsa, ko'proq fasik kontraktil tabiatni (masalan, siydik pufagini) ko'rsatadigan SMlarda topiladi. DiSanto va boshq. (1998) CC silliq mushaklarida myosin izoform tarkibiga Quviq va aorta SM o'rtasida oraliq bo'lganligini ko'rsatdi. Zhang va boshq. (2009b) dastlab miyozin II izoformlarining selektiv inhibitori sifatida xabar berilgan kichik hujayra-o'tkazuvchan molekulaning blebbistatin ta'sirini o'rganib chiqdi. Blebbistatin preparat dozasini qarama-qarshi tarzda fenilefrin bilan preperatatsiyalangan inson sindromini to'liq susaytirdi. Maksimal ICP va ICP / o'rtacha arterial bosim intrakavernosal blebbistatin in'ektsiyasi bilan dozaga bog'liq ravishda oshdi. Ushbu natijalar Zhang va boshqalar, (2009b) erektsiya molekulyar mexanizmida yumshoq kontraktilali apparatlar uchun muhim rolni taklif qilgan va SM'ning kontraktil yo'llarini aniqlab, ED uchun terapevtik davolash sifatida myosin IIda blebbistatinning ulanish imkoniyatini taklif qilgan.

To'g'ri mushakda kuch / Ca²⁺ nisbati o'zgaruvchan va qisman ma'lum faollashtirish mexanizmlariga bog'liq. Masalan, a-AR agonistlari yuqori kuch / Ca ni keltirib chiqaradi²⁺ hujayra ichidagi Cadagi depolarizatsiyadan kelib chiqqan o'sishdan (KCl) nisbatan ancha yuqori²⁺, "Ca" ni taklif qiladi²⁺agonistlarning ta'sirini kuchaytiradi. Bundan tashqari, doimiy sarkoplazmik Ca'da ko'rsatilgan²⁺ kuch-quvvat ("Ca²⁺-desensitizatsiya ") kuzatilishi mumkin. Odatda "kaltsiyni sezgirlash" ning asosiy o'yinchi MLK ekanligi qabul qilindi₂₀ fosforillanishga qaram mexanizm. Shunday qilib, MLK o'sishiga olib boruvchi yo'llar o'rtasidagi muvozanat₂₀ fosforillanish va MLKdagi pasayishlarga olib keladi₂₀ fosforilasyon, "kaltsiy sensitizasyon" (Xirano, 2007).

a. RhoA / Rho kinaz yo'llari.

Kaltsiyni sensitizatsiya qilish heterotrimerik G protein bilan bog'langan retseptorlarning agonist faollashuvi natijasida yuzaga keladi, bu GTP uchun kichik monomer GTPaz RhoA bo'yicha GSYİH almashinuviga olib keladi. Ushbu hodisa RhoA aktivatsiyasini kuchaytiradi va guanin nukleotidi almashinuvi omillari bilan katalizlanadi, bu RhoA ning bog'lanish sherigi Rho-guanin ajratish inhibitöründen ayrışmasına sabab bo'ladi. Natijada, RhoA sitosoldan membranaga ko'chiriladi va bu Rho kinaz kabi turli efektorlarning quyi oqimlarini faollashishiga imkon beradi. MRK fosfatazining tartibga soluvchi subunitining Rho kinaz bilan fosforilashlanishi fosfataza ta'sirini inhibe qiladi, bu esa doimiy hujayra ichidagi kaltsiy kontsentratsiyasida (Xirano, 2007).

Ushbu kaltsiyni sezgir qiluvchi RhoA / Rho kinaz yo'llari pennin flacciditesini saqlab qolish uchun kavernozal vazokonstruktivada sinergetik rol o'ynashi mumkin (Andersson, 2003; Jin va Burnett, 2006). CC matosida Rho kinaz proteini va mRNA aniqlangan bo'lsa-da, CC tusini tartibga solishda Rho kinazning aniq roli aniqlanmagan. Rho kinaz antagonistini qo'llash Trans-4 - [(1R) -1-aminoetil] -N-4-piridinilsikloheksankarboksamid dihidroklorid (Y-27,632) Chitaley va boshq. (2001) Rho kinaz antagonizmi NOdan qat'iy nazar rat ratasini erektsiyasini ogohlantirdi va ushbu printsipni EDni davolash uchun potensial alternativ yo'l bo'lishi mumkinligini ta'kidladi. Ko'paygan RhoA / Rho kinaz faolligi KKning g'ayritabiiy kontraktiliyasiga olib kelishi mumkin va diabet va gipertoniya kabi kasalliklarning patogeneziga va ehtimol boshqa hipogonadizm va qarish (masalan,Andersson, 2003; Jin va boshq., 2006). Ba'zi tadkikotlar, NO, RhoA / Rho kinaz aktivitesini inhibe qilganSauzeau va boshq., 2000, 2003; Sawada va boshq., 2001). Bivalacqua va boshq. (2007a) ENOS mutant sichqonlari va eNOS gen texnologiyasi yordamida penisdagi NO va RhoA / Rho kinaz signalizatsiya yo'llarining bazal funktsional holatlarida endoteliy NO ning regulyativ ta'sirini baholadi. Mutatsiyalar tarkibida ENOS ning NOS faoliyatida, cGMP konsentratsiyasi, cGK faolligi, Rho kinaz faolligi va pfaollashtirilgan RhoA yoki RhoA va Rho kinoaz-a va -b oqsilli ifodalarda sezilarli o'zgarishsiz myosin fosfataz maqsad-1 ifodasi. Mutatsion hayvonlarga eNOS geni transferidan so'ng, Rho kinoaz-b va p-miyosin fosfataz maqsad-1 iboralari va umumiy Rho kinaz faolligi asosiy darajadan sezilarli darajada oshdi. Ular NO va RhoA / Rho kinaz erektsiya vositachiligi yo'llarining bazal signal funktsiyalari uchun regulyator sifatida penisdagi endoteliy NO ning rolini aniqlashdi. Priviero va boshq. (2010)endotelyal hujayralardagi NOning bazal tarqalishi RhoA / Rho kinaz signalizatsiyasi yo'lining inhibisyonu orqali CCda kontraktil faollikni modulyatsiya qilganligini taxmin qildilar. ENOS va nNOS KO sichqonlari bo'yicha tajribalar asosida, ular RhoA / Rho kinaz yo'li orqali vositachilik qiladigan endotelyal hujayralardagi NOning bazal tarqalishi mavjudligini va sichqon CCda ushbu yo'l bilan bog'liq oqsillarni ifodalaydigan modullashni taklif qildilar.

Bir necha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, patologik sharoitda RhoA / Rho kinaz yo'lini (masalan, diabetik faralarni (masalan,Bivalacua va boshq., 2004) va qarish (Jin va boshq., 2006)]. Diyabet bilan bog'liq ED uchun tavsiya etiladigan mexanizmlardan biri, diabetning eksperimental modellarida ko'rilgan RhoA / Rho kinaz signalizatsiya samarasidir. Vignozzi va boshq. (2007) RhoA / Rho kinaz signallarining haddan tashqari ifodalanganligi diabetga bog'liq ED ga hissa qo'shganligini aniqladi. Testosteronning RhoA / Rho kinaz signaliga ta'sirini kimyoviy sabablarga asoslangan diabet bilan in vitro (quyonlar) va in vivo (kalamush) selektiv Rho kinaz inhibitori Y-27,632ga nisbatan sezgirlik sifatida o'rganishdi. Har ikkala modelda ham testosteron plazmasi darajasining pastligi bilan gipogonadizm kuzatildi. Western blot tahlillari va immünohistokimyoviy tahlillar yordamida baholangan Rho kinaz 1 protein ekspluatatsiyasi diabetik hayvonlarning penistrlarida oshirildi va testosteron tomonidan normalizatsiya qilindi. RhoA / Rho kinaz yo'lini yuqoriligini normalizatsiya qilish orqali diabetda gipogonadizmni davolash erektil funktsiyani saqlab qolishi mumkin degan xulosaga keltirildi. Morelli va boshq. (2009) atorvastatin, statin, diabet bilan bog'liq EDni yaxshilaganmi? Streptozototsinning (8 haftalar) diabetik kalamushlari va alloxan bilan yaratilgan (8 hafta) diabetik quyonlar so'nggi 5 hafta davomida atorvastatinni (kundalik 2 mg / kg) oldi. Har ikki diyabetik modelda atorvastatin ham glisemi, lipid plazma darajasi va na gipogonadal holatga ta'sir qilmadi. Diyabetik kalamushlarda atorvastatin kavernozal nervlarning elektr stimulyatsiyasi uchun erektil javobni va erektil funktsiyani normallashtirilgan sildenafil ta'sirini yaxshilandi, bu diabet tomonidan sezilarli darajada kamaydi. Diyabetik hayvonlardan olingan penisli to'qimalarda atorvastatin Y-27632 ga diabetning sababli yuqori sezuvchanligini to'liq tikladi va RhoA membranasini translokatsiya / aktivatsiyasini oldini oldi. Morelli va boshq. (2009) Atorvastatin diabetga bog'liq EDni yaxshilaganligi va sildenafilning reabilitatsiyasini tiklash, ehtimol RhoA / Rho kinaz signalini inhibe qilish orqali aniqlandi. Gao va boshq. (2007) SD-kalamushlarida qarish bilan erektil funktsiyasi buzilganligi nNOS va Rh-kinaz faolligi o'rtasidagi muvozanatsizlik bilan bog'liqligini va bu muvozanatni sozlash orqali oldingi SD-kalamushlarda erektsion funktsiyani yaxshilash uchun Rh-kinaz inhibitörü Y-27632 bilan bog'liqligini ko'rsatdi. Park va boshq. (2006) og'iz Rho kinaz inhibitori fosudil bilan uzoq muddatli davolanish so'rg'ich modelida vaskulyozning ED va pelvis aterosklerozining rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkinligini tekshirgan. Rho / Rho kinaz yo'lining ED va pelvis aterosklerozining rivojlanishida katta ahamiyatga ega ekanligini aniqladilar, ularning har ikkisi ham fasudil bilan uzoq muddatli davolanish bilan bartaraf qilinishi mumkin.

Nazariy jihatdan, yuqori RhoA / Rho kinaz faolligini bostirish EDdagi jozibador terapevtik printsipadir. Biroq, RhoA / Rho kinaz yo'lining har joyda paydo bo'lishi Rho kinaz inhibitörlerinin foydalanishni cheklaydi. Penisdagi to'qimalarda ifodalangan RhoA / Rho kinaz regulyatorlari ko'rsatilishi mumkin bo'lsa, ular giyohvand moddalar uchun mo'ljallangan maqsadlar bo'lishi mumkin. Bu EKni davolash uchun yangi terapevtik vositalarning rivojlanishiga olib keladi.

2. Yengillik.

Boshqa to'g'ri muskullarda bo'lgani kabi, CC silliq mushaklarning gevselleşmesi ham hujayra ichidagi tsikli nükleotid / protein kinaz messenger tizimlari orqali amalga oshiriladi. Maxsus retseptorlari orqali agonistlar membranaga bog'langan adenilil siklaza faollashtiradi, bu esa cAMP hosil qiladi. cAMP keyin protein kinaz A (cAK) va kamroq darajada cGK'yı faol holga keltirur. ANF pGC orqali ishlaydi (Lukas va uning hamkorlari, 2000), NO esa sGCni ogohlantiradi; ikkalasi ham cGMP ni ishlab chiqaradi, bu esa cGKI ni va kamroq darajada kQQni faollashtiradi. Faollashtirilgan cGKI va cAK fosforilat fosfolipan, odatda Ca²⁺ sarkoplazmik retikulyar membrana ichidagi nasos. The Ca²⁺ pompa keyinchalik faollashib, natijada erkin sitoplazmik Ca darajasini ko'rsatadi²⁺ silliq mushaklarning bo'shashishiga olib keladi. Xuddi shunday, oqsil kinazlari ham hujayra membranasini faollashtiradi²⁺ pompa bo'lib, sarkoplazmik Ca ni kamaytiradi²⁺ konsentratsiyasi va keyinchalikSomlyo va Somlyo, 1994, 2000; Karaki va boshq., 1997; Berridge, 2008). Hashitani va boshq. (2002) kontraktil oqsillarni Ca ga sezgirligini kamaytirishni taklif qildi²⁺ silliq silliq mushakdagi no-indulged gevşetmenin asosiy mexanizmi bo'lishi mumkin. Gvineya cho'chqisidan KK to'g'ri mushaklarida ular NA prekompressiya preparatlarida NO donor SIN-1 kasılmanın 80% ni inhibe qilgan va [Ca²⁺]_i 20%. Aksincha, kaltsiy antagonisti nifedipin [Ca²⁺]_i 80%, qisqarish darajasi esa faqatgina 20% ga kamaydi. Yuqori kaliyli prekontaktsion preparatlarda SIN-1 kinetikning 80% ni inhibe qildi va [Ca²⁺]_i 20%.

