Nukleus akumbensida Dopamin retseptorlarini faollashtirish sukrozni kuchaytirishga urg'u beruvchi yondashuv xulq-atvorini (2016)

Hayvonlar

275-300 g og'irlikdagi sakkiz erkak Uzun-Evans Harlan'dan sotib olingan va birma-bir 12-h nurlari / qorong'i davrda joylashgan. Barcha tajribalar nur bosqichida o'tkazildi. Hayvonlarni parvarish qilish avval chop etilgan hisob-kitoblar bilan bir xil edi (Nikola, 2010; du Hoffmann va boshqalar, 2011; McGinty va boshqalar, 2013; du Xoffman va Nikola, 2014; Morrison va Nikola, 2014). Kechikish vaqtida sichqonlarga 1 dam olish kuni berildi va keyin eksperimentator tomonidan ko'rib chiqilishi uchun odatiy holga keltirildi. Habitatsiyadan so'ng hayvonlarni ovqat tayyorlashning boshlang'ich bosqichlarini boshlashdan avval bepul oziqlantirish vaznining ~% 90% gacha bo'lgan oziq-ovqat mahsuloti bo'lgan. Treningning dastlabki bosqichlaridan so'ng hayvonlarga uydagi qafasida standart laboratoriya choviga erkin foydalanish imkoniyati berildi. Barcha chorvachilik usullari AQSh Milliy Sog'liqni saqlash institutlariga mos edi Laboratoriya hayvonlarini saqlash va ulardan foydalanish bo'yicha qo'llanma Albert Eynshteyn tibbiyot kollejida Institutsional parvarish va foydalanish qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan.

Operator xonalari

"Med Associates" dan sotib olingan operativ xonalarda (30 × 25 santimetr) yurish-turish bo'yicha mashq bajarildi. Sinov chiroqlari yoritilgan ko'k chiroqlar bilan bezatilgan kabinetlarda o'tkazildi. Tashqi shovqindan chalg'itishni cheklash uchun kamerada doimiy oq ovoz (65 dB) eshitildi. Operator xonalari bitta devorda mukofot rezervuarlari bilan jihozlangan. Qopqoqning old qismida joylashgan fotobey rezervuarlarga kirish va chiqish vaqtlarini o'lchadi. Sovutgichga suyuqlik sukroz savatini berish uchun xona ichidagi shprits pompasi ishlatilgan. 1 milodiy o'lchamdagi xatti-harakatlarning markalari qayd etildi.

2CS topshiriq tayyorlash

Dastlabki tayyorgarlik bosqichida hayvonlarga oziq-ovqat taqiqlangan. Mashg'ulotning birinchi bosqichi hayvonlarning oziq-ovqat idishiga kirishini talab qildi, bu esa 10% suyuq saxaroza etkazib berishni boshladi. Mukofot iste'mol qilishga ruxsat berish uchun 10 soniya kechiktirilgandan so'ng, hayvonlar qo'shimcha mukofot olish uchun idishni tark etishlari va uni qayta kiritishlari kerak edi. Keyingi o'quv bosqichlarida mukofotga ega bo'lish o'rtasida 20 soniyadan keyin 30 soniyagacha kechikishlar kiritildi. Kriteriy ko'rsatkichlari 100 soat ichida 1 ta mukofot sifatida belgilandi. Mukofotlar mavjudligi o'rtasida 30 s kechikish bilan mezon ko'rsatkichi o'rnatilgandan so'ng, kichik yoki katta mukofotni (150 yoki 250 mkl suvdagi 10% sukroz eritmasi) taxmin qiladigan ikkita eshitish signallari kiritildi. Eshitish signallari siren ohangidan (chastotasi 4 ms dan 8 kHz gacha bo'lgan 400 ms dan ortiq) va intervalgacha ohangdan (6 kHz ohang 40 ms uchun, 50 ms uchun o'chirilgan) iborat; har bir kalamush uchun tasodifiy ravishda katta va kichik mukofotga signallar berildi va mukofotning kattaligi munosabati ma'lum bir kalamush uchun mashg'ulotlar va tajribalar davomida doimiy bo'lib qoldi. Mukofotni etkazib berish, sichqonchani nishonni taqdimot paytida mukofot idishiga kirishiga bog'liq edi, bu vaqtda signal bekor qilindi. 5 soniya davomida signallar yoqilgan. Sinovlar oralig'i kesilgan eksponensial taqsimotdan soxta tasodifiy ravishda o'rtacha 30 s bo'lgan tanlangan. Bir marta hayvonlar> 80% ko'rsatmalarga javob bergach, hayvonlar ovqatlantirildi ad libitum bu nuqtadan boshlab tajribalar oxirigacha o'z uy qafaslarida. Vazifa ishlashi barqarorlashtirilgach suyuqlikning sukroz kontsentratsiyasi 10% dan 3% gacha kamayadi; jildlar o'zgartirilmadi. Asimptotik vazifa bajarilishiga qadar har kuni o'zini tutish kuzatilgan.

