Penalni o'rnatish farmokologiyasi (2001)

  1. K.-E. Andersson1

+ Mualliflar bilan bog'lanish


  1. Klinik farmakologiya kafedrasi, Lund Universiteti kasalxonasi, Lund, Shvetsiya
- Ushbu maqolani qidiring

mavhum

O'rnatish, asosan, penile afferentlarni jalb qilish bilan boshlanishi mumkin bo'lgan, shuningdek, ingl., Xushbo'y va hayolli ogohlantirishlar bilan boshlanishi mumkin bo'lgan orqa miya refleksidir. Refleks ikkala otonomik va somatik efferentlarni o'z ichiga oladi va supraspinal ta'sirlar bilan modulyatsiya qilinadi. Erektil nazorati bilan shug'ullanadigan bir necha markaziy transmitterlar aniqlandi. Oksitotsin va adrenokortikotropik / a-melanosit-stimulyatsiya qiluvchi gormon kabi dopamin, asetilkolin, nitrat oksidi (NO) va peptidlar favqulodda yordamchi rol o'ynaydilar, serotonin esa favqulodda yoki inhibitor bo'lishi mumkin, va enkephalinlar inhibitordir. Periferik sifatida, pudratchilar va gevşetici omillar o'rtasidagi muvozanat, korpora kavernozasının to'g'ri mushaklaridagi kontraksiyon darajasini nazorat qiladi va penisning ishlab holatini belgilaydi. Noradrenalin a ni stimulyatsiya qilish yo'li bilan ham korpus kavernozu va penyali tomirlar bilan kontraktatsiya qiladi1- adrenoseptorlar. Neyrogen NO, penile tomirlari va korpus kavernozumini yengish uchun eng muhim omil hisoblanadi. Nervlarni yoki endoteliyadan ozod qilingan boshqa vositachilarning roli aniqlangani yo'q. Erektil disfunktsiya (ED) penile silliq mushaklarning bo'shashmasligi tufayli bo'lishi mumkin. Ushbu qobiliyatsizlik ko'plab sabablarga ega bo'lishi mumkin. Shu bilan birga, ED ga ega bo'lgan bemorlar hozirgi vaqtda mavjud bo'lgan dori-darmonlarga yaxshi javob berishadi. Qo'llaniladigan preparatlar qisman yoki to'liq bajarilishi mumkin, penis erektsiyasini nazorat qiluvchi arızalı endojen mexanizmlar. Ko'pgina dorilar Penil to'qimaga bevosita ta'sir ko'rsatadi, prostaglandin E, shu jumladan, penil düzlemsel mushaklarning gevşemesini osonlashtiradi1NO donorlar, fosfodiesteraza inhibitorlari va a-adrenoseptor antagonistlari. Erektsiya boshlanishida ishtirok etgan markaziy asab markazlarida dopamin retseptorlari ED ni davolash uchun mo'ljallangan. Apomorfin sublingual tarzda qo'llaniladi, bunday dorilarning birinchi turi


4. Prostanoidlar.

Inson qobig'i kavernozum to'qimasi turli prostanoidlarni sintez qilish qobiliyatiga ega va ularni mahalliy darajada metabolize qilish qobiliyatiga ega (Miller va Morgan, 1994; Andersson va Wagner, 1995; Porst, 1996; Minhas va boshq., 2000). Prostanoidlar ishlab chiqarish kislorod kuchlanishlari bilan modulyatsiyalanishi va hipoksiya bilan bostirilishi mumkin (Daley va boshq., 1996a,b). Beshta asosiy faol prostanoid metabolitiga to'g'ri keladi: PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2, va tromboksan A.2ularning ta'siri, ya'ni D.P.M., E.P., FP, IP va TP retseptorlari vositalarini boshqaradigan beshta asosiy retseptorlari guruhlari mavjud. Ushbu retseptorlari guruhlarining har birining vakili kodlovchi cDNAlar, inson qiyofasi kavernozumida ifodalangan, EP retseptorlari bir nechta subtipalarini, shu jumladan klonlanganMoreland va boshq., 1999b). Prostanoid retseptorlari turli transdüksiya tizimlari bilan G-proteinColeman va boshq., 1994; Pirs va boshq., 1995;Narumiya va boshq., 1999).

Penil fiziologiyada turli xil prostanoid retseptorlari roli hali ham mavjudXan va boshq., 1999). Prostanoidlar PGF orqali jinsiy to'qimalarni qisqartirishga jalb qilinishi mumkin2a va tromboksan A2, Tromboksan va FP retseptorlarini rag'batlantirish va fosforinositid aylanishini boshlash, shuningdek, PGE1 va PGE2, EP retseptorlarini (EP2 / EP4) rag'batlantirish va cAMP ning hujayra ichidagi kontsentratsiyasini oshirishni boshlash. PGE1Inson organizmidagi to'g'ri silliq mushakning bo'shashganidan so'ng, Kning faollashuvi bilan bog'liq bo'lishi tavsiya etilganCa Hiperpolarizatsiyaga olib keladigan kanallarLee va boshq., 1999b). Escrig va boshq. (1999) takroriy PGE ni topdi1 davolash asosan NOS izoformlarini tartibga solib, rat penisidagi asab stimullanishiga erektil javoblarni kuchaytiradi.

Prostanoidlar shuningdek trombotsitlar agregatsiyasini va oq hujayra adhezyonini inhibitatsiya qilishda ham ishtirok etishi mumkin, va so'nggi ma'lumotlarga ko'ra, prostanoidlar va aylanadigan o'sish omil-b1(TGF-b1) kollagen sintezini modullashda va korpus kavernozasining fibrozini boshqarishda muhim rol o'ynashi mumkin (Moreland va boshq., 1995).

Palmer va boshq. (1994) to'g'ridan-to'g'ri adenilat siklaza rag'batlantiruvchi forkolin madaniy inson organizmida silliq mushak hujayralarida hujayra ichidagi cAMP shakllanishining kuchli ogohlantiruvchisi bo'lgan. Ekskursiy forkolin dozalari PGE tomonidan cAMP ishlab chiqarishni sezilarli darajada oshirdi1, bu mumkin bo'lgan sinergetik ta'sirni taklif etdi. Traish va boshq. (1997a) forskolin va PGE ning bu sinergik ta'sirini tasdiqladi1 madaniyatli inson korpusi kavernoz hujayralarida. Ular, shuningdek, PGE tomonidan forskolin tomonidan ishlab chiqarilgan cAMP avlodini kuchaytirishni ko'rsatdi1va PGE0 EP retseptorlari vositasida va adenilil siklaz va G-oqsil darajasidagi o'zaro ta'sirlarga bog'liq edi. Ham forskolin, ham PGE1 tizimli ta'sirga ega bo'lmagan itlarda intrakorporal bosimni o'lchamlari va davomiyligida kontsentratsiyaga qaramli kuchayishlarni keltirib chiqardi (Cahn va boshq., 1996). Mulhall va boshq. (1997) standart in'ektsion davolashga javob bermaydigan va 61% hollarda erektsiyani yaxshilashga moyil bo'lgan EDga chalingan bemorlarga forkolinni intrakavriy yo'l bilan buyurdi. Ushbu natijalar PGE ning jismoniy va jismoniy ta'sirini kuchaytirish mumkinligini ko'rsatadi1, Va, ehtimol, boshqa vazodilatorlar, forskolin va analoglar (Laurenza va boshq., 1992) va EDning farmakologik davolanish uchun yangi strategiyalarni taqdim etishi mumkin emas. PGE ta'sirini kuchaytirishning yana bir usuli1 A-AR antagonistlari bilan birlashtirilishi mumkin, masalan, doksazosin (Kaplan va boshq., 1998).

5. ATP va Adenozin.

ATP va boshqa purinlar izolyatsiya qilingan quyonlardagi korpus kavernozum preparatlarida ham bazal kuchlanish va fenilefrinni kuchaytiruvchi kuchlanishni kamaytirishgaTong va boshq., 1992; Wu va boshqalar, 1993). ATP kompaniyadagi kavernozada NANC transmitteri ekanligi va purinergik translyatsiya penile erektsiyasini boshlash va saqlashda muhim tarkibiy qism bo'lishi mumkinligi (Tong va boshq., 1992). Shu bilan birga, sinov qilingan purinlarning hech biri mexanik tekis mushaklarning elektrokimyani stimulyatsiya qilishiga ta'sirini engillashtirdi yoki to'sqinlik qilmadi, shuning uchun ularning roli nekrotransmitterlardan ko'ra erektsiya modulatsiyasida bo'lishi mumkin (Wu va boshqalar, 1993). Itlarga intrakaverner tarzda AOK qilingan ATP intrakavernöz bosim va erektsiyaTakahashi va boshq., 1992a). Atropin va heksametonyumdan ta'sir qilmagan bu ta'sir tizimli qon bosimida o'zgarishsiz qabul qilinishi mumkin edi. Bundan tashqari, adenosin intrakavernozal davolashda to'liq erektsiya hosil qildi (Takahashi va boshq., 1992b).

ATP ning bo'shashish faoliyati ATP retseptorlari bilan yoki ATPning endonukleotidaza vositachiligi bilan hosil qilingan adenozin bilan ta'sir qilishi mumkin. Adenosinni Aga tegishli retseptorlarni stimulyatsiya qilish yo'li bilan harakat qilish taklif qilindi2a subtype (Mantelli va boshq., 1995). Filippi va boshq. (1999) ATP inson va quyon korpus kavernozumining kuchli va no-mustaqil mustaqil vositasi sifatida harakat qilganligini aniqladi. Shuningdek, ular ATP ta'sirining ATP ning metabolik tarqalishiga adenozinga qisman bog'langanligini, ammo P2 retseptorlarining to'g'ridan-to'g'ri stimulyatsiyasi bilan bog'liqligini, klassik P2Y va P2X retseptorlari subtiplaridan farqli ekanligini ko'rsatdi.Shalev va boshq. (1999) P2Y purinoceptorlarni NO tarqatmasdan stimulyatsiya qilish orqali inson organizmidagi kavernoz chiziqlarini yumshatishi mumkinligini ko'rsatdi. Ushbu yengillik endoteliyga bog'liq bo'lgan mexanizm orqali amalga oshirildi. Ular odamda fiziologik erektsiyada purinalar bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ta'kidladilar. Ammo eritma fiziologik mexanizmlarida ATP yoki adenozinning vazifalari hali ham saqlanib qolmoqda.

6. Boshqa agentliklar.

a. Adrenomedullin va kalsitonin geni bilan bog'liq peptid.

Ayni paytda gormonlarni boshqaruvchi tizimli qon bosimi sifatida xizmat qilish tavsiya etilgan Adrenomedullin 52 aminokislotalaridan tashkil topgan va kalsitonin-gen bilan bog'liq peptit (CGRP) ga tizimli o'xshashliklarga ega (Kitamura va boshq., 1993). Mushuklarda intrakavernatsiyaga uchragan adrenomedullin ichak bosimi va penal uzunligi (Champion va boshq., 1997a-c). Adrenomedullin yoki CGRP ga qarshi reaktsiyalar NO sintez inhibisyonundan ta'sir qilmaganligi sababli, l-NAME yoki KATP glibenclamide bilan kanal inhibisyonu, NO yoki K, deb taklif qilinganATP kanallar javobda ishtirok etmadi. CGRPga javoblar adrenomedulinning ta'siriga ta'sir qilmaydigan dozalarda CGRP antagonisti CGRP (8-37) tomonidan peptidlar turli xil retseptorlarga ta'sir qilganligini ko'rsatdi. Adrenomedullin va CGRP ishlatiladigan eng yuqori dozalarda qon bosimini pasaytiradi. CGRP ED ning davolashda foydali bo'lishi mumkin (Stief va boshq., 1990). Biroq, adrenomedulinning mavjudligi yoki yo'qligi yoki CGRP ga nisbatan afzalliklari mavjudmi yoki yo'qligi aniqlanmoqda. Ikkala vosita uchun ham cheklovli omil - ular intrakaverniyani AOK qilish kerak.

b. Nozikeptin.

Nosiseptin - xNUMX-amino kislotalar peptididir, u peptidlarning dynorphinlar oilasi bilan tizimli homologiyani taqsimlaydi. NHning mavjud emasligi boshqa opioid peptidlardan farq qiladi2- m, d va k opioid retseptorlari uchun muhim bo'lgan,Xenderson va McKnight, 1997; Calo va boshqalar, 2000). Preparat turli xil turlarda aniqlangan eti opioid retseptorlari uchun endogen liganddir: inson kloniga ORL1 deyiladi. Uning vazifasi belgilanmagan; hiperaljezi yoki analjezi bilan shug'ullanishi mumkin (Xenderson va McKnight, 1997).

