Erektil disfunktsiyani davolash uchun dopaminerjik yo'llarning modulatsiyasi (2016)

2016 oktyabr; 119 qo'shimcha 3: 63-74. doi: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Andersson KE2.

mavhum

Hozirgi vaqtda tavsiya etilgan birinchi darajali erektil disfunktsiyani (ED), fosfodiesteraz turi 5 inhibitörleri (PDE5i), masalan, sildenafil, tomir manbalari bilan og'rigan bemorlarning ko'pchiligida samarali hisoblanadi, ammo bu terapiya erkaklarda taxminan 30-40% shuningdek, neyronal shafqatsizlik mavjud. Ahvolni davolashda yangi yondashuvlar talabi mavjud. Erektil funktsiyasini yaxshilash uchun dopaminerjik yo'llarni modulyatsiya qilish imkoniyatlarini ko'rib chiqamiz. Dopamin D1 (D1 , D.5 ) - va D2 (D2 -D4 ) paraventrikulyar sohadagi retseptorlarga o'xshash, medial optikgacha sohada, orqa miya va erektil to'qimalarda erektsiya ishtirok etadi va Parkinson kasalligini davolash uchun ishlab chiqilgan bir nechta agonistlar libidoning kuchayishi bilan bog'liq. EDni davolash uchun terapevtik oyna generalning til osti ma'muriyati tomonidan topilgan dopamin retseptorlari agonisti apomorfin, ammo asosan PDEKNUMXi bilan solishtirganda erektil funktsiyani kamroq samaradorligi tufayli bajarilmadi. D tomonidan boshqariladigan dozani cheklovchi yon ta'siridan qochish uchun2 retseptorlari, ko'ngil aynishi va emeziyasi, dopamin D4 retseptorlari agonistlari ishlab chiqilgan va ular kemiruvchilarda erektsiyani keltirib chiqarishi mumkin, ammo bu dorilar hech qachon klinik jihatdan kiritilmagan. B-laktamaz inhibitori klavulan kislotasi ortadi dopamin va serotonin miqdori ortib borishi aniqlandi jinsiy aloqa tug'ilish va erektsiyalarda, ammo dozaga moslashish eğrisi qo'ng'iroq shaklida bo'ladi. Bupropionning inhibisyonu uchun tanlanganligi bor dopamin qaytarib olish transporti vositasi va uni engillashtirish uchun foydalanish mumkin jinsiy aloqa boshqa antidepressant dorilar tomonidan kelib chiqadigan semptomlar, shu bilan EDni davolash uchun qiziqarli yondashuvni ta'minlaydi. Xulosa qilib aytganda, dopaminerjik yo'llarning modulyatsiyasi ED ni davolashni yaxshilash imkonini beradi.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

O'rnatish gemodinamik hodisa bo'lib, u erda intrakavernoz va spiral arteriyalarning vazodilatatsiyasiga korreta kavernosiga arterial qon quyilishi ortishi kuzatiladi. Montaj turli markaziy va periferik neyron va / yoki hümoral mexanizmlarni o'z ichiga oladi 1. Markaziy neyrotransmitterlar va neyropeptidlar, masalan, dopamin (DA) yoki ko'plab miya joylarida harakat qilish orqali (masalan, opioid peptidlar) penislarni erektsiyalashni osonlashtirishi mumkin. Serotonin retseptorlari subtipiga qarab, har ikkala favqulodda va inhibitor ta'sirlarni ham qo'llashi mumkin 2.

simpatik (noradrenaline, ATP) va parasempatik (atsetilxolin, nitrat oksidi, vazoaktif ichak peptid) kavernoza kirib nervlari ozod periferik asab, korpus spongiozum va glans jinsiy olatni erektsiya va detumescence davomida qon oqimini tartibga solish 1, 3, 4. Metabolik sindrom va diabetda, neuropatiya va erektil to'qimalarda periferik kontraktil va gevşetici omillar o'rtasidagi muvozanat erektil disfunktsiyani (ED) 5.

Hozirgi ko'rsatmalarda fosfodiesteraz turi 5 inhibitörleri (PDE5i), sildenafil, vardenafil, tadalafil va avanafil tavsiya etiladi; ammo ED bilan erkaklar taxminan 30-40% PDE5 inhibitöratsiyasiga javob bermaydi 6, 7. Nevrologik shikastlanish, diabetes mellitus yoki og'ir tomir kasalliklari bilan og'rigan bemorlar PDE5 inhibitorlariga chidamli bo'lishi mumkin 8. Ushbu kasalliklarga qo'shimcha ravishda, antidepressantlar, antipsikotiklar va anksiyolitiklar kabi markaziy asab tizimi (CNS) kasalliklari dori-darmonlari ham erektsion funktsiyaga salbiy ta'sir ko'rsatadi 5. Selektiv serotoninni qaytarib yuborish inhibitorlari (SSRI) va venlafaksin kabi antidepressantlar erkak jinsiy funktsiyasini (istak / orzu-orzu-orgazm) salbiy ta'sir qilishi mumkin. Boshqa buyraklar, bupropion, nefazodon va mirtazapin kabi jinsiy funktsiyaga ta'sir qiladi, ammo SSRI bilan solishtirganda jinsiy funktsiya buzilishi kamroq 9. Ta'sir etishmovchiligidan tashqari, antidepressantlar ham neyropatik og'riqni davolash uchun ishlatiladi; Shuning uchun, antidepresanlar tomonidan tug'ilgan jinsiy funktsiya buzilishi ko'proq populyatsiya ta'sir qiladi. Ba'zi klinik tadkikotlar sildenafil antidepressant preparat tomonidan indulgandek EDni tuzatdi; Ammo, PDE5 inhibitörlerine ko'p sonda javob bermaydigan kishilar tufayli ED davolashda yangi yondashuvlar talabi mavjud. Yondashuv faqat periferik yo'llarni emas, balki erektil funktsiya uchun muhim ahamiyatga ega bo'lgan markaziy yo'llarni ham maqsadga qaratadi. Yuqorida aytib o'tilganidek, bir qator nörotransmitterlar ham markaziy va ham atrof-muhit darajasida erektsiya funktsiyasi bilan shug'ullanishadi va bir nechta oxirgi sharhlar ushbu qoidalarni batafsil ko'rib chiqdilar 1, 2 jinsiy quvvatsizlik va monoaminlar bilan bog'liq klinik tadqiqotlar 10. ED uchun ishlab chiqilgan ayrim yangi dori-darmonlarni qamrab oladigan keng qamrovli tadqiqotlar ham tavsiya qilinishi mumkin 11. Parkinson kasalligini davolash uchun dopaminerjik ta'sirga ega bo'lgan bir nechta dorilar ishlab chiqilgan va ulardan biri umumiy dopamin retseptorlari agonisti apomorfin erektsiyani keltirib chiqarishi aniqlangan 12-15. Shuning uchun mavjud MiniReview markazida erektil funktsiyani yaxshilash uchun dopaminerjik yo'llarni modulyatsiya qilish imkoniyatlarini ko'rib chiqish kerak.

Erektil funktsiyasida ishtirok etgan dopaminerjik usullar

Markaziy yo'llar

Erektil funktsiyasini nazorat qilishda qatnashadigan markaziy yo'llar orasida medial pre-optik zonalar (MPOA), gipotalamusning paraventrikulyar yadrosi (PVN), ventral tegmental maydoni, hipokampus, amigdala, yotoq yadrosi stria terminali, nukleus akumbenslari, medulla oblongata va o'murtqa shnor 2, bu erda gipotalamusning PVN va ventral tegmental sohasi muhim ahamiyatga ega 2, 15. Erektsion funktsiyalarni (masalan, noradrenalin, enkephalinlar, glyukoza, glyukoza, glyukoza, glyukoza, glyukoza, glyukoza, glyukoza), erektsion funktsiyalarni inhibe qilish uchun erektsion funktsiyani (dopamin, nitrat oksid, glutamat, asetilkolin, oksitotsin, hexarelin peptidi, ACTH, MSH va pro-VGF) GABA va endokannabinoidler) yoki serotonin bo'lsa, erektil vazifasini ham osonlashtiradi va inhibe qiladi 2. Dopamin NNSning asosiy neyrotransmiteri bo'lib, jinsiy turtki, homiladorlik va jinsiy reflekslarni engillashtiradi. 1, 16. Erektil funktsiyasi uchun muhim deb hisoblangan dopamin MPOA va hipotalamus va PVR ning yadrosidagi accumbenslarda joylashgan. Ushbu uchta soha inkertohipotalamik tizimdan dopaminerjik innervasyona ega 17. PVNda dopamin, ehtimol hujayra ichidagi kaltsiyni oshirib, keyinchalik nöronal nitrat oksidli sintazning (nNOS) faollashuvi natijasida oksitosinerjik neyronlarning faollashuviga olib keladi. Nitrli oksidlanish jarayoni, ehtimol, nitrosilasyon jarayonida oksidotsin-neyronlarning faollashuviga olib kelishi mumkin. 1). Natriy oksidi nNOS va kastratsiya va ekzogen testosteron tomonidan shakllantiriladi, PVN ning nNOS ifodasini pastga va yuqoriga tartibga soladi 2.

surat

Shakl 1

Rasmlarni ko'rish vositasida ochingPowerPoint
Penis erektsiyasida dopaminerjik yo'llar (qora rangda chizilgan). Tasavvur qilish, xotirani esga olish, xushbo'y hidli, ingl. Va sensorli stimullar korteksda qayta ishlanadi va gipotalamusning paraventrikulyar yadrosida dopamin darajasining ortishiga olib keladi, keyinchalik dopamin D2, D.3, D.4 retseptorlari va jinsiy va elka nodavlat notijorat aktivlashtirish uchun olib neyronlar faollashtirilgan orqa miya, va parasempatik nervlar orqali lumbosakral qismi, shu jumladan, qo'shimcha-Gipotalamo sohalarida loyiha oxytocinergic neyronlarning, nöronal azot oksidi sentaz (nodavlat notijorat) faoliyatida o'sish. Omurilikning lumbosakral qismida va erektil to'qimalarda dopamin retseptorlarini faollashishi ham erektsiya jarayonida ishtirok etadi.

Bundan tashqari, kobud gipotalamusdan lumbosakral o'murtqa ichidagi otonomik va somatik yadrolarni innervatsiya qilish uchun dopaminerjik neyronlar aniqlandi 18, 19. Shunday qilib, dopaminni penile reflekslarining avtonomik va somatik qismlarini tartibga solishda ishtirok etishlari mumkin.

PVN oksitosinner neyronlar neyroxipofiz va boshqa miya joylari uchun emas, balki medulla oblongata va o'murtqa shoxchalar uchun loyihadir, bu esa genital organni innervatsiya qiluvchi lumbo-sakral parasempatik neyronlarning faollashishiga olib keladi.