jarrohlik

Xulq-atvorli ishlash stabillashganidan so'ng, NAc yadrosini maqsadli ikki tomonlama hidoyat qushlar oldindan aytib o'tilganidek, surunkali ravishda implante qilindi (Nikola, 2010; Lardeux va boshq. 2015). Qisqacha aytganda, hayvonlar isofluoran bilan behushlik ko'rsatdi va bosh tekisli stereotaksik kvadratga joylashtirildi. Kichik teshiklar 1.4 mm oldida va Bregma dan ± 1.5 mm lateralda bosh suyagi ichida ikki tomonlama burg'ulash qilindi. Kanülalarni bu teshiklarga aniq qilib joylashtirish uchun stereotaksik qo'l ishlatildi va keyin boshni boshidan (6 mm dan yuqorida NAc) 2 mm yakuniy chuqurlikka miyaga tushirdi. Kanüller, suyak vintlardek va tish sementi bilan amalga oshirildi. Boshsiqada vertikal ravishda ikki tishli postlar joylashtirilgan va tish tsementida joylashtirilgan. Ushbu postlar ikkita LEDni o'z ichiga olgan boshli bosqichda vintlardek interfeys bilan bog'landi, bu tajribalar davomida avtomatik video tomosha qilish imkonini berdi. Hayvonlardan oldin antibiotik enrofloksatsin va 1 kundan keyin operatsiya qilindi. Jarrohlikdan so'ng, 1CS vazifasi boshlanganidan keyin qisqa muddat jarrohlik qayta o'qitish davri boshlanishidan oldin sichqonlarga 2 hafta berildi.

Preparatlar

Giyohvand moddalar Sigma'dan sotib olingan va ishlatilgan kunida yangi xnSXX% steril sho'r suv bilan eritilgan. Har bir tomon uchun preparatning dozalari quyidagicha: "D0.9 agonist past," 1 mg SKF0.1; "D81297 agonist balandligi", 1 dan mi SKF0.4; "D81297 antagonisti", "1" ¼g Schering 1.1; "D23390 agonist past", "2" giginpirol; "D1 agonist balandligi", "2" giginpirol; "D10 antagonisti", "2" ig raclopride.

Mikroenjeksiyon protsedurasi

Yuqorida aytib o'tilganidek (Nikola, 2010; Lardeux va boshq. 2015), kalamushlar sochiq bilan muloyimlik bilan cheklangan bo'lib, 33 ga instruktorlari hidoyat kanülüne kiritilgan, shunday qilib enjektör hidoyat tubining markaziga yetib, hidoyat ostidan 2 mm qo'shimcha ventralni kengaytirdi. 1 daqiqadan so'ng, 0.5 mL dorivor eritma 2 daqiqaga nozik bir ukol pompasi bilan AOK qilindi. Giyohvandlar tarqalish uchun 1 min vaqt berildi, undan keyin hayvonlar darhol operativ xonalarga joylashtirildi. Preparatning inyeksiyalari buyurtmasi kalamushlarda tasodifiy baholandi. Injectionlar haftada ikki marta (seshanba, payshanba yoki juma kunlari), avvalgi inyeksiyadan qutqarilishni ta'minlash uchun har bir qarshi o'tkazilgandan bir kun oldin to'xtab qolgan inyeksiya qilingan sessiya bilan amalga oshirildi.