Champion va boshq. (1997a) erta reaktsiyalarni intracavernone nositseptin bilan uch dori kombinatsiyasi, VIP, adrenomedullin va mushuklarda no donor bilan solishtirishgan. 0.3 dan 3 nMga bo'lgan dozalarda nosiseptin uch dozli kombinatsiya bilan taqqoslanadigan intrakavernoz bosim va penile uzunligi bilan bog'liq dozani oshirdi, ammo javob davomiyligi qisqa edi. Nosikeptin erektil mexanizmlarda ishtirok etadimi yoki yo'qmi, ORL1 retseptorlari erektsion funktsiyani takomillashtiradigan dorilar uchun maqsad bo'lishi mumkinmi?

S Impuls uzatish

1. Elektrofizyologiya.

Korpus kavernozumida silliq mushak hujayralarida turli xil ion kanallari aniqlansa-da (Masih va boshqalar, 1993; Noak va Noak, 1997; Masih, 2000), butun jismoniy to'g'ri silliq mushaklarning preparatlarini bir necha elektrofizyologik tadqiqotlar o'tkazilgan. Biroq, elektrokimyografik tadqiqotlar natijasida paydo bo'lgan in vivo jonli korpus kavernozumning elektr faolligi yaxshi sinxronlashtiriladi va jismoniy to'g'ri silliq mushak hujayralari funktsional sintitsiyAndersson va Wagner, 1995). Sichqoncha korpus spongiosum proksimal qismida (penis lampochkani) Xashitani (2000) ichki mushaklar qatlamida spontan harakat potensiallarini namoyon etdi. Boshqa tomondan, madaniyatli inson korpusi kavernozum tekis mushak hujayralarini elektrofizyolojik tekshiruvlar orqali hech qanday harakat potensialini aniqlash mumkin emas (Masih va boshqalar, 1993). Agar bu in vivo hujayralar uchun amal qilsa, u impuls targ'ib qilish uchun muqobil mexanizmni talab qiladi. Bunday mexanizm bo'shliq birikmalaridan foydalanishi mumkin.

2. Gap qo'shimchalari.

Ta'kidlab o'tdingizmi Masih (2000), jismoniy to'g'ri silliq mushak signal uzatish, shaxsiy miyositlerdeki fiziologik kaskad yoki yo'lni oddiy aktivizatsiya qilishdan ko'ra ko'proq tarmoq voqeadir. Gap birikmalari jismoniy to'g'ri silliq mushaklarning ohangini modulyatsiyalashga yordam beradi va shuning uchun jinsiy salohiyatni oshiradi va bo'shliq birikmalar orqali hujayralararo muloqot korporatsiyaga "xavfsizlik omillari" yoki erektil javoblarning moslashuvchanligi / moslashuvchanligi imkoniyatini beradi.

Gap kavşakları, jonsiz düz kaslarda ion kanali genini tashkil qiladi. Tuproqni tashkil qiluvchi birliklar bog'lanishning hexamerlari tomonidan shakllantiriladi. Connexin43 - organizmdagi miyositlarda topilgan eng katta bo'shliqqa birikma oqimi (Campos de Carvalho va boshqalar, 1993; Moreno va boshq., 1993; Masih, 1995; Brink va boshq., 1996; Masih va boshqalar, 1996; Serels va boshq., 1998; Xristo va Brink, 1999). Gap birikmalari hujayralararo kanallarning agregatlarini ifodalaydi, bu erda har bir kanal birlashma tomonidan hosil qilinadi, bu ikkita kanali yoki bog'lanmagan hujayrali bo'shliqda, ularning bittasi qo'shni juftlikning har bir xujayrasi tomonidan ta'minlanadi. Qo'shni hujayralardagi membranalarga mos keladigan ushbu alohida kanallarning (ya'ni yuzdan minggacha) shafelkalari silliq mushaklarning miyositlari orasida tez-tez, lekin doimo kuzatilmagan bo'shliqqa kavisli plitalarning tizimli asoslarini tashkil etadi. Ushbu tuzilmalarning funktsional korrelyatsiyasi shundaki, organizmning to'g'ri silliq mushak hujayralari tarmoq (Masih, 2000).

3. Signallarni muvofiqlashtirish.

Jismoniy silliq mushak hujayralari orasida faoliyatni muvofiqlashtirish odatdagi erektsiya funktsiyasi uchun muhim shart hisoblanadi. Avtonom nerv sistemasi bu jarayonda penitsiyaga heterojen neyron kiritishni ta'minlash orqali muhim rol o'ynaydi. Turli neyroferlar yo'llarining zichligi, taqsimlanishi va rollari to'liq aniqlanmagan va aslida bir xil shaxs ichida va vaqt ichida shaxslar o'rtasida sezilarli darajada farqlanishi mumkin. Masalan, otonomik nerv tizimining turli qismlari faoliyati erektsiya, tiniqlik va chayqalish davrida sezilarli farq qiladi (Becker va boshq., 2000c). Shunday qilib, odatda penil funktsiyasida avtonom nerv sistemasining rolini organizmning va arterial miyositlarning fenotipi va faoliyati bilan muvofiqlashtirilishi tobora oshkora ravshan. Ya'ni, otonomik asab tizimining otish tezligi, miyositning qo'zg'aluvchanligi va uzatish transkripsiyasi jarayonlari va jismoniy silliq mushak hujayralari o'rtasidagi hujayradan hujayra aloqasi darajasiga oddiy erektsion funktsiyalarni ta'minlash uchun ehtiyotkorlik bilan kiritilishi kerak.

To'qima javoblarini muvofiqlashtirish uchun bunday integral mexanizm taklif qilingan (Masih va boshqalar, 1993, 1997; Masih, 1997) va "Syncytial to'qimalar triad" deb nomlangan. Jismoniy silliq mushaklarning javoblarini muvofiqlashtirishni boshqaradigan printsiplar uch darajadagi: 1) signal, to'g'ridan-to'g'ri aktiv mushak hujayralarining bir qismini birinchi elchilar tomonidan to'g'ridan-to'g'ri faollashishi; ya'ni neyrotransmitterlar, neyroxumorlar yoki gormonlar va boshqalar; 2) signal tarqalishi, elektrotonik oqim tarqalishi va mos keladigan ikkinchi messenj molekulalari / ionlarining oraliq birikmalar orqali hujayralararo tarqalishi; va 3) signal transduction, transduser G-proteynlarini, ya'ni ikkinchi va uchinchi xabarchilarni faollashtirish orqali mexanik silliq mushak hujayralari ichida hujayra ichidagi signal transduksiyasi va boshqalarMasih va boshqalar, 1993; Masih, 1997).

D. qo'zg'atuvchi-siqilish qoplamasi

1. Ion taqsimoti.

Ionlarning tarqoq silliq mushak hujayra membranasi bo'ylab tarqalishi ion kanali funksiyasini tushunish uchun juda muhimdir. Jismoniy silliq mushak hujayralari damining membranaviy potentsiali bilan birgalikda, bu taqsimot oxirida biron bir ion kanalining ochilishi paytida ion oqimining yo'nalishini aniqlaydi. Ushbu ionli gradyanlar bir qator faol membranaviy ion nasoslar va transpotransportorlar tomonidan saqlanib turadi va jismoniy silliq mushak hujayralarining normal ishlashi uchun mutlaqo muhimdir.

2. K+ Kanallar.

Kamida to'rt xil K+ oqimlari inson organizmi to'g'ri silliq mushaklaridaMasih, 2000): 1) kaltsiyga sezgir maxi-K (ya'ni K.Ca) kanal; 2) metabolik tartibga solinadigan K kanali (ya'ni K.ATP); 3) kechiktirilgan rektifikator K kanali (ya'ni, K.DR); va 4) "A" tipidagi K oqimi. KCa kanal va KATP kanaliga qarang (qarang Baukrowitz va Fakler, 2000) eng yaxshi xarakterli va ehtimol fiziologik jihatdan eng mos keladi.

K ning taqsimlanishi+ jismoniy to'g'ri mushak hujayra membranasi bo'ylab kaliy kanallarining ochilishi K ning oqishiga olib keladi+ silliq mushak hujayrasidan, ularning elektrokimyoviy gradyanini pastga aylantiradi. Hujayrada ijobiy zaryadning harakatlanishi hiperpolyarizatsiya va transmembran Ca ga inhibitiv ta'sir ko'rsatadi2+ voltsiyaga bog'liq kaltsiy kanallari orqali oqadi.

a. KCa Channel.

Kaltsiyga sezgir bo'lgan K kanali inson va rat organlarining to'g'ri silliq mushaklari (Vang va boshq., 2000). KCa kanal mRNA va oqsillari yangi izolyatsiya qilingan inson organizm to'qimalarida va madaniy korpusning silliq mushak hujayralarida (Masih va boshqalar, 1999). Bunday kuzatishlarga muvofiq, yagona kanal o'tkazuvchanligi (≈180 pS), butun hujayra tashqi oqimlari va K ning kuchlanish va kaltsiy sezgirligiCa Kanalni yangi izolyatsiya qilingan to'g'ri tekis mushak miyozitlarida patch klemp usullari bilan to'plangan ma'lumotlarni qisqa muddatli explant-madaniyatli jismoniy tekis mushak hujayralari bo'yicha o'xshash tajribalar bilan taqqoslashda juda o'xshash (qarang. Fan va uning hamkorlari, 1995; Lee va boshq., 1999a,b).

KCa kanal to'g'ridan to'g'ri mushak qisqarishi darajasini modulyatsiya qilishda muhim birlashuv nuqtasi bo'lib ko'rinadi. 8-Br-cAMP yoki PGE orqali cAMP yo'lini uyali ravishda faollashtirilgach, ushbu kanalning faoliyati ortadi1 (Lee va boshq., 1999a) yoki CGMP yo'lini 8-Br-cGMP (Vang va boshq., 2000). Eng kichkina fiziologik jihatdan mos keladigan endogen ikkinchi messenger yo'llari, eng kamida qisman K ning faollashuvi orqali jismoniy to'g'ri silliq mushaklarning ohanginiCa kanalning pastki turi. Olingan hiperpolarizatsiya, L-turi voltsiyaga bog'liq kaltsiy kanallari (pastga qar.) Va oxir-oqibat silliq mushaklarning gevşemesi orqali transmembran kaltsiy oqimining pasayishiga bog'liq.

b. KATP Channel.

Xavfsiz holatga qilingan to'qima chiziqlaridagi g'arb bloklari va madaniy organik silliq mushak hujayralarining immunitetotizimiyasi, K ga antikorlar yordamidaATPkanalida K ning mavjudligini hujjatlashdiATPkanal oqsillari (Masih va boshqalar, 1999). Ushbu kuzatishlar bilan bir qatorda, K kanali modulyatorlari, K ning varsayıcı aktivatörleri bo'lgan bir qancha tadkikotlar belgelendirdilerATPkanalning subtibi, izolyatsiya qilingan inson organizmidagi silliq mushakning kontsentratsiyaga bog'liq ravishda bo'shashishini keltirib chiqaradi (Andersson va Wagner, 1995). Yangi izolyatsiya qilingan jismoniy to'g'ri silliq mushak hujayralari bo'yicha o'tkazilgan so'nggi tajribalar ikki alohida ATP sezgir K+ madaniyatli va yangi ajralib chiqqan inson organizmida silliq mushak hujayralariLee va boshq., 1999a). Yagona kanal darajasida kuzatuvlar bilan izchil ravishda, butun hujayra patch qisqich tadqiqotlari hujayra tashqi ko'rinishida sezilarli glibenslamid sezgir o'sishini belgiladi+ oqimlari K kanali modulyatori levkromakalimning mavjudligida (qarang Lee va boshq., 1999a). Molekulyar hujayradan va butun to'qima darajasidan kelib chiqqan bu ma'lumotlar, K ning mavjudligi va fiziologik ahamiyatini aniq hujjatlaydi.ATP kanal subtip (lar) ni inson organizmida silliq mushaklarning ohangini modulyatsiya qilish.

3. L-toifa voltajga bog'liq kaltsiy kanallari.

Kaltsiyli ionlarning koral to'g'ri silliq mushak hujayra membranasi bo'ylab tarqalishi kaltsiy kanallarining ochilishi elektrokimyoviy gradiyentdan pastda koralning silliq mushak hujayralariga kaltsiy ionlarining oqishiga olib keladi. Musbat mushak hujayrasi harakatiga harakat Kning harakatining teskari ta'siriga ega+ hujayradan tashqariga chiqadi va shuning uchun depolarizatsiyaga olib keladi. Bir nechta tadkikotlar L-turi voltsiyaga bog'liq kaltsiy kanallari orqali inson organizmidagi to'g'ri silliq mushakning mustahkam qisqarishiga doimiy transmembranli kaltsiy oqimining ahamiyatini belgiladi (Fovaeus va boshq., 1987; Masih va boshqalar, 1989, 1990, 1991, 1992a,b). Ichkarida Ca ning nashr qilingan bitta xissasi bor2+ to'g'ridan-to'g'ri yamoq kelepçe usullarini foydalanib, to'g'ri düz kasların oqimlariNoak va Noak, 1997). Biroq, inson organizmidagi to'g'ri silliq mushaklarning ohangini modulyatsiya qilishda kaltsiy kanallarining roliga taalluqli eng mazmunli mexanik ma'lumotlar ko'pchiligi Fura-2-shakarlangan murakkab organli tekis mushak hujayralarining raqamli ko'rish mikroskopi yordamida aniqlangan. Ushbu tadkikotlar trans-membranali kaltsiy oqimining ET-1 (ET-XNUMX) bilan uyg'unlashuviga javoban L-turi voltajga bog'liq bo'lgan kaltsiy kanali orqali fiziologik ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatdi.A / Bretseptorlari pastki turi) va fenilefrin (a1- adrenerjik retseptorlari subtibi (Masih va boshqalar, 1992b; Zhao va Masih, 1995; Staerman va boshq., 1997).