Oldingi bo'lim Keyingi bo'lim

VIII. Hozirgi va kelajakdagi davolashning farmakologiyasi

A. Erektil funktsiyali bilan bog'liq xavf omillari va shartlari

ED ko'pincha to'rt xil turga bo'linadi: psixogen, vaskulogen yoki organik, nevrologik va endokrinologik (Lue, 2000; Lasker va boshq., 2010). Bu iatrogenik bo'lishi mumkin (masalan, radikal prostatektomiya) yoki turli xil davolanishning yon ta'siri bo'lishi mumkin (Erdemir va boshq., 2008; Kennedi va Rizvi, 2009). Psixogen omillarni organik kasalliklardan ajratish qiyin bo'lsa-da, vaskulogen EH ni ED bo'lgan bemorlarning taxminan 75%Milliy Sog'liqni Saqlash Institutlari Kontsessiyani Imonsizlik bo'yicha Rivojlantirish Paneli, 1993). Umuman olganda, ED ga ega bo'lgan bemorlar yaxshi javob berishadi (70% ga; Hatzimouratidis va Hatzichristou, 2008) mavjud bo'lgan farmakologik muolajalar. Javob bermaydiganlarga erektil mexanizmning tarkibiy qismlarida shubha qilish mumkin. Odatda ED bilan assotsiatsiyalangan turli kasalliklar penislarni erektsiya qilishni nazorat qiluvchi mexanizmlarni o'zgartirishi mumkin (masalan, Lyuis va uning hamkorlari, 2010; Albersen va boshq., 2011). Ko'pincha, o'zgarishlar l-arginin / no / cGMP tizimi ishtirok etmoqda. Boshqa muhim omillar ham endogen NOS inhibitörlerinin bo'lishi (masalan, assimetrik dimetilaragine) va arginaz aktivitesinin regülasyonu bo'lishi mumkin. Yuqori darajada asimmetrik dimetilarginin yuqori darajada bo'lgan NOS disfunktsiyasini keltirib chiqaradigan ko'plab kasalliklarda, shu jumladan quyidagi bo'limlarda aytib o'tilgan ko'plab kasalliklarda va arginaz faolligini kattalashganligi, masalan, diabet, qarish, va chekish (Bivalacua va boshq., 2001b; Imamura va boshq., 2007; Numao va boshq., 2007).

1. Endotelial funktsiyasi.

Endotel disfunktsiyasi gipertoniya, dislipidemiya, diabet, depressiya, semizlik, sigaretani chekish va metabolik sindrom kabi ko'plab xavf omillari bilan bog'liq bo'lgan ED uchun asosiy asosiy omil bo'lishi mumkin. Tizimli endotelial disfunktsiya funktsional ravishda peniyatadagi endotelda erta o'zini namoyon qilishi mumkinligi sababli, EKning CV kasalligining dastlabki ko'rsatkichi bo'lishi mumkin (masalan,Jekson va boshq., 2010; Shin va boshq., 2011).

2. Qarish.

Yosh uchun EDning muhim xavf omilidir va erkaklar 55% 75 yoshida ED (taxminan ED)Melman va Gingell, 1999; Johannes va boshq., 2000). Yoshga bog'liq ED jinsiy tarkibida oksidlovchi stress va endotel disfunktsiyasiga bog'liq bo'lsa-da, bu ta'sir ostida bo'lgan molekulyar mexanizmlar to'liq aniqlanmagan. Odamlarda qarish ham arteriya tuzilishi va funktsiyalarida bir nechta o'zgarishlar bilan bog'liq, ularning bir qismi steroidlar (masalan, testosteron va estradiol) ning aylanma darajasining pasayishi bilan bog'liq (masalan, testosteron va estradiol)Buvat va boshq., 2010). Bunday o'zgarishlar ED davolanish samaradorligining qisqarishi uchun qisman javobgar bo'lishi mumkin. NO / cGMP tizimini jalb qilish uchun dalillar mavjud. Shunday qilib, Garban va boshq. (1995) eroziyali NOS samaradorligini esanslı sıçanlardan Penis to'qimasida sezilarli darajada kamayish ko'rsatdi. Pastki NOS mRNA ifodasi sobiq sichqonchani yosh sichqonchaniDahiya va boshq., 1997). Qichishishning yana bir sichqon modelida penisdagi NOS o'z ichiga olgan nerv tolalari soni sezilarli darajada kamaydi va markaziy va periferik stimulyatsiya uchun erektil ta'sir kamaydi (Carrier va boshq., 1997). Qarish bilan bog'liq quyonlarda endotelga qaram CCning yengilligi kamaydi; ammo, eNOS qon tomir endoteliy va korpus-to'g'ri silliq mushaklardaHaas va boshq., 1998). Jonson va boshq. (2011) qari kiygan penisdagi eNOSning ajralib chiqadigan mexanizm bo'lganligini baholadi. Ularning natijalari shuni ko'rsatdiki, qarish penisdagi eNOSni chiqarib yuboradi, natijada oksidlanish stresini va EDni oshiradi.

3. Qandli diabet.

Diabetes mellitus EDning rivojlanishi uchun muhim xavf omilidir (Saenz de Tejada va Goldstein, 1988; Melman va Gingell, 1999; Johannes va boshq., 2000; Saigal va boshq., 2006; Chitaley va boshq., 2009). Massachusetts Erkak Aging Study ma'lumotlariga ko'ra, diyabetli erkaklar umumiy aholi sonida 28% ga nisbatan 9.6% ga egaFeldman va boshq., 1994). Diyabetli erkaklar 75% hayot davomiyligi EKni rivojlanish xavfiga egalar va erta nondiabetiklar bilan taqqoslaganda (Saigal va boshq., 2006). Ko'pgina omillar diabet bilan bog'liq EDga yordam berishi mumkin. Giperglikemiya va hipogonadizimning tizimli ta'siri buzilgan vazodilatator signalizatsiya, silliq mushak hujayrasi hiperkatrititikasini va veno-okkulyatsion buzilishni (Hidalgo-Tamola va Chitaley, 2009; Malavig va Levy, 2009). Qandli diabet va ED bilan og'rigan bemorlarda izolyatsiya qilingan KTda ham neyrogen, ham endoteliyaga bog'liq bo'lgan gev-Saenz de Tejada va boshq., 1989); bu qandli diabetning alloksan tomonidan uyg'unlashgan quyonlarda ham uchraydi (Azadzoi va Saenz de Tejada, 1992). Penitsion NOSning faolligi va mazmuni I va II diabetning har ikkala modelida ED (Vernet va boshq., 1995). Biroq, streptozototsin bilan bog'liq diabetga ega kalamushlarda NOS ulanishi (Sullivan va boshq., 1996) va penisning to'qimasida NOS faoliyati nazoratlash kalamushlarga qaraganda sezilarli darajada yuqoriligini ko'rsatdi, garchi jinsiy xulq-atvorning sezilarli darajada buzilishi va nuqsonli erektsiya ta'sirining ko'rsatkichlari (Elabbady va boshq., 1995). Odamlarda diabetik EDning ilg'or glikatsiya yakuniy mahsulotlarining NO hosil bo'lishiga ta'sirlariSeftel va boshq., 1997). Diyabetik to'qimalarning konvertatsiya qilish qobiliyati l- arginin lNIT orqali sitrulinning qisqarishi ko'rsatildi va diabetik SF to'qimasida arginaz II ning oshishi oshishi ushbu kasallik bilan bog'liq EDga yordam berishi mumkinligi (Bivalacua va boshq., 2001b). Ushbu fikrni qo'llab-quvvatlaydigan bo'lsak, arginaz II izoformini yo'q qilish I-toifa diabet bilan kasallangan sichqonchani susaytirishiToque va boshq., 2011).

4. Ateroskleroz.

Ateroskleroz vaskulyoden EDning rivojlanishida muhim xavf omillaridan biri hisoblanadi. ED bilan ateroskleroz orasida kuchli bog'liqlik bor (Maas va boshq., 2002; Grover va boshq., 2006; Jekson va boshq., 2006, 2010). ED va ateroskleroz shunga o'xshash xavf omillari bilan ajralib turadi va har ikkala holat ham endotel disfunktsiyasi bilan ifodalanadi va NO bioavailability yo'q. Oxirgi ma'lumotlarga ko'ra, EDning aterosklerotik qon tomir kasalligining klinik tashxisidan oldingi belgilar sifatida xizmat qilishi mumkin (Montorsi va boshq., 2003; Gazzaruso va boshq., 2008). ED kelajakda noqulay CV-tadbirlarni mustaqil indikatori; Ko'p erkaklar CV kasalliklarining birinchi tashxisidan oldin ED yillari semptomlarini boshdan kechirmoqda. Aterosklerotik ED ning quyon modelidaAzadzoi va Goldstein, 1992; Azadzoi va boshq., 1996), surunkali g'orezon ishemiyasi nafaqat endoteliyga bog'liq, balki nevrogenik KT relaxaj va NOS samaradorligi (Azadzoi va boshq., 1998). Bundan tashqari, KTda konstriktor eikosanoidlarni ishlab chiqarish ko'paygan. l-Arginin idorasi NOS samaradorligini pasayishi va NO hosil bo'lishini pasayishi sababli tavsiya etilgan KT relaxatsiyasini yaxshilashga muvaffaq bo'lmadi.

5. Hiperkolesterolemiya.

Giperkolesterolemiya shuningdek quyon CC ning silliq mushaklari (endothelium bilan bog'liq)Azadzoi va Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi va boshq., 1998). Hiperkolesterolemiya NOS ta'siriga ta'sir qilmadi, lekin quyon CC to'qimasini endoteliyaga qaram, ammo neyrogen bilan yengil bo'lmadi. Endotheliga bog'liq relaksiya davolanishdan so'ng yaxshilandi l- arginin, mavjud bo'lmaganligi sababli nuqsonli NO hosil bo'lganligi taxmin qilingan lhipercholesterolemik hayvonlardaAzadzoi va Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi va boshq., 1998).

6. Chekish.

Chekish erektil disfunktsiyani rivojlanishida katta xavf omilidir (Mannino va boshq., 1994; Gades va boshq., 2005; Shiri va boshq., 2005; Tostes va boshq., 2008). Klinik va asosiy ilmiy tadqiqotlar sigaretaning endotelga bog'liq silliq mushaklarning gevşemesinin bozukluğuyla yoki yanada ko'proq ROS ishlab chiqarish orqali NO ishlab chiqarishga ta'sir qilish orqali penis ereksiyasi ta'sir qilishi mumkinligi borasida kuchli bilvosita dalillarni beradi. Nikotin yoki boshqa sigaretaning tutuni tomirlar bilan bog'liq barcha oqibatlarga vositachilik qiladimi, hali ham noma'lum (Tostes va boshq., 2008).

7. Radikal prostatektomiya.

Jarrohlik usulida rivojlanishga qaramasdan, radikal prostatektomiyadan keyingi ED, klinik jihatdan lokalizatsiya qilingan prostata saratoni bilan og'rigan bemorlar uchun standart davolash bo'lib qolmoqda. Bu, asosan, penisning gipoksiyasi, silliq mushak apoptozisi, fibroz va vena-okkulli disfunktsiyaga olib keladigan vaqtinchalik kavernozal nerv ziyonigaMagheli va Burnett, 2009).