Video tomosha qilish

Sinov kunlarida kalamushning holati yuqori kamera (30 kvadrat / s) va avtomatlashtirilgan kuzatuv tizimi (Plexon Cineplex yoki Noldus Ethovision) yordamida qayd etildi. Ushbu tizim sichqonchaning boshiga bog'langan qizil va yashil LEDlarning x va y holatlarini kuzatdi. Avval aytib o'tilganidek (Nikola, 2010; McGinty va boshqalar, 2013; du Xoffman va Nikola, 2014; Morrison va Nikola, 2014) operativ kameradagi kalamushning holatini aniqlash uchun biz har bir videokamera uchun LEDlar o'rtasida santroid (markaziy nuqta) hisobladik. 10 ta ketma-ket kadrgacha etishmayotgan pozitsiyalar chiziqli interpolyatsiya qilingan; agar> ketma-ket 10 ta kadr etishmayotgan bo'lsa, ma'lumotlar bekor qilindi. Keyinchalik har bir ramka uchun biz vaqtinchalik oynada 200 ms masofada joylashgan centroid pozitsiyalarining masofasini SD ni hisobladik. Jurnal o'zgartirilganda, ushbu SD qiymatlari ikki tomonlama taqsimlangan bo'lib, pastki tepalik harakatlanmaslik va yuqori tepalik harakatining davrlarini anglatadi. Keyin biz ushbu taqsimotlarga ikkita Gauss funktsiyasini joylashtirdik va harakatlanish chegarasi yuqori va pastki taqsimotlarning eng kam ustma-ust tushgan nuqtasi sifatida aniqlandi. Harakat ushbu chegaradan ketma-ket 8 ta kadr sifatida aniqlandi.

Ma'lumotlarni tahlil qilish

Biror rat kanül implantatsiyadan so'ng jarrohlikdan avvalgi operatsiya darajalariga qaytadan erisha olmadi va shuning uchun mikroinjeksiyonlara ta'sir o'tkazmadi. Ikkinchi kalamushdan olingan kanülalar tiqilib qolgandir va shuning uchun ba'zi mikroekroziyalar bajarilmadi. Shunday qilib, ba'zi bir tajribalar uchun 7 mikroinjectionlari va boshqalar uchun 6 ma'lumotlar olingan. Xatti-xatlar va xom-video tomosha qilish pozitsiyasi ma'lumotlari eksport qilindi va tahlil statistikasi muhiti (R Core Team, 2013).

Shakllar 1B-E, biz 15 min yoki 1 so`rovlarda taqdim etilgan takliflar soniga bo`lgan respondentlar sonini bo`lib, ularni o'zaro ko`rsatish vositasi deb belgilash orqali replika javob nisbatlarini hisobladik. Har bir preparatning ishlashiga ta'sir qiladigan vazifa o'zgaruvchilarini baholash uchun ikkita omilga, vaqt oralig'iga (1 va 2 s) va imo-ishora turiga (katta va kichik) qarama-qarshi o'zgarmaydigan sifatida javob darajasi bilan ANOVA uchun takroriy choralar qo'lladik. Post-hoc ikkita kuyrukli juftlik t-sessiya vaqti va signal turi (katta va kichik) reaktsiya nisbatiga sezilarli ta'sir ko'rsatganligini tekshirish uchun har bir dori sharoitida testlardan foydalanildi. Ikki dumli Welchniki tHar bir preparatning sho'r suvga nisbatan ta'sir nisbatlarini solishtirish uchun testlar qo'llanildi. P uchun qiymatlar post-hoc tSidekning ko'plab taqqoslashni tuzatish amaliyoti yordamida testlar tuzatilgan. Barcha statistik testlar uchun muhimlik darajasi o'rnatildi p <0.05. Barcha statistik testlarning natijalarini Jadvalda topish mumkin Table11.

  

Shakl 1

D1 va D2 retseptorlari agonistlari va antagonistlari, navbati bilan, mukofotga nisbatan ehtiyotkorlik yondoshishini rag'batlantiradi va kuchaytiradi. (A) 2CS + vazifa sxemasi. Vaqtni o'lchash kerak emas. (B, C) 15 dagi minakalak bundalaridagi yagona mashg'ulotning o'rtacha javob nisbati (respondentlarning foiziga javob berildi) ...

  

1 stol

Statistik natijalar.

Shakllar 2F, Ghech qanday javob bermaydigan replikatsiya birinchi marta belgilandi va "pauza" javobsiz ≥ 2 ketma-ketlikdagi sinovlar sifatida belgilandi. To'xtatib turish muddati javoblar bilan bog'liq bo'lgan vaqt oralig'i sifatida belgilandi. Vaqtinchalik to'xtatilgan vaqtlar ketma-ket pauza raqamiga (chap panellar) qarshi belgilanadi va sessiya oxirida to'xtash vaqtida o'tkaziladigan o'rtacha kümülatiy vaqt bar uchastkalarida (o'ng panellarda) ko'rsatiladi. Giyohvand moddalar sonining ko'payishi yoki to'xtash vaqtida to'plangan mablag'ning giyohvand moddalar orasidagi farqni baholash uchun bir omil sifatida dori turi bilan bir tomonlama ANOVA ishlatilgan. Post-hoc ikki dumli Sidak tuzatilgan Welchnikilar t- har bir dori va sho'r mazmunida pauza sonini va umumiy vaqtni to'xtatib turish vaqtini solishtirish uchun testlar qo'llanildi.