4. Xlorid kanallari.

Xlorli kanallar / oqimlarning inson organizmidagi to'g'ri silliq mushaklarning ohangini modulyatsiyaga qo'shishi boshqa ion kanallari bilan taqqoslaganda yaxshiroq tushuniladi. Garchand Cl- Kanallarni chindan ham selektiv kanal blokerlarining etishmasligi tufayli to'sqinlik qiladigan bo'lsak, kamida ikki kichik tipdagi Cl- miyosit hujayralaridaMasih va boshqalar, 1993), bitta kaltsiyga sezgir va bitta streç sezgir. Kaltsiyga sezgir Cl- kanalning potentsial fiziologik ahamiyatini baholash qiyin vazifani baholashga imkon beruvchi juda kichik ehtimollik mavjud. Uzoqqa chidamli Cl- kanal turli xil gidrostatik gradyanlar yuzasida jismoniy tekis silliq mushak hujayralarini uzoq vaqt davomida parvarish qilish uchun muhim servo mexanizmni ta'minlashi mumkin yoki qo'shimcha ravishda, qon oqimidagi o'zgarishlarda va jinsiy olatning o'zgarishida paydo bo'ladigan tezkor jismoniy bosim o'zgarishlarida qo'shimcha ravishda oddiy penile erektsiya va ta'qib qilish (Fan va uning hamkorlari, 1999).

5. Kontraktik mashinalari.

a. Daromad.

Sarkoplazmik Cadagi o'zgarishlar2+kontsentratsiyali va shu tariqa silliq mushak hujayralari kontraktil holatida, membran potensialidagi o'zgarishlar bilan yoki ularsiz o'zgarishlar sodir bo'lishi mumkin (Somlyo va Somlyo, 1994; Stief va boshq., 1997). Qatnashuvchi membrana ta'sir etuvchi potentsial yoki uzoq muddatli o'zgarish membran potensialini depolarizatsiya qiladi, shu sababli kuchlanishli L-turi Ca2+ kanallar (Kuriyama va boshq., 1998). Shunday qilib, Ca2+ konsentratsiyali degradiyadan kelib sarkoplazaga kiradi va qisqarishni boshlaydi. Membran potensialidagi o'zgarishlar Ca'dan boshqa membranali kanallar orqali ham keltirilishi mumkin2+ kanallari. K ning ochilishi+ kanallar (yuqoriga qarang) hujayra membranasining hiperpolarizatsiyasi mumkin. Ushbu hiperpolarizatsiya L tipidagi kaltsiy kanallarini inaktivatsiyaga olib keladi, bu esa Ca ning kamayib ketishiga olib keladi2+ oqim va keyinchalik silliq mushaklarning gevşemesi.

Membran potentsialining o'zgarishi bilan bog'liq bo'lmagan silliq mushaklar qisqarishida ishtirok etadigan asosiy mexanizmlar IP-ning chiqarilishi hisoblanadi3 va Ca ning regulyatsiyasi2+ sezuvchanlik. Har ikki mexanizm ham jismoniy to'g'ri silliq mushaklar faollashishi uchun muhim bo'lishi mumkin. Fiziologik jihatdan muhim fosfatidilinositol kaskadiga nisbatan ko'p agonistlar (masalan, a1-AR agonistlari, ACh, angiotensinlar, vazopressin) GTP majburiy oqsillar orqali fosfenokitga o'ziga xos fosfolipaz Cga bog'langan muayyan membranaga bog'langan retseptorlarga bog'lanadi. Fosfolipaza S keyinchalik fosfatidilinositol 4,5-bifosfatni 1,2-diasilgliserolga (bu oqsil kinazini faollashtiradi) va IP3. Suvda eruvchan IP3 o'ziga xos retseptorlari bilan bog'lanadi (Berridge va Irvine, 1984; Ferris va Snyder, 1992) sarkoplazmik retikulum membranasida (Ca uchun hujayralararo bo'linma)2+ shu bilan bu Ca ni ochib beradi2+ kanal. Ca dan beri2+ sarkoplazmik retikulumda xNUMX mM, Ca ni tashkil qiladi2+ Shunday qilib, konsentratsiya gradyanı tomonidan sarkoplazmaya gijgijlanadi, silliq mushak kontraksiyonunu tetikler. Sarkoplazmik Ca'lardaki o'sish2+konsentratsiyali aniq Ca ni faollashtirishi mumkin2+sarkoplazmik retikulumning (ya'ni, ehtimol ryanodin retseptorlari bilan ishlaydigan kanal) rele-kanali, Ca2+ sarkoplazma mushagining konsentratsiyasi (Somlyo va Somlyo, 1994; Karaki va boshq., 1997).

Yassi mushaklardagi kabi, hujayralar ichidagi erkin Ca miqdorini2+ silliq mushak ohangini boshqarishga kalitdir. Qolgan holatda sarkoplazmik Ca ning darajasi2+ hujayra ichidagi suyuqlikda Ca darajasiga to'g'ri keladi2+ 1.5 oralig'ida 2 mm oralig'ida joylashgan. Ushbu 10,000 qavat gradyani hujayra membranasi Ca tomonidan saqlanadi2+ nasos va Na+/ Ca2+ o'zgaruvchan. Erkin sarkoplazmik Ca darajasida juda kam miqdorda o'sish2+ 3 dan 5 ga 550 nM ga qadar bo'lgan faktor bilan miyozin fosforillanishni (pastga qarang) va keyinchalik silliq mushaklarning qisqarishini ishga soladi.

To'g'ri mushak hujayrasida Ca2+ Calmodulin bilan bog'lanadi, bu farqli bo'lgan mushaklardan farq qiladi2+i ingichka filamentli birikma troponin bilan bog'lanadi (Chacko va Longhurst, 1994;Karaki va boshq., 1997). Kaltsiy-kalmodulin kompleksi myozinning engil zanjiri kinazini (MLCK) ferment katalitik subuniti bilan bog'lash orqali faollashtiradi. Faol MLKK miyozinning tartibga soluvchi engil zanjiri subunitlarining fosforillanishini katalizlaydi (MLC20). Fosforli MLK20 miyozinni ATPazni faollashtiradi, shuning uchun aktin filamentlari bo'ylab miyosin boshlarini (ko'priklarni) velosipedda harakatga keltiradi, bu esa silliq mushakning qisqarishiga olib keladi. Ca ning hujayra ichidagi darajasining pasayishi2+ Kaltsiy-kalmodulin MLKK kompleksining ajralishini keltirib chiqaradi va natijada MLKning deposforillanishiga olib keladi20 miyozin engil zanjirli fosfataz va silliq mushakningSomlyo va Somlyo, 1994; Karaki va boshq., 1997). Kamaytirilgan velosiped chastotasi va kam energiyali (ATP) iste'mol bilan o'ziga xos uzoq muddatli qisqarishi holati deyiladi mandal holati. Ushbu yuqori kuch va kam energiya sarflash mexanizmining mexanizmi ma'lum emas.

Eng murakkab mushaklardan farqli ravishda, korpus kavernozumida silliq mushaklarning ko'pchiligi o'z vaqtini shartnoma sharoitida o'tkazadi, umuman, tonik va fazaga o'xshash xususiyatlarni ifodalovchi aorta va qovuq silliq mushaklari oralig'ida umumiy miyosin izoform tarkibi aniqlandi (Di Santo va boshq., 1998).

To'g'ri mushakda kuch / Ca2+ nisbati o'zgaruvchan va qisman ma'lum faollashtirish mexanizmlariga bog'liq. Masalan, a-AR agonistlari yuqori kuch / Ca ni keltirib chiqaradi2+ hujayra ichidagi Cadagi depolarizatsiyadan kelib chiqqan o'sishdan (KCl) nisbatan ancha yuqori2+, agonistlarning "kaltsiyni sezgirlash" ta'sirini taklif qiladi. Bundan tashqari, doimiy sarkoplazmik Ca'da ko'rsatilgan2+ quvvat darajasi ("kaltsiy desensitizatsiyasi") kuzatilishi mumkin. Kaltsiyni sezgirlashtiruvchi agonistlarning ta'siri ikkinchi oqimlar sifatida protein kinaz C yoki araxidon kislotasini ishlab chiqaradigan GTP-bog'laydigan oqsillar vositasida (Karaki va boshq., 1997; Kuriyama va boshq., 1998). Ca ning asosiy mexanizmi2+ silliq mushaklarning qisqarishini sezuvchanligi silliq mushak miyosin fosfatazin inhibisyonundan kelib chiqadi, shuning uchun MLK20 MLKKning bazal darajadagi faolligi bilan fosforillanish. Natijada paydo bo'lgan miyosin fosforillanish va keyinchalik silliq mushaklarning qisqarishi sarkoplazmik Ca2+ diqqat. Ca2+ Rho-A / Rho-kinaz yo'li bilan sezuvchanlik silliq mushaklardagi agonist-kontaktli qisqarishning tonik fazasiga yordam beradi va bu mexanizm orqali miyozinni faollashishi ma'lum kasalliklarda (masalan,Somlyo va Somlyo, 2000). Ushbu kaltsiyni sezgirlashtiruvchi Rho-A / Rho-kinaz yo'llari, shuningdek penislarning chayqalishini ushlab turish uchun kavernozal vazokonstruktivada sinergetik rol o'ynashi mumkin. Rho-kinaz miyozin engil zanjirli fosfatazni inhibe qilish va miyozinning engil zanjirini fosforilatlash uchun ma'lum bo'lib, natijada aktiv miyozinda aniq o'sish va hujayra kichrayishini ta'minlaydi. Garchi kavernozal to'qimalarda rinoksinaz va mRNA aniqlangan bo'lsa-da, kavernozal ohangini tartibga solishda Rho-kinazning roli noma'lum. R-kinazli antagonist Y-27632dan foydalanib, Chitaley va boshq. (2001) Rho-kinazning antagonizmi, korpus kavernozining bosimini oshirib, NOdan mustaqil ravishda erektil javob berishga olib keladigan farazga asoslanib, kavernozal tondagi rinosinaz rolini o'rganib chiqdi. Ular Rh-kinaz antagonizmi NOdan qat'iy nazar rat pillerining erektsiyasini ogohlantirdilar va bu printsipni EDni davolash uchun potensial alternativ yo'l bo'lishi mumkinligini ta'kidladilarChitaley va boshq., 2001).

b. Yengillik.

Boshqa to'g'ri muskullarda bo'lgani kabi, jismoniy to'g'ri silliq mushaklarning gevşemesi ham hujayra ichidagi tsikli nükleotid / protein kinaz messenger tizimlari orqali amalga oshiriladi. Maxsus retseptorlari orqali, masalan, b-AR, agonistlar membranaga bog'langan adenilil siklaza faollashtiradi, bu esa cAMP hosil qiladi. cAMP keyin protein kinaz A (yoki cAK) va undan kam darajada protein kinaz G (yoki cGK) faol holga keltirur. Atriyal natriuretik omil (ANF) membranaga bog'liq GC (Lukas va boshq. 2000), shuning uchun NO NO eruvchan shaklini ogohlantiradi (yuqorida qarang); ikkalasi ham cGMP ni ishlab chiqaradi, bu esa cGKI ni va kamroq darajada kQQni faollashtiradi. Faollashtirilgan cGKI va cAK fosforilat fosfolipan, odatda Ca2+ sarkoplazmik retikulyar membrana ichidagi nasos. The Ca2+ pompa keyinchalik faollashib, natijada erkin sitoplazmik Ca darajasini ko'rsatadi2+silliq mushaklarning gevşemesine nima bo'ladi. Xuddi shunday, oqsil kinazlari ham hujayra membranasini faollashtiradi2+pompa bo'lib, sarkoplazmik Ca ni kamaytiradi2+konsentratsiyasi va keyinchalikSomlyo va Somlyo, 1994;Karaki va boshq., 1997).