B. Erektil disfunktsiyani davolash uchun dorilar

EDni davolash uchun keng miqdordagi dori-darmonlar tavsiya etilgan va turli variantlar keng ko'lamda ko'rib chiqildi (Carson va Lue, 2005; Hatzimouratidis va Hatzichristou, 2008; Hellstrom, 2008; Dorsey va boshq., 2010; Eardley va boshq., 2010; Giovannoni va boshq., 2010; Hatzimouratidis va boshq., 2010; Albersen va boshq., 2011). O'tgan o'n yil mobaynida penislarni erektsiya qilish va giyohvandlikka qarshi kurash mexanizmlarini tushunishimizda katta o'zgarishlar amalga oshirildi. Bu dorilarning terapevtik ta'sirini oqilona asosda yaxshiroq va batafsilroq tushunishga olib keldi, ammo klinik jihatdan juda kam yoki yangi dori printsiplari paydo bo'ldi va kiritildi (Andersson, 2001). Ko'pgina klinik tadqiqotlar, turli kasal popülasyonlarında ED bilan belgilangan giyohvandlik yoki giyohvandlik tamoyillari ta'sirini tasdiqladi, yon ta'sir ko'rsatadigan va dori o'rtasidagi mumkin bo'lgan farqlarga e'tibor qaratdi.

Hozirgi kunda dori-darmonlar turli xil usullarda tasniflanishi mumkin. Ko'pgina sharhlarda ishlatiladigan pragmatik tasniflash ma'muriy yo'l bilan amalga oshiriladi.

S Nonintrakavernozali dorilar uchun preparatlar

1. Fosfodiesteraz inhibitörleri.

Mavjud EDni davolash yo'riqnomalari PDE5 inhibitörlerini birinchi qatorli davolash sifatida tavsiya etadi (Hatzimouratidis va boshq., 2010). Barcha "asosiy" PDE5 inhibitörleri, sildenafil, tadalafil va vardenafil samarali va xavfsizHatzimouratidis va Hatzichristou, 2008; Eardley va boshq., 2010). Ushbu dorilarning umumiy samaradorligi taxminan 60dan 70% gacha, lekin ba'zi bir kasal populyatsiyalarida, masalan, qattiq neyrolojik zararga, radikal prostatektomiya, diabet yoki og'ir qon tomir kasalliklari (ED)Hatzimouratidis va Hatzichristou, 2008). PDE5 inhibitori tanlovi bir nechta omillarga, shu jumladan jinsiy aloqa chastotasiga va bemorning agent bilan bo'lgan shaxsiy tajribasiga bog'liq (Mirone va boshq., 2009).

PDE5 inhibitörleri dastlab istak bo'yicha davolanish sifatida joriy etildi; ammo tadalafil 2.5 va 5-mg dozalarida doimiy foydalanish uchun ham tasdiqlangan. PDE5 inhibitörlerinin harakati odatda seçicilik jihatidan (PDECNUMX va boshqa PDE'ler) va kuch (ta'sir qilish uchun zarur bo'lgan konsantrasyon) jihatidan tasvirlangan. PDE5 inhibitörünün seçiciliği, uning teskari ta'sir profilini belgilaydigan asosiy omil va moddalar1 stol). Sildenafil va vardenafil PDE6 bilan ozgina reaksiyaga kirishadi. PDE6 retinada ustun bo'lganligi sababli, bu ba'zi bemorlarning sildenafil yoki vardenafil ko'rish buzilishiga olib kelishi mumkinligi haqidagi shikoyatini tushuntirishi mumkin (bemorlarning <2%). Tadalafil ma'lum darajada PDE11 bilan o'zaro ta'sir qiladi (masalan, yurak, moyaklar va gipofizning oldingi qismida), ammo bu ta'sirning natijalari noma'lum.

Ushbu jadvalni ko'ring:

TABLE 1

Fosfodiesteraz turi 5 (PDE5) inhibitörlerinin saylanish (kuch)

PDE5 inhibitörlerinin umumiy farmakokinetik xususiyatlari [masalan, biyoyararlanım, maksimal plazma konsantrasyonu (C_max), vaqt (T_max) erishish uchun talab qilinadi C_max, va inhibitörün yarmini plazma (t_1/2)] ta'siri ta'sir (2 stol) (Gupta va boshq., 2005). Sildenafil, vardenafil, udenafil va avanafil keng tarqalgan T_max, xuddi shunga o'xshash harakat boshlanishini taxmin qilgan. The t_1/2 tadalafil va udenafil qadriyatlari boshqa PDE5 inhibitörlerine ko'ra ancha uzoqdir, bu jigarda asta-ichkilik emiliminin va / yoki bu dori-sekin yavaşlamasının nima uchun bo'lishi mumkin, yoki boshqa omillar. Kengaytirildi t_1/2 tadalafilning uzunroq davolovchi ta'sirini ta'minlaydi va bu udenafil va SLx-2101 uchun ham bo'lishi mumkin. The C_max vardenafilning sildenafil va tadalafil uchun ancha past, ehtimol past bioavailabilityGupta va boshq., 2005). PDE5 inhibitörleri jigarda degradatsiyaga uchraydi va ketokonazol bilan o'zaro ta'sirlar (masalan, CYP3A4ni inhibe qilish) ularning ta'sirini uzaytirishi mumkin. PDE5 inhibitori ta'sirining davomiyligi har doim plazmadan chiqarilishida aks etmaydi. Bunga hissa qo'shadigan molekulyar mexanizmlar taklif qilingan (Frensis va boshq., 2008). Shunday qilib, inhibitör hujayralar tozalanib (xotira ta'siri) so'ng biokimyoviy ta'sirlarning davom etishi mumkin. Bundan tashqari, inhibitorlar, masalan, mushak hujayralari PDE5 ga qattiq bog'lanadi, bu ularning hujayralaridan chiqishi va oqibatlarini uzaytiradi (Frensis va boshq., 2008).

Ushbu jadvalni ko'ring:

TABLE 2

"Asosiy" PDE inhibitörlerinin ba'zi farmakokinetik xususiyatlari

PDE inhibitörleri bilan umumiy yon ta'sirlar orasida bosh og'rig'i (10-16%), yuvish (5-12%), dispepsiya (4-12%), burun tiqilishi (1-10%) va bosh aylanishi (2-3%)Hatzimouratidis va boshq., 2010). Tadalafil bemorlarning 6% ida og'rig'i / miyaljiga olib kelishi mumkin. Noqulay hodisalar umuman tabiatda yumshoq bo'lib, doimo qo'llash bilan chegaralanib qoladi va yomon oqibatlarga olib keladigan tashlash darajasi platsebo bilan o'xshash bo'ladi. Barcha PDE5 inhibitörlerinin klinik tadqiqotlar va postmarketing ma'lumotlari, CV kasalligi bo'lgan bemorlarga dori xavfsizligini ko'rsatdi. Shunday qilib, miyokard enfarktüs stavkalari ortishi kuzatilmagan (Vlachopoulos va uning hamkorlari, 2009). Hech bir PDE inhibitori barqaror anginali erkaklarda mashq sinovida total mashqlar vaqtini yoki iskemi vaqtini salbiy ta'sir ko'rsatmadi. Aslida, ular mashqlar sinovlarini yaxshilashi mumkin. PDE5 inhibitörleri, hatto CV kasalliklarida ham foydali bo'lishi mumkin (Takimoto va boshq., 2005) va sildenafil pulmoner arterial hipertansiyonun davolashda ma'qullandi (Galiè va boshq., 2005).

Nitratlar oldindan aytib bo'lmaydigan gipotenziya tufayli barcha PDE inhibitörleri bilan to'liq kontrendikedir. Organik nitrat va PDE inhibitörleri o'rtasidagi ta'sir muddati, PDE inhibitörü va nitrat ko'ra farq qiladi. Agar bemorda PDE inhibitörü ishlatilganda angina rivojlansa, nitrogliserin o'rniga yoki tegishli vaqt o'tganidan keyin boshqa antigenina vositalaridan foydalanish mumkin (sildenafil yoki vardenafil uchun 24 soat va tadalafil uchun 48 soat) (Vlachopoulos va uning hamkorlari, 2009).

a. Sildenafil.

Xildagi xildagi sindenafilning talabi 25, 50 va 100 mg dozalarida talabga javob berilganda samaradorligi ko'plab tahlillarda yaxshi hujjatlangan (Hatzimouratidis, 2006; Giuliano va uning hamkorlari, 2010; Tsertsvadze va boshq., 2009; Eardley va boshq., 2010 va u erda referatlar). Bundan tashqari, sildenafilning erkaklardagi samaradorligi sindenafilning diabet, depressiya, o'murtali shikastlanish, multipl skleroz, CV kasalligi va gipertenziya kabi o'ziga xos kasalliklar oqibatida samarali ekanligi aniq. Pastki siydik yo'li semptomları bo'lgan va EDTsertsvadze va boshq., 2009; Eardley va boshq., 2010; Giuliano va uning hamkorlari, 2010). Yon ta'siri sildenafil bilan (ayniqsa, bosh og'rig'i, yuvish, hazmsizlik, burun tıkanıklığı va vaqti-vaqti bilan ingl. O'zgarishlar) sodir bo'ladi, lekin dori etiketleme tavsiyalariga muvofiq ravishda foydalanish bilan ta'minlash, adabiyotda biron-bir muhim xavfsizlik CV, ingl. va norasmiy xavfsizlik (masalan,Tsertsvadze va boshq., 2009; Eardley va boshq., 2010; Giuliano va uning hamkorlari, 2010).

b. Tadalafil.

10 va 20 mg dozalarda talab qilingan holda keng populyatsiyada EDning davolashda tadalafil samaradorligini yaxshi tasdiqlaganKorkak va Carson, 2008; Eardley va boshq., 2010; va bu erda havolalar). Kundalik ravishda 2.5 va 5 mg dozalarida tadalafil samaradorligini tasdiqlovchi dalillar mavjud. 5-haftalar uchun 10- va 12-mg tadalafilni kunlik foydalanish va 2.5-va 5- va 24-mg tadalafilni har kungi iste'mol qilish XNUMX-haftalar uchun yaxshi muhosaba qilingan va erektil funktsiyasiPorst va boshq., 2006; Rajfer va uning hamkorlari, 2007), diabetik bemorlarda ham (Hatzichristou va boshq., 2008).

Tadalafilning ko'plab erkaklar populyatsiyasida samarali ekanligi to'g'risida ishonchli dalillar mavjud, unda ED, masalan, diabet, radikal prostatektomiya, prostata saratoni, o'murtqa shox jarohati va pastki siydik yo'llari simptomlari uchun tashqi nurlanishning radiatsiya terapiyasi natijasidir (Eardley va boshq., 2010). Tadalafil bilan, ayniqsa bosh og'rig'i, yuvish, hazmsizlik, burun tiqilishi va orqa va beldagi og'riqlar bilan yonma ta'siri paydo bo'lishi mumkin, ammo preparat etiketlash bo'yicha tavsiyalarga muvofiq foydalanilganda, adabiyotda hech qanday ishonchli dalil mavjud emas CV, ingl. va norasmiy xavfsizlik kabi masalalar.

v. Vardenafil.

Vardenafil 10 va 20 mg dozasida keng populyatsiyada EDni davolashda samarali hisoblanadi (masalan, masalan, Morales va boshq., 2009; Eardley va boshq., 2010). Vardenafil bir qator erkaklar populyatsiyasida samarali bo'ladi, unda ED, masalan, diabet, radikal retropubik prostatektomiya, depressiya, gipertenziya, o'murtqa shox jarohati va giperlipidemiyaga o'xshaydi. Vardenafil avval sildenafilga javob bermagan erkaklarda ham samarali (Morales va boshq., 2009; Eardley va boshq., 2010). Vardenafil bilan yuzaga keladigan yon ta'siri, ko'pincha bosh og'rig'i, yuvish, hazmsizlik va burun tıkanıklığı mumkin, lekin dori etiketleme tavsiyalariga muvofiq ravishda foydalanish uchun, adabiyotda adabiyotda biron-bir muhim xavfsizlik muammosi, jumladan, CV , ingl. va ish xavfsizligi (Morales va boshq., 2009; Eardley va boshq., 2010).

Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, boshqa selektiv PDE5 inhibitörleri rivojlanish (Hatzimouratidis va Hatzichristou, 2008; Eardley va boshq., 2010; Palit va Eardli, 2010). Ularning barchasi bir xil asosiy ish uslubini namoyon qilganligi sababli, effekt profilidagi farqlar (ya'ni, boshlanish vaqti, davomiyligi va salbiy ta'sirlari) selektivlik va farmakokinetik xususiyatdagi farqlarga bog'liq bo'lishi mumkin.

g. Udenafil.

Udenafil (Zydena) cGMP gidrolizini inhibe qilishni talab qiluvchi kuchli, selektiv PDE5 inhibitörüdür (Doh va boshq., 2002). Uning farmakokinetik profili quyidagilarni o'z ichiga oladi: a T_max 1.0 dan 1.5 gacha va a t_1/2 11dan 13 gacha (Kim va uning hamkorlari, 2008). Udenafil CYP3A4 tomonidan metabollashtiriladi va u ketokonazol bilan birgalikda buyurilganida preparatning tizimli ta'sirini sezilarli darajada oshiradi (Shin va boshq., 2010). Koreyalik erkaklar umumiy sonida ED, Paik va boshq. (2008) Udenafilning samarali ekanligini ko'rsatdi. 100-mg dozasining ta'siri kamida 12 soat (Park va boshq., 2010b). Preparat antihipertensial dorilar bilan davolash qilingan bemorlarda samarali va xavfsiz edi (Paik va boshq., 2009) va a bilan birga beriladi₁- Pastki siydik yo'llari simptomlari va ED bilan og'rigan bemorlarga antagonist bo'lib, bu ikkala shartni xavfsizlik masalasi bo'lmagan holda yaxshilaydi (Chung va boshqalar, 2009a). Eng ko'p uchraydigan salbiy voqealar yuz yuvish, burun tıkanıklığı, oküler hiperemi va bosh og'rig'i edi.

e. Mirodenafil.

Pirodropirimidinon aralashmasi bo'lgan Mirodenafil kuchli, qaytariladigan va selektiv PDE5 inhibitori hisoblanadi. Klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mirodenafilning PDE2007 ga nisbatan selektivligi sildenafilnikiga qaraganda 5 baravar yuqori, boshqa PDE larga esa uning inhibitiv ta'siri sildenafilnikidan ancha past. The T_max va t_1/2 mirodenafilning o'z navbatida 1.25 va 2.5 h bo'lganligi aniqlandi va ketokonazol va rifampitsinning birgalikda qo'llanilishi natijasiga ko'ra,Shin va boshq., 2009), metabolizmni CYP3A4 (Lee va boshq., 2008). 2 bosqichidagi klinik tadqiqotlar natijalari (Paik va boshqalar, 2008a) va 3 bosqichidagi klinik tadqiqotlar (Paik va boshqalar, 2008b), faoliyat va xavfsizlik uchun dalillarni taqdim etdi. Bu ishlarning samaradorligi va xavfsizligi nuqtai nazaridan optimal dozalar 50 va 100 mg bo'lishi aniqlandi. Mirodenafilni eritrotsitlar bilan birgalikda antihipertensial dori-darmonlarni qo'llagan erkaklar uchun samarali va ishonchli ko'rsatildi (Paik va boshq., 2010). 112 koreyalik erkaklardagi ED va diabet kasalliklarida, Park va boshq. (2010a) RRTda ko'rsatilishicha, mirodenafil samarali va yaxshi muhosaba qilingan. Eng ko'p uchraydigan nojo'ya hodisalar yuzni yuvish, bosh og'rig'i, ko'ngil aynish va ko'zning qizarishi edi.

f. Lodenafil karbonat.

Lodenafil - karbonat ko'prigi bilan bog'langan ikkita lodenafil molekulasi tomonidan yaratilgan dimerdir. Yutulduktan so'ng, ko'prik, faol topgan litenafil (Toque va boshq., 2008). Sog'lom ko'ngilli ishtirok etgan erta klinik tadqiqotlar yaxshi tolerabilite va biyoyararlanımı ko'rsatdi va 160 mg'a qadar dozlar uchun lineer absorbsiyon profilini va yaxshi tolerabilite qildi. 160 gacha og'iz orqali ro'za tutish holatida, C_max 157 ng / ml, T_max 1.2 soat va t_1/2 2.4 soat bo'lgan (Lucio va boshq., 2007). Fazali II klinik tadqiqotlar (Glina va boshq., 2009) 20, 40 va 80 mg dozalarida samaradorlik va xavfsizlikni namoyon etdi va 350 eritmalari bilan o'tkazilgan III bosqichda o'tkazilgan tajriba EI bilan qoniqarli samaradorlik xavfsizligi profilini tasdiqladi (Glina va boshq., 2010). Nojo'ya reaktsiyalar orasida rinit, bosh og'rig'i, yuvish, ko'rish buzilishi va bosh aylanishi kuzatiladi.

g. Avanafil.

Avanafil og'iz orqali buyurilgandan so'ng tezda so'riladi va tezda bartaraf qilingan pirimidin türevidir. O'rtacha T_max 0.33-da og'iz orqali dozadan keyin 0.52-daqiqaga yetdi va keyin o'rtacha aniqlik bilan kamaydi t_1/2 5.36-dan 10.66 soatda. AUC va C_max dozaga mutanosib bo'lib, bir kunlik dozadan so'ng 7 kunidagi o'rtacha to'planish indeksi 0.98 edi; birgalikda oziq-ovqat sotib olish kamaydi C_max 24% ((Jung va uning hamkorlari, 2010; Limin va boshq., 2010). Ikki o'zgarishlar III ishlashi, ham ijobiy natija (Limin va boshq., 2010). Ularning biri 50 erkaklardagi uchta dozani avanafil (100-, 200- va 646-mg) baholagan tasodifiy, er-xotin ko'r, platsebo-nazorat ostidagi samaradorlik va xavfsizlikni o'rganish edi. Ikkinchisida 16-da randomizatsiyalangan, er-xotin ko'r va platsebo tekshiruvi bo'lib, ikki dozada avanafil (100 va 200 mg), diabet va ED bilan birga bo'lgan 390 erkaklarda baholandi. Noxush hodisalar odatda PDE5 inhibitörlerinin ma'lum farmakolojisi bilan mos edi va eng tez-tez bildirilgan advers voqealar bosh og'rig'i, yıkanma, ko'ngil aynish, bel og'rig'i, charchoq va mushak krampları edi. Ushbu hodisalarning aksariyati zo'ravonlikda yumshoq bo'lib, davolanmasdan hal qilindi.

h. SLx-2101.

SLx-2101 haqida mavjud ma'lumotlar juda kam va ko'pi mavhum shaklda (Hatzimouratidis va Hatzichristou, 2008; Palit va Eardli, 2010), biroq strukturaning ichida joylashgan Frensis va boshq. (2009). SLx-2101 - aktiv metabolitga, SLx-5 (aylanadi) ga aylantiruvchi selektiv, tez boshlang'ich PDE2081 inhibitori.Myatt va Eardli, 2008). T_max SLx-1 va 2101 h uchun SLX-2.8 uchun 2081-h da topildi va t_1/2 SLX-8 va 13 uchun 2101 soatiga 9 bo'ldi va 14 soatiga SLx-2081 uchun. "Kombinatsiyani" bajarish davomiyligi (ya'ni SLx-2101 va SLx-2081) taxminan 48 soat edi. SLx-2101 yuqori potensialni namoyon etdi, terapevtik kontsentratsiyalar 24-dan ortiq vaqt davomida davom etdi (Sweetnam va boshq., 2006). 5, 10, 20, 40 yoki 80 mg (beshta dozadan birini) olgan sog'lom ixtiyoriylarda randomize, ikki marta ko'r, bitta dozli tekshiruv o'tkazildiDonabedian va boshq., 2006; Prince va boshq., 2006). 24, 20 va 40 mg dozalarda kiritilganidan so'ng, penitsel qat'iylik bo'yicha ijobiy ta'sirlar taxminan 80 soat davomida kuzatildi. Ushbu dozalarda klinik jihatdan nojo'ya ta'sirlar aniqlanmadi. Eng tez-tez uchraydigan salbiy hodisa bosh og'rig'i edi, ammo eng yuqori dozada davolangan ishtirokchilarda vaqti-vaqti bilan vaqtinchalik va reversiv vizual o'zgarishlar qayd etildi.

2. Prostaglandin E₁.

PDEKNUMX inhibitörü erektil disfunktsiyali erkaklar uchun eng keng tarqalgan boshlang'ich davolash bo'lib qolsa-da, intraurethral alprostadil sildenafil bo'lmagan javob beruvchilar uchun oqilona davolash usuli bo'lishi mumkin (Jaffe va boshq., 2004), ayniqsa, oldingi radikal retropubik prostatektomiMcCullough, 2001; McCullough va boshq., 2010). Vazoaktiv moddalar eritral shilliq qavatga yuborilishi mumkin va ehtimol korpus spongiosumga singib ketishi va CCga o'tkazilishi mumkin. Kavernozal organlarni chuqur dorsal venadan va uning sirkumfleks filiallari orqali retrogradni to'ldirish prostaglandin E ning intraurethral ilovasidan so'ng dori almashinishning eng mos usuli hisoblanadi₁ (Bschleipfer va boshq., 2004).

PGE₁ (alprostadil) va PGE₁surunkali organik ED bo'lgan bemorlarning ko'pchiligida erektsiya hosil qilish uchun prazosin kombinatsiyasi ko'rsatildiPeterson va boshq., 1998). 68 kasalliklarida, asosan, organik kelib chiqishi bo'lgan uzoq muddatli ED bilan og'rigan bemorlarga prospektiv, ko'p markazli, juft ko'r, platsebo tekshiruviHellstrom va uning hamkorlari, 1996), transurethrally administrativ alprostadil jinsiy olatni 75.4% da kengaytirishi va bemorlarning 63.6% bilan jinsiy aloqa haqida xabar bergan. Eng ko'p uchraydigan yonma ta'siri, 9.1 tomonidan alprostadilni olgan bemorlarning 18.3% ga qadar bo'lgan tajribali penil og'rig'i edi. Priapizm epizodlari yo'q edi. Turli organik sabablarga ega bo'lgan 1511 erkaklardagi boshqa er-xotin ko'r, platsebo tekshiruvida, 64.9% transurethral alprostadilni olganida muvaffaqiyatli jinsiy aloqaga ega bo'lgan platsebo (18.6% bilan solishtirganda)Padma-Natan va boshq., 1997). Shunga qaramay, eng keng tarqalgan yon ta'siri engil penile og'rig'i (10.8%) edi.

Intracavernosal in'ektsiyasini muammoli deb topadigan erkaklar uchun alprostadilning intrauritral qo'llanilish qulayligi - bu variant (Nehra va boshq., 2002). Yuqorida aytib o'tilganidek, intraurethral alprostadil, shuningdek, ilgari radikal retropubik prostatektomiya qilingan erkaklarda ham bir variant bo'lishi mumkin (McCullough, 2001; McCullough va boshq., 2010). Penitsial og'riq ko'plab bemorlarda muammo bo'lib qolmoqda.

3. Organik Nitratlar.

Nitroglycerin va boshqa organik nitratlarning NO (masalan, NO ning fermenti bilan ozod qilinishi orqali eruvchan GCniFeelisch, 1992); nazariy jihatdan, bu ED bilan og'rigan bemorlarda erektsiyani yaxshilashning mantiqiy usuli hisoblanadi. Ham nitrogliserin, ham izosorbit nitrat inson CC ning izolyatsiyalangan chiziqlaridagiHeaton, 1989). Nitrogliserinning penisga o'ta tatbiq etilishining jinsiy aloqada etarli darajada erektsiyaga olib kelishi kuzatilishi (Talley va Crawley, 1985) EDning ushbu potentsial davolanish uslubining samaradorligi bo'yicha bir qator tekshiruvlarni rag'batlantirdi. ED bilan og'rigan bemorlarda samaradorligiga qaramay, bir nechta platsebo tekshiruvlaridaAndersson, 2001), transdermal nitrogliserin ta'siri cheklangan va bu davolanish bugungi kunda muqobil bo'lishi mumkin emas. Oldindan ta'kidlanganidek, organik nitratlar PDE5 inhibitörlerini olgan erkaklarda kontrendikedir.