  

Shakl 2

D1 va D2 retseptorlari agonistlari javob bermaydigan holatda sarflangan vaqtni pasaytiradi. (A-E) Rasterlar har bir dori uchun bitta (faqat yuqori dozalarda) beshta namunali mashg'ulotni ko'rsatadi. Har bir satr yirik (qora) yoki kichik mukofotni (apelsin) ...

In Raqamlar 4A, C, F, H, har bir sinov t (R +) javob yoki (R -) javob berishga yaroqsiz deb kodlangan. Biz R + yoki R-ning paydo bo'lishining empirik ehtimolligini hisobladik t+ 1. Ushbu protsedura 4 ehtimollik o'lchovlarini keltirib chiqaradi, ularning har biri noyob javob shakli bilan bog'liq va ikki ardışık sinovga javob bermaydi, t va t+ 1: P_{(R + R +)}, P_{(R + R-)}, P_(R-R-), P_{(R-R +)}. Bunday ehtimolliklar bir xil javob turi bilan boshlangan (R + yoki R-) har bir BNP 2 × 2 matritsaning bir xil qatorida joylashganligi uchun har bir satr bir soniga teng bo'ladi; ya'ni matritsa to'g'ri stoxastikdir. In Raqamlar 4A, C, F, H, biz har bir bleton uchun bir xil eksa bo'yicha ushbu matritsaning satr qiymatlari bilan o'rtacha ehtimolliklar (alohida har bir dori uchun) tuzdik. Misol uchun, P_{(R + R +)}, P_{(R + R-)} har bir bent R + bilan boshlangani uchun vertikal o'qda. Har bir matritsaning har bir satri bir-biriga to'ldirilganligi sababli, matritsaning qiymatlari ijobiy va sichqon suspenziyadan (R +) javob bermaydigan holatdan (R-) erkin tarzda o'tishga imkon beradi va aksincha, stokastik matritsa Markov zanjiri uchun sobit bo'lgan ehtimollik vektorini hisoblash mumkin. Bu ehtimollik vektorlari Markaning zanjirining barqaror holatida sichqonchani sezgir va javob bermaydigan holatga keltirish ehtimoli haqida taxminlar (Fig. (Rasm 3) .3). P komponentlarini hisoblash uchun biz har bir matritsani ko'chirib o'tkazdik, transpozitsiyadagi matritsaning chap eksenvalalarini topdik va keyin bu qiymatlarni yig'indik (bu 1 uchun sumning komponentlarini ta'minlaydi) bilan ajratildi. Har bir davolash guruhi uchun o'rtacha ehtimollik vektori Figuresda keltirilgan 4B, D, G, I. Shunday qilib, biz xatti-harakatni xarakterlaydigan ikkita noyob usul mavjud: stochastic matritsa, bu grafikani o'rtacha o'tish imkoniyatlarini ko'rsatadi va sichqon susaytiruvchi yoki javob bermaydigan joyda bo'lish ehtimoli haqida tasavvur hosil qiluvchi statsionar ehtimolliklar vektori bilan davlat. Ushbu ehtimollik vektorlarini dori vositalari va vaqt oralig'ida solishtirish uchun biz ehtimollik hisob-kitoblarining juftligini nisbiy yo'nalishi haqidagi ma'lumotlarni saqlaydigan y-ni ikki komponentdan chiqarib tashladik. Shakllar 4E, J, biz har bir dori ichidagi bu farqlarning o'rta-o'rta va o'rta kvartallarini har bir sessiya uchun alohida-alohida ajratdik. Har bir dori-darmonni aniqlash uchun ushbu ehtimollik vektorlari sessiyalarning birinchi va ikkinchi soatlari o'rtasida farq bor-yo'qligini aniqlash uchun, ularning farqlarini juftlikdagi Wilcoxon tomonidan imzolangan test sinovlari bilan taqqosladik. Keyin, biz har bir soat ichida juftlikda bo'lmagan Wilcoxon tomonidan imzolangan test sinovlari (sho'r va boshqa dori-darmonlar) ni amalga oshirdik va 6 p qiymatlarini (har bir dori-darmonga qarshi sho'r suvga) bitta Sidak tuzatish bilan tuzatdik.

  

Shakl 3

Ikki davlatli Markov modelining sxemasi. Sinov bo'yicha sichqonchani javob berishda (chap aylana va pastki o'q) yoki javob bermaydigan holatda (o'ng doira va pastga o'q) yoki boshqa davlatga (oklar orasidagi o'qlar) o'tish mumkin. Har bir ...