O'pka yo'llari

Ehtimol, erektsiya funktsiyasi uchun o'murtqa dopaminerjik yo'l ham muhim ahamiyatga ega. Dopaminga immunoreaktiv tolalar torakolumbar simpatik zanjirda va shuningdek lumbosakral parasempatik yadroda mavjud 20, 21. Bundan tashqari, kuchli dopamin D2 lumbosakral parasempatik neuronlarda retseptorlari ifodasi topildi 22. Omurilik darajasida dopaminerjik yo'lni keyingi qo'llab-quvvatlash, toraks T8 segmentida o'murtqa ko'rdi lezyonu bo'lgan farelerde, tizimli ravishda infüze qilingan dopaminerjik agonist apomorfin, dopamin D bilan antagonize qilingan bir mexanizm bilan sıçanlarda ereksiyona sabab bo'lishi mumkinligini kuzatib boradi2 retseptorlari antagonisti (haloperidol, sulpirid) va dopamin D bilan osonlashtiriladi1 retseptorlari antagonisti (SCH23390) 23. Ushbu kuzatishlar, shuningdek, apomorfinning intratekal buyurilishi spontan erektil javoblarni 24.

Periferik yo'llar

Penislarni erektsiya qilish simpatik nervlarning inhibisyonu va parasempatik periktri nervlarining faollashuvi bilan boshlanib, penisning arterial dilatatsiyasi va korpus kavernozasining erektsimal silliq mushak hujayralari gevşemesine olib keladi. Bu kavernöz sinusoidlarning qon to'ldirishiga va venoz tashqariga chiqishni cheklashiga, korpus kavernozasida bosimli qonni to'kishga imkon beradi. Azot oksidi parasimpatetik nervlardan chiqarilishi gevşeme uchun muhim rol o'ynaydi va erektsiya vaqtida penisga qon quyilishining ortishi ham endotelial hujayra qatlamini eritma oksidini va boshqa endoteliyga bog'liq vazodilatatorlarni erektsiya qilishga yordam beradi. 25-27.

MSSda dopaminning rolidan farqli o'laroq, periferik erektsiya to'qimasida dopaminning ahamiyati kamroq. Dopaminning infuziyalari mushuklarda erektsiya hosil qiladi 28va dopamin D antagonistidir1 retseptorlari, SCH23390, kavernöz asabni kalamushlarda stimulyatsiya qilish yo'li bilan kiritilgan intrakavernozal bosimni oshiradi 29. Dopamin D1 va D2 retseptorlari eritrotsitlar va kalamushlardan olingan to'qimalarda ifodalanadi 30, 31va korpus kavernozumidagi izolyatsiyalangan silliq mushak hujayralarining yamoq klempi dopamin va dopaminergik agonistlar katta o'tkazuvchanlik bilan kaltsiy bilan faollashtirilgan kaliy kanallarini 32. Tizimli arteriyalarning endotelial hujayralarida dopamin transporterini ifodalash uchun dalillar mavjud 33, 34, ammo bu hali erektsiya to'qimasining endotel hujayralarida tekshirilmagan. Simpatik nerv terminallarida dopamin mavjud bo'lishiga qaramasdan, eritil to'qimalarda dopamin manbasi aniqlanishi va erektsiya tarkibida mavjud bo'lgan dopaminning erektsiya to'qimasida joylashgan endoteliy yoki boshqa tuzilmalar paydo bo'ladimi-yo'qmi.

Xulosa qilib, MSSda va omurilikning lumbosakral qismida dopaminerjik yo'llar erektil funktsiya bilan shug'ullanadi va erektil to'qimalarda ehtimol dopaminerjik yo'l bor. Bu esa, dopaminerjik yo'llarning modülasyonunun barcha uch darajaga qadar hedeflenebileceğini va faqat periferik dopaminerjik yo'llarni hedefleyen hidrofilik dorilarning harakat bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

Erektil funktsiyasini yaxshilash uchun Dopaminerjik yo'llarning iqtisodiyot modulatsiyasi

Dopamin retseptorlari agonistlari

Dopaminergik ta'sir ko'rsatadigan dastlabki dorilar erektsiyani uyg'otdi, umumiy dopaminergik retseptor agonisti, apomorfin 12va dopaminergik retseptorlari agonistlari uchun proektorelektr ta'siriga tegishli dalillarning katta qismi qo'lga kiritildi. Dopamin retseptorlari D ning beshta asosiy subtipalari mavjud1-D5 D sifatida guruhlangan1-Like (D1, D.5) va D.2-Like (D2, D.3 va D4) retseptorlari. Jadvalda dopamin retseptorlari agonistlari uchun bog'lanish havolalari tavsiflanadi 1, ammo bu preparatning tegishli retseptorlari ustida funktsional ta'siriga mutanosib kelmaydi. Ba'zi dorilar retseptorlarda faqatgina qisman agonistlar bo'lib, ular yuqori kontsentratsiyalar endogen ligand dopaminni antagonize qilishi mumkin. Bundan tashqari, dopamin retseptorlarining homo- va heterodimerlari tavsiflangan bo'lib, ular tegishli agonistlarning ta'sirini va ta'sirini ham o'zgartirishi mumkin 35.

Jadval 1. Affinity (-log Ki) Dopamin D uchun dopamin retseptorlari agonistlari1-5 Retseptorlari
D1 GaS cAMP ↑, Ca2+↑D2 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D3 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D4 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D5 GaS cAMP ↑
Dopamin4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
Apomorfin5.3-6.27.6 (zbekiston)6.1-7.68.4 (zbekiston)6.4-7.8 (zbekiston)
Bromokriptin6.2 (zbekiston)7.37.1 (zbekiston)-6.3 (zbekiston)
Fenoldopam6.5-7.9--6.5-
Cabergoline6.79.0-9.2 (zbekiston)9.17.3 (zbekiston)7.7
Pergolit5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
Ropinirol-8.17.7--
Rotigotin5.610.28.47.36.0
Lisuride7.29.2-9.59.3 (zbekiston)8.3-
Quinpirol-4.9-7.76.4-8.07.5-
Quineloran-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (zbekiston)-
ABT 724-<5-7.2 (zbekiston)-
ABT 670-<5-5.8 (zbekiston)-
  • Jadval ma'lumotlar bazasida mavjud bo'lgan inson dopaminli retseptorlariga ulanish bo'yicha ma'lumot asosida tuzilgan: www.guidetopharmacology.org (IUPHAR) va Buyuk Britaniyaning Farmakologiya Jamiyatiga tegishli bo'lib, unda asl o'lchovlarni taqdim etuvchi ma'lumotlarga ham kirish mumkin. Qator oralig'i berilganida, retseptorlari pastki turining pastki populyatsiyalariga ulanishni aks ettiradi. ABT 724 bilan bog'liq Ki qadriyatlar original ishlardan olingan 57. Ba'zi agonistlar retseptorlari bo'yicha qisman agonist (zbekiston) bo'lish xususiyatiga ega. G oqsillari va signal uzatish yo'llari faqat klassik yo'llarni qamrab oladi. Batafsil ma'lumot uchun matnni ko'ring 35.

Dopamin retseptorlari G-ga bog'liq bo'lgan hujayralar yo'llari orqali signal berishadi1- o'xshash retseptorlari (D1 va D5) Ga ga er-xotinS oqsil va faollashuvda adenilat siklaza rag'batlantiradi va siklik AMP ni oshiradi, D2- o'xshash retseptorlari (D2, D.3 va D4) Ga ga er-xotini/ Ga0 oqsillarni kamaytiradi va adenilat siklaza inhibe qiladi, bu esa siklik AMP darajasini kamaytiradi 35, 36. Biroq yaqinda dopamin D1Shunga o'xshash retseptorlari, ehtimol, Gak orqali hujayra ichidagi kaltsiyning o'sishiga, keyin esa fosfolipaza C faollashishiga va hujayra ichidagi kaltsiyni inositol trifosfat (IP3) 35va dopamin D ni tushuntirishi mumkin1 kaltsiy va nitrat kislota shakllanishining retseptorlari sababli ortishi (rasm. 1). Bundan tashqari D2Dopamin retseptorlari va / yoki heterodimerlari Gbg orqali ham signal signallarini uzatish yo'llariga juftlik qilish uchun ta'riflangan. 35. Shuning uchun, ba'zi agonistlarning biosintezlik agonizmlari sababli, agonistlarning bir xil ulanish afinitesiyasiga ega bo'lgan funktsional ta'siri sezilarli darajada farq qilishi mumkin.

Apomorfin

Apomorfin va jinsiy funktsiya bo'yicha keng qamrovli adabiyot mavjud 1, 37. Qisqacha qilib aytganda, apomorfin - retseptorlari ulanish afinitesiyasiga ega bo'lgan umumiy dopamin retseptorlari agonistidir (Ki) dopamin retseptorlari uchun quyidagicha: D1- o'xshash [D1 (101 nM), D.5 (10 nM)] va D.2- o'xshash [D2 (32 nM), D.3 (26 nM) va D.4 (2.6 nM)] 38 (jadval 1). Supraoptik yadroda (OXS), MPOA va gipotalamusning PVNsi oksitotsinlar neyronlari D2, D.3 va D4 retseptorlari va apomorfin D ning faollashuvi natijasida erektsiyani indüklasa bo'ladi2PVNdagi o'xshash retseptorlar 39. Orqa miya dopaminini faollashtirish2 retseptorlari yuqorida aytib o'tilganidek, apomorfinning proektorelektr ta'sirida ham rol o'ynashi mumkin 23. Matsumoto va boshq. 40 izolyatsiya qilingan sichqon erektil to'qimasida apomorfin bilan bog'liq bo'lgan gevşetmenin dopamin D1 va D2 yozuvchilar "apomorfinning tegishli tizimli dozalarida, tarkibidagi periferik effektlar sichqonlarda proekt ta'siriga hissa qo'shishi mumkin emas" degan xulosaga kelishdi. Shu sababli, majburiy profil va erektil funktsiyalarni o'rganish, asosan, D markaziy ishtirokini qo'llab-quvvatlaydi2Apomorfinning proekt-samarador ta'siridagi o'xshash retseptorlari.

