Bachadon Norepinefrini qo'shadi tadqiqotida qayta kashf etildi (2008)

Ko'p yillardan buyon miya norepinefrin (NIM) giyohvandlikda muhim rol o'ynaydi, degan xulosaga keldilar, ammo keyingi yillarda dopamin va glutamat kabi giyohvandlik bilan shug'ullanadigan boshqa miya tizimlariga, ayniqsa, yaqinda orexin1, 2). Shunga qaramay, yangi tadqiqotlar 2 maqolalari tomonidan hozirgi sonda (Schank va boshqalar, Zachariou va boshqalar) misolida NHTning giyohvandlikdagi ahamiyati haqida jiddiy dalillarni ko'rsatish orqali ushbu tendentsiyani qayta tiklashga kirishdilar.

SH va giyohvandlikning dastlabki tadkikotlari opiat va opiatni olib tashlashga qaratilgan. Opiatlar NK lokus koeruleus (LC) neyronlarining impuls samaradorligini keskin ravishda inhibe qiladi va opiatni olib tashlash ushbu kameralarni qattiq faollashtiradi, bu LK ning opiatsiz suiiste'mol qilishda muhim rol o'ynashiga olib keladi. Shu bilan birga, LK va uning prognozlari zararlangan bo'lsa, o'tkir appliklarni yo'qotishning jismoniy yoki o'tkir belgilariga3, 4). Albatta, LC neyronlarning olib tashlanishi paytida yuqori darajadagi faolligi xatti-harakatlarga olib keladi, ammo bu oqibatlar aniq emas.

So'nggi yillarda olib borilgan tadkikotlar, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishda LK tashqari NK nöronlarının muhim ekanligini ko'rsatdi. Shunday qilib, stria terminalis (BNST) ning yotoq yadrosida beta-adrenoseptor stimulyatsiyasi, opiyning chiqarib yuborilishining oldini olish uchun juda muhimdir; ushbu NE asosan medullar A1 va A2 NE kameralaridan kelib chiqadi, LC (4). BNSTdagi ushbu KTning kirishi va retseptorlari stress bilan bog'liq anksiyete uchun juda muhimdir (5), opiatsiyani olib tashlashning hodisasi, bu tashvish keltirib chiqaradigan tashvish bilan bog'liq bo'lishi mumkin (qarang Rasm 1 BNST ga NE kiritishini tasvirlaydi).

 

Shakl 1

Sichqoncha miyasida BNSTga NE prognozlari va BNST dan limbik tizimning boshqa mintaqalariga chiqadigan natijalarni ko'rsatuvchi sxematik. Opioidning olib tashlanishi holatida NTS va A1 hujayra guruhlarida SH nöronlarining faollashuvi SH ...

Kamroq tadqiqotlar miya shikastlanishga olib keladigan NESni ogohlantiruvchi moddalarni suiiste'mol qilish holatlarida tekshirgan. Ushbu maqolaning bir maqolasi NIMni va psixostimulyar suiiste'mollikdagi giyohvandlikning tahlili bilan bog'liq bo'lib, ayrim mavzularda opiatsiz suiiste'molliklar kabi ko'rinadi. Taniqli mukofotlash / kuchaytirish ta'siridan tashqari, o'tkir giyoh ham kuchli anksogen moddalar (masalan,6). Schank va boshq. (masalan, bu savolning pg *) kokain bilan indikatsiya qilingan tashvishlanish uchun markaziy NIMning zarur ekanligini ko'rsatish uchun oqlangan, yaqinda ishlab chiqilgan dopamin-beta-gidroksilaza (DBH) noqonuniy sichqonchani ishlatadi. Ushbu hayvon modelida DBH fermenti yo'q, bu SHni dopamindan hosil qilish uchun juda muhimdir. Standart anksiyete testini (yuqori plyus labirinti) qo'llash orqali, tergovchilar, DBH noqonuniy yo'llari giyohvand moddalarni in'ektsiya uchun kuchli tashvishga solmasligini, yovvoyi turdagi sichqonchani qilishini aniqladi. Muhimki, ushbu DBH nekrozalarida tashvishlanish DOPSning administratsiyasi orqali qutqarilishi mumkin, bu DBH uchun keraksiz va Dopamin darajasini o'zgartirmasdan NE ga aylantirilishi mumkin. Noqonuniy ishda odatiy, ammo kuchli bosqichda tergovchilar yuqorida ko'rsatilgan natijalarni yovvoyi turdagi sichqonlardan farmakologik manipulyatsiya bilan tasdiqlashdi, bu esa KGB inhibitori disulfiram yoki beta-adrenoseptor antagonisti propranolol ekanligini ko'rsatdi, ammo alfa1 yoki alfa2 adrenoseptor antagonistlari emas, balki o'xshash xulq-atvor natijasi. Shunday qilib, ushbu tadqiqotlar kokainning anksikogen ta'sirini, hech bo'lmasa qisman, beta-adrenoseptorlarda ta'sir qiluvchi SHga bog'liqligini ko'rsatadi. Ushbu natijalar yuqori miya NIMni tashvish bilan bog'lovchi ko'plab avvalgi topilmalar bilan mos keladi. Shunisi muhimki, bu natijalar opiat yoki kokaindan chiqarib tashlash vaqtida tashvishlanish yuqori bo'lgan beta-retseptorlari stimulyatsiyasiga7). Mualliflar ta'kidlaganidek, bu tashvishga sabab bo'lgan tashvish ularning topilmalari klinik davolanish uchun eng mos bo'lgan nuqtadir. Qabul qilishdan qochishning oldini olish sababi, tashvish davrida relsning ta'sirini bartaraf etish omilidir, SH bilan bog'liq bo'lgan tashvishlarni cheklaydigan muolajalar uzilishni uzaytiradi va relapsni kamaytiradi. Bu xulosa avvalgi topilmalar bilan mos keladi, chunki giyohvand moddalarni iste'mol qilishning stressni keltirib chiqarishi beta-adrenoseptor antagonistlari bilan ham bloklanadi (8).