4. K⁺-Channel ochuvchilar.

Bir necha K⁺(pinacidil, kromakalim, lemakalim va nikorandil) ikkala hayvon va odamdan ajratilgan kavernozal to'qimalarni yutish va maymunlarda va odamlarda intrakavernozal tarzda kiritilganda erektsiyani hosil qilishda samarali bo'lishini ko'rsatdi (Andersson, 2001). Biroq, kuchli gipertenziya bo'lgan bemorlarga antihipertansif agent sifatida ishlatiladigan arteriolar vazodilatator faqatgina minoksidil, insonda og'iz orqali davolanishga o'xshab ko'rinadi. Preparat bilan klinik tajribalar cheklangan (Andersson, 2001) va K.⁺Ba'zi bemorlar bilan ishlaydigan bo'lsa-da, preparat bilan kanalni ochish, nazorat ostida bo'lgan klinik tadkikotlar ED bilan erkaklar uchun foydali variant sifatida tasdiqlanmagan. So'nggi o'n yil mobaynida hech qanday yangilik yo'q.

5. a-Adrenoseptorning antagonistlari.

a. Fentolamin.

Og'izli fenolin bilan erta tadqiqotlar aniq bo'lmagan erektil etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda muvaffaqiyat qozondi (Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgniotti va Lizza, 1994). Zorgniotti (1992) nonintrakavernozal, "terapiyani talab qiluvchi" fentolaminni davolash EDni davolash uchun istiqbolli yondashuv hisoblanadi. Becker va boshq. (1998) eritrotsitlar fenolamin 20, 40 va 60 mg eritrotsitlar bilan birgalikda eritrotsitli platsebo tekshiruvini o'tkazdi va organizmdagi etiologiyaning yuqori ehtimoli yuqori bo'lgan va preparatni foydali deb topdi. Jiddiy asoratlar kuzatilmadi, ammo ba'zi bir qon aylanishlari 60 mg dan keyin kuzatildi. Erektil javoblarni yaxshilash uchun zarur bo'lgan dozalarda (20-40 mg) bir necha noqulay CV ta'sirlari kuzatildi (Goldstein, 2000; Goldstein va boshq., 2001).

Goldstein (2000) va Goldstein va boshq. (2001) EDning og'iz fenolin bilan tajribalarini ko'rib chiqdi va yirik ko'p markazli, platsebo-nazorat ostidagi pivo III-sonli klinik tadqiqotlar natijalarini xabar qildi. Erektil funktsiya funktsiyasi bo'yicha o'rtacha o'zgarish erektil funktsiyalar ballari platsebo bilan taqqoslaganda faol dori (40 va 80 mg) dan keyin sezilarli darajada yuqori bo'ldi. Fentolamin qabul qilgan bemorlarning uchdan to'rt barobarigacha platsebo olganlarga nisbatan qoniqish yoki juda qoniqish bildirilgan. 40 va 80 mg dozalarda erkaklar 55 va 59% 51 va 53% bilan vaginal penetrasyonga erishishdi va 75% urinishlariga kirib qolishdi. 53-mg dozasi va 80-mg dozasida fentolamin bilan erkaklar 40% ga ED yoki tuzatilishining kamroq og'irlikdagi disfunktsiyasini yaxshilashga olib keldi. Har qanday dori-darmonlardan qat'i nazar, javobning barcha yo'nalishlari bir xil edi. Hech qanday jiddiy nojo'ya hodisalar bo'lmagan. Eng ko'p ko'rilgan yon ta'sirlar burun tıkanıklığı (40%), bosh og'rig'i (10%), bosh aylanishi (3%) va taşikardi (3%) edi. Goldstein (2000) va Goldstein va boshq. (2001) fentolamin xavfsiz, yaxshi muhosaba qilingan va ED davolashda samaradorligini aniqladi. So'nggi o'n yil mobaynida PDE5 inhibitörlerinin muvaffaqiyati fentolamin uchun g'ayratga to'siq bo'lib ko'rinadi va bu dori boshqa og'iz orqali davolash uchun raqobat muqobil ekanligini ko'rsatadigan hech qanday yangi dalil topilmadi.

b. Yohimbin.

Yohimbine farmakologik jihatdan yaxshi xarakterlanadi₂EDni davolashda asrlar mobaynida ishlatilgan antagonist.Morales, 2000). Preparat a uchun nisbatan qay darajada₂Va boshqa harakatlar ko'rsatilsa ham (Goldberg va Robertson, 1983), bu faqat insonda erishish mumkin bo'lmagan kontsentratsiyalarda ko'rsatilishi mumkin. Yohimbinning properektiv vosita sifatida faoliyat yuritadigan qismi, ehtimol, periferik emas, chunki a₁ penis erektsilali to'qimalarda a-ARning asosiy subtibi hisoblanadi (Andersson, 2001; Prieto, 2008) va intrakavernozalning boshqa kuchli a ni in'ektsiyasiga olib keladi₂- antagonist, idazoxan, insonda penislarni erektsiya qilmagan (Brindley, 1986). Oddiy sog'lom ko'ngillilarda, Danjou va boshq. (1988) yohimbinga venoz infuziya erektogen ta'sirga ega emasligini aniqladi. Ushbu og'zaki tatbiq yohimbine samarali bo'lishi mumkinligini istisno qilmaydi. Yohimbinning plazma yarmining umri 0.6 soat (Owen va boshq., 1987), ammo preparatning plazma NA-oshiruvchi ta'sirlari 12 (Galitzky va boshq., 1990). Ushbu farqlar faol metabolit mavjudligi bilan izohlanadi (Owen va boshq., 1987).

Yohimbining ta'siri turli xil ED bo'lgan bemorlarga bir necha nazorat ostida bo'lgan tekshiruvlarda tekshirildi, ammo ta'sir kamtarin bo'ldi (qarang, Andersson, 2001). Og'iz orqali kiritilgan yohimbine ED bilan ba'zi bemorlarda foydali ta'sirga ega bo'lishi mumkin emas. Biroq, qarama-qarshi natijalar natijasida, hozirgi vaqtda EDni boshqarishning ko'pgina ko'rsatmalarida tavsiya etilmaydi.

6. Opioid Retseptorlari Antagonistlari.

Uzoq muddatli opioidlarni in'ektsiya qilish libidoni va ED ni kamaytirishga olib kelishi mumkinligi yaxshi tasdiqlanganParr, 1976; Crowley va Simpson, 1978; Mirin va boshq., 1980; Abs va boshq., 2000; Hallinan va boshq., 2008), hipogonadotropik gipogonadizm tufayli (ehtimol,Mirin va boshq., 1980; Abs va boshq., 2000; Hallinan va boshq., 2008; Vuong va boshq., 2010). Endogen opioidlarning jinsiy funktsiya buzilishida ishtirok etishi ehtimoli borligini hisobga olganda, opioid retseptorlari antagonistlarini davolashFabbri va boshq., 1989; Billington va boshq., 1990). Naltrekson bilan ijobiy klinik tajriba mavjud. U faol metabolit 6-n-naltreksol bilan birgalikda m- (va k-opioid) retseptorlarida raqobatbardosh antagonistlardir. Bu printsipning isbotini ko'rsatishi mumkin (Andersson, 2001) va opioid peptidlar tomonidan ko'payishning oldini olish ba'zi bemorlarda noorganik erektsiya etishmovchiligiga sabab bo'lgan omil bo'lishi mumkin emas. Bunday bemorlarda naltrekson terapiyasi foydali terapevtik vosita bo'lishi mumkin. Biroq, buning tasdig'ini tasdiqlaydigan yaxshi nazorat qilingan izlanishlar yo'q, va so'nggi o'n yil ichida hech qanday yangi o'zgarishlar yuz bermagan ko'rinadi.

7. Apomorfin.

Dopamin D ni ogohlantiruvchi dopamin retseptorlari agonisti bo'lgan "Apomorphine"₁- va D.₂- retseptorlari singari, kalamushlarda jinsiy olatni erektsiyasini keltirib chiqarishi ko'rsatilgan (Mogilnik va Klimek, 1977; Benassi-Benelli va uning hamkorlari, 1979), shuningdek, sog'lom erkaklarda (Lal va uning hamkorlari, 1984) va erkaklardagi ED (Lal va uning hamkorlari, 1987, 1989). l-DOPA shuningdek Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlarda erektsiyani rag'batlantirishi mumkin (qarang, masalan, Vogel va Schiffter, 1983). Dopamin D₂ retseptorlarni stimulyatsiya qilish kalamushlarda penile erektsiyasini keltirib chiqarishi mumkin, Dning faollashishi esa₁ retseptorlari teskari ta'sirga ega (Zarrindast va boshq., 1992). Rhesus maymunlarda, quineloran, dopamin D₂ retseptorlari agonistlari penil erektsiya hosil qiladilar (Pomerantz, 1991). D₂ bu retseptorlarni stimulyatsiya qilish muhimdir. Apomorfin D. uchun yuqori darajadagi yaqinlik bor₂- D ga qaraganda₁o'xshash retseptorlari (Rampin va boshq., 2003). D₂ PVN ichidagi retseptorlari, rat (eritmalar)Chen va boshq., 1999). Bu ham odamda bo'lishi mumkin (Brien va boshq., 2002).

Heaton va boshq. (1995) og'iz bo'shlig'i ichidan so'rilgan apomorfinning erektogen vosita sifatida harakat qilishini bildirgan. Bu RCTlarda asosan tasdiqlangan va 2 va 3 mg dozalarida sublingual tarzda so'ralgan holda keng apolitik disfunktsiyani davolashda apomorfin samaradorligini tasdiqlovchi dalillar mavjud (Dula va boshq., 2000, 2001; Heaton va boshq., 2002; Von Keitz va boshq., 2002). 2 va 3 mg dozasida apomorfinning tolerantligi yaxshi o'rganildi (Fagan va boshq., 2001; Adams va boshq., 2002; Ralf va boshq., 2002). Eng ko'p ko'rilgan yon ta'sirlar ko'ngil aynishi, bosh og'rig'i va bosh aylanishi, bu esa senkopni rivojlantiradigan oz sonli bemorlardir. Ushbu oxirgi yon ta'sir Evropada foydalanish uchun litsenziyalanganlardan yuqori dozalarda alohida qayd etilgan. Umumiy holda, dorilarni etiketlemeyle muvofiq ravishda foydalanishni ta'minlash, xavfsizlik muammolariga sezilarli darajada tolerabilite (Eardley va boshq., 2010).

Davolash II / III bosqichidagi klinik tekshiruvlarda platsebo orqali preparat statistik jihatdan muhim foyda keltirgan bo'lsa-da, to'plangan ma'lumotlarning tekshiruvi faqat 11 va 13% o'rtasidagi raqamlar bilan aniq foyda nisbati (ya'ni, faol faollik kam bo'lgan platsebo samaradorligini) aniqladiStief va boshq., 2002). Ayniqsa, organik ED bilan og'rigan bemorlarda ushbu cheklangan samaradorlik ko'plab ishlardaPerimenis va boshq., 2004a,b; Strebel va boshq., 2004; Gontero va boshq., 2005), dori engil ED bilan erkaklar uchun mos bo'lishi mumkin degan taklifga olib keladi. Keyinchalik qiyosiy istiqbolli tadqiqotlar apomorfin SL va sildenafil o'rtasida sildenafilning apomorfinga qaraganda samaraliroq ekanligi aniq ko'rsatilgan va yuqori afzallik stavkalari sildenafil (Porst va boshq., 2007; Afif-Abdo va boshq., 2008; Giammusso va boshq., 2008; Pavone va boshq., 2008). Sildenafilning ustunligi tufayli apomorfin SL hech qachon e'tiborga olinmagan.