Apomorfin Parkinson kasalligini davolash uchun ishlab chiqilgan, ammo uning asosiy kamchiliklari ko'ngil aynish va gijjalar keltirib chiqarishidir. Shu bilan birga, apomorfinni til ostiga yuborish orqali intranazal tomonidan kuzatilgan erektsiya induksiyasini keltirib chiqaradigan va nojo'ya ta'sirlarni kamaytiradigan (yawning, ko'ngil aynishi, qusish, bosh aylanishi, loyqa ko'rish, diaforez, rangparlik, engil gipotenziya va bradikardiya) ga yo'l qo'yadigan bardoshli terapevtik oyna topildi. apomorfin administratsiyasi 41. III bosqichda apomorfinning ED ga ta'sirini mo''tadil ‐ dan og'ir disfunktsiyaga uchragan erkaklarning 74 foizida apomorfin ta'sirida erektsiya 10-25 daqiqada sodir bo'ldi. administratsiyadan keyin. Bundan tashqari, ushbu tadqiqotda apomorfin 54.4% jinsiy aloqada bo'lish uchun mos bo'lgan erektsiyani keltirib chiqardi. ga qarshi Plaint guruhida 33.8% 42. Biroq, 11,185dagi umumiy patogenezda eritmaga joylashtirilgan kuzatuv kohortida kuzatuv natijalariga ko'ra, apomorfin bilan davolashni to'xtatishning asosiy sababi preparatning 64.7% da samarasiz ekanligi bo'ldi 43.

Yuqorida aytib o'tilganidek, apomorfin salbiy ta'sirga ega. Post-marketing tadqiqotida apomorfinning sublingual shakllanishiga eng tez-tez uchraydigan yon ta'siri bosh og'rig'i edi 43, va hipotansiyon va yawningga o'xshash, bu ta'sir, ehtimol, dopamin retseptorlari ta'siri bilan prognozlash mumkin. Biroq, apomorfin shuningdek, past konsentratsiyalarda og'riq hissi, yallig'lanish va ko'ngil aynishida ishtirok etgan vaqtinchalik retseptor potentsial ankirin 1 (TRPA1) kanallarini faollashtirish uchun ko'rsatildi 44, maqsadli majburiy yopilishidan apomorfinning yon ta'siriga sabab bo'lishini ko'rsatmoqda.

Tanlangan dopamin D1 retseptorlari agonistlari va erektil funksiyasi

PVNda yuborilgan apomorfinning ta'sirining dastlabki tadkikotlarida erektil ta'sir dopamin D bilan ham bloklandi1 retseptorlari antagonisti, SCH 23390 va dopamin D2 retseptorlari antagonistlari, haloperidol va (-) - sulpirid 12. Fenoldopam - benzazepin lotin va tanlangan qisman agonist, asosan dopamin D1 retseptorlari (jadval 1) va dopamin D ga sezilarli yaqinligi yo'q2 retseptorlari, ammo a ga mo'tadil yaqinlik bilan bog'lanadi2- adrenoseptorlar. Hipertansif inqiroz va / yoki periferik qon tomir kasalliklarini davolash uchun antihipertansif dori sifatida qayd etiladi. Fenoldopam dozasini tizimli ravishda infuziyasi intrakavernozal bosimning kuchayishini kuchaytirdi (erektil funktsiyasi o'lchovi), kavernoz asabning distal qismini anestezirovka qilingan kalamushlarda submaximal elektr stimulyatsiyasi orqali keltirib chiqaradi 45. Garchi in vitro tadqiqotlarda fenoldopam va boshqa dopamin D bilan bog'liq bo'lgan korpus kavernozumining gevşetilmesinde nitrik oksidi ishtirok etishi ko'rsatdi1 retseptorlari selektor agonisti, A-68930 31, 45, jonli ravishda fenoldopamning proektorelektrik ta'siri NOS inhibitori ishtirokida davom etdi va fenoldopamning to'g'ridan-to'g'ri proektor ta'sir ko'rsatdi. Biroq, bu topilmalar boshqa ishlar tomonidan tasdiqlanishi kerak, shuningdek, mahalliy idoralar yoki fenoldopamning bevosita ongli hayvonlarda va / yoki insonda erektsiyaga olib kelishi uchun tizimli ravishda tatbiq qilinishini aniqlashtirish qiziqarli bo'ladi.

Tanlangan dopamin D2 va D3 retseptorlari agonistlari va erektil funksiyasi

Apomorfinga o'xshash, dopamin D.2/D3 agonistlar, bromokriptin va kvineloranlar, spontan erektsiyalarni keltirib chiqaradi va kalamushlarda erektil hodisalar sonini ko'paytiradi 46-48, ehtimol, kalamushlarni PVNdagi oksitosinerjik neyronlarning faollashuvi bilan bog'liq 47. Dopamin D2 va D3 retseptorlari tarkibida 50% homologiyaga ega va Dopamin D uchun selektiv aralashmalarni olish qiyin bo'lgan.3, D o'rniga2, retseptorlari 49. Dopamin D2 retseptorlari dopamin D bilan Parkinson kasalligi bilan bog'liq bo'lgan harakat buzilishlarini davolash uchun maqsad bo'lgan2 agonistlar, dopamin D modulatsiyasi3 retseptorlari Parkinson kasalligi, giyohvandlik va shizofreniyani davolash uchun qiziqish uyg'otadi 49, 50. Ushbu kasallikning davolashda ishlatiladigan dopamin agonistlari, masalan, bromokriptin, kabergolin, pergolit, ropinirol va rotigotinlarning ayrimlari dopamin D2 retseptorlari agonist ta'siri (jadval 1) va ular libidoning ko'payishi (giperseksualizm) bilan ham bog'liq bo'lishi mumkin. Kabergolin va rotigotin haqida xabar berilgan taqdirda odamda priapizm deb ta'riflangan uzoq muddatli erektsiya (> 4 soat) tasvirlangan. 51, 52 va erektil funktsiyasi uchun dahshatli. Dopamin D ta'siriga qo'shimcha ravishda2 retseptorlari, kabergolin va rotigotin ham a va antagonizatsiyaga bog'lab qo'yilgan1-Adrenoseptorlar, va a ning antagonizmi1- adrenoseptorlar - priapizmning tez-tez uchraydigan sababidir 53.

Dopamin D ta'sirini o'rganuvchi tadqiqotlar soni2 va D3 jinsiy funktsiyani davolash uchun agonistlar cheklangan. 13 bemor antidepressant bilan davolash boshlangandan so'ng jinsiy funktsiya buzilishi haqida xabar bergan ochiq sinovda, Arizona jinsiy tajribasi o'lchovi va yaxshilanish tarozisining klinik global taassurotlari yordamida o'lchangan jinsiy funktsiya, davolanishni boshlaganidan keyin 3 hafta o'tgach, ikkala tarozida ham sezilarli ta'sir ko'rsatdi. ropinirol bilan 54. So'nggi tadqiqotda ropinirolning dozalari (kuniga 3-4 mg) Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlarda giperseksualizm va jinsiy istaklarni keltirib chiqaradigan (20-25 mg / kun) dozalardan sezilarli darajada past edi. 10, 54. Shuning uchun Dopamin D uchun selektiv agonistlar aralash aralashmaga EDni davolash uchun potentsial2 yoki D3 xatti-harakat va qon bosimi sifatida potentsial darajada jiddiy yon ta'siriga ta'sirni e'tiborga olish kerak bo'lsa-da, retseptorlari o'rganilishi kerak. Bundan tashqari, ushbu agonistlarning antidepressant bilan bog'liq jinsiy disfunktsiyani davolash uchun past dozalari yordamida tasodifiy, ikki martalli tekshiruvlarni o'tkazish kerak.

Tanlangan dopamin D4 retseptorlari agonistlari va erektil funksiyasi

Tanlangan dopamin D4 retseptorlari agonisti, PD168077, PVN ichiga mikrojene yuborilganda kalamushlarda erektsiyani keltirib chiqaradi 47, 55, 56. Shunga qaramay, PVN, PD168077 ichidagi oksitosinerjik nöronlarda Fos uchun binoni, kinolorandan farqli o'laroq, bu neyronlarni faollashtira olmagan. Bundan tashqari, PD168077ning ta'siri kontekstga bog'liq edi; Masalan, ta'sir ayol retseptiv ayol faralari borligida kuzatilgan va dopamin D ni o'z ichiga olishi mumkin4 magnokselulyar oksitotsin tizimining retseptorlari faollashuvi 47.

Apomorfin dopamin D uchun yuqori ta'sirga ega4 retseptorlari, ammo u dopamin D ga ham bog'laydi2 yuqori afiniteye ega reseptörler (jadval 1). D tomonidan boshqariladigan dozani cheklovchi yon ta'siridan qochish uchun2 retseptorlari, masalan, ko'ngil aynish va emesis, dopamin D4 retseptorlari agonistlari, ABT 724 va ABT 670, EDni davolash uchun ishlab chiqildi. Erkin harakatlanuvchi kalamushlarda intrakavernozal bosimning oshishi aniqlandi va ABT 724ning subkutan dozda dozasi-o'zidan paydo bo'ladigan spontan erektsiyalarning soni va kattalashishini oshirdi va bu javoblar PDE5i, sildenafil 57. Ko'krak va ko'krak qafasi uchun klinikadan oldingi model sifatida ferretsga qarshi qo'yish, tanlangan dopamin D-dan farqli o'laroq,2 retseptorlari agonisti, PNU-95666E, ABT 724 juda yuqori dozalarda bu ta'siri yo'q edi 57. Boshqa dopamin D4 retseptorlari agonisti, ABT 670, yaxshi og'zaki bioavailability bilan ishlab chiqilgan, ammo u dopamin D4 retseptorlari ABT 724 bilan solishtirganda (jadval 1, 58). Teri ostiga kiritilgan ABT 670 bilan bog'liq penil erektsiyalari bir xil dozda apomorfin bilan kuzatilganidan kamroq edi 58. Ushbu ma'lumotlar ABT 724 va ABT 670 ning kamroq kuchli va apomorfin bilan solishtirganda kamroq samaradorligi borligini kuzatib boradi, ehtimol ular dopamin D da qisman agonistlar ekanligi bilan izohlanadi4 Retseptorlari 57, 58. Ushbu dopamin D ni rivojlanishi4 agonistlar, ABT 724 va ABT 670, navbati bilan o'zgarishlar I va II. Shunday qilib, ABT 724 va ABT 670 bilan apomorfin bilan solishtirganda kamroq salbiy ta'sirga ega bo'lishiga qaramasdan, kuch va samaradorlik ancha past edi. Bu erda shuningdek, dopamin D ning erektil funktsiyasiga ta'siri ham aniqlandi4 retseptorlari kontekstga bog'liq bo'lsa, natijaga erishish mumkin.