IV. Hozirgi va kelajakdagi davolashning farmakologiyasi

A. Erektil disfunktsiya - xavf omillari

ED ko'pincha to'rt xil turga bo'linadi: psixogen, vaskulogen yoki organik, nevrologik va endokrinologik. Bundan tashqari, iatrogenik bo'lishi mumkin va turli xil davolanishning yon ta'siri bo'lishi mumkin. Uzoq vaqt davomida psixogen omillar ustun ekanligiga ishonishdi. Biroq, psixogen omillarni organik kasalliklardan ajratish qiyin bo'lsa-da, vaskulogen EH ED-ning bemorlaridagi taxminan 75%Milliy Sog'liqni Saqlash Institutlari konsensus bayonnomasi, 1993).

E'tirof etish joizki, penisning silliq mushaklarining bo'shashmasligi tufayli bo'lishi mumkin. Ushbu qobiliyatsizlik nervlarning shikastlanishi, endotelial shikastlanish, retseptorlari ifodasi / funktsiyasida o'zgarish yoki silliq mushak hujayralarining yengilashida va qisqarilishida ta'sirlangan transdüksiya yo'llarida bir nechta sabablarga ega bo'lishi mumkin. Umuman olganda, ED bilan og'rigan bemorlar hozirgi vaqtda mavjud bo'lgan dori-darmonlarga yaxshi javob berishadi. Iqtisodiy davolanishga javob bermaydiganlarda (10dan ED ga ega bo'lgan bemorlarning 15% ga) erektil mexanizmning tarkibiy qismlarida shubha qilish mumkin. Ayniqsa, iktidarsizlik bilan bog'liq turli kasalliklar penile silliq mushak ohangini nazorat qiluvchi mexanizmlarni o'zgartirishi mumkin. Ko'pincha, o'zgarishlarl-arginin / no / cGMP tizimi ishtirok etmoqda.

Qarish ER uchun muhim xavf omilidir va erkaklarning 55% 75 (Kaiser, 1991; Melman va Gingell, 1999; Johannet va boshq., 2000). Garban va boshq. (1995) eroziyali NOS samaradorligini esanslı sıçanlardan Penis to'qimasida sezilarli darajada kamayish ko'rsatdi. Pastki NOS mRNA ifodasi yosh sichqonlarga nisbatan yoshroq kalamushlardanDahiya va boshq., 1997). Qichishishning yana bir sichqon modelida penisdagi NOS o'z ichiga olgan nerv tolalari soni sezilarli darajada kamaydi va markaziy va periferik stimulyatsiya uchun erektil ta'sir kamaydi (Carrier va boshq., 1997). Qadimgi quyonlarda endotelga qaram korpus kavernozumining gevşemesi zayıflatılmış; ammo, eNOS qon tomir endoteliy va korpus-to'g'ri silliq mushaklardaHaas va boshq., 1998).

Diabetes mellitus ko'pincha ED bilan bog'liq (Saenz de Tejada va Goldstein, 1988; Melman va Gingell, 1999; Johannes va boshq., 2000) va NOSga qaram erektil mexanizmlari zaiflashgan. Iktisobga ega diabetik bemorlar tomonidan ajratilgan korpus kavernozumida ham neyrogen, ham endoteliyaga bog'liq bo'lgan relaksiya buzildi (Saenz de Tejada va boshq., 1989) va bu diabet alloksan tomonidan uyg'unlashgan quyonlarda ham uchraydi (Azadzoi va Saenz de Tejada, 1992). Penitsion NOS faoliyati va penisning NOS tarkibi I (II) va II tipdagi diabetning rat modellarida EDVernet va boshq., 1995). Biroq, streptozototsin bilan bog'liq diabetik kalamushlarda NOS ulanishi (Sullivan va boshq., 1996) va jinsiy to'qimalarda NOS faolligi tekshiruvlarga qaraganda sezilarli darajada yuqoriligini ko'rsatdi, garchi jinsiy xulq-atvorning sezilarli darajada buzilishi va nuqsonli erektsiya ta'sirining ko'rsatkichlari (Elabbady va boshq., 1995). Odamlarda diabetik EDning ilg'or glikatsiya yakuniy mahsulotlarining NO hosil bo'lishiga ta'siri bilan bog'liq bo'lishi taklif etildi (Seftel va boshq., 1997).

Ateroskleroz va hiperkolesterolemiya vaskulyoden EDning rivojlanishida muhim xavf omillari hisoblanadi. Giperkolesterolemiya shuningdek quyon korpus kavernozasining silliq mushaklarining endoteliy vositasida yengilishiga olib keldi (Azadzoi va Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi va boshq., 1998). Giperkolesterolemiya NOS ta'siriga ta'sir qilmadi, lekin endoteliyaga qaram bo'lgan, ammo quyon korpus kavernozum to'qimasini neyogen, yengillashtirmagan. Endotheliga bog'liq relaksiya davolanishdan so'ng yaxshilandil-arginin mavjudligi yo'qligi sababli nuqsonli NO shakllanishi mavjudligi taxmin qilingan l- hiperkolesterolemik hayvonlarda arginin.

Aterosklerotik ED ning quyon modelidaAzadzoi va Goldstein, 1992;Azadzoi va boshq., 1997), surunkali g'orezon ishemiyasi nafaqat endoteliyga bog'liq, balki nevrogen hujayrali kavernozum gevşemesi va NOS faoliyati ham buzilgan (Azadzoi va boshq., 1998). Bundan tashqari, korpus kavernozumida konstriktor eikosanoidlarning ishlab chiqarish hajmi oshdi. l-Arginin idorasi NOS samaradorligini pasayishi va NO hosil bo'lishining pasayishi sababli tavsiya etilgan korpus kavernozining gevşemesini yaxshilamas edi.

Chekish - bu iktidarsizlikning rivojlanishidagi asosiy xavf omilidir (Mannino va boshq., 1994). Sichqonchalarda passiv surunkali sigaret chekish yoshga bog'liq bo'lmagan me'yoriy tizimli gipertenziya va penitsioner NOS faolligi va nNOS mazmunidagi pasayishlarga olib keldi (Xie va boshqalar, 1997). Bu elektrokimyoviy stimulyatsiya uchun erektsiya reaktsiyasini qisqartirishda yoki penus eNOSda pasayishida aks etmasdi.

B. Erektil disfunktsiyani davolash uchun dorilar

EDni davolash uchun keng turdagi preparatlar qo'llanilgan. Dori vositalarining mexanizmlari va penislarni erektsiya qilish mexanizmlari haqidagi tushunchamizda katta yutuqlar mavjud bo'lib, hozirgi vaqtda mavjud bo'lgan dorilarning terapevtik tasnifi uchun oqilona asos bor. Bunday foydali tasnifni tomonidan taklif qilinganHeaton va boshq. (1997), unda ED davolanish jarayoni o'zlarining ish tartibi bo'yicha beshta asosiy sinfga bo'lingan: I) markaziy tashabbuskorlar; II) periferik tashabbuskorlar; III) markaziy konditsionerlar; IV) periferik konditsionerlar; va V) boshqa. Giyohvandlar, masalan, ma'muriy yo'llar bilan bo'linishi mumkin.

S Intrakavernous Administration uchun giyohvandlik

Ko'pgina dori-darmonlar orasidaJunemann va Alken, 1989;Junemann, 1992; Gregoire, 1992; Linet va Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Bivalacua va boshq., 2000; Levy va boshq., 2000; Lue va boshq .; 2000), ulardan faqat uchtasi, yakka o'zi yoki birgalikda ishlatiladigan, keng qabul qilingan va uzoq muddatli asosda qo'llanilgan, ya'ni papaverin, fenolin va PGE1 (alprostadil). Quyidagi davolash va davolash uchun ishlatiladigan bir nechta boshqa vositachilar bilan eksperimental va klinik tajribalar cheklangan.

1. Papaverin.

Papaverin odatda fosfodiesteraza inhibitori deb tasniflanadi, ammo preparat juda murakkab ish uslubiga ega va "ko'p bosqichli ta'sir qiluvchi dori" (Andersson, 1994). Dori intrakavernatsiyaga kiritilganda kutilayotgan yuqori konsentratsiyalarda qaysi ta'sirning bir nechta mumkin mexanizmidan qaysi biri ekanligini aniqlash qiyin. In vitro bo'lib, papaverin penile arteriyalarini, kavernoz sinusoidlarni va penis tomirlarini (Kirkeby va boshq., 1990). Itlarda, Juenemann va boshq. (1986) papaverinda eritrotsitlar oqimiga qarshiligini pasaytirish va venoz chiqishi qarshiligini kuchaytirib, ikki tomonlama gemodinamik ta'sir ko'rsatdi. Insonda ham namoyon bo'lgan ikkinchi ta'sir (Delcour va boshq., 1987), venava-okkulyatsion mexanizmdan papaverinning faollashishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

Papaverin ta'sirining asosiy mexanizmi sayg'oqning PDE inhibisyonu ekanligi va inson korpus kavernozumidagi asosiy PDE faoliyati PDENUMX va PDE3 kabi, bu isoenzimalarga ta'sir qiluvchi AOK mumkin PDE inhibitörleri bo'lib ko'rinadi, ammo papaverinning "o'ziga xos bo'lmagan" yon ta'siriga ega emas , qiziqarli variant bo'ladi.

2. a-Adrenoseptorning antagonistlari.

a. Fentolamin.

Fentolamin A ga o'xshash bo'lgan A-AR antagonisti1- va a2-Ar, bu uning asosiy mexanizmi. Shu bilan birga, preparat 5-HT uchun retseptorlarni bloklab qo'yishi va mast hujayralaridagi histaminning tarqalishiga olib kelishi mumkin. Fentolamin shuningdek, boshqa operatsiyaga ega ko'rinadi, ehtimol NOS aktivatsiyasiniTraish va boshq., 1998). Fentolamin A-ARs ni blokirovka qilib qo'yganligi sababli, oldingi funksional a2- bu, adrenerjik nervlardan NAning ajralib chiqishini kuchaytiradi, shuning uchun o'zidan keyingi postoperatif a1-Uni blokirovka qilish. Bunday harakatlar eritmalarni ishlab chiqarish uchun intrakavernoniy qo'llaniladigan fenolinning cheklangan samaradorligiga hissa qo'shishi yoki olmasligi aniq emas.

Itlar ichida papaverin kabi fenolinning penisga arterial oqimga nisbatan chidamliligi kamaydi. Biroq, papaverin, ammo fentolamin emas, venoz chiqishi qarshiligini oshirdi (Juenemann va boshq., 1986). Intracavernous phentolamine tomonidan venoz chiqishi ta'sir etishmasligi ham insonda (Wespes va boshq., 1989).

Fentolaminning farmakokinetikasi haqida umumiy ma'lumot yo'q. Preparat og'iz orqali berilganda, ehtimol, birinchi bosqichli keng metabolizm tufayli samaradorligini kamaytiradi. Plazma yarim umrida (30 min) va ta'sir muddati (2.5-4 s) o'rtasidagi farq aniqlandi (Imhof va boshq., 1975); bu faol metabolitlarga aloqador bo'lishi mumkin emasmi. Preparat intracavernarely berilsa, fentolaminning sarum konsentratsiyasi 20 ichida maksimal 30 daqiqaga etadi va keyinchalik aniqlanadigan darajalarga (Hakenberg va boshq., 1990).

Vena ichiga yuborilganidan so'ng fenolinning eng ko'p ko'rilgan yon ta'siri ortostatik gipotenziya va taxikardiya hisoblanadi. Kardiyak aritmiyalar va miyokard infarktüsü haqida xabar berilgan, lekin bu juda kam voqealar. Nazariy jihatdan, bunday effektlar intrakorporal administratsiyadan keyin ham uchraydi, ammo hozirgi holat bu kabi ko'rinmaydi. Ko'p hollarda bitta intrakavernöz fentolamin inyeksiyasi ko'p hollarda qoniqarli erektsiya ta'siriga olib kelmagani uchun preparat papaverin bilan birgalikda keng qo'llaniladi (Zorgniotti va Lefleur, 1985; Junemann va Alken, 1989) yoki VIP (Gerstenberg va boshq., 1992).

b. Timoxamin.

Thymoxamine (moxisylyte) a ga nisbatan raqobatbardosh va nisbatan selektiv blokirovka qiladi1-Yoshlar. Bundan tashqari, u antihistaminik ta'sirga ega bo'lishi mumkin. In vitro, moxisylyte nosimmetriya qilingan inson korpus kavernozum preparatlari (Imagawa va boshq., 1989), lekin prazosin va fenolamindan ko'ra kamroq edi.

Farmakokinetikasi haqida kam ma'lumotga ega, ammo tizimli administratsiyadan so'ng 3 ning 4-soati ta'sir qiladi. Moxisylyte - prodrug, tezda plazmadagi faol metabolitga (deasetilmoksisitga) aylantiriladi. Faol metabolitni yo'q qilish natijasida yuzaga keladiN-demetilatsiyani, sulfoni va glyukurokonjugatsiyani aniqlaydi. TheN- demetilatsiyalangan metabolit faqat sulfokonjugatlantiriladi. Siydik chiqarishning asosiy usuli hisoblanadi (Marquer va Bressole, 1998).