  

Shakl 4

D1 va D2 retseptorlari agonistlari tranzistentsiyalarni sezgir bo'lmagan holatlardan sezgir holga keltiradi. (A, C, F, H). Ushbu grafikalar barcha 4 mumkin bo'lgan javob / yo'q javob juftlari uchun tegishli o'tish imkoniyatlarini ko'rsatadi, ...

Shakllar 5A, B, hayvonning javob bergan birinchi izolyatsiya qilingan. Shakl Rasm 5A, 5A, hayvonning bo'shashmasiga (chap barlarga) yo'naltirilgan harakatni boshlash va mukofot rezervuariga (o'ng chiziqlar) kirish uchun latanslar o'zaro hisob-kitob ma'nosida hisoblab chiqilgan. Shakl Figure5B, 5B, biz har bir sinov uchun hayvonning signal boshlangandan boshlab idishga olib borgan yo'lining uzunligini (sm bilan) hisoblab chiqdik. Keyin biz ikkita qiymatning nisbatlarini hisobladik: (A) kalamushning signal boshlanishidagi holati va idish orasidagi to'g'ri chiziq masofasi va (B) idishga etib borish uchun olingan haqiqiy yo'lning uzunligi. Ushbu A: B nisbatlari "yo'l samaradorligi" qiymatlari deb nomlanadi; ular 0 dan 1 gacha, qiymatlari 1 ga yaqinroq bo'lsa, samaraliroq (kamroq davriy) yo'llarni ko'rsatadi. Yo'l samaradorligi har bir dori turi uchun o'zaro faoliyat vositalar sifatida tuzilgan. Ushbu kechikish qiymatlarining har biri yoki yo'l samaradorligi o'lchovi giyohvand moddalar o'rtasida farq qiladimi yoki yo'qligini baholash uchun biz ANOVA preparatlarini omil sifatida bitta usul bilan bajardik. Shaklda Figure 5C, 5C, har bir sinov uchun mukofotlangan eshik kiritish usuli bilan 5 sanktsiyasini boshlashdan oldin 5 s va 5 s nishonchadan boshlanganidan keyin hisobga olindi. Keyin ushbu hisoblar sessiyada o'tkaziladigan barcha mukofotlangan sinovlar bo'yicha summalarni yig'ib, ushbu qiymatni XNUMX s (eng uzoq sinov muddati) bilan ko'paytiriladigan mukofotlangan sinovlar soniga bo'lish orqali stavkalarga (boshiga yozuvlar) aylantirildi. Har bir giyohvand moddalar uchun stavkali o'rtacha ko'rsatkichlar shaklidagi bar plavkalarida ko'rsatiladi Figure5C.5C. Ushbu ikkita stavkani taqqoslash uchun har bir dori uchun biz ANOVA ning takroriy o'lchovlarini mustaqil o'zgaruvchi sifatida vaqt oralig'ida (oldingi va keyingi signal intervallari) qo'lladik. Har bir vaqt oralig'ida sho'r suv va dori o'rtasida idishlarga kirish stavkalarini solishtirish uchun biz Sidak tuzatgan Welchni o'tkazdik. t- sinovlar. Shakl Rasm 5D, 5D, biz avvalgi sinovlar oralig'i (DTI) uzunligi bo'yicha sinovlarni tartibga keltirdik va bu qiymatlarni 10 s binderiga guruhladik. Keyin biz har bir binaga tushib qolgan va har bir dori uchun o'zaro o'zaro hisoblash o'rtacha qiymatini hisoblash uchun ITIs bilan sinovlar uchun javob nisbatlarini hisobladik. Biz ITI bin raqamini ANOVA tomonidan takroriy chora-tadbirlarda omil sifatida qo'lladik, har bir dori ta'sirida ITI davomiyligi bo'yicha o'zgarib boradimi? Shakl Figure5E, 5E, har bir sinov uchun avvalgi boshlang'ich nuqtasi boshlang'ich davrida ITI orqali ketgan umumiy masofani (sm) hisobladik. Keyin, hayvonning javobini olgan hayvonot vositalarining oldingi ITI-larida sayr qiladigan ichki masofani hisoblab chiqdik va xuddi shunga o'xshash hayvonning javob bermasligi uchun. O'tkazilgan umumiy masofa sinovlar bilan va keyingi javobsiz farqlashni baholash uchun, har bir dori ichidagi bir xil omil sifatida ANOVA javob turini qo'llagan. Keyin, biz amalga oshirdik post-hoc Sidak tomonidan tuzatilgan Welchnikida tHar bir javob turi uchun (yo'lga qo'yilgan dori-darmonli) o'rtacha yo'l uzunligini taqqoslash.