Tanlangan dopamin D5 retseptorlari agonistlari va erektil funksiyasi

Dopamin D ta'siriga oid ma'lumotlar5 jinsiy funktsiyalar bo'yicha retseptor agonistlari cheklangan. Dopamin D ekspresyon maydonlarini aniqlash uchun bir qancha tadqiqotlar o'tkazildi5 retseptorlari. Dopamin D5 retseptorlari gipotalamus va rat va insonning miyasida talamusning parafasikulyar yadrosida ifodalanadi. Dopamin D uchun turli xil ifoda joylari5 Retseptorlari ga qarshi boshqa dopamin retseptorlari dopamin D5 retseptorlari dopaminerjik funksiyaning regulyatori va integratori sifatida rol o'ynaydi 59. Dopamin D5 retseptorlari boshqa miya joylarida ham ifodalanadi, masalan, asosan nigra-pars kompaktasi, striatum, miya yarim korteks, yadroli akumbens va olfaktor tuberkli 60. Yaqinda tayyorlangan hisobotda dopamin D ning nokauti ko'rsatilgan5 retseptorlari ayol sichqonlardagi jinsiy ta'sirchanlikni kamaytiradi va erkaklar oldindan og'riqli penile intramüsyonunun foydali samaralariga ta'sir qiladi 61. Antipsikotiklar bilan og'rigan bemorlarda jinsiy qiziqish, ED va ejakulyatsion muammolarning kamayishi kuzatiladi 62. Shuning uchun, dopamin D5 retseptorlari agonisti ushbu bemorlarda jinsiy dispozitsiyani va ehtimol libidoni yaxshilash uchun qo'shimcha bo'lishi mumkin.

Xulosa sifatida, dopamin retseptorlarining agonistik stimullanishi proektorelektr ta'sirini olish uchun oldinga siljishdir va markaz va periferik dopamin retseptorlari ham EDni davolash uchun potentsial maqsadlardir. Erektil ta'sirlar dopamin D ning faollashishiga bog'liq2, D.3, D.4 CNS va uning atrofidagi retseptorlari asosan dopamin Dga bog'liq1 korpus kavernozumida retseptorlarning faollashuvi (rasm. 1). Apomorfin EDni davolash uchun istiqbolli dori sifatida namoyon bo'lsa-da, u birinchi avlodni ifodalaydi. Keyingi avlodga bo'lgan talab, giyohvand nomzodlarning kamida bir xil ta'sirga ega bo'lishi, masalan D3/D4 retseptorlari va ayni paytda apomorfinning yon ta'siridan qochishadi.

Dopamin retseptorlari antagonistlari va erektil funksiyasi

Antipsikotiklar va erektil funksiyasi

Antipsikotik dorilarning ko'pchiligi dopamin D dopamin ta'siriga bog'lanadi va antagonize bo'ladi2 retseptorlari, masalan, haloperidol. Shu sababli, antibiotiklar bilan og'rigan eski dorilar tez-tez bemorlarning 30-60% gacha kamayganligi va anorgazmi bilan bog'liq bo'lib, yangi psixotropiklar jinsiy funktsiya buzilishining kamligi 5, 62. Yangi psixotipiklar orasida risperidon jinsiy quvvatsizlikning eng yuqori darajasiga ega bo'lib, aripiprazol va ziprasidon haqida etarli ma'lumot yo'q. Atipik antipsikotiklardan, risperidon, amisulprid va olanzapindan aripiprazolga o'tuvchi davolashni sinchkovlik bilan o'rganish kichik bir kasal populyatsiyasida jinsiy samaradorlikni oshirdi 63, lekin bu ko'plab bemorlar bilan olib borilgan tadqiqotlar bilan tasdiqlanishi kerak.

Kasallikni dori ta'siridan ajratish va psixotik kasallikka chalingan bemorlarning ishonchli ma'lumotlarini olish qiyin. Shunday qilib, antipsikotik davolash bilan bog'liq jinsiy funktsiya buzilishi faqatgina erektil funktsiyani ta'sir qilmaydi, shuningdek libidoni kamaytiradi, retrograd ejekulyatsiyaga olib keladi va jinsiy bezashni va umumiy jinsiy mamnunlikni kamaytiradi. Yaqinda o'tkazilgan Kochrane tadqiqotida antipsikotiklar bilan davolayotgan bemorlarda jinsiy disfunktsiyaga qarshi kurashning imkoniyatlarini o'rganib chiqdi va ulardanzzzinga o'tish erkak va ayollarda jinsiy faoliyatni yaxshilash mumkinligini ilgari surdi 64. Biroq, bu natijalar kichik ochiq-yorlig'i tekshiruvi asosida tuzildi va yana bir imkoniyat shizofreniya va ED bilan bemorlarni sildenafil bilan davolashdir, ammo yana bir bor dalil 64.

Buspirone

Buspirone - SSRI bilan solishtirganda jinsiy funktsiyani kamroq qondiradigan anksiyolitik doridir va hatto SSRI davolash bilan bog'liq jinsiy disfunktsiyani tiklashi mumkin. 65, 66. Buspirone 5-gidroksitriptamin turi 1A (5-HT1A ikkala buspiron va asosiy 5 va 6-gidroksilmetabolitlar dopamin D ga ulanishadi3 va D4 5-HTga ulanish bilan taqqoslanadigan affiniti bo'lgan retseptorlari1A dopamin D da antagonistlar bo'lib xizmat qiladi3 va D4 Retseptorlari 67. 5-HTni yoqish1A agonistlar, masalan, 8-OH-DPAT kabi retseptorlari kalamushlarda penile erektsiyasini inhibe qiladi, bu retseptorlarning antagonistlari teri ostidan qo'llaniladigan apomorfin va fluoksetinning aktiv proektorelektr ta'sirini kuchaytiradi 68. Shu bois, bushiron bilan erektil funktsiyasining kamroq shafqati kuzatiladi ga qarshi SSRIni 5-HTda antagonist sifatida ishlovchi buspironega biriktirish mumkin1A boksiton ta'sirining asosiy mexanizmini to'liq tushunish uchun keyingi tadqiqotlar talab qilinadi ga qarshi Erektil funktsiyasi bo'yicha SSRI.

Sinoptik dopamin tarkibini oshiruvchi dorilar

Sinoptik dopamin tarkibini dopaminning dopaminni kamaytirish yo'li bilan, dopaminni qayta yuklash transport vositasini (DAT) inhibe qilish yo'li bilan, yoki katekol-O-Metiltransferaza (COMT) yoki monoamin oksidaz (MAO) tipidagi B inhibitörleri.

Dopaminning chiqarilishi

Amantadin

Antiviral preparat amantadin dopaminni nerv terminallaridan chiqarib yuboradi va presinaptik neyronda dopaminni qaytarib yuboradi. Bundan tashqari, bu zaif bir antagonistdir N-Metil-dPaspartat (NMDA) retseptorlari. Odamda 10-15 soat umr ko'rishiga qaramay, uning ta'siri qisqa muddatli deb hisoblanadi, chunki preparatga nisbatan bag'rikenglik rivojlanadi. Erkaklar va ayollar antidepressantlar bilan, masalan, fluoksetin va paroksetin bilan davolashda bo'lgan bir nechta holatlarda, amantadin bilan davolash qo'shimcha ravishda jinsiy funktsiya buzilishini (anorgazm, ED) bekor qilganligi haqida xabar berilgan. 10, 69. Biroq antidepressant bilan davolash qilingan bemorlarda amantadinning aslida jinsiy funktsiya buzilishining tiklanishi uchun foydaliligini baholash uchun randomizatsiyalangan tadqiqotlar talab qilinadi.

Amfetamin va metamfetamin

Og'ir metamfetamin diqqat etishmasligi giperaktivligi buzilishi va shuningdek, rekreatsion dori sifatida qo'llaniladi. Amfetamin jinsiy axloqni uyg'otishi haqida xabar berilgan 70. Amfetamin dopaminning susayishi bilan bog'liq, shuningdek, simpatik nervlardan nordadrenalinning salınmasını kuchaytiradi, bu esa penile arteriya va korpus kavernozumun 71. Shuning uchun, metamfetaminni suiiste'mol qilish va / yoki surunkali ishlatish odatda ED ga olib keladi, bu ham kalamushlarda ko'paytirilishi mumkin bo'lgan ta'sir ko'rsatadi 72. PDE5i, masalan, tadalafil, metamfetamin bilan surunkali davolash qilingan kalamushlarda erektil funktsiyasini yaxshilaydi 72, bu esa methamfetamin / amfetaminni PDE5i qabul qilish bilan birlashtiradigan dam olishni tushuntirishi mumkin 73, 74.

Klavulan kislotasi

Klavulan kislotasi beta-laktamaz inhibitoridir va odatda penitsillinning parchalanishini oldini olish uchun, masalan, amoksitsillinni bakterial beta-laktamaz yordamida oldini olish uchun qo'llaniladi. Klavulan kislotasi og'izdan faol va barqarordir va taxminan 25% erkaklararo miyani suyuqlikka etadi. Klavulan kislotasi bilan nodatsiz primatlarning sinovdan o'tkazilishi jinsiy uyg'otishni kuchaytirdi 75va shuning uchun preparat 50 mg estradiol benzoat in'ektsiyasi bilan jinsiy xulq-atvor estrusiga olib kelingan urg'ochi kalamushlarga duch kelgan erkak kalamushlarda sinovdan o'tkazildi va kirishlar va bo'shashishlar soni o'lchandi. 76. Klavulan kislotasining yarim umrini yo'q qilish taxminan 1 soat 77, lekin qo'llaniladigan eng yuqori dozada faqat kichik jinsiy faol jinsiy faollik kuzatildi. Ammo, 7 kunlik davolanishdan so'ng, klavulan kislotasi ham bo'shashish sonini, ham kirishni ko'paytirdi, SSRI, paroksetin esa jinsiy faollikni kamaytirdi 76. Ehtimol, klavulan kislotasi klassik neyrotransmiter retseptorlari bilan bog'lanmagan 75, ammo kulturali neyron hujayralari satrlarida (PC12 va SH-SY5Y hujayralari) nisbatan yuqori klavulan kislotasi kontsentratsiyasi (100 mkM) bilan stimulyatsiya qilish, ehtimol, neyrosekretsiya va pufakchani tashish uchun muhim bo'lgan ikkita oqsil bilan bog'lanib, dopaminning chiqarilishini ko'paytirdi. 78. Klavulan kislotasining anksiyolitik va erektil ta'sirga ega bo'lgan kutilgan serebrospinal kontsentratsiyasi 1-10 pM oralig'ida 75. Ushbu mexanizm rol o'ynashi mumkinligini kuzatib boruvchi dopamin D2 retseptorlari antagonisti klavulan kislotasining kalamushlarda erektil ta'sirini antagonize qiladi 79. Keyingi ishda intraperitoneal in'ektsiya yo'li bilan klavulan kislotasining ta'siri apomorfin bilan taqqoslandi va apomorfinga bog'liq kontsentratsiyaga bog'liq spontan erektsiya sonining ko'payishi, klavulan kislotasi uchun konsentratsiya-javob egri chizig'i maksimal ta'sir bilan 1 mg / kg va undan keyin yuqori dozalarda kamayadi 80. Yozuvchilar, dopaminning oshib borishi bilan bir qatorda, klavulan kislotasi 5-HTda ta'sir ko'rsatadigan serotoninning salınmasını ham oshirishi mumkinligini ilgari surdi2C mianserin ham klavulan kislotasining proektorativ ta'sirini ham antagonize qilgan. Kavulaniklarning bemorlarda samaradorligini o'rganish uchun II bosqich II-tadqiqot rejalashtirildi, ammo to'xtatildi 11. Klavulan kislotasi uchun bir qator muammolar, shu jumladan proektorelektiv ta'sirga jalb qilingan maqsadlar va klavulan kislotasi uchun erektsiya funktsiyasi uchun qo'ng'iroq shaklidagi doz-javob eğrisi uchun tushuntirish.