Moksisitga intrakaverniyani kiritishda erektsiyani ishlab chiqarish ko'rsatilgan (Brindley, 1986) va ikki tomonlama ko'r-ko'rona ishda, Buvat va boshq. (1989) uni sho'rsizdan ko'ra faolroq bo'lishiga, lekin papaveringa qaraganda kamroq faol ekanliklarini ko'rsatdi. Buvat va boshq. (1989) 170 kasalliklarida iktidarsilik bilan og'rigan moksisitni yuborishning tajribalari haqida xabar berib, dori boshlamagan, ammo uzoq muddatli naychani uyg'otish yo'li bilan erektsiyalashni osonlashtirganini ta'kidladi. Shuningdek, ular giyohvand moddalarning asosiy afzalligi uning xavfsizligi ekanligini ta'kidladilar. AOK qilingan 170 bemorlarining faqat ikkitasi erektsiya muddatini uzaytirdi. Buvat va boshq. (1991)Papaverin va moksisitni taqqoslaydigan bo'lsak, moxisillitning papaveringa nisbatan (1.3% ga nisbatan) koral fibrozni hosil qilish moyilligi kamligini aniqladi. Ijobiy xavfsizlik jihatlari tomonidan ta'kidlangan Arvis va boshq. (1996), 104 oy davomida kuzatilgan va 11 o'z-o'zini boshqarishini bajaradigan 7507 erkaklar orasida jiddiy yon ta'sir ko'rsatmagan.

Moxisylyte va PGE o'rtasidagi qiyosiy tadqiqotlar1, Buvat va boshq. (1996) PGE ni ko'rsatdi1 ayniqsa arteriyogen funktsiya buzilishi bo'lgan bemorlarda (71% 50%) moxisylyte (96 va 46% javob beruvchilar) ga nisbatan sezilarli darajada samarali bo'ldi. Biroq, moxisilit PGEga nisbatan sezilarli darajada toqatli edi1 kamroq muddatli erektsiya va ozroq og'riqli reaktsiyalar keltirib chiqaradi.

Moxisilit osonlashtiruvchi dori sifatida EDni davolash uchun oqilona muqobil bo'lishi mumkin. Qiziqarli rivojlanish nitrozillangan moxisilit bo'lib, bu NO va donor qo'shimchalar bo'lib xizmat qiladi1-AR antagonisti (de Tejada va boshq., 1999). Ushbu dori bilan olib borilgan klinik tadqiqotlar hozirgacha etishmayapti.

3. Prostaglandin E1 (Alprostadil).

PGE1, ichak orqali yoki intrauretral yo'l bilan buyuriladi, hozirgi vaqtda EDning davolash uchun eng keng tarqalgan dori-Linet va Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Hellstrom va uning hamkorlari, 1996; Padma-Natan va boshq., 1997) va uning ta'sirlari va klinik foydalanishning bir necha jihatlari ko'rib chiqildi (Linet va Ogrinc, 1996; Porst, 1996). Klinik tadkikotlarda, 40 dan ED ga ega bemorlarning 70% ga intrakavernosalga PGE1. Ko'pgina bemorlarga javob bermaslikning sababi noma'lum. Angulo va boshq. (2000) PGEga bo'lgan javoblarni tavsiflaydi1odamning trabekulyar silliq mushak va penile qarshiligining arteriyalarida, bu PGEga javoban katta o'zgaruvchanlikni ko'rsatdi1. Klinik erektsiya reaktsiyasi bilan in vitro reaktsiyalar o'rtasidagi munosabatni topdilar va ularning natijalari nima uchun ayrim bemorlarning javoblarini va boshqalar intrakavernöz PGE1.

PGE1 PHE ga penisdagi to'qimalarda metabolizatsiyalanadi0 (Hatzinger va boshq., 1995), biologik faol va PGE ta'siriga hissa qo'shishi mumkin1 (Traish va boshq., 1997a). PGE1 qisqartirilsin, qisman NA (Molderings va boshq., 1992), lekin PGE ning asosiy faoliyati1 va PGE0 Ehtimol, EP retseptorlari stimulyatsiyasi orqali korpus kavernozum tekis mushak hujayralarida hujayra ichidagi konsentratsiyasini oshirish mumkinPalmer va uning hamkorlari, 1994; Lin va boshqalar, 1995; Cahn va boshq., 1996; Traish va boshq., 1997a).

PGE1 turli farmakologik ta'sirga ega ekanligi ma'lum. Misol uchun, u sistemali vazodilatatsiya hosil qiladi, trombotsitlarni agregatsiyalashni oldini oladi va ichak faoliyatini rag'batlantiradi. Muntazam ravishda olib borilgan preparat klinik jihatdan cheklangan darajada qo'llanilgan. Farmakokinetikasi haqida ozgina ma'lumot mavjud, ammo u qisqa muddatli ta'sirga ega va keng miqyosda metabolizmga uchraydi. 70% gacha bo'lgan o'pkadan bir yo'lda metabolizatsiya qilinishi mumkin (Gloub va boshq., 1975), unda nekrotik infektsiyani inyeksiya qilishda kamdan-kam qon aylanishiga olib keladi.

Angulo va boshq. (2000) PGE kombinatsiyasini ko'rsatdi1 bilan S-Nitrosoglutation (SNO-Glu) PGE-ga yaxshi moslashadimi yoki yo'qmi,1. Ular PGEga klinik javob berishni taklif qilishdi1 ba'zi bir bemorlarda penye to'g'ri silliq mushakning PGEga javobsiz etishmasligi tufayli cheklangan bo'lishi mumkin1 muqobil bo'shashuvchi yo'llarni faollashtirgan agentlarga javoban dam olish qobiliyatini saqlab qolish. PGE kombinatsiyasi1 va SNO-Glu jinsiy qatordagi silliq mushakni yumshatish uchun sinergetik ta'sirga ega edi va bunday kombinatsiyani erkaklar ED davolashda terapevtik afzalliklarga ega bo'lishi mumkinligi taxmin qilingan.

4. Vasoaktiv ichak polipeptidi.

Oldinroq muhokama qilinganidek, penisdagi neyrotransmitter va / yoki neyromodulyator sifatida VIPga bir nechta tergovchilar tomonidan bildirilgan bo'lsa-da, penislarni erektsiya uchun ahamiyati aniqlanmagan (Andersson va Wagner, 1995; Andersson va Stief, 1997). Shu bilan birga, VIP ning kuchli intrakavernatsiyaga kiritilganda erektsiya ishlab chiqarish imkoniyati yo'qligi (Wagner va Gerstenberg, 1988) yoki zaif erkaklar (Adaikan va boshq., 1986; Kiely va boshq., 1989; Roy va boshq., 1990) bu penil erektsiya to'qimalarining gevşemesi uchun asosiy NANC vositasi bo'lishi mumkin emasligini ko'rsatadi.

VIPda keng ta'sir doiralari ishlab chiqarilganligi ko'rsatildi. Bu kuchli vazodilatator bo'lib, silliq mushakning ko'plab turlarida kontraktil faollikni oldini oladi, yurak konvektiligini va ko'plab ekzokrin sekretsiyasini rag'batlantiradi. Adenilat siklaz va siklik AMP (Fahrenkrug, 1993).

Wagner va Gerstenberg (1988) yuqori dozalarda ham (60 ug) bo'lsa ham, VIP kuchli odamlarga intrakavernöz in'ektsiyada erektsiyani keltira olmadi. Boshqa tomondan, ingl. Yoki titreşim stimülasyonu bilan birga foydalanish intrakavernöz VIP oddiy montajını osonlashtirdi.Kiely va boshq. (1989) VIP, papaverin va turli xil etiologiyaning iktidarsizligi bilan o'n ikkita erkakda bu dorilarning fentolamin bilan intrakorporal tarzda kombinatsiyalanganligi. Ular insonning penyali erektsiyalarini tashvishga solayotganida faqatgina VIPning kambag'al ekanligini tasdiqladilar. Biroq, papaverin bilan birga, VIP papaverin va fenolin bilan olingan penil qat'iyligini ishlab chiqardi. Gerstenberg va boshq. (1992) Fentolamin bilan birgalikda VIPni erektil etishmovchiligi bo'lgan 52 kasalligiga intrakavernar tarzda buyurildi. Bemorlarning qirq foizi oldin papaverin bilan yoki papaverin va fenolin bilan davolangan. Jinsiy stimulyatsiya qilinganidan so'ng, barcha bemorlar penetrasyon uchun erektsiya etarli edi. Papaverin yoki papaverin / fenolin bilan davolash qilingan bemorlar VIP kombinatsiyasining ta'siri an'anaviy koital siklga ko'proq o'xshashligini ko'rsatdi. Hech bir bemorda priapizm, koral fibroz yoki boshqa jiddiyGerstenberg va boshq., 1992). Ushbu ijobiy natijalarni boshqa tergovchilar tasdiqlashdi (McMahon, 1996; Dinsmore va Alderdice, 1998; Sandhu va uning hamkorlari, 1999). Shunday qilib, Sandhu va boshq. (1999) 304da psixogen ED bo'lgan, bemorlarning 81% va hamkorlarning 76% ga nisbatan yangi avto-in'ektsion vositasini qo'llash orqali er-xotin ko'r platsebo-nazorat ostida o'rganish yordamida hayot sifatini yaxshilash haqida xabar berilgan.

Vena ichiga yuborilgan VIP hipotansiyon, taxikardiya va yuvish (Palmer va uning hamkorlari, 1986; Frase va boshqalar, 1987; Krejs, 1988). Ammo, peptidin plazma yarmining umri qisqartiriladi, bu sistemik yon ta'siri intrakavernarda qo'llanganda kamdan-kam hollarda bo'lishi mumkin (McMahon, 1996; Sandhu va uning hamkorlari, 1999). Asosiy salbiy hodisa vaqtincha yuzni yuvish kabi ko'rinardi.

Fenttolamin bilan intrakavernonli VP administratsiyasi papaverin / fenolin yoki PGE bilan tuzilgan davolanishga muqobil bo'lishi mumkin1, biroq ushbu kombinatsiyaning afzalliklari va kamchiliklarini adolatli baholash uchun qo'shimcha tajriba kerak.

5. Kalsitonin geni bilan bog'liq peptid.

Stief va boshq. (1990)CGRP inson korpus kavernozumidagi nervlarni namoyish qildi va uni EDda qo'llashni taklif qildi. Turli hududlardagi inson qon tomirlarida CGRP kuchli vazodilatator sifatida tanilgan. Uning ta'siri tomir endoteliyga qaram yoki mustaqil bo'lishi mumkin (Crossman va boshq., 1987;Persson va boshq., 1991). Peptid silliq mushak xujayralari ustidan to'g'ridan-to'g'ri ta'sir orqali sigir penis arteriyasini bo'shatdi (Alaranta va boshq., 1991), bu esa penile qon tomirlariga muhim ta'sir ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatadi.

Bemorlarda intra-kavernozal CGRP in'ektsiyasini penile arteriya oqimi, kavernozli silliq mushaklarning gevselleşmesi, kavernöz çıkışta oklüzyon va erektil javoblarda doza bog'liq o'sish namoyon etdi. CGRP va PGE kombinatsiyasi1 PGE-dan ko'ra samaraliroq bo'lishi mumkin1 yolg'izStief va boshq., 1991b;Djamilian va boshq., 1993; Truss va boshq., 1994b).

Erektsiya tashabbuskori sifatida CGRP terapevtik maqsadlarda foydali bo'lishi mumkin va osonlik bilan dori sifatida yoki boshqa preparatlar bilan birgalikda olib tashlanishi mumkin emas, lekin uning potentsialini baholash uchun qo'shimcha tajriba kerak.

6. Linsidomin klorhidrat.

YO'Q bilan harakat qilayotgan dorilar EDni davolash uchun foydali bo'lishi mumkinligini taxmin qilish oqilonadir. Linsidomin, antianginal preparat molsidominning faol metabolitidir, NO ning nonenzimsiz ozodligi bilan harakat qiladi,Feelisch, 1992; Rosenkranz va boshq., 1996), bu eruvchan GCni rag'batlantirish orqali silliq mushak hujayralarida tsiklik GMP tarkibini oshiradi va yengillikni ta'minlaydi. Linsidomin ham trombotsid agregatsiyasini inhibe qiladi (Reden 1990) va ayrim mamlakatlarda koronar vasospazm va koronar angiografiya uchun davolanish uchun ro'yxatga olingan. Preparatning taxminiy 1-dan 2 soatgacha bo'lgan plazma yarim umriga ega ekanligi aniqlandi (Wildgrube va boshq., 1986;Rosenkranz va boshq., 1996).