8. Trazodone.

Trazodone, hozirgi kunda mavjud bo'lgan antidepressantlardan farqli kimyoviy va farmakologik jihatdan "atipik" antidepressiv agentdir (Haria va boshq., 1994). Preparat markaziy 5-HTni qabul qilishni tanlagan holda inhibe qiladi va miya dopaminining aylanishini oshiradi, lekin NA ning periferik qayta tiklanishiga to'sqinlik qilmaydiGeorgotas va boshq., 1982). Trazodone shuningdek, 5-HT va dopamin uchun retseptorlarni blokirovkalash uchun ko'rsatildi, uning asosiy metaboliti, m-SKM, 5-HTda agonist faoliyatga ega_2C retseptorlari (Monsma va boshq., 1993). Ushbu metabolit kalamushlarda erektsiyani keltirib chiqaradi va kavernozal nervlarning spontan otish tezligini selektiv ravishda oshiradi (Xo'p, ham Groat, 1989). Trazodon depressiyasida ta'sir qilish shakli to'liq aniqlanmagan; u sezilarli sedativ harakatga ega. Trazodone sarum yarmini taxminan 6 soatga teng va metabollashtirilgan (Haria va boshq., 1994). Trazodone va uning asosiy metabolitini insonning kavernozal to'qimasida ajratib turadigan A-AR blokirovkasi ta'siri ko'rsatilgan (Blanco va Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada va boshq., 1991). Krege va boshq. (2000) inson a uchun yuqori yoki o'rta darajada yaqin bo'lgan trazodone ko'rsatdi₁- va a₂Navbati bilan, va preparat a ning quyi toifalari o'rtasida farqlanmagan₁- va a₂-Yoshlar. Faol metabolit, m-SKM sezilarli periferik ta'sirga ega emas edi.

Og'iz orqali boshqariladigan trazodon kuchli odamlarda priapizm bilan bog'liq (Azadzoi va boshq., 1990) va sog'lom ixtiyoriy (kecha-kunduz)Saenz de Tejada va boshq., 1991). Preparat bilan ijobiy klinik tajriba haqida xabar berilgan (Lance va boshq., 1995). Biroq, EDning turli etiologiyasi bo'lgan bemorlarda er-xotin ko'r, platsebo nazorat ostida tekshiruvlarda trazodonning (150-200 mg / kun) ta'siri ko'rsatilmagan (Meinhardt va boshq., 1997; Enzlin va boshq., 2000).

Randomize, nazorat ostida klinik tekshiruvlardan olingan ma'lumotlar, agar trazodon EDning aksariyat erkaklar uchun samarali davolash ekanligi haqidagi fikrni qo'llab-quvvatlamasa ham, ayrim dardga chalinadigan yoki tushkun bo'lgan erkaklar uchun dori muqobil bo'lishi mumkin emas. Uchuvchi tekshiruvda trazodonning tanlangan serotoninni qaytarib olishni inhibitori bilan jinsiy disfunktsiyani boshqarishda foydali bo'lishi kuzatildi (Stryjer va boshq., 2009). ED bilan erkaklar va tibbiy boshqaruv samaradorligini kamaytirish uchun etarli bo'lgan psixogen komponentlar, trazodonning sildenafil bilan kombinatsiyasi uchuvchi ishda umid beruvchi natijalar berdi (Taneja, 2007).

9. Melanokortin retseptorlari agonistlari.

MT-II sintetik tsikli heptapeptid bo'lib, u dastlab sun'iy yaltiroq razvedka sifatida ishlab chiqarilgan (King va boshq., 2007). Teri ostiga kiritilganda, noorganik ED bo'lgan erkaklar uchun penile erektsiyasining kuchli tashabbuskori bo'lganligi aniqlangan siklonik bo'lmagan, melanokortin retseptorlari agonistiWessells va boshq., 1998, 2000). Biroq, yawning / esneme va ba'zi hollarda qattiq aynitadi va gijjalar, uni foydalanishni cheklab qo'ydi.

PT-141 (bremelanotid) sintetik geptapeptid; u moylangan tuplam va MT-II ehtimol metabolitidir. Ushbu aralashma MC retseptorlari 1, 3 va 4 ga kuchli ulanishga ega, bu esa MC4 orqali MC3 retseptorlari uchun agonist (masalan,Giuliano, 2004; King va boshq., 2007).

Bir qator klinik tadqiqotlar PT-141 (Molinoff va boshq., 2003; Diamond va boshq., 2004, 2005; Rosen va boshq., 2004). PT-141 4dan 20 gacha 32 sog'lom predmetlariga randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo-nazorat qilingan krossoverli ishda intranazal tarzda kiritildi (Diamond va boshq., 2004). Ushbu tadqiqot ham ingl. Jinsiy ogohlantirishsiz amalga oshirildi. Ptp-141 platsebo bilan muomala qilingan predmetlar bilan solishtirganda erektil faollikni sezilarli darajada oshirdi. 60% asosdan kattaroq eritmalarning davomiyligi (Rigi-Scan kuzatuvi) 140 mg PT-20 bilan davolangan bemorlarga platsebo bilan davolash qilingan guruhda 141 min bilan solishtirganda taxminan 21 min edi.

Yassi va mo''tadil ED bilan 24 erkaklarning plasebo bilan boshqariladigan krossoverli sinovida (Diamond va boshq., 2004), PT-141 (20 mg) ta'siri ingl. jinsiy ogohlantirish (erotik filmlar) bilan birgalikda berilgan. PT-3-ga platsebo bilan solishtiradigan bo'lsak, erektil aktivlikning 141-qavatga ko'payishi kuzatildi. PT-141 administratsiyasidan so'ng erektsiya va penil qat'iylik davomiyligi sezilarli darajada oshdi.

Xandaqalli PT-19 (25 mg) bilan sildenafilga (25) sildenafil bilan birga (7.5) sindenafil bilan birga bo'lgan 141 kasalliklarini davolashda randomize, prospektli platsebo-nazorat qilingan krossoverli ishDiamond va boshq., 2005). Ikkala agentni birgalikda boshqarish natijasida 60 soatlik kuzatuv davomida faqat sildenafil bilan taqqoslaganda (> 2.5%) bazaning qattiqligi sezilarli darajada uzoq vaqtga oshdi. Faqat sildenafil yoki PT-141 ga nisbatan sezilarli darajada ko'payadigan nojo'ya ta'sirlarsiz dorilarning kombinatsiyasi yaxshi muhosaba qilingan. PT-141 administratsiyasidan keyin odatdagi sub'ektlarda yoki ED bilan og'rigan bemorlarda jiddiy yon ta'siri qayd etilmagan.

MC retseptorlari agonistlari klinik jihatdan foydali bo'lishi mumkin bo'lgan ED bilan og'rigan bemorlarga ta'sir ko'rsatishi aniq. Shu bilan birga, samaradorlik va salbiy ta'sir o'rtasidagi munosabatlar, tartibga solish va tasdiqlanishi mumkin bo'lgan klinik kiritishdan oldin katta RCTsda aniqlanishi kerak.

D. Intrakavernos idorasi uchun preparatlar

Og'iz orqali dori-darmonlarga javob bermaydigan bemorlar intrakavernosal in'ektsiyalarni taklif qilishlari mumkin. Ko'pgina dori-darmonlar orasida (baholash uchun qarang, masalan, Andersson, 2001; Hatzimouratidis va Hatzichristou, 2008; Eardley va boshq., 2010), ulardan faqat to'rttasi, yakka o'zi yoki birgalikda ishlatilsa, keng miqyosda qabul qilingan va uzoq muddatli asosda qo'llanilgan: papaverin, fenolin, PGE₁ (alprostadil) va VIP. Quyida muhokama qilinadigan va davolash uchun ishlatiladigan boshqa ba'zi vositalar bilan tajribaviy va klinik tajribalar cheklangan.

1. Papaverin.

Intracavernosal papaverinni in'ektsiya ED uchun birinchi klinik jihatdan samarali davolovchi davolanish bo'ldi (Virag, 1982). Preparat tez-tez fosfodiesteraza inhibitori sifatida tasniflanadi, lekin juda murakkab ish uslubiga ega va "ko'p bosqichli ta'sir qiluvchi dori" (Andersson, 1994). Preparat intrakavernozal tarzda kiritilganda kutiladigan yuqori konsentrasiyalarda qaysi ta'sirning bir necha mexanizmidan qaysi biri ustun turganini aniqlash qiyin. In vitro bo'lib, papaverin penile arteriyalarini, kavernozal sinusoidlarni va penis tomirlarini (Kirkeby va boshq., 1990). Itlarda, Juenemann va boshq. (1986) papaverinda eritrotsitlar oqimiga qarshiligini pasaytirish va venoz chiqishi qarshiligini kuchaytirib, ikki tomonlama gemodinamik ta'sir ko'rsatdi. Insonda ham namoyon bo'lgan ikkinchi ta'sir (Delcour va boshq., 1987), venava-okkulyatsion mexanizmdan papaverinning faollashishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Papaverin samarali, ammo fibrozning yuqori darajasi va priapizm tufayli monoterapiya sifatida foydalanilmaydi.

2. a-Adrenoseptorning antagonistlari.

NA ning A-ARsni rag'batlantirish orqali silliq mushak tonishini saqlovchi asosiy omillardan biri bo'lgani uchun bu retseptorlarni blokirovka qilish erektil javob berishga olib kelishi kutilmoqda. Shu bilan birga, monoterapiya sifatida a-adrenoseptor antagonistlarini davolash tajribasi juda muvaffaqiyatli bo'lmadi.

a. Fentolamin.

Yuqorida aytilganidek, fenolin A ga o'xshash bo'lgan raqobat A-AR antagonistidir₁- va a₂- bu, uning asosiy mexanizmi hisoblanadi. Shu bilan birga, preparat 5-HT uchun retseptorlarni bloklab qo'yishi va mast hujayralaridagi histaminning tarqalishiga olib kelishi mumkin. Fentolamin shuningdek, boshqa operatsiyaga ega ko'rinadi, ehtimol NOS aktivatsiyasiniTraish va boshq., 1997,1998). Fentolamin A-AR ni blokirovka qiladi, shuning uchun oldingi funksional a₂- bu, adrenerjik nervlardan NAning ajralib chiqishini kuchaytiradi, shuning uchun o'zidan keyingi postoperatif a₁-Uni blokirovka qilish. Bunday operatsiyani intrakavernozal yo'l bilan qo'llaniladigan fentolaminning erektsiya ishlab chiqarish uchun cheklangan samaradorligiga hissa qo'shishi yoki olmasligi ma'lum emas.

Itlar ichida papaverin kabi fenolin, penisga arterial oqimga qarshilikni kamaytirdi. Biroq, papaverin, ammo fentolamin emas, venoz chiqishi qarshiligini oshirdi (Juenemann va boshq., 1986). Intracavernosal fentolamin bilan venoz chiqishi ustidan ta'siri ham odamlarda (Wespes va boshq., 1989).

Fentolaminning farmakokinetikasi haqida umumiy ma'lumot yo'q. Preparat og'iz orqali berilganda, ehtimol, birinchi bosqichli keng metabolizm tufayli samaradorlikni pasaytiradi. Plazma yarim umrida (30 min) va ta'sir muddati (2.5-4 s) o'rtasidagi farq aniqlandi (Imhof va boshq., 1975); bu faol metabolitlarga aloqador bo'lishi mumkin emasmi. Preparat intrakavernozal ravishda berilsa, fentolaminning sarum konsentratsiyasi 20 da 30 min oralig'ida maksimal darajaga etadi va keyinchalik aniqlanadigan darajalarga (Hakenberg va boshq., 1990).

Vena ichiga yuborilganidan so'ng fenolinning eng ko'p ko'rilgan yon ta'siri ortostatik gipotenziya va taxikardiya hisoblanadi. Kardiyak aritmiyalar va miyokard infarktüsü haqida xabar berilgan, lekin bu juda kam voqealar. Nazariy jihatdan, bunday effektlar intrakorporal boshqaruvdan keyin ham uchraydi, ammo hozirgi kunga qadar bu narsa ko'rinmaydi. Ko'p hollarda bir intrakavernozal fenolinning in'ektsiyasi qoniqarsiz erektsiya ta'siriga olib kelmasa, preparat papaverin bilan birgalikda keng qo'llaniladi (Eardley va boshq., 2010) yoki VIP (Dinsmor va Wyllie, 2008).

b. Timoxamin.