  

Shakl 5

Dopamin agonistlari lokomotivni oshiradi, ammo ortdi koptekka javobni oshirish lokomatizatsiyaga bog'liq emas. (A) Barlarning chap guruhi sho'rlangani, D1 va D2 agonistlarining quydagi vaqtni kechiktirishga ta'sirini ko'rsatadi ...

Histologiya

Hayvonlar Euthasol bilan chuqur estetikaga chalingan va gilyotin bilan dekapitatsiya qilingan. Malla tezda bosh suyagidan chiqarildi va formalin bilan biriktirildi. Kriyostat bilan dilimlashdan oldin miya bir necha kun davomida 30% sukrozga suzib yurib, kriyoprotektsiya qilingan. Nissl moddasi (50 mm) bo'limlari kanül va enjektör yo'llarini tasavvur qilish uchun bo'yalgan. Har bir hayvon uchun qarshi maydonlarining kiritish Shakli shaklida ko'rsatilgan Figure 66.

  

Shakl 6

Inyeksiya joylarining histologik rekonstruktsiyasi. Shaklda NAc ning oldingi-orqa qismining ko'p qismini (Bregma'dan 0.8-2.8 mm oldingi) qamrab olgan ikkita koronal sektsiya bor. Qora nuqtalar joyning bahosini anglatadi ...

Javob ehtimoli

Biz 8 kalamushlarini kichik yoki katta sukroz mukofotini belgilaydigan turli xil eshitish takliflariga javob berish uchun o'qitdik. (Rasm 1A) .1A). Hayvonlar oziq-ovqat bilan cheklanmagan bo'lsa-da, ular 10% suyuq sukrozini taxmin qilishning deyarli har biriga javob berishdi (shakllar 1B, C, qora chiziqlar) va katta darajada farq qilmaydi (Rasm 1B) 1B) va kichik (rasm (Rasm 1C) 1C) mukofoti mavjudligi. Aksincha, sukroz mukofotining kontsentratsiyasi 10% dan 3% gacha qisqartirilgan dastlabki kundan boshlab 2 h sinovlarida sezilarli pastga tushgan javoblar kuzatildi (Raqamlar 1B, C, kulrang chiziqlar). Ushbu ta'sir uchun kamida ikkita tushuntirish mavjud. Birinchidan, u to'yish holatidan kelib chiqishi mumkin, chunki hayvonlar chorva moyining navbatdagi javoblari bilan oziqlantiradilar. Shu bilan birga, bu bir xil hajmdagi 10% sukroz foydasiga ko'ra, oziq-ovqat mahsuloti tezroq yig'ilganda, bu juda kam. 3% sukrozni sessiya davomida javob berishni ta'minlash uchun etarlicha kuchaytirsa, 3% sukrozga teng miqdorda emas. Uning sababi nima bo'lishidan qat'iy nazar, pastga tushish effekti ekzogen agonistlardan foydalangan dopamin retseptorlarining faollashuvini javob nisbati oshiradimi-yo'qligini so'rashga imkon berdi. Ushbu savolga 10% sukroz foydasi yoki oziq-ovqat bilan cheklangan hayvonlar yordamida javob berilmaydi, chunki dastlabki javob bu holatlarda 3% ga yaqin va shuning uchun oshirib bo'lmaydi.

Vaqt ishlashi stabillashganidan so'ng, 4% sukroz mukofotiga o'tishdan so'ng 3 kun, katta va kichik mukofot so'rovlariga javob berishda farqlar seans boshlanishiga aniq bo'ldi ( Rasm 1B1B shakl bilan Shakl 1C); 1C); bu farq sekinlashdi va ikkala ogohlantiruvchi turga javob bera olmadi. Katta va kichik replikatsiya javoblari o'rtasidagi bu muhim farq, NAc ichidagi sho'r (mashina nazorati) tizimlari yordamida o'tkazilgan birinchi soatdagi o'rtacha javob nisbatlarida ham aniq ko'rinadi: sub'ektlar katta mukofot bilan bog'liq bo'lgan 54 ± 5% ga javob berdilar va 33 ± 3% miqdorida kichik mukofotlar (Fig 1D, E, chap qora doiralar). Har ikki taklifga javob berish ehtimoli ham ikkinchi soatda past bo'ldi; Bundan tashqari, bu davrda katta va kichik ko'rsatgichlarga javob nisbati statistik jihatdan ajratib bo'lmaydigan darajada bo'ldi (6-rasm) 1D, E, o'ng qora doiralar; jadvalga qarang Table11 statistik natijalar uchun). Shuning uchun, hayvonlarni faqatgina birinchi yarmida katta miqdorda kichik mukofotlarga ega bo'lishni oldindan belgilashga qiziqish ko'proq edi.