Linsidomin NA yoki ET-1 tomonidan shartnoma asosida quyon va inson korpusi kavernozum preparatlarini faol konsentratsiyali tarzda (masalan,Holmquist va boshq., 1992a). Dastlabki tadqiqotlar, Stief va boshq. (1991a, 1992), Va Truss va boshq. (1994a)linsidominni kuchli bo'lmagan bemorlarga intrakorporeatsiyaga ta'sirini o'rganib chiqdi va bu preparat arteriya oqishi va kavernozli silliq mushakni bo'shatib, erektil javob berishini aniqladi. Tizimli yoki mahalliy nojo'ya ta'sirlar yo'q edi, bemorda uzoq vaqt erektsiya bo'lmagan. Ushbu istiqbolli natijalar boshqa tergovchilar tomonidan tasdiqlanmagan (Porst, 1993; Wegner va boshq., 1994). Linsidomin intrasorporal inyeksiya uchun mavjud bo'lgan dori-darmonlarga foydali terapevtik muqobil bo'ladimi-yo'qligini tekshirish uchun platsebo-nazorat ostida randomize klinik tadqiqotlar o'tkazilishi kerak.

YO'Qning yana bir donori, natriy nitroprussid (SNP) EDni davolash uchun intrakorporeal berilgan, biroq samarali bo'lishmagan (Martinez-Pineiro va boshq., 1995; Tarhan va boshq., 1996, 1998) va chuqur gipotenziya yuzaga keldi. YO'Qning donorlari bilan olib borilayotgan bu juda noaniq natijalar, giyohvand moddalar orqali ta'sir o'tkazadigan vositalarni istisno qilmaydil-arginin / NO / GC / cGMP yo'llari EDni davolash uchun samarali bo'lishi mumkin (quyida qar.).

D. Giyohvand bo'lmagan ma'muriyat uchun giyohvand moddalar

Intracaverner tashqaridan tashqari usullar bilan berilishi mumkin bo'lgan preparatlar ED ni davolashda bir nechta afzalliklarga ega bo'lishi mumkin (masalan,Morales va boshq., 1995;Burnett, 1999; Morales, 2000a). Noncontracavernously qo'llaniladigan dorilarga odatda yuqori platsebo (30 to 50%) javob bor. Shuning uchun platsebo-nazorat ostida bo'lgan tekshiruvlar va javoblarni o'lchash uchun ishlatiladigan tegishli vositalar ta'sirlarni etarlicha baholash uchun majburiydir.

1. Organik Nitratlar.

Nitroglycerin va boshqa organik nitratlarning NO (masalan, NO ning fermenti bilan ozod qilinishi orqali eruvchan GCniFeelisch, 1992). Nitrogliserin va izosorbit nitrat inson korpus kavernozasining izolyatsiya qilingan chiziqlariniHeaton, 1989).

Ningogliserinni transdermal qo'llash angina pektorisini davolashda yaxshi tashkil etilgan. Nitrogliserinning penisga o'ta tatbiq etilishining jinsiy aloqada etarli darajada erektsiyaga olib kelishi kuzatilishi (Talley va Crawley, 1985) EDning ushbu potentsial davolanish uslubining samaradorligi bo'yicha bir qator tekshiruvlarni rag'batlantirdi.

Owen va boshq. (1989) organik, psixogen yoki aralash tipik iktidarsizlik kasaliga chalingan 26 bemorlarning penisiga tatbiq qilingan nitrogliserin moyining ta'siri bo'yicha platsebo nazorati ostida er-xotin ko'rma ishini amalga oshirdi. Plazboga nisbatan nitroglycerin 18 kasalliklarida 26da penile atrofini sezilarli darajada oshirdi va 7 kasalliklarida 20da kavernöz arteriyalarda qon ketishini kuchaytirdi. Bir bemorda gipotenziya va bosh og'rig'i kuzatildi. Er-xotin ko'r, randomize, platsebo-nazorat ostida bo'lgan testda, Claes va Bart (1989) nitoglycerin yamalar bilan 26 emotsentlarini davolashdi. 12 (46%) bemorda qoniqarli jinsiy funktsiyaga qaytishi bilan nitrogliseringa ijobiy ta'sir ko'rsatdi va 9 (35%) darajasida erektsiyaligini yaxshilandi. 1 faqat 26, plasebo yamalar bilan kuchni tiklash haqida xabar berdi. Bemorlarning 12tasi nitroglycerin davolashda engil va o'rta darajada bosh og'rig'i haqida xabar berishdi.

Penniyaga tatbiq nitrogliserin plasterlarining ta'siri ham 10-dagi emotsent kasalliklarida tekshirildi Meyhoff va boshq. (1992). Laboratoriyada sinovdan o'tkazilgandan so'ng, barcha bemorlar erektil reaksiyaga kirishdi. Gips o'z-o'zidan qo'llanilganda, potentsial to'rtta holatga keltirildi, jinsiy aloqada etishmovchilik semirigidligi ikkita, uchida uchraydi va hech qanday ta'siri yo'q edi. Etti bemor bosh og'rig'idan shikoyat qildi. 5 xamma o'murtqa jarohati bilan og'rigan bemorlarda xuddi shu nitrogliserin gipsga erektil javob berildi (Sønksen va Biering-Sørensen, 1992).

28dagi o'murtqa miyada va ED bilan og'rigan bemorlarda transdermal nitrogliserin va papaverinni intrakavernöz in'ektsiya bilan solishtirish, Renganathan va boshq. (1997) 61% nitrogliserin va papaveringa 93% javob berdi. To'qqiz kasalda papaverin bilan asoratlar kuzatildi, transdermal nitrogliserinning faqat yon ta'siri engil bosh og'rig'i (21%) edi. Ta'sir cheklangan va bosh og'rig'i umumiy yon ta'sirga ega bo'lsa ham, transdermal nitrogliserin tanlangan bemorlarda samarali davolovchi bo'lishi mumkin.

2. Fosfodiesteraz inhibitörleri.

Thel-arginin / NO / GC / cGMP yo'llari ayrim turlarda penile erektsiya uchun eng muhim (yuqoriga qarang) va cGMP-o'ziga xos PDE5ning selektif inhibitori sildenafil bilan yaqinda olingan natijalar kabi ko'rinadi. odamlarda hamBoolell va boshq., 1996a,b). Sildenafil - PDE4000 uchun PDE5ga nisbatan 3 marta selektivdir, PDE70 uchun 5 marta PDE4dan ko'proq selektivdir, lekin PDE10 (PDE5 (PDE6) ga nisbatan faqat XNUMX marta selektivdirBallard va boshq., 1998; Moreland va boshq., 1998, 1999a). Sildenafil og'iz orqali buyurilganidan so'ng (bioavailability 41%) tezda so'riladi va 3 ning plazma yarim umriga ega bo'lib, 5-soatda.

Pleytbo-nazoratli, randomizatsiyalangan, er-xotin ko'r-ko'rona sinovlarning ko'pligi sildenafilning erkaklardagi erektsiyani ED bilan davolashini, sabab psixogen, organik yoki aralashgan omillar (X sizni boshqaradi, 1999; Levy va boshq., 2000). PDE5 jinsiy olat bilan chegaralanmaganligi sababli, boshqa to'qimalarda ham mavjud bo'lishi mumkin, chunki burun tıkanıklığı, dispepsi, bosh og'rig'i, yuz va ko'krak sindirishni va ich ketishi kabi yon ta'sir rivojlanishi mumkin. Mumkin bo'lgan yurak-qon tomirlari va ingl. Yon ta'sirlar xavfsizlik masalalariga ta'sir o'tkazdi. Sildenafil uchun mutlaq kontrendikatsiya nitratlardan foydalanishdir va bir nechta, ammo sildenafildan foydalanish bilan bog'liq o'limlarning hammasi hammasi ham nitratlarning birgalikda ishlatilishiga bog'liq. Shu bilan birga, tajribaga asoslangan holda sildenafilni xavfsiz dori deb hisoblash kerak (Conti va boshq., 1999;X sizni boshqaradi, 1999; Zusman va boshq., 1999).

Sildenafil EDni davolash uchun eng istiqbolli og'zaki faol moddalardandir. Yuqori ta'sir darajasi va yaxshi bardoshlik bu avvalgi in'ektsiya terapiyasi uchun nomzod deb tan olingan bemorlarga jozibador birinchi muqobil hisoblanadi.

Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, boshqa selektiv PDE5 inhibitörleri rivojlanish (Meuleman va boshq., 1999; Giuliano va boshq., 2000c; Noto va boshqalar, 2000; Oh va boshqalar, 2000; Rotella va uning hamkorlari, 2000; Stark va boshq., 2000), ammo baholash uchun mavjud bo'lgan klinik ma'lumotlarning miqdori cheklangan.

3. Prostaglandin E1.

Vazoaktiv moddalar eritral shilliq qavatga yuborilishi mumkin va ehtimol, korpus spongiosumga so'rilib, korpus kavernozasiga o'tkazilishi mumkin. PGE1 (alprostadil) va PGE1surunkali organik ED bo'lgan bemorlarning ko'pchiligida erektsiya hosil qilish uchun prazosin kombinatsiyasi ko'rsatildiPeterson va boshq., 1998). 68 kasalliklarida, asosan, organik kelib chiqishi bo'lgan uzoq muddatli ED bilan og'rigan bemorlarga proksimal, ko'p markazli, er-xotin ko'r platsebo tekshiruvi bo'yichaHellstrom va uning hamkorlari, 1996), transurethrally administrativ alprostadil jinsiy olatni 75.4% da kengaytirishi va bemorlarning 63.6% bilan jinsiy aloqa haqida xabar bergan. Eng ko'p uchraydigan yonma ta'siri, 9.1 tomonidan alprostadilni olgan bemorlarning 18.3% ga qadar bo'lgan tajribali penil og'rig'i edi. Priapizm epizodlari yo'q edi. Turli organik sabablarga ega bo'lgan 1511 erkaklardagi boshqa er-xotin ko'r platsebo-nazoratli ishda, 64.9% transurethral alprostadilni olganida muvaffaqiyatli aloqaga ega bo'lgan platsebo (18.6% bilan solishtirganda)Padma-Natan va boshq., 1997). Yana eng keng tarqalgan yon ta'siri engil penile og'rig'i (10.8%) edi. Shuningdek, ijobiy tajribalar ham xabar qilindi Guay va boshq. (2000) 270 bemorlarini retrospektiv tekshiruvdan o'tkazish. Intrakavernöz in'ektsionlarni topadigan erkaklar uchun muammoli bo'lib, intraurethral administratsiyasining qulayligi alprostadildir. Penitsial og'riq ko'plab bemorlarda muammo bo'lib qolmoqda.

4. K+ Kanal ochuvchilar.

Bir necha K+ kanal ochuvchilari (pinacidil, kromakalim, lemakalim va nikorandil) ikkala hayvondan va odamdan ajratilgan kavernoz to'qimalarni yutishida samarali bo'lishini va maymunlarda va odamlarda intrakavernatsiyaga kiritilganda erektsiyani ishlab chiqarishda samarali ekanligini ko'rsatdiAndersson, 1992; Benevides va boshq., 1999). Biroq, kuchli gipertenziya bo'lgan bemorlarga antihipertansif agent sifatida ishlatiladigan arteriolar vazodilatator faqatgina minoksidil insonda sinovdan o'tgan ko'rinadi. Minoksidil in vitro faol bo'lmagan oldingi doridir, lekin jigarda faol molekula, minoksidil NO sulfat (McCall va uning hamkorlari, 1983). Minoksidil sulfatning K xususiyatlariga ega ekanligi ko'rsatib o'tilgan+ kanalni ochuvchi. Minoksidil oshqozon-ichak trakti va transdermal yo'li bilan yaxshi so'riladi, ammo faol metabolitga biotransformatsiyasini insonda baholash mumkin emas. Preparat 3 plazmada 4 soatgacha bo'lgan yarim umrga ega, ammo qon tomir ta'sirining davomiyligi 24 soat yoki undan ko'p.

Er-xotin ko'rdagi tekshiruvda minoxidil neurogen va / yoki arterial iktidarsizligi bo'lgan va platsebo (soqolli jel) va nitrogliserin (33 g 2.5% moyli) bilan solishtirganda 10ga berildi. Minoksidil glans penisiga 1% xNUMX% eritma sifatida qo'llanadi. Minoksidilning plyonka va nitrogliseringa ustunligi penil qattiqlikda kuchayib borgan va preparatni organik iktidarsizlikni uzoq muddatli davolashda hisobga olish mumkin bo'lgan (Cavallini, 1991, 1994).

Gipertenziyani davolashda qo'llanadigan preparatning asosiy yon ta'siri suyuqlik va tuzni ushlab turish, baroreflex aktivatsiyasiga bog'liq bo'lgan kardiovaskulyar ta'sirlar va gipertrikoz. Preparatni qo'llash uchun preparat foydalanganda yon ta'siri bildirilmagan, ammo tajriba cheklangan.

K+ kanalni ochish qiziqarli va minoksidil bilan o'tkazilgan dastlabki tajribalar istiqbolli ko'rinadi, ammo preparatni buyurgan bemorlarga dori samaradorligini va yon ta'sirini tasdiqlash va baholash uchun ko'proq nazorat ostida klinik tadqiqotlar talab etiladi.