Dopaminni qaytarib olish transportirovkasini taqiqlash

Qo'qon

Kokainni o'z ichiga olgan giyohvand moddalarni odatda dopaminni oldinga siljish uchun mesotelensefalik mukofot / mustahkamlash davrasi ichida kuchaytiradi, asosan yadro 81, ammo kokainda suiiste'mol qilishda subkallosal korteks kaudat, putamen, bazal forebrin, talamus, insula, hipokampus, parahippokampal girus, situlat, temporal korteks, parietal korteks, striatal korteks va bosh barglari kabi magnit aks sado tasvirida kuzatilgan boshqa yo'llar ham muhim rol o'ynaydi 82. Bundan tashqari, farmakokinetika va CNSga tez kirib borish kokainni suiiste'mol qilishda muhim rol o'ynaydi 83. Kokain, noradrenalin, dopamin va serotoninning sinaptik kontsentratsiyasini oshiradigan noradrenalin (NET), dopamin (DAT) va serotonin (SERT) uchun pre-sinaptik transporterlarni inhibe qiladi. Kokain jinsiy bezashni kuchaytirishi va penislarni erektsiyaga olib kelishi mumkin 84, ammo giyohning surunkali iste'moli odamda ED bilan bog'liq 85. D1/D5 SCH39166 (ekopipam) kabi antagonistlar kokainning eforik ta'sirini kamaytirishi mumkin 86. Markazi tomonidan qo'llaniladigan giyoh, noradrenergik nörotransmission orqali kalamushlarda penil erektsiyani inhibe qiladi, hippokampusda a-adrenoseptorlarni faollashtiradi 87. Periferik darajadagi endoklin-1 va azot oksidi va vazokonstriksiyani ko'payishi bilan kokainga bog'liq endotel disfunktsiyasi kokain bilan indikatsiyalangan ED 85. Ushbu topilmalar miya faollashadigan hududlar va kokain miya bilan bog'langan hududlarning normal erektsion funktsiyasi o'rtasida yaxshi bog'liqlik ekanligini ko'rsatib turibdi, bu esa monoamin transporti vositalarida ta'sir ko'rsatadigan erektil funktsiyani yaxshilash uchun dori vositalarini dopamin tashuvchisi uchun tanlangan bo'lishi kerakligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, dopaminni qaytarib olishni inhibe qilishning tezkor boshlanishi bo'lmagan giyohvand moddalarni iste'mol qilish kokainga nisbatan zo'ravonlikdan qochishga qaratilgan bo'lishi kerak.

Bupropion

Antidepressantlar monoamin transportida turli darajalarda harakat qilishadi. Selektivlik SSRI tomonidan SERT ning inhibitatsiyasi uchun yuqori, masalan, fluoksetin va bu dorilar odatda jinsiy funktsiya bilan bog'liq. Depressiya o'z-o'zidan kasallikning giyohvand moddalarning qo'shimcha ta'siridan ajratishini qiyinlashtiradi. Mood bozuklukları, jinsiy aloqa sherigi qiziqish va hissiy çekilmemesine olib kelishi mumkin. Antidepressantlar jinsiy funktsiyalarga, jumladan, past jinsiy istaklarga, erektsion qiyinchiliklarga va orgazm muammolariga ko'p ta'sir ko'rsatishi mumkin. SSRI va venlafaksin erkaklar jinsiy munosabat aylanish jarayonining barcha bosqichlariga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin (istak / uyg'onish-qo'zg'alish-orgazm). O'n besh randomize tadqiqot asosida bupropion, nefazodon va mirtazapin SSRI'larga qaraganda jinsiy funktsiya buzilishining past ko'rsatkichlariga ega. 9, 88va bupropion boshqa antidepressant dorilar tomonidan kelib chiqqan jinsiy alomatlarni engillashtirish uchun ishlatilishi mumkin 89, 90. Bupropion hozirgi kunga qadar faqat NET va SERT orqali DAT uchun ba'zi saylanish bilan yagona antidepressant Ki uch transportchi uchun navbati bilan 526, 52,600 va 9100 qiymatlari (nM). Sichqoncha bilan MPOA bupropionu infüzyonu mikrodializ bilan o'lchanadigan dopamini oshirdi va kalamushlarda penil erektsiyani uyg'otdi 91, ammo ta'sirni kuzatish uchun bupropionning juda yuqori konsentratsiyasi (10 mM) qo'llanilishi kerak edi 91 yoki MPOA bupropion ta'sir ko'rsatadigan asosiy joy emasligini yoki o'tkir infuziya paytida preparat boshqa erektil yo'llarni faollashtirishini anglatadi. Darhaqiqat, bupropionning o'tkir tizimli qo'llanilishi kalamushlarda jinsiy olatni erektsiyasini pasaytirdi, bupropionni davolash esa 14 kun davomida (surunkali davolash) kalamushlarda jinsiy olatni erektsiyasining o'zgarishi bilan bog'liq emas edi, bu asosan NET inhibitori bo'lgan fluoksetin yoki desipramin bilan davolashdan farqli o'laroq. 92. Bu topilmalar sinaptik yarmida faqat dopaminning regulyatsiyasi emas, balki proektorelektr ta'sirini tushuntirish uchun etarli ekanligini ko'rsatadi. Dopamin tarkibidagi o'zgarishlar o'zgargan dopamin retseptorlari ifodasi bilan bog'liq 35, 93 monoamin transporti vositalarining markaziy ta'sir ko'rsatadigan inhibitörlerinin erektil vazifasini o'tkir va surunkali ta'siridagi farqlarni tushuntirishi mumkin.

Dopaminning tarqalishi

Selegilin

Selegilin tanlangan, qaytarib bo'lmaydigan MAO B inhibitori bo'lib, Parkinson kasalligini davolashda yakka o'zi yoki levodopa bilan birgalikda qo'llaniladi. MAO B ning inhibatsiyasi degradatsiyani kechiktiradi va dopamin ta'sirini uzaytiradi. Selegilin amfetamin va metamfetaminga metabolizmga uchraydi, bu esa amfetamin va metamfetamin uchun yuqorida aytib o'tilganidek, erektil funktsiyaga farmakologik ta'sir ko'rsatishi mumkin. Selegilin dofaminning PVN tarkibidagi kalamushlarda ta'sirini kuchaytiradi 94. Shuning uchun platsebo nazorati ostida, o'zaro faoliyatni o'tkazishda antipsikotik davolashda bemorlarda jinsiy funktsiya buzilishini davolash uchun selegilin yoki vosita 3 hafta davomida qo'llanildi. Selegilin tomonidan qo'zg'atilgan prolaktin miqdorini kamaytirishdan tashqari, platsebo davolash davriga nisbatan jinsiy funktsiyalarda farq yo'q edi. 95.

Catechol-O-Metiltransferaza inhibitörleri

KOMT inhibitörleri entakapon va tolkapon levodopaga qo'shimcha sifatida Parkinson kasalligida d dozasining yomonlashishi uchun ishlatiladi va ular miyada levodopaning ko'payishini oshiradi. Faqatgina tolkapon miyaga kirib boradi va frontal korteks va ventral gipokampusda dopaminni ko'paytiradi, ammo bu ta'sir erkaklarda kalamushlarga qaraganda ayollarda ko'proq seziladi 96. Biroq, periferik COMT ning inhibisyonu ham noradrenalin artmasının jinsiy funktsiya ustidan ortib borayotgan dopaminin markaziy ta'siriga qarshi turishi yoki aniq emasligi aniq emas.

Dopaminerjik yo'llarning modulyatsiyasi va ajralish

EDni davolash uchun dori-darmonlarni ko'rib chiqayotganda, bachadonning ta'siri ham juda muhimdir. Bachadonning fiziologiyasi va farmakologiyasi yaqinda keng ko'lamda qayta ko'rib chiqildi 97, 98, va bu erda nafas olishda dopaminerjik yo'llarning rolini qisqacha tavsifi berilgan. MPOA o'z ichiga olgan incertohipotalamik yo'l, ejekulyatorning ta'sirini nazorat qilishda ishtirok etadi. Har ikkala holda ham MPOA'da hujayra dopamin darajasining oshishi va MPOA ichidagi apomorfinning in'ektsiyasi erkalanish kechikishining qisqarishiga sabab bo'ladi, bu esa erkak sıçanlarda ko'p miqdorda ejakülasyon va kopyalama tezligi 97. Dopamin D3 retseptorlari D kabi muhim rol o'ynaydi2/D3 retseptorlari agonisti 7-gidroksi-N,N-Di-n-Propil-2-aminotetralin (7-OH-DPAT) ejakulyatsion xatti-harakatni kuchaytiradi, dopamin D3 yuqori sezuvchan antagonistlarga ega bo'lgan retseptorlari bo'shatilish kechikishini va post-ejakulyar refrakterlik davrini uzaytiradi 99. Shuning uchun D3 retseptorlari antagonistlari ham erta bo'shatishni davolash uchun taklif qilingan 97, ammo 7-OH-DPAT o'murtqa ko'rdi kontuziya jarohati modelida ejakulyatsion reflekslarda qisman tiklanishni ko'rsatgan bo'lsa-da, 100. DAT1 transporter genining takroriy soni ko'p bo'lgan polimorfizmni insonning erta zaryadga 101, DAT, bupropion inhibitörünün, terapötik konsantrasyonlarda boşalmaya nima ta'sir qilishini aniq emas. Dapoxetin va off-label SSRI'lar erta bo'shatishni davolash uchun samarali va xavfsizdir, ammo insonda tekshiruv olib borilishi dopamin D3 retseptorlari antagonistlari. Zaryadga uchragan yo'llar hali to'liq tushunilmagan 98EDni davolash uchun dopaminerjik yo'llarni o'zgartiradigan dori-darmonlarni hisobga olgan holda, umumiy jinsiy funktsiyani ta'minlash uchun sog'liq va kasallikdagi zaryadga ta'sirni o'rganish o'rinli bo'ladi.