Javob berishning vaqtinchalik naqshini batafsil o'rganish uchun biz har bir replikatsiya vaqtini ko'rsatadigan rastrli uchastkalarni qurdik va hayvon javob beradimi (yuqori raster, shakl Rasm 2A) 2A) yoki emas (pastki raster). Tuzli eritma oldin bir misol sessiyada ko'rsatilgandek, javob berish va javob berishda xatoliklar, odatda, bir nechta ketma-ket so'rovlar guruhlarida sodir bo'ldi (shakl (Rasm 2A) .2A). Bu esa, javob berish ehtimolini belgilovchi ikkita davlat mavjudligini ko'rsatmoqda: javobgar va javob bermaydigan. Bundan tashqari, sessiya davom etar ekan, javob berish ehtimoli kamayishi javob bermaydigan vaziyatda o'tkaziladigan uzoq vaqt davomida sodir bo'ldi (rasm). (Rasm 2A, 2A, yuqori raster). Javob bermaydigan davlatlarning o'zgarish vaqtini aniqlash uchun har bir sessiya uchun navbatdagi pauza raqamiga qarshi pauza qilingan (javob bermaydigan) vaziyatda o'tkaziladigan jami vaqtni tuzdik. Asosan barcha sho'rlangan in'ektsion sessiyalarda ushbu chiziqlar mashg'ulotlar yakuniga qadar tobora keskinlashib, sessiyalarning davom etishi tufayli individual javobgar bo'lmagan davlatlar uzoqlashdi 2F, G, qora chiziqlar).

NAc yadroli dopaminning mukofot-prognozlash ko'rsatmalariga javob berishga bo'lgan ta'sirini baholash uchun biz D1 retseptorlari agonisti SKF 2 yoki antagonist SCH 1 yoki D81297 retseptorlari agonisti quinpirolini yoki mikroorganizmlarni mikronizatsiyalash orqali D23390 yoki D2 dopamin retseptorlari signalini farmakologik tarzda ko'paytirdik yoki kamaytirdik. antagonist raclopride. Ikkala D1 va D2 agonistlari ham qiziqishlariga javob berish darajasini sezilarli darajada oshirganligini aniqladik (2-rasm) (Rasm 1D, 1D, engil qizil kvadratlar; Shakl Figure1E, 1E, ochiq ko'k kvadratlar); ayniqsa, har bir agonistning past dozasi faqat ikkinchi soatda javob berishni kuchaytirdi, yuqori dozalar barcha seans davomida javob berdi (shakl (Rasm 1D, 1D, engil qizil kvadratchalar; Shakl Figure1E, 1E, ochiq ko'k kvadratchalar). Umuman olganda, katta va kichik mukofot talablariga javob berish, taxminan teng darajaga ko'tarildi va bu D1 va D2 retseptorlari agonistlari uchun ham mavjud edi (shakllar 1D, E va jadval Table11).

Respondentlar sonining ko'payish darajasi sho'rlangan hayvonlar bilan taqqoslaganda turli javoblar bilan birga kelgan (Fig 2B, C). Sessiyaning davom etishi bilan javob bermaydigan vaziyatda sarf qilingan vaqtning ko'payishi nazorat sharoitidan farqli o'laroq, agonist tomonidan davolash qilingan hayvonlarning javoblari butun sessiya uchun qisqartirildi, qisqacha, ammo tez-tez takrorlanmas holatga o'tish (Rasm (Rasm 2F, 2F, D1 agonist, ochiq qizil chiziqlar; Shakl Rasm 2G, 2G, D2 agonist, ochiq ko'k chiziqlar). Har ikkala agonist ham javob bermaydigan pauza holatida o'tkazilgan kümülatif vaqtni sezilarli darajada qisqartirgan va salbiy ta'sirlangan hayvonlarda sessiyaning ikkinchi soati vaqtida to'xtab qolishlar vaqtida to'plangan vaqtning sezilarli darajada oshishiga to'sqinlik qilgan.