5. a-Adrenoseptorning antagonistlari.

a. Fentolamin.

Og'izli fenolin bilan erta tadqiqotlar aniq bo'lmagan erektil etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda muvaffaqiyat qozondi (Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgnotti va Lizza, 1994).Zorgniotti (1992) fransolaminni "talab qilish" asosida iktidarsizlikni davolash uchun istiqbolli yondoshuv deb hisoblaydi. Becker va boshq. (1998) ED bilan og'rigan bemorlarda 20, 40 va 60 mg og'zaki fenolamin bilan ikki marta ko'r platsebo nazorat ostida tekshiruv o'tkazildi va organizmning etiologiyasini yuqori ehtimoli borligi aniqlandi va preparatni foydali deb topdi. Jiddiy asoratlar kuzatilmadi, ammo ba'zi bir qon aylanishlari 60 mg dan keyin kuzatildi.

O'quv qo'llanmalariga ko'ra (Hoffman va Lefkowitz, 1996), fentolamin foydalanish hipotansiyon, taşikardi, kardiyak aritmiya va iskemik kardiyak hodisalar ishlab chiqarishda muhim yurak xavfi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Biroq, bu preparatlar preparatni intravenöz ishlatish bilan bog'liq. 150 gacha bo'lgan dozalarda og'iz fentalin, konjestif yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qisqa muddatli foydali gemodinamik ta'sirga ega (masalan,Gould va Reddy, 1979; Schreiber va boshq., 1979). Erektil reaktsiyalarni yaxshilash uchun zarur bo'lgan dozalarda (20-40 mg) kam miqdorda yurak-qon tomir ta'siri kuzatildi (Goldstein, 2000; Goldstein va boshq., 2001).

Goldstein (2000) va Goldstein va boshq. (2001) EDning og'iz fenolin bilan tajribalarini ko'rib chiqdi va yirik ko'p markazli platsebo-nazorat ostidagi pivo III-sonli klinik tadqiqotlar natijalarini xabar qildi. Erektil funktsiyasi tufayli o'rtacha erektsiya funktsiyasi o'rtacha o'zgarishi, faol dorilardan (40 mg va 80 mg) platsebo bilan solishtirganda ancha yuqori bo'ldi. Fentolamin qabul qilgan bemorlarning uchdan to'rt barobarigacha platsebo olganlarga nisbatan qoniqish yoki juda qoniqish bildirilgan. 40 va 80 mg dozalarda erkaklar 55 va 59% 51 va 53% bilan vaginal penetrasyonga erishishdi va 75% urinishlariga kirib qolishdi. 53-mg dozasi va 80-mg dozasida fentolamin bilan erkaklar 40% ga ED yoki tuzatilishining kamroq og'irlikdagi disfunktsiyasini yaxshilashga olib keldi. Har qanday dori-darmonlardan qat'i nazar, javobning barcha yo'nalishlari bir xil edi. Hech qanday jiddiy nojo'ya hodisalar bo'lmagan. Eng ko'p ko'rilgan yon ta'sirlar burun tıkanıklığı (40%), bosh og'rig'i (10%), bosh aylanishi (3%) va taşikardi (3%) edi. Goldstein (2000) vaGoldstein va boshq. (2000) fentolamin xavfsiz, yaxshi muhosaba qilingan va ED davolashda samaradorligini aniqladi. Fentolamin EKning boshqa og'iz usullariga raqobat muqobilidirmi yoki yo'qmi, taqqoslanadigan klinik tadkikotlar namoyon bo'lishi kerak.

b. Yohimbin.

Yohimbine farmakologik jihatdan yaxshi xarakterlanadi2EDni davolashda asrlar mobaynida ishlatilgan antagonist.Morales, 2000b). Preparat a uchun nisbatan qay darajada2Va boshqa harakatlar ko'rsatilsa ham (Goldberg va Robertson, 1983), bu faqat insonda mavjud bo'lmagan kontsentratsiyalarda namoyon bo'lishi mumkin. Yohimbinning proektorelektiv vosita sifatida ta'siri ehtimol periferiya emas, chunki jinsiy erektil to'qimalarda a-ARning dominant subtibi a1-tip (Andersson, 1993) va intrakavernozalni boshqa kuchli a ni in'ektsiya qilish2- antagonist, idazoxan, insonda penislarni erektsiya qilmagan (Brindley, 1986). Oddiy sog'lom ko'ngillilarda, Danjou va boshq. (1988) yohimbinning tomir ichiga infuzionasi eritogen ta'sirga ega emasligini aniqladi, bu og'iz orqali kiritilgan yohimbinning samarali bo'lishi mumkinligini istisno qilmaydi. Yohimbinning plazma yarmining umri 0.6 soat (Owen va boshq., 1987), ammo preparatning plazma NA-oshiruvchi ta'sirlari 12 (Galitzky va boshq., 1990). Ushbu farqlar faol metabolit mavjudligi bilan izohlanadi (Owen va boshq., 1987).

Yohimbine ta'siri, organik (bemorlar) bo'lgan bemorlargaMorales va boshq., 1987), psixogen (Reid va boshq., 1987) va aralash (Riley va boshq., 1989; Susset va boshq., 1989) ularning etiologiyasiga etiologiya. Organik jihatdan zaif bemorlarda preparatning marginal ta'siri namoyon bo'ldi, ya'ni yohimbine va 43% platsebo (farq sezilarli emas) uchun (28%) to'liq javob yoki qisman javobMorales va boshq., 1987). Xuddi shu dizayndagi tadqiqotlar shunga o'xshash raqamlar psixogenik iktidarsizlik bilan kasallangan bemorlarda olingan bo'lsa-da, bu safar faol davolash va platsebo o'rtasidagi farq muhim edi (Morales va boshq., 1987; Reid va boshq., 1987). Ishtirokchilarning taxminan uchdan birida aralashma etiologiyasi rivojlangan bemorlarda ijobiy javoblar aniqlandi (Riley va boshq., 1989; Susset va boshq., 1989).

62ning iktidarsizlik bilan og'rigan ikki tomonlama tekshiruvi bo'lib, unda penisdagi mahalliy yohimbin moyi samaradorligi platsebo bilan taqqoslansa, bemorlarning kichik guruhida ijobiy natijalarni ko'rsatdiTurchi va boshq., 1992), ammo aholi sonida sezilarli samara topilmadi.

Yuqori doz yohimbine (kuniga 36 mg) 29ning aralash tipdagi ED bo'lgan bemorlarga prospektiv, randomizatsiyalangan, nazorat qilingan er-xotin ko'r, krossoverli ishlarida ijobiy ta'sir ko'rsatmaganKunelius va boshq., 1997). 86 bemorlarini aniq aniqlanmagan organik yoki psixologik sabablarsiz platsebo-nazorat ostida bo'lgan yana bir juft ko'rVogt va boshqalar, 1997) yohimbine javob darajasi bo'yicha platsebo (71 versus 45%) ga nisbatan sezilarli darajada samarali ekanligi aniqlandi.

Randomize, er-xotin ko'r, platsebo-nazorat ostida ishda, Montorsi va boshq. (1994) yohimbine va trazodone bilan kombinatsiyalangan davo psixogen iktidarsizlikni davolash uchun platsebodan ko'ra samaraliroq ekanligini aniqladi. Metan-analizlar yohimbinga ED ni davolashda platsebodan ustun ekanligini ko'rsatdiCarey va Jonson, 1996;Ernst va Pittler, 1998).

Jacobsen (1992) uchuvchi tekshiruv natijalariga ko'ra, serotoninni qaytarib olish blokirovkasi, fluoksetin bilan antidepressiv davolanish bilan bog'liq iktidarsizlik bilan to'qqiz bemorning sakkiztasi og'iz yohimbinga ijobiy ta'sir ko'rsatdi. Opioid retseptorlari antagonisti naltrekson tomonidan yohimbine ta'sirini kuchaytirishi (Charney va Heninger, 1986).

Yohimbinning tashqaridan maqsadlar uchun ishlatilganda, yohimbinning bildirilgan yon ta'siri yurak tezligi va qon bosimi, ortostatik gipotenziya, tashvish, ajitasyon va manik reaksiyalar (masalan,Charney va boshq., 1982, 1983; Price va boshq., 1984). EK bo'lgan bemorlarda kuzatiladigan yon ta'sirlar odatda engil (Morales, 2000b).

Og'izdan kiritilgan yohimbine ED bilan ba'zi bemorlarda foydali ta'sirga ega bo'lishi mumkin emas. Mavjud bo'lgan ziddiyatli natijalar giyohvand tuzilmasi, bemorni tanlash va ijobiy ta'sirning ta'riflari bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Ammo, odatda, davolashning mavjud natijalari ta'sirchan emas (Morales, 2000b).

6. Opioid Retseptorlari Antagonistlari.

Opioidlarning surunkali in'ektsiyasi libido va iktidarsizlikka olib keladi,Parr, 1976; Crowley va Simpson, 1978; Mirin va boshq., 1980; Abs va boshq., 2000), ehtimol, hipogonadotropik gipogonadizm (Mirin va boshq., 1980; Abs va boshq., 2000). Ushbu endogen opioidlarning jinsiy funktsiya buzilishida ishtirok etishi mumkinligini hisobga olsak, opioid antagonistlari davolashda samarali bo'lishni taklif qiladi (Fabbri va boshq., 1989; Billington va boshq., 1990). Anesteziyalangan mushuklarda nalokson erektsiyaga sabab bo'ldi (Domer va boshq. (1988), va erektsiyani markaziy asab tizimidan chiqarilgan gormonlarning o'zgargan darajalariga yoki o'murtqa shnorda yoki sakral parasempatik gangliondagi refleks inhibitori ohangini olib tashlashga bog'liq bo'lishi mumkin deb taxmin qilindi. Qizig'i shundaki, nalokson sichqonlarda apomorfinning erektil ta'sirini kuchaytirishi mumkin (Berendsen va Gower, 1986).

Intravenöz naloksonning an'anaviy sub'ektlarda uyg'unlikka ta'siri yo'qligi aniqlandi (Goldstein va Hansteen, 1977). Naltrekson naloksonga o'xshash ta'sirga ega, ammo og'iz orqali berilishi mumkin va naloksonga nisbatan ancha yuqori ta'sirga ega va ta'sirchanroq davomiyligi (24-72 soatiga) ega. Gastrointestinal tizimdan yaxshi so'riladi, lekin jigarda metabollangan va enterohepatik aylanishi bilan qayta ishlanadigan keng miqyosli birinchi o'tish metabolizmiga bog'liq. Naltreksonning asosiy metabolitlari, 6-b-naltrekson, shuningdek, opioid retseptorlari antagonist faolligiga ega va ehtimol naltrekson ta'siriga hissa qo'shadi.

Ochiq uchuvchi ishda, Goldstein (1986) Naltrekson (25-50 mg / kun) "idyopatik" ED bilan ettita oltita oltindan erektil funktsiyasini tikladi. Bir martalab randomize ishda, Fabbri va boshq. (1989) naltreksonni platsebo bilan idyopatik erektsion iktidarsizlik bilan 30 erkaklar bilan solishtirgan. 11 naltrekson bilan davolash qilingan bemorlarda 15da jinsiy samaradorlik yaxshilanganligi aniqlandi, platsebo esa sezilarli ta'sir ko'rsatmadi; libido ta'sir ko'rsatmadi va hech qanday yon ta'siri bo'lmadi. Umuman olganda, naltreksonning salbiy ta'siri kechiktiruvchi va yumshoq, ammo yuqori dozalarda hepatocellular shikastlanishi mumkin.

Idiyopatik, nonvaskulyar, neyrogen bo'lmagan ED bo'lgan 20 bemorlarining randomize, platsebo-nazorati ostida, van Ahlen va boshq. (1995) libido yoki jinsiy aloqa tez-tezligi sezilarli darajada ta'sir qilmadi, ammo erta tongda erektsiya sezilarli darajada oshdi.

Opioid peptidlar tomonidan ortib borayotgan inhibittsiya noorganik erektsiya yetishmovchiligi sababli va bu holatlarda naltrekson terapiyasi foydali terapevtik agent bo'lishi mumkin. Biroq, buning tasdig'ini tasdiqlaydigan yaxshi nazorat qilingan izlanishlar yo'q.