Erektil disfunktsiyali bemorlarda Dopaminerjik yo'llarning modifikatsiyasi va unmetmagani yo'q

PDE5 inhibitörleri samarali dori-darmonlarga qaramasdan, hali ham bu davolanish etarli bo'lmagan yoki optimallashtiriladigan bemorlarning katta populyatsiyalari mavjud, shu jumladan diabet, metabolik sindrom, neyrodejenerativ kasallik va kavernoz asabga ta'sir ko'rsatadigan radikal prostatektomiyaga uchragan bemorlar. Quyida diabet va neyrodejenerativ kasalliklarga e'tibor qaratilgan bo'lib, biz dopaminerjik yo'llarni modulyatsiya qiluvchi dori-darmonlarni topamiz. Metabolik sindromga tegishli ko'plab fikrlarni diabet kasalligiga o'xshatadi, ammo biz radikal prostatektomiya yoki kam jarrohlik bilan bog'liq asab lezyonlarini boshqa usullardan talab qilamiz va bu boshqa joyda 102.

Diabet va erektsion funktsiyasi

Qandli diabet umumiy populyatsiyada o'ta sezilarli darajada yuqori ED bilan bog'liq 103-105. EDni davolashda klinikada komorbidlik sifatida diabetning tarqalishi 20-25% 106. Intensiv glyukemik nazorat 10 yildan keyin 1-toifa diabetga chalingan yigitlarda ED tarqalishini pasaytiradi 107. Biroq, diabet va ED bilan og'rigan bemorlarning 5% da PDE50 inhibitörlerinin samarasizligi mavjud 8, 108-110. Ushbu kuzatishlar, erektsiya jarayonida ishtirok etadigan periferik to'qimalarning ta'sirlanishidan tashqari, diabet shuningdek, erektsiya jarayoniga jalb qilingan hissiy va avtonom nervlarning murakkab o'zaro ta'siriga ham ta'sir ko'rsatmoqda.

Erektil to'qima va periferik parasempatik nervlarning diabetdagi ta'sirchanligi yaxshi tavsiflangan. Qisqasi, endotelyal hujayra buzilishi, silliq mushak disfunktsiyani va otonomik nöropati diyabetik sıçanlarda va diabetik erkaklardan ajratilgan to'qimalarda tasvirlangan 111, 112 (Qarang. 5). Bundan tashqari, diyabet va ED bilan og'rigan bemorlarda gipogonadizm ko'proq diabetga chalingan kishilarga nisbatan ancha keng tarqalgan. PDE5 inhibitörlerinin faoliyati yo'qligi tufayli, testosteron va Rho kinaz yo'lini hedefleyen dori bilan qo'llab-quvvatlash ED va diabet kasalliklarida 113-115.

Erektil funktsiyalarda ishtirok etadigan markaziy yo'llarning diabet kasalligi yaxshi tavsiflanmagan. Shu bilan birga, diabetik nevropatili bemorlarda EDning tarqalishi 100% 116. Diabetning o'z-o'zidan rivojlanishi bilan bo'lgan kalamushlarda BB / WOR kalamushlari, ham markaziy, ham periferik neyropatiyalar jinsiy funktsiya buzilishida ishtirok etdi 117. Mikrovaskulyar oqimda kamayish EH bilan bog'liq periferik neyropati rivojlanishida rol o'ynash uchun tavsiya etilgan. 118. Boshqa mexanizmlar ham rol o'ynashi mumkin. Streptozototsin bilan bog'liq bo'lgan 1 diabetik kalamushlarda NMDA bilan eritilgan PVNda to'g'ridan to'g'ri in'ektsiya yo'li bilan tekshirildi. 119. NMDA dopamin kabi bir xil oksitotsinlar yo'llarini rag'batlantiradi va ED bor va PVNda neyronal NOS ekspressionini kamaytiradi 119. Yozuvchilar, anjiyotensin II turi 1 (AT1) retseptorlari antagonistlari streptozotsin ta'siridagi diabetik rat modelida jinsiy vazifasini yaxshilaydi 120, 121, ammo dopaminerjik dorilarning erektil funktsiyaga ta'siri diyabetli hayvon modellarida tekshirilishi kerak.

Qandli diabetning markaziy dopaminerjik yo'llarga ta'sir qilishi va kasallikka olib borishini tasdiqlovchi dalillar mavjud. Parkinson kasalligi xavfi diabetga chalingan bemorlarga qaraganda diabet bilan og'rigan bemorlarda ~ 40% yuqori edi 122va insulin retseptorlari miya xos nekrozu miya ichidagi insulin qarshiligi monoaminoksidaza B turini ko'payishiga, dopaminning ortishi va dopaminning kamaytirilishiga sabab bo'ladi 123. Yog 'keltirib chiqaradigan diabetga ega sichqonlarda dopaminerjik neyronlarning yo'qolishi kuzatiladi 124. Ushbu topilmalar diyabetiklerde dopaminerjik yo'llarning ta'sirini ED'de ham rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatadi. Biroq, markaziy operativ dopaminergik agonist, apomorfin, 130-da diabet va ED bilan og'rigan bemorlarga platsebo bilan solishtiradigan ta'sirini kuchaytirdi va odatda javob beruvchi yosh va yaxshi glitsemi nazorati ostida edi 125. Dopaminerjik yo'llarning modulyatsiyasini nafaqat markazda, balki atrof-muhit darajasida modulyatsiyasini diabetdagi erektsiya funktsiyasini qayta tiklash mumkinligini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi.

Nörodejenerativ kasallik va erektsion disfunktsiya

Neyrodejenerativ kasalliklar, Parkinson kasalligi va Altsgeymer kasalligining jinsiy funktsiya buzilishiga ta'siri va tavsiya etilgan davolash yaqinda boshqalar tomonidan ko'rib chiqildi 126. Jinsiy disfunktsiya ushbu kasalliklarga chalingan bemorlarda keng tarqalgan, va ED bu eng og'ir ahvolda bo'lgan nogironlar qatoridan hisoblanadi 127. PDE5i va apomorfin Parkinson kasalligi va ED bilan og'rigan bemorlarning ko'pchiligida samarali hisoblanadi 42, ammo apomorfin tavsiya etilganidan yuqori dozalar talab etiladi 127. Yuqoridagi bo'limlarda keltirilgan turli xil dopaminerjik dorilarga nisbatan aytib o'tilganidek, Parkinson kasalligida dopaminerjik dorilar bilan optimal davolashni ta'minlash uchun dori bilan bog'liq bo'lgan giperseksualizm bilan ham shug'ullanish kerak.

Natijalar va istiqbollar

EDni davolash uchun dopaminerjik yo'lni modulyatsiya qilishga yo'naltirilganmiz. Dopaminergik agonistlar qatori dopamin D ning markaziy faollashuvi bilan kemiruvchilarda erektil funktsiyaga ta'sir qiladi.2Va shunga o'xshash D asosidagi retseptorlari1Erektsiya to'qimasida o'xshash retseptorlari mavjud. Umumiy dopamin agonisti apomorfinining terapevtik oynasi tor bo'ladi va asosan markaziy dopamin retseptorlari ustida ishlaydi. Shuning uchun, apomorfin ED va diabet kasalliklarida etishmovchiligi va PDE5 inhibitorlari bilan solishtirganda samarasiz bo'lishgan. Ushbu adabiyotning hozirgi MiniReview dopaminerjik yo'llarning modulyatsiyasi EDning davolashini yaxshilash imkonini beradi. Biroq, bu penile refleksi kamarning bir necha darajalarida dopaminerjik yo'lni yo'naltiruvchi yangi yondashuvni talab qilishi mumkin. Bundan tashqari, diabet, metabolik sindrom va / yoki neyrodejenerativ kasallik uchun hayvon modellarida dopaminerjik dori-darmonlarni keyinchalik sinovdan o'tkazish o'rinli bo'ladi.

Rahmatlar

Ulf Simonsen - MEMBRANES, Orxus universiteti tarkibida, Simon Comerma-Steffensen esa - Orxus universitetida doktorlik dissertatsiyasi bilan ta'minlangan.

Foiz ziddiyati

Mualliflar hech qanday manfaatlar to'qnashuvini e'lon qilmaydi.