O'tkir kokainga tashvish va giyohni yo'qotish o'rtasidagi munosabatlar dastlab biroz paradoksaldir - nima uchun aktiv giyoh giyohni olib tashlashga javob beradigan javob berishi mumkin? Ushbu noradrenergik vositalardan tashvishga tushgan javoblarning uyali substratlarini aniqlash kelajak uchun muhim ish bo'ladi. Bu xavotirda javob beruvchi uyali mexanizm nima bo'lishidan qat'iy nazar, ular ahamiyatlidir, chunki ular boshqa giyohvandlik muammosini tasvirlab berishadi, chunki bu kokainni suiiste'mol qilishning muhim jihatlarini anglatadi. Ya'ni, geyonik va kuchaytiruvchi harakatlariga qo'shimcha ravishda, aktiv kokain xavotirni keltirib chiqaradi, ya'ni, bu kabi tashvishga o'xshash javob. Chiqib ketish bilan bog'liq bo'lgan tashvishlardan qochish istagi keyinchalik kokain iste'moli va iste'mol qilishga olib keladi, qo'shimcha tashvish tug'diradi va yana bir-biriga bog'liq bo'lgan ehtiroslarni keltirib chiqarishi mumkin. Shunday qilib, aktiv kokain va kokainning olib tashlanishi natijasida paydo bo'ladigan shunga o'xshash tashvishlar kokainni suiiste'mol qilishning yana bir noqulay va klinik ahamiyatga ega jihatlariga asoslanishi mumkin bo'lgan ijobiy hisobot siklini keltirib chiqarishi mumkin. Natijada, giyohvand moddalar va kokainni yo'qotish bilan bog'liq SHni bartaraf etishni davolash klinik jihatdan foydali bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

Ushbu tadqiqotda e'tiborga loyiq bir savol shundaki, SH kokainga tashvish yoki stressga bog'liq javoblarni qo'zg'atishga harakat qiladi. Avvalgi ish kengaytirilgan amigdala yaxshi imkoniyat, ayniqsa BNST ekanligini ko'rsatadi. Delfs va boshq. (4) BNSTdagi beta-adrenoseptor stimulyatsiyasi o'tkir opiyning chaqirilishining avj olishida muhim ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatdi va SH bilan bog'liq manbasi A1 va A2 neyronlari medullaridir. Keyinchalik olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ushbu yo'ldan stressni keltirib chiqaradigan kokainga yoki opiatni qidirishga9). Yuqorida aytib o'tilganidek, ushbu yo'l, shuningdek, stressni keltirib chiqaradigan tashvishli javoblar bilan ham bog'liq (5). Shunday qilib, uzoq muddatli amigdalga NEFning produktsiyasi medullaryani, giyohvand retsidiviyasi bilan bog`liq bu tashvish / stress reaksiyalarida muhim rol o`ynaydi. Schank va boshqalar tomonidan olib borilgan tadqiqotning muhim kengaytmasi ushbu yo'lning o'tkir giyohning anksikogen ta'siriga aloqadorligini aniqlash uchun bo'ladi; bunday topilma, shuningdek, aktiv kokain bilan bog'liq bo'lgan tashvishlar o'rtasidagi aloqalarni o'rnatishi va bu tashvishlarning javoblari uchun mexanizmlarni va muolajalarni batafsil yoritishga qaratilgan tadqiqotlarni markazlashtiradi.

Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, giyoh va opioidlarning SHning nöronlaridagi stress va xavotirga bog'liq bo'lgan xatti-harakatlarni o'zgartirish uchun qanday o'zgarishlar olib borishi muhim ahamiyatga ega. Stress va tashvishlilik narkomaniya bilan yaxshi aniqlangan va keng assotsiatsiyaga ega bo'lib, giyohvandlik rivojlanishida zaiflik omiliga aylanib boradi. Shuning uchun NE neuronlarda qo'shadi dorilar tomonidan ishlab chiqarilgan molekulyar moslashuvlarni tushunish, giyohvandlikni nazorat qilish uchun davolashni rivojlantirish uchun molekulyar maqsadlarni ochib berishi mumkin. Ushbu jildda Zachariou va boshqalar (*) tomonidan tayyorlangan ushbu maqola ushbu yo'nalishda muhim qadam tashlaydi. Adenylyl siklaz (AC) aktividagi o'zgarishlar, NKning nöronal faoliyati va surunkali morfin keltirib chiqaradigan chaqiriq sindromi o'rtasidagi yaxshi bog'liqlikni hisobga olgan holda, ushbu mualliflar kaltsiy / kalmodulin bilan faollashtirilgan uchta AC izoformidan ikkitasida genetik yo'qotishlar bilan sichqonni qo'llashdi, AC1 va AC8. Bundan tashqari, AC1 va AC8 ning juft o'chirishni qo'llab-quvvatlovchi sichqon tekshirildi. AC1 + AC8 sichqonchani taqillatgan (KO) bilan topilgan natijalar qisman kompensatorlik o'zgarishi bilan aralashtirilsa-da, har bir izozimning bitta o'chirilishi surunkali morfin ta'siriga nisbatan nisbatan chidamli bo'lgan izchil fenotipni ishlab chiqardi, shu jumladan, naloksonni kamaytiradigan xatti-harakatlarning olib tashlanishi va kuchlanishning pasayishi LC NE neuronlarining bazal otish stavkalari va forsolin tomonidan indüklenen otishni o'rganish. Bundan tashqari, muppioidlar tomonidan inhibe qilish uchun LC nöronlarında bardoshlik rivojlanishi AC1 va AC8 KO sichqonchani zayıflatıldı. Muhimki, morfinning o'tkir analjezik ta'siri va morfin bilan indikatsiyalangan analjezaga bag'rikenglikning rivojlanishi barcha uch KO genotipida buzilgan. Ushbu ma'lumotlar morfinga bog'liq chaqiriqni olib tashlash sindromini va AC samaradorligi va morfinning chiqarilishi o'rtasidagi munosabatlarni tartibga solishda ACning rolini yaxshi tasdiqlaydi.

Ehtimol, Zachariou va boshq. morfin chiqarishning potentsial korrelyatsiyasi uchun LCda gen ekspressional nusxalarini ko'rishga birinchi urinishni amalga oshiradi. Bu juda ko'p sabablar, jumladan, to'qima va individual xatti-harakatlarning turli-tumanligi. Ammo genotiplar o'rtasida genin ifodalangan morfinlarning holatini surunkali morfinga nisbatan fenotipik xulq-atvorli va elektrofizyologik javoblar bilan taqqoslaydigan o'zgarishini taqqoslash morfinga bog'liq bo'lgan o'zgarishlarni aniqlashga imkon berishi mumkin. Afsuski, LC neyronlarning bunday keng genetik profillardagi ilk shafqatsiz urinishlari genotiplar orasida qiziqarli farqlarni aniqlayotgan bo'lsa-da, ularning aksariyati avvalgi tadkikotlar asosida kutilgan natijalarga muvofiq kelar edi, kelajakda aniq maqsadga yo'naltirilgan aniq nomzodlarni aniq ko'rsatmadi tadqiqotlar. O'tmishda, ushbu hisobotda ishlab chiqarilgan ta'sirli ma'lumotlar bazasi, opiatsiyani olib tashlash kabi murakkab xatti-harakatlarni tartibga soluvchi muhim umumiy omillarni aniqlash uchun etarli ma'lumotga ega bo'lishi uchun hatto umidsiz bo'lishi mumkin; ayniqsa, foydalaniladigan genetik moddaning AC isozimasini kodlovchi genni konstitutsiyaviy tarzda o'chirib tashlashi va silinishning miya bo'ylab va LKga xos bo'lmaganligini hisobga olish kerak. Tabiiyki, ushbu hisobot kelajakda olib borilgan izlanishlardagi surunkali opioidlarning kelib chiqishi fenotipini qattiq tartibga soladigan genom tarkibiy qismlarini yanada izolyatsiya qilish va baholash uchun qo'shimcha genetik yondashuvlardan foydalanadigan muhim qadam bo'lishidir.

Izohlar

Manbalar