Thymoxamine (moxisylyte) a ga nisbatan raqobatbardosh va nisbatan selektiv blokirovka qiladi₁-Yoshlar. Bundan tashqari, u antihistaminik ta'sirga ega bo'lishi mumkin. Farmakokinetikasi haqida kam ma'lumotga ega, ammo tizimli administratsiyadan so'ng 3 ning 4-soati ta'sir qiladi. Moxisylyte - prodrug, tezda plazmadagi faol metabolitga (deasetilmoksisitga) aylantiriladi. Siydik chiqarishning asosiy usuli hisoblanadi (Marquer va Bressolle, 1998).

Moxisylyte intrakavernozal yo'l bilan buyurilganida erektsiya hosil qilish uchun ko'rsatildi (Brindley, 1986), va ikkita ko'r-ko'rona krossover ishda, Buvat va boshq. (1989) uni sho'rsizdan ko'ra faolroq bo'lishiga, lekin papaveringa qaraganda kamroq faol ekanliklarini ko'rsatdi. Buvat va boshq. (1989) 170 kasalliklarida moksisitning intrakavernozal in'ektsiyasi tajribalari haqida xabar berib, preparat erektsiyani boshlamagan, ammo uzoq muddatli shovqinlarni keltirib chiqarishi mumkinligini ta'kidladi. Shuningdek, ular giyohvand moddalarning asosiy afzalligi uning xavfsizligi ekanligini ta'kidladilar. AOK qilingan 2 nafaqat 170 kasalliklari erektsiya muddatini uzaytirdi. Buvat va boshq. (1991)Papaverin va moksisitni taqqoslaydigan bo'lsak, moxisillitning papaveringa nisbatan (1.3% ga nisbatan) koral fibrozni hosil qilish moyilligi kamligini aniqladi. Ijobiy xavfsizlik jihatlari tomonidan ta'kidlangan Arvis va boshq. (1996). Moxisylyte va PGE o'rtasidagi qiyosiy tadqiqotlar₁, Buvat va boshq. (1996) PGE ni ko'rsatdi₁ ayniqsa arteriyogen funktsiya buzilishi bo'lgan bemorlarda (71% 50%) moxisylyte (96 va 46% javob beruvchilar) ga nisbatan sezilarli darajada samarali bo'ldi. Biroq, moxisilit PGEga nisbatan sezilarli darajada toqatli edi₁, uzoq muddatli erektsiya va ozroq og'riqli reaktsiyalar keltirib chiqaradi. Moxisilit osonlashtiruvchi dori sifatida EDni davolash uchun oqilona muqobil bo'lishi mumkin. Preparatni hech qanday rivojlanishi yo'qligi ko'rinib turibdi va u endi terapevtik alternativ sifatida qo'llanilmaydi.

3. Prostaglandin E₁ (Alprostadil).

PGE₁, intrakavernozal, yakka o'zi yoki kombinatsiyalangan holda AOK yuborilsa, bugungi kunda ED uchun ikkinchi darajali davolashAlexandre va boshq., 2007; Albersen va boshq., 2011). Uning ta'siri va klinik foydalanishning bir necha jihatlari ilgari ko'rib chiqildi (Linet va Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre va boshq., 2007). Klinik tadkikotlarda, 40 dan ED ga ega bemorlarning 70% ga intrakavernosalga PGE₁. Ko'pgina bemorlarga javob bermaslikning sababi noma'lum. Angulo va boshq. (2000) PGE kombinatsiyasini ko'rsatdi₁ bilan S- NITROSOGLUTATION doimo PGEga yaxshi ta'sir o'tkazgan yoki bo'lmasa, penisning silliq mushaklarini susaytirgan₁. Ular PGEga klinik javob berishni taklif qilishdi₁ ba'zi bir bemorlarda penye to'g'ri silliq mushakning PGEga javobsiz etishmasligi tufayli cheklangan bo'lishi mumkin₁ muqobil bo'shashuvchi yo'llarni faollashtirgan agentlarga javoban dam olish qobiliyatini saqlab qolish. PGE kombinatsiyasi₁ va S- nitrosoglutation penil trabekulyar silliq mushakni gevşetmek uchun sinerjik ta'sirga ega edi va bunday kombinasyon erkak ED davolashda terapötik afzalliklarga ega bo'lishi mumkinligi haqida spekülasyon qilingan. Biroq, bu kombinatsiyaga yangi o'zgarishlar bo'lmaganday ko'rinadi.

PGE₁ PHE ga penisdagi to'qimalarda metabolizatsiyalanadi₀ (Hatzinger va boshq., 1995), biologik faol va PGE ta'siriga hissa qo'shishi mumkin₁. PGE₁ qisman NA (ozod qilinishining oldini olishMolderings va boshq., 1992), lekin PGE ning asosiy faoliyati₁ va PGE₀ CC retseptorlari stimulyatsiyasi orqali CC to'g'ri mushak hujayralarida cAMP ning hujayra ichidagi kontsentratsiyasini oshirishga to'g'ri keladi (Palmer va uning hamkorlari, 1994; Lin va boshqalar, 1995).

PGE₁ turli farmakologik ta'sirga ega ekanligi ma'lum. Misol uchun, u tizimli vazodilatatsiya olib keladi, trombotsitlarni agregatlashni oldini oladi va ichak faoliyatini rag'batlantiradi. Muntazam ravishda olib borilgan preparat klinik jihatdan cheklangan darajada qo'llanilgan. Farmakokinetikasi haqida ozgina ma'lumot mavjud, ammo u qisqa muddatli ta'sirga ega va keng miqyosda metabolizmga uchraydi. 70% gacha bo'lgan o'pkadan bir yo'lda metabolizatsiya qilinishi mumkin (Golub va boshq., 1975), unda intrakavernozal tarzda AOK qilinganida kamdan-kam qon aylanishiga olib keladi.

4. Vasoaktiv ichak polipeptidi.

Oldinroq muhokama qilinganidek, penisdagi neyrotransmitter va / yoki neyromodulyator sifatida VIPga bir nechta tergovchi tomonidan da'vo qilingan, ammo penis erektsiya uchun uning fiziologik ahamiyati aniqlanmagan (Andersson, 2001). Biroq, kuchli odamlarda intrakavernozal tarzda AOK qilinishida VIPni erektsiya etishga yaroqsizligi (Wagner va Gerstenberg, 1988) yoki erkaklar ED (Adaikan va boshq., 1986; Kiely va boshq., 1989; Roy va boshq., 1990) bu penil erektsiya to'qimalarining gevşemesi uchun asosiy NANC vositasi bo'la olmaydi.

VIPda keng ta'sir doiralari ishlab chiqarilganligi ko'rsatildi. Bu kuchli vazodilatator bo'lib, silliq mushakning ko'plab turlarida kontraktil faollikni oldini oladi, yurak konvektiligini va ko'plab ekzokrin sekretsiyasini rag'batlantiradi. Adenilil siklazni va cAMP (Palmer va uning hamkorlari, 1994; Fahrenkrug, 2001). Vena ichiga yuborilgan VIP, hipotansiyon, taşikardi va flushing (Frase va boshqalar, 1987; Krejs, 1988). Ammo, peptidning plazma yarmining umri qisqartiriladi, bu esa intrakavernozal yo'l bilan qo'llanilganda tizimli yon ta'sirlarning kamligi ()McMahon, 1996; Dinsmore va boshq., 1999; Sandhu va uning hamkorlari, 1999).

Yuqorida aytib o'tilganidek, Wagner va Gerstenberg (1988) yuqori dozada (60 μg) ham VIPni kuchli erkaklarda intrakavernozal in'ektsiyasida erektsiyani keltira olmadi. Boshqa tomondan, ingl. Yoki vibratory stimulasyonla bilan birga foydalanilganda, intracavernosal VIP oddiy montajını osonlashtirdi. Kiely va boshq. (1989) VIP, papaverin va bu dorilarning turli xil sabablardagi ED bilan birga 12 erkaklarida fenolin bilan intrakorporal tarzda kombinatsiyalanganligi. Ular insonning penyali erektsiyalarini tashvishga solayotganida faqatgina VIPning kambag'al ekanligini tasdiqladilar. Biroq, papaverin bilan birga, VIP papaverin va fenolin bilan olingan penil qat'iyligini ishlab chiqardi. Gerstenberg va boshq. (1992) Fentolamin bilan intrakavernozal ravishda erektsiya etishmovchiligi bo'lgan 52 kasallariga VIP yuborildi. Bemorlarning qirq foizi oldin papaverin bilan yoki papaverin bilan fentolamin bilan davolanishgan. Jinsiy stimulyatsiya qilinganidan so'ng, barcha bemorlar penetrasyon uchun erektsiya etarli edi. Papaverin yoki papaverin / fenolin bilan davolash qilingan bemorlar VIP kombinatsiyasining ta'siri an'anaviy koital siklga ko'proq o'xshashligini ko'rsatdi. Hech bir bemorda priapizm, koral fibroz yoki boshqa jiddiyGerstenberg va boshq., 1992). Ushbu ijobiy natijalarni boshqa tergovchilar tasdiqlashdi (McMahon, 1996; Dinsmore va Alderdice, 1998; Dinsmore va boshq., 1999; Sandhu va uning hamkorlari, 1999; Dinsmor va Wyllie, 2008). Shunday qilib, Sandhu va boshq. (1999) 304ning psixogen ED bilan og'rigan bemorlarga 81% va 76% dan ortig'i hayotning yaxshilanganligi haqida yangi avtomat instruktor yordamida prognozli, er-xotin ko'r va platsebo tekshiruvida topilgan. Xuddi shunday natijalar ham qo'lga kiritildi Dinsmore va boshq. (1999). Ushbu klinik tadkikotlar asosida kombinasyonning samaradorligi va xavfsizligi tasdiqlandi va kombinat Birlashgan Qirollik, Daniya va Yangi Zelandiyada erkaklar bilan davolanish uchun tasdiqlandi. Ko'pincha kuzatiladigan salbiy ta'sirlar yuzni yuvish va bosh og'rig'i edi.

5. Apomorfin.

Sog'lom ko'ngillilarga platsebo-nazorat ostida, er-xotin ko'r-ko'rona o'rganish natijasida, teri ostiga (0.25-0.75 mg) yuborilgan apomorfin erektsiyaniLal va uning hamkorlari, 1984). Bu tasdiqlangan Danjou va boshq. (1988), Apomorfinning indikatsiyalangan erektsiyasini ko'rsatib berdi va ingl. erotik stimullash natijasida paydo bo'lgan erektsiyani kuchaytirdi. Oldingi kuzatuvlar bilan kelishilgan libidoda o'sish yo'q edi (Julien va boshqalar, 1984). 28 kasalliklarida ED, Lal va boshq. (1989) 17 subkutan apomorfin (0.25-1.0 g) dan keyin erektsiya bilan javob berdi; plasebodan keyin erektsiya yo'q. Segraves va boshq. (1991) shuningdek, er-xotin ko'r va platsebo nazorati ostida o'tkazilgan tadqiqotda psixogen ED bilan 0.25 erkakka teri ostiga (1.0-12 g) apomorfin yubordi. Ular jinsiy olatni maksimal aylanasining dozaga bog'liq o'sishini aniqladilar. 1 nafar bemorning 11tasida jinsiy olatni maksimal atrofi 12 sm ga ko'tarilgan erektsiya olingan.

Ijobiy bo'lmagan bemorlarning kichik guruhida markaziy dopaminergik funktsiyalarning zaiflashuvi bo'lishi mumkinligi va dopamin retseptorlari stimulyatsiyasi printsipi nafaqat tashxisiy, balki terapevtik usulda ham qo'llanilishi mumkin emas. Terining subkutan apomorfinining terapevtik salohiyati, asosan, tez-tez uchraydigan yon ta'siri tufayli cheklangan ko'rinadi. Yuqori dozalarda (masalan, kattalardagi bemorlarda 5-6 mggacha) nafas olish depressiyasiga va past penetrali (0.25-0.75 mg) ta'sirida penile erektsiyasiga ta'siri, emesis, yawning, uyqusilik, vaqtinchalik ko'ngil aynish, lakrimatsiya, yuvish va bosh aylanishi kuzatilishi mumkin (Lal va uning hamkorlari, 1984; Segraves va boshq., 1991). Lal va boshq. (1987) javob bermaydiganlar, ammo javob bermaydiganlar yon ta'sirga duchor bo'lganligini kuzatganlar. Shu bilan birga, teri ostidan qo'llaniladigan apomorfin qabul qilinadigan ta'sirga ega / yon ta'sir nisbati kabi ko'rinmaydi va u terapevtik ishlatilmaydi.