  1. 1Andersson KE. Penil erektsiya mexanizmlari va erektsel funktsiyani dori-darmonlarni davolash uchun asos. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A Penis erektsiyasining markaziy nazorat: Oksitotsinning reaktsiyasi va erkakning kalamushlarida dopamin va glutamik kislota bilan o'zaro aloqasi. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Giuliano F, Bernabe J, Jardin A, Rousseau JP. Sichqoncha bilan simpatik asab tizimining antielektrik roli. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Sichqoncha penil erektil to'qimasida neyrot va endotelial nitrat oksidli sintaz faolligi. Hujayra to'qimalarining quduqlari 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke S, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paik JS va boshq. Erektil disfunktsiyaning anatomiyasi, fiziologiyasi va patofizyologiyasi. J Jinsiy Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson KA va boshq. Eroektil disfunktsiyani davolash uchun Avanafil: diabetes mellitus bo'lgan erkaklar uchun ko'p markazli, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r. Mayo-kv 2012;87: 843-52.
  7. 7Porst H, Bernett A, Brock G, Ganem H, Giuliano F, Glina S va boshq. Eroktil disfunktsiyani SOP konservativ (tibbiy va mexanik) davolash. J Jinsiy Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jekson G, Miner M, Billups KL, Bernett AL, Buvat J. va boshq. Prinseton III konsentrasiyasi erektil disfunktsiyani va yurak-qon tomir kasalliklarini davolash bo'yicha tavsiyalar. Mayo-kv 2012;87: 766-78.
  9. 9Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. Antidepressant-jinsiy jinsiy disfunktsiyani boshqarish strategiyalari: randomize nazorat ostida tekshiruvlarni muntazam tekshirish. J shikastlanishga ta'sir qiladi 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, jigarrang CS. Jinsiy disfunktsiyani davolashda monoamin farmakologik vositalardan foydalanish: adabiyotda dalillar. J Jinsiy Med 2011;8: 956-70.
  11. 11Peak TC, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Erektil disfunktsiyani davolash uchun rivojlanayotgan dorilar. Ekspertlar fikricha, giyohvand moddalar 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Apomorfinning plyus erektsiyasi va yiringlashi: miya ta'sir doirasi. Brain Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlund H. Apomorfin SL ning farmakologiya va klinik farmakokinetikasi. BJU Int 2001;88(Supple 3): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Paraventrikulyar yadroli lezyon apomatfin va oksitotsin tomonidan yuborilgan yiringni va penile erektsiyasini oldini oladi, lekin kalamushlarda ACTH bilan emas. Brain Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Chen KK, Chan JY, Chang LS. Eritmada penil erektsiyani markaziy boshqarishda gipotalamusning paraventrikulyar yadrosida dopaminerjik nörotransmission. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamin va serotonin: erkakning jinsiy xulqiga ta'sir qiladi. Physiol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklund A, Lindvall O, Nobin A. Sichqonda tiqin-hipotalamik dopamin neyron tizimining dalili. Brain Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. Sichqoncha orqa miyasiga prozalanadigan dienfali dopamin neuronlarini tashkillashtirish. Brain Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Sichqon ichidagi dienfalo-o'murtqa dopamin tizimining paydo bo'lishi va tugashi. Brain Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. Sichqonning o'murtqa dopaminerjik tizimi: dopaminga qarshi antiserum yordamida yorug'lik va elektron mikroskopik tadqiqoti, ayniqsa sinaptik kasalliklarga chalinganlik. Brain Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JK, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Sichqon, mushuk va maymun shikastida dopamin immunoreaktivligini taqsimlash. J Comp neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Dopamin D2 retseptorlarini immunotsitokimyo bilan aniqlangan va in situ hibridizatsiyasida aniqlangan sichqoncha orqa miyasida lokalizatsiya.. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Giuliano F, Allard J. Dopamin va erkak jinsiy funktsiyasi. Eur-Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Drupy S, Benoî G, Aleksandr L. va boshq. Anesteziyalangan ratdagi apomorfinning o'murtqa proekeraktik ta'siri. Int J Impot quduq sohiblari 2001;13: 110-5.
  25. 25Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL va boshq. Endotelial nitrat-oksidli sintazning oqishga bog'liq fosforillanishlari penile erektsiyasiga yordam beradi. Proc Natl Acad Sci AQSh 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsen U, Garcia-Sacristan A, Prieto D. Penisdagi arteriya va erektsiya. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Zukerning diabetik yog 'sichqonlaridan glyukoza arteriyalarida oqlangan uyg'otuvchi vazodilatatsiya buziladi. J Jinsiy Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. Emotsitsiyani eritish va farmakologik boshqarish fiziologiyasi. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El-Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. Dopaminerjik retseptorlarning periferik modulyatsiyasi sichqonlarda erektsiya reaktsiyalariga ta'sir qiladi. Asosiy Klinik Pharmacol Toxicol 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalakkua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel-Mageed A va boshq. Sichqoncha korpus kavernozumida periferik dopamin D1 va D2 retseptorlarining lokalizatsiyasi. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Byanka R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominisis G va boshq. Apomorfinning va inson xuruji kavernozi chiziqlaridagi D1 selektiv retseptorlari agonistining periferik bo'shashish faolligi. Int J Impot quduq sohiblari 2005;17: 127-33.
  32. 32Xon DH, Chae MR, So I, Park JK, Lee SW. Dopamin retseptorlari agonistlarining BK Ca kanallariga ta'siri va korpus kavernozali silliq mushak hujayralarida signal uzatish mexanizmi. Int J Impot quduq sohiblari 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Sichqoncha va taloqda dopamin plazma membranasini tashuvchi (DAT): immunokimyoviy va immunohistokimyoviy tekshirish. Avtomatik autakoidli farmakol 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M va boshq. Intrinsik qon tomir dopamin - spankiknik tomirlarda hipoksiyaning indikatsiyalangan vazodilatatsiyasining asosiy modulyatori. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Dopamin retseptorlari - IUPHAR Review 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kebabian JW. Darraning markaziy asab tizimida ko'p dopaminli retseptorlari: dopaminga sezgir adenilil siklaz ishtiroki. Hayot sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heaton JP. Apomorfin SL ning klinik tadkikotlari. Jahon J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Xollingsvort PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Nil AB va boshq. Ongli kalamushlarda penile o'rnatishni tartibga keltiradigan markaziy mexanizmlar: apomorfinning properektik ta'siri bilan bog'liq dopaminergik tizimlar. J Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Duglas AJ. Jinsiy xulq-atvorda dopamin va oksitotsin o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik. Prog Brain Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Sichqoncha korpus kavernozasida apomorfin in vitro va in vivo jonli ta'sir. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, al Rashidy R. Apomorfinni og'iz orqali berish orqali erektil funktsiyani tiklash. urologiya 1995;45: 200-6.
  42. 42Heaton JP, Altwein JE. Erkaklar jinsiy disfunktsiyasini davolashda apomorfin SL ning roli. BJU Int 2001;88(Supple 3): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A., ​​Wilton LV, Shakir SA. Erektil disfunktsiyani davolash uchun Angliyada umumiy amaliyotda tavsiya etilgan apomorfinning xavfsizligi va ulardan foydalanishni o'rganish. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Urban N, Schaefer M, Hill K. Apomorfin TRPA1 kanallarining bimodal modulyatoridir. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Senbel AM. Penis erektsiyasining periferik nazoratida nitrat oksidi va dopaminerjik uzatish o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpour AR, Samini M, Hasan Mazandaroni H, Samadyan T, Asghari GR. Kalamushlarda surunkali lityum bilan bromokriptin bilan indikatsiyalangan penile erektsiyasining o'zgarishi. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskerville TA, Allard J, Wayman C, Duglas AJ. Penislarni erektsiya qilishda dopamin-oksitotsinlarning o'zaro ta'siri. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevich M, Pajovich B, Radunovich M, Radojevich N, Bjelogrlik B. Wistar kalamushlarida dihidroergotoksin, bromokriptin va ergotaminning penil erektsiya ta'siri. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo pe, Sokoloff P. Dopamin D3 retseptorlari ligandlari giyohvandlik bilan bog'liq davolanish uchun: so'nggi topilgan ma'lumotlar. Prog Brain Res 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E va boshq. Dopamin D3 retseptorlari: nöropsikiyatrik kasalliklarni davolash uchun terapevtik maqsad. CNS Nörolox Dori Dori Maqsadlari 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Llorente AC. [Kabergolin tufayli davolashda ikkinchi darajali priapizm: ushbu assotsiyaning birinchi ta'rifi]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Kannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R. va boshq. Keksa parkinson kasalda rotigotin bilan bog'liq priapizm va hiperseksuallik. Klinik Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral pH, Verndl DO, Glina S. Adrenerjik alfa-blokerlar: priapizmning kam va noaniq sababi. Int J Impot quduq sohiblari 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Antidepressant-jinsiy jinsiy disfunktsiyani davolash uchun Ropinirol. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguexard-Gueiffier C va boshq. PIP3EA va PD-168077, ikkita selektiv dopamin D4 retseptorlari agonistlari, erkak ratlarda penile erektsiyasini chaqiradilar: miyada miya va mexanizm. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. PD-168077, selektiv dopamin D4 retseptorlari agonisti, erkak kalamushlarning paraventrikulyar yadrosiga kiritilganda penis erektsiyasini keltirib chiqaradi. Neurosci Lett 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart Ao, Hedlund P va boshq. ABT-4 tomonidan dopamin D724 retseptorlarini faollashtirish kalamushlarda penil erektsiyani keltirib chiqaradi. Proc Natl Acad Sci AQSh 2004;101: 6758-63.
  58. 58Patel MV, Kolosa T, Mortell K, Matulenko MA, Xakeem AA, Rohd JJ va boshq. 3-metil-N- og'izdan biologik mavjud bo'lgan dopamin D1 agonisti (3-oksi-4, 5, 6, 2'-tetrahidro-2,4'H- [1'-bipiridin] -670'-ylmetil) benzamid (ABT-4) erektil disfunktsiyani davolash uchun. J Med Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador-Vudruff JH, Mansour A, Grandy DK, Damask SP, Civelli O, Watson SJ Jr. D5 dopamin retseptorlari mRNA ning mayin miyada tarqalishi. Neurosci Lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Xan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiyel A, Rivera A, de la Calle A Sichqoncha va inson miyasining Dopamin D5 retseptorlari. Neuroscience 2000;100: 689-99.
  61. 61Kudwa AE, Dominguez-Salazar E, Cabrera DM, Sibley DR, Rissman EF. Dopamin D5 retseptorlari sichqonlarda erkak va ayolning jinsiy munosabatini modul qiladi. Psixofarmakologiya 2005;180: 206-14.
  62. 62Yosh SL, Teylor M, Lawrie SM. "Avval zarari yo'q". Antipsikotik salbiy ta'sirlarning tarqalishi va boshqaruvini muntazam tekshirish. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Xon S, Joe Sh. Erkak shizofreniya kasalliklarida aripiprazolga o'tgandan so'ng jinsiy funktsiyalar va gonadal eksa gormonlaridagi o'zgarishlar: istiqbolli uchuvchi ish. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Shmidt XM, Xagen M, Kriston L, Soares-Veyser K, Maayan N, Berner MM. Antipsikotik dori bilan davolashda jinsiy funktsiyani boshqarish. Cochrane ma'lumotlar bazasi Sist Rev 2012;11: CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren X, Fahlen T. Selektiv serotoninni qaytarib yuborish inhibitorlari bilan davolashda depressiyaga chalingan bemorlarda jinsiy disfunktsiyaga buspironning ta'siri. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren X, Fahlen T. Davolash-refraktsion depressiyaga chalingan bemorlarda SSRI bilan birgalikda buspironning tasodifiy, er-xotin ko'r, platsebo-nazorat ostida o'tkazilishi.. J Clin Psixiatriya 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Roof RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR va boshq. Buspiron (buspar (R)) tomonidan o'zboshimchalik bilan kokainning modifikatsiyasi: D3 va D4 dopamin retseptorlarining potentsial ishtiroki. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Komo E. Sichqoncha bilan apomorfin, fizostigmin va mCPP tomonidan pufak va penil erektsiyalarda post-synaptic 5-HT1A retseptorlari ishtiroki. Psixofarmakologiya 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Floroksetin bilan bog'liq anorgazmni amantadin bilan davolash. J Clin Psixiatriya 1992;53: 212-3.