7. Dopamin retseptorlari agonistlari.

Hayvonlarda erkak jinsiy xatti-harakatini tartibga solishda dopaminergik mexanizmlarning ishtirok etishi aniq ma'lum.Bitran va Xull, 1987; Foreman va Hall, 1987). Yuqorida aytib o'tilganidek, dopamin D ni ham ogohlantiruvchi dopamin retseptorlari agonisti apomorfin1 va D2 retseptorlari, kalamushlarda penile erektsiyasiniMogilnik va Klimek, 1977; Benassi-Benelli va uning hamkorlari, 1979), shuningdek oddiy (Lal va uning hamkorlari, 1984) va iqlimsiz (Lal va uning hamkorlari, 1987, 1989) erkaklar. l-Dopa shuningdek Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlarda erektsiyani rag'batlantirishi mumkin (Vogel va Schiffter, 1983). Dopamin D2 retseptorlarni stimulyatsiya qilish kalamushlarda penile erektsiyasini keltirib chiqarishi mumkin, Dning faollashishi esa1 retseptorlari teskari ta'sirga ega (Zarrindast va boshq., 1992). Rhesus maymunlarda, quineloran, dopamin D2 retseptorlari agonisti, penil erektsiya (Pomerantz, 1991). D2bu retseptorlarni stimulyatsiya qilish muhimdir. Bu ham insonda ham bo'lishi mumkin (Lal va uning hamkorlari, 1989). Biroq, selektiv D bilan klinik tadqiqotlar2 retseptorlari agonisti, quineloran, samaradorligini baholashdan oldin muddatidan oldin to'xtatildi.

a. Apomorfinni tushiradi.

Lal va boshq. (1984) sog'lom ko'ngillilarga teri ostiga apomorfinning (0.25-0.75 mg) erektsiyani keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan platsebo-nazoratli er-xotin ko'r-ko'rona ishini ko'rsatdi. Bu tasdiqlangan Danjou va boshq. (1988), Apomorfinning indikatsiyalangan erektsiyasini ko'rsatib berdi va ingl. erotik stimullash natijasida paydo bo'lgan erektsiyani kuchaytirdi. Oldingi kuzatuvlar bilan kelishilgan libidoda o'sish yo'q edi (Julien va boshqalar, 1984). 28da iktidarsizligi bor bemorlarda, Lal va boshq. (1989) 17 subkutan apomorfin (0.25-1.0 g) dan keyin erektsiya bilan javob berdi; plasebodan keyin erektsiya yo'q. Segraves va boshq. (1991) shuningdek, er-xotin ko'r va platsebo-nazorat ostida ishda psixogen ikkilanishga uchragan 0.25 erkaklarga apomorfin teri ostiga (1.0-12 g) buyurildi. Maksimal jinsiy olatni atrofida doza bilan bog'liq bo'lgan o'sish aniqlandi. 1 bemoridagi 11da 12 sig'imi kattaroq erektsiya hosil bo'lgan.

Ijobiy bo'lmagan bemorlarning kichik guruhida markaziy dopaminergik funktsiyalarning zaiflashuvi bo'lishi mumkinligi va dopamin retseptorlari stimulyatsiyasi printsipi nafaqat tashxisiy, balki terapevtik usulda ham qo'llanilishi mumkin emas. Terining subkutan apomorfinining terapevtik salohiyati, asosan, tez-tez uchraydigan yon ta'siri tufayli cheklangan ko'rinadi. Yuqori dozalarda (masalan, kattalardagi bemorlarda 5-6 mggacha) nafas olish depressiyasiga va past penetrali (0.25-0.75 mg) ta'sirida penile erektsiyasiga ta'siri, emesis, yawning, uyqusilik, vaqtinchalik ko'ngil aynish, lakrimatsiya, yuvish va bosh aylanishi (Lal va uning hamkorlari, 1984; Segraves va boshq., 1991) paydo bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, apomorfin og'izda samarali emas va qisqa ta'sir muddati mavjud. Lal va boshq. (1987) javob bermaydiganlar, ammo javob bermaydiganlar yon ta'sirga duchor bo'lganligini kuzatganlar. Biroq, teri ostidan yuborilgan apomorfin qabul qilinadigan ta'sirga ega / yon ta'sir nisbati ko'rinmaydi.

b. Og'iz Apomorfin.

Heaton va hamkorlar (1995) og'iz bo'shlig'i shilliq qavati orqali so'rilgan apomorfinning erektogen vosita sifatida harakat qilishini bildirgan. 12-dagi tasdiqlangan erektil salohiyatiga ega bo'lgan, ammo hujjatsiz organik kasalliklarga ega bo'lmagan impotent bemorlarda sublingual nazorat ostida ajratuvchi formada 3 yoki 4 mg apomorfin nojo'ya ta'sirlarsiz 67% darajada sezilarli bardoshli erektsiya hosil qildi.

Ushbu natijalar asosan tasodifiy er-xotin ko'rPadma-Natan va boshq., 1999; Dula va boshq., 2000). TadqiqotdaPadma-Natan va boshq. (1999), 2, 4, 5 va 6 mg dozalari 4 mg (apomorfin 58.1% qarshi platsebo 36.6%) bilan olingan optimal ta'sirlar (eng yaxshi ta'sir va kam yon ta'siri) bilan tekshirildi. 4 gacha bo'lgan ko'ngil aynishi (og'ir emas) 21.4% edi. Shu kabi natijalar 977 gipertenziya bo'lgan bemorlarni o'z ichiga olgan ikki randomizatsiyalangan juft ko'rilganLyuis va uning hamkorlari, 1999).

Sublingual apomorfinli 2 va 3 mg bo'lgan keng ko'lamli klinik tajribalar yaqinda bir nechta mamlakatlarda klinik foydalanish uchun ma'qullandi. Mavjud ma'lumotlar (Heaton, 2000) sublingual apomorfin ED bilan og'rigan bemorlar uchun samarali va oqilona muqobildir.

8. Trazodone.

Trazodone, hozirgi kunda mavjud bo'lgan antidepressantlardan farqli kimyoviy va farmakologik jihatdan "atipik" antidepressiv agentdir (Haria va boshq., 1994). Preparat tanlov orqali markaziy 5-HTni qabul qilishga to'sqinlik qiladi va miya dopaminining aylanishini oshiradi, ammo NA ning periferik qayta tiklanishiga to'sqinlik qilmaydiGeorgotas va boshq., 1982). Trazodone shuningdek, 5-HT va dopamin uchun retseptorlarni blokirovka qilish uchun ko'rsatildi, uning asosiy metaboliti, m-CCP esa 5-HTda agonist ta'sirga ega2C retseptorlari (Monsma va boshq., 1993). Ushbu metabolit kalamushlarda erektsiyani keltirib chiqaradi va kavernöz nervlarning spontan otish tezligini tanlab beradi (Xo'p, ham Groat, 1989). Trazodon depressiyasida ta'sir qilish shakli to'liq aniqlanmagan; u sezilarli sedativ harakatga ega. Trazodonning sarum yarim xayot muddati taxminan 6 soatni tashkil qiladi va u keng miqdordagi metaboliziladi (Haria va boshq., 1994).

Trazodone va uning asosiy metabolitini izolyatsiyalangan inson kavernozasida hosil bo'lgan A-AR blokirovkasi ta'siri ko'rsatilgan (Blanco va Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada va boshq., 1991b). Krege va boshq. (2000) inson a uchun yuqori yoki o'rta darajada yaqin bo'lgan trazodone ko'rsatdi1- va a2Navbati bilan, va preparat a ning quyi toifalari o'rtasida farqlanmagan1- va a2-Yoshlar. Faol metabolit, m-KNN, sezilarli periferik ta'sirga ega emas edi.

Og'iz orqali boshqariladigan trazodon kuchli odamlarda priapizm bilan bog'liq (Azadzoi va boshq., 1990) va sog'lom ixtiyoriy (kecha-kunduz)Saenz de Tejada va boshq., 1991b). Emotsitsiyali bemorlarga intrakavernatsiyaga uchraganida trazodon tumesktsiya keltirib chiqardi, ammo to'liq erektsiya bo'lmadi (Azadzoi va boshq., 1990). Intracavernosal trazodone a-AR antagonisti sifatida faoliyat ko'rsatdi, ammo papaverin yoki papaverin va fenolinning kombinatsiyasi kabi samarali bo'lmagan (Azadzoi va boshq., 1990). Preparat bilan ijobiy klinik tajriba haqida xabar berilgan (Lance va boshq., 1995). Ammo EDning boshqa etiologiyasi bo'lgan bemorlarga er-xotin ko'r platsebo-nazoratli ishda trazodonning (150-200 mg / kun) ta'siri ko'rsatilmagan (Meinhardt va boshq., 1997; Enzlin va boshq., 2000).

Randomize nazorat ostida klinik tekshiruvlardan olingan ma'lumotlarga qaraganda, trazodon EDning aksariyat erkaklaridagi samarali davolanish nuqtai nazarini qo'llab-quvvatlamasa ham, preparat ayrim tashvishli yoki ruhiy tushkunlikdagi odamlarda muqobil bo'lishi mumkin.

9. Melanokortin retseptorlari agonistlari.

Melanotan II sikloksidroksimon melanokortin retseptorlari agonistidir va teri ostiga quyiladi, noorganik ED bo'lgan erkaklar uchun penile ereksiyasining kuchli tashabbuskori bo'lganWessels va boshq., 1998, 2000). Biroq, yawning / esneme va ba'zi hollarda qattiq aynitadi va gijjalar, uni foydalanishni cheklab qo'ydi. Shu bilan birga, melanokortin retseptorlari agonizmining subtropik selektiv dorilar bilan tamoyili yangi va potentsial jihatdan foydali terapevtik variant hisoblanadi.

V. Xulosa

Erektil mexanizmlar uchun markaziy asab tizimining muhim roli e'tirof etilmoqda. Erektil jarayonining o'murtqa va supraspinal regulyatsiyasi dopamin, serotonin, noradrenalin, nitrat oksidi va oksitotsin va ACTH / a-MSH singari peptidlarni o'z ichiga olgan bir qator transmitterlarni o'z ichiga oladi, ammo hali ham qisman ma'lum. Ushbu tizimlar haqida batafsil ma'lumot EDni davolashda yangi farmakologik vositalarni aniqlashda muhim ahamiyat kasb etadi. Tadqiqotlar, asosan, erektsiya atrof-muhit yo'llariga yo'naltirilgan bo'lsa-da, ED uchun asosan organik asosni tan olishiga olib kelgan bo'lsa ham, neyrotransmission, impuls tarqalishi va neyral signallarni hujayralararo translyatsiya qilish penile to'g'ri silliq mushaklardagi boshqa tekshiruvlarga muhtoj. Turli transmitterlar / modulatorlar o'rtasidagi o'zaro aloqalarni davom ettirish bo'yicha tadqiqotlar yangi kombinatsiyalashgan terapiyalar uchun asos bo'lishi mumkin. ED bilan bog'liq penildagi to'qimalarda sodir bo'lgan o'zgarishlar haqida bilim ortishi patogenetik mexanizmlarni tushunish va buzilishning oldini olishga olib kelishi mumkin.

rahmat

Ushbu tadqiqot Shvetsiyaning Tibbiy Tadqiqot Kengashi (Grant 6837) va Lund Universiteti tibbiyot fakulteti tomonidan qo'llab-quvvatlandi.

Izohlar

  • 1 Xat yozish uchun manzil: K.-E. Andersson, Klinik farmakologiya kafedrasi, Lund Universiteti kasalxonasi, S-22185 Lund, Shvetsiya. E-mail: [elektron pochta bilan himoyalangan]

  • Qisqartmalar:
    ED
    jinsiy quvvatsizlik
    ACTH
    adrenokortikotropik gormon
    a-MSH
    a-melanosit ogohlantiruvchi gormon
    AR
    adrenoseptor
    cGK
    uslub GMP ga qaram protein kinaz
    CGRP
    kalsitonin geni bilan bog'liq peptid
    Yo'q
    nitrat oksidi
    NOS
    nitrat-oksidli sintaza
    eNOS
    endotelial NOS
    iNOS
    Inducible NOS
    nNOS
    Nöronal NOS
    ET
    endotelin
    GABA
    g-aminobutirik kislota
    GC
    guanilil siklaz
    HO
    gem oksigenaz
    5-HT
    5-gidroksitriptamin, serotonin
    IP3
    inositol 1,4,5-trisfosfat
    KATP
    adenosin trifosfatga bog'liq K kanali
    KCa
    kaltsiyga bog'liq K kanali
    MLK20
    miyozinning me'yoriy nurlanish zanjiri bo'limi
    MLKK
    myozin nur zanjiri kinaz
    MPOA
    medial preoptik maydoni
    NA
    noradrenalinni
    NANC
    nonadrenergik, nonolinerjik
    l-NAME
    NG-nitro-l-arginin metilester
    m-CPP
    1- (3-klorofenil) -piperazin
    NMDA
    N-metil-d- spartartis
    PDE
    fosfodiesteraz
    PVN
    paraventrikul yadrosi
    PG
    prostaglandin
    PHM
    peptid gistidin metionin
    sGC
    eruvchan guanilil siklaz
    SNO-Glu
    S- nitrosoglutation
    TFMPP
    N-triflorometilfenil-piperazin
    TX
    tromboksan
    VIP
    vazoaktiv ichak polipeptidi
    YC-1
    3- (5'-gidroksimetil-2'-furil) -1-benzilindazol

 

      

Manbalar

Ushbu maqolaga asoslanib maqola