6. Linsidomin klorhidrat va boshqa no donorlar.

Linsidomin, antianginal preparat molsidominning faol metabolitidir, NO ning nonenzimsiz ozodligi bilan harakat qiladi,Feelisch, 1992). Linsidominning farmakologiyasi ITning intrakavernozal davolash uchun qiziqarli variantini keltirdi va dastlabki tadqiqotlar umidvor edi. Biroq, dastlabki ijobiy natijalar tasdiqlanmadi (Andersson, 2001) va preparat terapevtik ishlatilmaydi.

Intracavernosal SNP kabi NO donorlar, ED davolashda samarali ko'rinadi, ammo hipotenzif yon ta'siridan (masalan,Martinez-Pienio va uning hamkorlari, 1995; Martínez-Piñeyro va uning hamkorlari, 1998; Shamloul va boshq., 2005). Lasker va boshq. (2010) sichqonda natriy nitrit (NaNO₂), intrakavernozal yo'l bilan o'tdi, ICP ni oshirdi, tizimli arterial bosim kamaydi va 1000-marta NO donor SNPga qaraganda kamroq edi. Ular, bu rat, NaNO, deb taklif qildi₂ koreya kavernozumida vasotiy NO va turli mexanizmlar bilan tizimli qon tomir yotqiziladi. Shunday qilib, NOS inhibitori bilan tajribalar l-NAME va ksantin oksidoreduktaz inhibitori allopurinol, koronoldagi nitrit bioaktivatsiyasiga eNOS orqali vositachilik qilganligini, ammo tizimli qon tomir yotoqlarida nitrit bioaktivatsiyasi asosan ksantin oksidoreduktazning faoliyatiga bog'liq ekanligini ko'rsatdi. Nitritning jinsiy faoliyatni kuchaytirish qobiliyati ED uchun terapevtik agent sifatida nitritni qo'llashda kelgusidagi tergovni olib borishga undadi.

7. Kombinatsion davolash.

Fentolamin, papaverin, PGE₁, VIP esa ED ni davolashda kombinatsiyalangan davolashda eng ko'p ishlatiladigan vazoaktiv moddalardir. Ko'rib kombinatsiyasi terapiya samaradorligini yanada oshirishga imkon beradi, chunki dori vositalarining ko'pchiligi sinerjistik ta'sirga ega bo'lishi mumkin, ammo yon ta'sirining kamayishi va dozaga xarajat kutilishi mumkin. Tez-tez ishlatiladigan kombinatsiya trimeks, papaverin, fenolin va PGE aralashmasi₁. Bechara va boshq. (1996) PGE bilan solishtirganda kombinasyon bilan yaxshi natijalar bildirgan₁ yolg'iz. Biroq, Seyam va boshq. (2005) 1-mg dozasida fentolamin va turli dozalarda papaverin va PGE₁ PGE20 ning 1-mg dozasi bilan ikkala dori o'rtasida gemodinamik ta'sir, qattiqlik, og'riq va o'z-o'zini qoniqish o'rtasida sezilarli farqlar topilmadi. Shu bilan birga, trimeks PGEga nisbatan ko'proq erektsion va ko'proq priapizmni ishlab chiqardi₁. Bu va ko'plab boshqa kombinatsiya yordamlari litsenziyalanmagan. Biroq, VIP va fenolinning birlashmasi bir necha mamlakatlarda tasdiqlangan.

E. Gen terapiyasi

E'tirof etish uchun mavjud dori-darmonlardan biri bu kasallikning asosiy sabablarini yaxshilash yoki kasallikni davolasa, kamroq. Shu sababli, EI uchun mas'ul bo'lgan molekulyar va to'qimalar nuqsonlarini tuzatish uchun gen va hujayra asoslangan yondashuvlarning rivojlanishiga yo'naltirilgan. Ko'p jihatdan, jinsiy olat jismoniy joylashuvi, noorekt holatida past qon ketishi va CCning ichki strukturasi tufayli gen terapiyasi uchun yaxshi maqsadli to'qimadir. EDni davolash uchun gen terapiyasi keng qamrovli ravishda qayta ko'rib chiqildi va EK uchun, masalan, qarish, diabet va kavernozal nerv shikastlanishi bilan bog'liq bo'lgan yangi terapiyaning biri sifatida tavsiya etilgan (Melman va uning hamkorlari, 2009; Burnett va boshq., 2010; Harraz va boshq., 2010; Melman va Davies, 2010; Yoshimura va boshq., 2010). Darhaqiqat, barcha tadqiqotlar hayvonlarda olib borilgan va hozirgi kunga qadar insonlarda faqat bitta narsa qilingan. Erektil jarayoni uchun ularning ahamiyatini inobatga olgan holda, nitrerjik yo'lda ishtirok etadigan genlar, masalan NOS, keng qamrovli sinovdan o'tkazildi. Qandli diabet yoki kavernozal nerv shikastlanishlaridan kelib chiqqan neyrogen tipdagi ED uchun sinirni yangilanishini kuchaytiradigan turli xil neyrotrofik omillarni kodlovchi genlar taklif qilingan. K⁺ shuningdek, cavernozal silliq mushaklarining bo'shashishini funktsional ravishda oshiruvchi kanal genlari ham sinovdan o'tkazildi. Gen terapiyasi genetik materialni maqsadli hujayra yoki to'qimalarga o'tkazishni o'z ichiga olganligi sababli ham virusli, ham noviral usullar qo'llanilgan, ikkinchisi yalang'och DNK yoki plazmid DNKning (jumladan,Masih va Melman, 1998). Ushbu usul yordamida inson BK kanali a-bo'linini kodlovchi yalang'och hSlo cDNA'sının intrakavernozal gen transferi samaradorligi yoshi va diabetik sıçanlarda va dietle indüklenen aterosklerozdan keyin ED bo'lgan erkak cynomolgus maymunlarda ijobiy natijalar bilan tekshirildi (Masih va boshqalar, 1998, 2004, 2009; Melman va uning hamkorlari, 2003, 2008). HSlo cDNA o'z ichiga olgan plazmid yordamida ED bilan erkaklardagi I bosqichi xavfsizligi bo'yicha klinik tadqiqotlar yakunlandi (Melman va uning hamkorlari, 2006). Natijalar xavfsizlik nuqtai nazaridan rag'batlantirildi va bu ishda ishtirok etayotgan erkaklarning ikkitasi 6 oylik transferdan so'ng yaxshilangan erektsiyalarga javob berdi. Ushbu istiqbolli dastlabki natijalarga qaramay, rivojlanish sekinlashdi va hech qanday izlanishlar olib borilmadi.

F. Angiogenez terapiyasi

PDEKNUMX inhibitörleri gerektirmeden yoki bu sinflarga ta'sirini arttırmadan erektil vazifasini qayta tiklash uchun anjiyojenik omillar foydalanish salohiyati katta qiziqish uyg'otdi (Lysiak va boshq., 2010). Qon tomirlarining endotelial o'sish faktorlari ham issiq, ham inson CC (Burchardt va boshq., 1999a,b) va ifodasi, masalan, Giperkolesterolemik sichqonchani va quyonlarga (masalan,Byrne va boshq., 2001; Xie va boshqalar, 2005; Ryu va boshq., 2006). ED ning bir necha hayvon modellarida ko'plab tadqiqotlar qon tomir endotelial o'sish omilini va boshqa angiogen omillarniLysiak va boshq., 2010). Kuzatuvlar vaskulogen EDning profilaktikasi bo'lmasa, davolashda terapevtik angiogenez uchun foydali rolni ko'rsatadi. Biroq, inson tergovlari hali boshlanmadi (Lysiak va boshq., 2010).

Ichki Pudendal Arter Revaskülarizasyonu

Ichki pudendal arteriya (IPA) tarkibida EDning patofizyologiyasidagi o'zgarishlarning ahamiyati yangidan paydo bo'ldi,Hale va boshq., 2009; Hannan va boshq., 2010) va klinik jihatdan (Hale va boshq., 2009; Rogers va boshq., 2010). Ushbu tomirda aterosklerotik o'zgarish va koronar arteriyalar o'rtasida o'xshashlik mavjud (Rogers va boshq., 2010) va koronar arteriyalarda ishlatiladigan preparatlar kabi dori-darmonli stentlarni qo'llash ED bilan og'rigan bemorlarda qon aylanishini tiklash uchun tavsiya etilgan. Antifroliferativ agentli zotarolimusni chiqarib yuboradigan stentlar bilan ishlash hozirgi vaqtda ED bilan erkaklardagi IPA stenozlarning perkutan revaskülarizatsiyasi uchun havfsizlik, fizibilite va tegishli bemor tanlovini tadqiq qilish uchun davom etmoqdaRogers va boshq., 2010). Ushbu tadqiqotlar natijalari EDni davolashda ushbu yondashuvning bo'lajak va o'rni haqida qaror qabul qiladi.

Oldingi bo'lim Keyingi bo'lim

V. Xulosa va kelajak istiqbollar

EDni davolashning eng muvaffaqiyatli yondashuvi maqsad organdagi mexanizmlarga yo'naltirilgan dori-darmon edi. PDE5 inhibitörleri ED davolashda katta ta'sir o'tkazgan, ammo har doim ham samarali emas (masalan, diabet kasalligi bo'lgan bemorlarda). Jiddiy rivojlanishga qaramasdan, neyrotransmission, impuls tarqalishi va neyron signallarining hujayra ichidagi silliq mushaklardagi hujayra ichi transduksiyasini o'rganish bo'yicha qo'shimcha bosqichlar kerak. Shuni esda tutish kerakki, EDning davolanishdagi farmakologik variantlari asosiy patofizyologiyaning rivojlanishiga ta'sir qilmaydi va kasallikni davolmaydi. Bu shuni anglatadiki, gen yoki hujayra asosidagi terapiya kabi boshqa yondashuvlar tadqiqot uchun kelajakdagi yo'nalish bo'lishi mumkin. ED bilan bog'liq penildagi to'qimalarda sodir bo'lgan o'zgarishlar haqida bilim ortishi patogenetik mexanizmlarni tushunish va buzilishning oldini olishga olib kelishi mumkin. Stenozli IPA bilan og'rigan bemorlarda preparatni qabul qilishda stentlarni qo'llash ehtimolligi juda qiziqarli bo'lib, kasallik holatida IPA ning molekulyar biologiyasiga va ushbu yondashuvning klinik qo'llanilishiga qaratilgan bo'lajak klinik va klinik tadqiqotlar uchun ochilishi mumkin.

CNS mexanizmlari erektsiya uchun muhim rol o'ynashi va ED dorilar uchun maqsadlar sifatida e'tirof etilishi, ammo CNS maqsadlariga yo'naltirilgan preparatlar hozirgacha juda muvaffaqiyatli emas. Erektil jarayonining supraspinal va o'murtqa regulyatsiyasi dopamin, serotonin, NA, NO va oksitotsin va adrenokortikotropin / a-MSH singari peptidlar, shu jumladan, bir nechta transmitterlarni o'z ichiga oladi, ammo hali ham qisman ma'lum. Ushbu tizimlar haqida batafsil ma'lumot EDni davolashda yangi farmakologik vositalarni aniqlash uchun muhimdir. Erektsiya erkak jinsiy javob aylanish jarayonining yagona (muhim) omili ekanligi sababli, CNS faol dori-darmonlari boshqa tarkibiy qismlarga ham ta'sir qilishi mumkin (orzu-uyg'onish-qo'zg'alish-orgazm) ijobiy tomonga. Buni isbotlash uchun keyingi tadqiqotlar kerak