  70. 70Angrist B, Gershon S Amfetamin va L-DOPA ning jinsiy va tajovuzkorlikdagi klinik ta'siri. Compr Psixiatriya 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Kursch CM, Romero DV, Rays KC, Carroll FI va boshq. Amfetamin tipidagi markaziy asab tizimining stimulyatorlari norepinefrinni dopamin va serotoninni chiqarib yuborishdan ko'ra kuchliroq tarzda ozod qiladi. Sinaps 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar Mt, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies Kg. Metamfetaminning erektsiya funktsiyasining hayvon modeliga ta'siri. Andrologiya 2014;2: 531-6.
  73. 73Manserg G, Shouse RL, Marks G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S va boshq. Metamfetamin va sildenafil (Viagra) foydalanish, erkaklar bilan jinsiy aloqada bo'lgan erkaklar namunalarida o'z navbatida himoyalanmagan qabul qiluvchi va qo'shma anal sexga bog'liq.. Jinsiy transm infeksiya 2006;82: 131-4.
  74. 74Prestage G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Avstraliyaning Sidney shahrida jinsiy aloqa bilan shug'ullanadigan gomoseksuallar orasida noqonuniy giyohvandlik va erektil disfunktsiya dori-darmonlarni va keyinchalik OIV infektsiyasini qo'llash. J Jinsiy Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT va boshq. Klavulan kislotasi: beta-laktamazalarning raqobatbardosh inhibitori, yangi anksiolitik-faollik va minimal yon ta'sirlar bilan. Farmakol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Klavulan kislotasi erkaklar seksida jinsiy axloqni rag'batlantiradi. Eur J Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagava X, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Neyroxirurgiyadagi bemorlarda kaliy klavulanat / ticarsilin natriyning miya sindromi suyuqligiga kiritilishi]. Jpn J Antibiot 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singx BB. Klavulan kislotasi neyronal hujayralardagi dopaminni oshqozon-ichak traktining oldini olish mexanizmini oshiradi.. Neurosci Lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner R, Argiolas A, Melis MR. Dopamin D2 shunga o'xshash retseptorlari agonistlari erkak ratlarda penil erektsiyani keltirib chiqaradi: gipotalamusning paraventrikulyar yadrosida D2, D3 va D4 retseptorlarining differentsial roli. Behav Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Klavulan kislotasi eritrotsitlarda penil erektsiya va yalang'ochlikni keltirib chiqaradi: apomorfin bilan taqqoslash. Farmakol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinson TE, Berridge KC. Narkomaniya nervlarining asosi: giyohvandlikning rag'batlantiruvchi sensitizatsiya nazariyasi. Brain Res Brain Qol Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD va boshq. Qo'qonning inson miyasi faoliyati va hissiyotiga ta'siri. Neyron 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. Sichqonlarga intranazal kokainga buyurilganidan so'ng, kokainni burun bo'shlig'idan miyasiga to'g'ridan to'g'ri olib o'tish. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Cregler LL, Mark X. Kokainga nisbatan tibbiy asoratlar. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC va boshq. Surunkali giyoh foydalanishning issiq modelida erektil disfunktsiyaning periferik mexanizmlari. Eur-Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Romach MK, Glue P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S va boshq. Dopamin D1 / D5 antagonisti ekopipamasi (SCH 39166) tomonidan kokainning eforik ta'sirining kuchayishi. Arch Gen Psychiatry 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Eşzamanlı EEG desenkronizasyonunda hipokampal noradrenerjik nörotransmisyon va issiqda kokain tomonidan indüklenen penis ereksiyonunun inhibisyonu. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, King BR, Bolden-Vatson C, Kitob MJ, Segraves RT, Richard N va boshq. Bupropionning susayib ketishi va fluoksetinning jinsiy faoliyatiga ta'sirini platsebo nazorati ostida tekshirish. Klinik Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suriy R, Altshuler L, Zukerbrow-Miller J, Fairbanks L. Bupropion bilan davom etadigan relef SSRI-ning jinsiy yon ta'sirini davolashda qo'llaniladi. J Jinsiy aloqa Marital Ther 2002;28: 131-8.
  90. 90Teylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu S, Hawton K. Antidepressant dori vositasida jinsiy disfunktsiyani boshqarish bo'yicha strategiyalar. Cochrane ma'lumotlar bazasi Sist Rev 2013;5: CD003382.
  91. 91Adachi X, Sato Y, Kato R, Hisas S, Suzuki K, Masumori N va boshq. Erkak kalamushlarida reflektiv va kontaktsiz erektsiyalarda mediyal preoptik sohada dopaminning qulay harakatlari to'g'risida aniq dalillar. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. Sichqonlarga antidepressant-jinsiy jinsiy disfunktsiyani kiritish uchun yangi yondashuv. Psixofarmakologiya 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Dopamin retseptorlari fiziologiyasi, signalizatsiyasi va farmakologiyasi. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Aleksandr L, MakKenna K, Giuliano F. Selegilin, anesteziyalangan kalamushlarda gipotalamusning paraventrikulyar yadrosida dopaminning in'ektsiyasi natijasida kelib chiqadigan erektil faollikni oshiradi. Int J Impot quduq sohiblari 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemishlani Z. Shizofreniya kasalliklarida jinsiy disfunktsiyani davolashda selegilin neyroleptiklarda saqlanadi: uchuvchi ish. Klinik Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, Tunbridge EM. Katexol-O-Metiltransferaza (COMT) ning ko'p miya hududlarida dopamin metabolizmini inhibe qilish. PLOS ONE 2013;8: e61839.
  97. 97Giuliano F, Klement P. Erta ajralishni davolash uchun farmakologiya. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Klement P, Giuliano F. Zaryadning fiziologiyasi va farmakologiyasi. Asosiy Klinik Pharmacol Toxicol 2015; doi: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Klement P, Pozzato S, Heidbreder C, Aleksandr L, Giuliano F, Melotto S. Sichqoncha ichida selektiv dopamin D277011 retseptorlari antagonisti tomonidan SB-3 tomonidan bostirilgan bo'shatishni kechiktirish. J Jinsiy Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Jigarrang A, Coolen LM. Surunkali kontusli o'murtqa shox jarohati erkakning kalamushlarida ejakator reflekslarni buzadi: tizimli infektsiyalar bilan dopamin D3 retseptorlari agonisti 7OHDPAT. J Neurotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. Dopamin transporter genining (SLC6A3) erta ajralishi va genetik polimorfizmlari o'rtasidagi munosabatlar.. BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102Al-Sakka AI. Erektil disfunktsiyani davolashda intrakavernozal inyeksiyasining joriy roli qanday? Int J Impot quduq sohiblari 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay J.B. İktidarsızlık va uning tibbiy va psikososyal korelasyonları: Massachusetts Erkak qarish Çalışmasının natijalari. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. 40 yoshdan 69 yoshgacha bo'lgan erkaklarda erektil disfunktsiyaning paydo bo'lishi: Massachusets shtatidagi erkaklarning qarishini o'rganish natijalari bo'yicha uzunlamasına natijalar. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martin-Morales A, Sanches-Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez-Vela L, Jimenez-Cruz JF, Burgos-Rodriguez R. Ispaniyada erektil disfunktsiyani tarqalishi va mustaqil xavf omillari: Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina Study. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. Erkaklarda erectil disfunktsiyasida diagnostik diabetes mellitus tarqalishi. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Laçin JM, McVary KT va boshq. 1 turi qandli erkaklarda intensiv glyukemik davoning erektil funktsiyaga ta'siri. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Behrend L, Vibe-Petersen J, Perrild H. Sildenafil diabet bilan kasallangan erektil disfunktsiyani davolashda: talab, samaradorlik va bemorni qondirish. Int J Impot quduq sohiblari 2005;17: 264-9.
  109. 109Isroilov S, Shmuely J, Niv E, Engelshteyn D, Livne P, Boniel J. Diabetes mellitus kasalliklarida erektil disfunktsiya uchun progressiv davolash dasturini baholash. Int J Impot quduq sohiblari 2005;17: 431-6.
  110. 110Porst H, Gakki M, Buttner X, Henneges S, Boess F. Tadelafil erektil disfunktsiyali erkaklar bilan bir kunda: oltita randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo-nazoratli, klinik tadqiqotlar olib boruvchi 1913 bemorlaridan olingan ma'lumotlarning integratsiyalashgan tahlili. Eur-Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Diyabetik erkaklar iktidarsizligi bilan penyali silliq mushaklarining neyrogen va endoteliy vositasida yengilligi sustlashdi. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronik SI, Vu F, Pippen A, Donatucci CF, Qo'shimcha BH. Diyet bilan bog'liq diabetes mellitus tufayli erektil disfunktsiyaning sichqoncha modeli. urologiya 2007;70: 196-201.
  113. 113Sopko NA, Hannan JL, Bivalakkua TJ. Erektil disfunktsiyada Rho kinaz yo'lini tushunish va uni aniqlash. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R. va boshq. Ambulatoriya erektil disfunktsiya kliniğinde ishtirok etgan erkaklarda gipogonadizm va II tip diabet kasalligi assotsiatsiyasi. Int J Impot quduq sohiblari 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, Peak TC, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Diyabetik hayvon modellarida erektil disfunktsiyani ko'rib chiqish. Curr Diabet Rev 2014;10: 61-73.
  116. 116Matfin G, Jawa A, Fonseca VA. Erektil disfunktsiya: metabolik sindrom bilan o'zaro bog'liqlik. Curr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Diyabetik BB / WOR ratidagi jinsiy disfunktsiya: markaziy neyropatiyaning roli. Am J Physiol 1997;272: R259-67.
  118. 118Cellek S, Kameron NI, Cotter MA, Muneer A. Diyabetik erektil disfunktsiyaning patofiziologiyasi: vasa nervorumning potentsial hissasi va ilg'or glikatsiya mahsuloti. Int J Impot quduq sohiblari 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayxon WG, Patel KP. Markaziy natriy oksidining etishmasligi diabetdagi erektsion disfunktsiyani keltirib chiqaradi. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292: R1158-64.
  120. 120Zheng X, Liu X, Patel KP. 1 turi shakldagi kalamushlarda markaziy vositachilikning erektil disfunktsiyasi: angiotensin II va superoksidning ahamiyati. J Jinsiy Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng X, Mayxon WG, Patel KP. Mashq qilish treningi I toifa diabet bilan og'rigan o'pka kasalliklarida nuqsonli markaziy vositalardan foydalanishga yordam beradi. J Jinsiy Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Park Y, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A. va boshq. Qandli diabet va Parkinson kasalligi xavfi. Diabetga qarshi yordam 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai V, Cappellucci L, Ghazarian A, Kollinz WR, Vienberg SG va boshq. Miyada insulinga qarshilik dopamin aylanishini o'zgartiradi va xulq-atvorga olib keladi. Proc Natl Acad Sci AQSh 2015;112: 3463-8.
  124. 124Xang R, Park S, Shin JH. Jbb / db va yuqori yog'li diet sichqonlarining asosli nigrasida parkinning regulyatsiyasi. Neuroscience 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E va boshq. Diyabetik erkaklarning erektil disfunktsiyasida apomorfin SL ning klinik samaradorligi. Int J Impot quduq sohiblari 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon-Peret J, Hassin-Baer S. Parkinson kasalligi, Altsgeymer kasalligi va boshqa demanslarga chalingan bemorlarda jinsiylik. Handb Clin neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronner G, Vodusek DB. Parkinson kasalligida jinsiy funktsiyalarni boshqarish. Neurol buzilishi 2011;4: 375-83.