D1 va D2 retseptorlari uchun antagonistlar agonistlarning teskari ta'siriga ega edi. Antagonistlar mashg'ulotning birinchi yarmida ko'rsatgichlarga javob berishni keskin qisqartirishdi, ikkinchi yarmida esa o'z navbatida o'zgarishsiz qoldirildi (ehtimol, zamin ta'siri tufayli) (Fig. (Rasm 1D), 1D), quyuq qizil uchburchaklar; (Rasm (Rasm 1E, 1E, quyuq ko'k uchburchaklar). Ikkala antagonistlar ham sezgir bo'lmagan davrda o'tkaziladigan jami vaqtni sezilarli darajada uzaytirdi (Fig 2D, E, F, G).

O'tish ehtimoli

D1 va D2 agonistlari tomonidan kelib chiqadigan retseptlar sonining ko'payishi va javob bermaydigan holatga nisbatan sezgirroq sarflanadigan vaqtning ko'payishi, javob bermaydigan davlatdan sezgir davlatga o'tishning ehtimolligi ortishi bilan izohlanishi mumkin, yoki aksincha, sezgir bo'lmagan davlatga (yoki har ikkalasiga) nisbatan sezilarli darajada o'tish ehtimoli kamayadi. Buning qaysi biri ekanligini aniqlash uchun oddiy ikki Markov modelini qo'lladik (shakl (Rasm 3) 3) 4 mumkin bo'lgan juftliklar uchun ampirik o'tish imkoniyati matritsalarini hisoblash yo'li bilan: ikkita ketma-ket javob beradigan javob (R + R +), navbatdagi javobga javob (R + R-) javob (R-R +) va javobsiz javob (R-R) kuzatilgan. R + R + va R-R ning mos keladigan va javob bermaydigan holatlarda qolganiga mos kelishini unutmang; va R + R- va R-R + bir holatdan ikkinchisiga o'tishga mos keladi. Ushbu juft natijalarning har birining ehtimoli juftning ma'lum bir vaqt oralig'ida (masalan, birinchi sessiya soatida) juftning birinchi a'zosini necha marta sodir bo'lganligini soniga (masalan, P_{(R + R-)} = N_{(R + R-)} / N_{(R +)}; Qarang: Boshqaruvlar qismi Ma'lumotlarni tahlil qilish). Shuni nazarda tutingki, davlatdan chiqib ketish ehtimolligi 1-dan kam hollarda davlatda qolish ehtimoli (masalan, P_{(R + R-)} = 1 - P_{(R + R +)}). Shunday qilib, shakllar 4A, C, F, H, chap grafikalar vertikal o'qi haqidagi ma'lumotlar sezgir holatdan saqlanish yoki o'tish ehtimoli o'rtacha (faralari bo'yicha), gorizontal o'qi haqidagi ma'lumotlar esa javob bermaydigan vaziyatdan saqlanish ehtimoli yoki o'tish ehtimolini ko'rsatadi .

Davolash testlarining dastlabki soatlarida sho'rlangan eritmalar o'zlarining tepaga javob berishga harakat qilishdi: agar ular bitta javobga javob bersalar, navbatdagi navbatga javob berish ehtimoli javobsiz qolmasdan (P_{(R + R +)} > P_{(R + R-)}; Shakl Rasm 4A, 4A, vertikal o'q); Aksincha, agar ular bir nishonga javob bermasalar, navbatdagi navbatga javob bermaslik ehtimoli javobdan (P_(R-R-) > P_{(R-R +)}; Shakl Rasm 4A, 4A, gorizontal o'q). D1 yoki D2 agonisti bilan davolash davolovchi vaziyatda (R + R +) [yoki, ehtimol, javob bermaydigan holatga o'tish ehtimoli (R + R -)] ehtimollik bilan sho'rsiz In'ektsiya (rasm (Rasm 4A, 4A, vertikal o'q). Ammo, agonistlar bilan ishlov berilgan hayvonlarning sezgir bo'lmagan holatdan sezilarli darajada tezroq o'tishlari (va, ehtimol, javob bermaydigan holatda kamroq); Rasm 4A, 4A, gorizontal o'q).

Yig'ilishning ikkinchi soatida sho'rlangan ishqorli kalamushlar sezilarli bo'lmagan holatdan dastlabki soatlarga nisbatan sezgir holatga o'tishlari ehtimoli sezilarli darajada pasayganini ko'rsatdi (Fig. (Rasm 4C4C Shakl Rasm 4A, 4A, gorizontal o'q). Bundan tashqari, ular birinchi soatdan ikkinchi soatda javob bermaydigan davlatga nisbatan sezgirlikdan o'tishlari ehtimoli ko'proq edi (Rasm (Rasm 4C4C Shakl Rasm 4A, 4A, vertikal o'q). Shuning uchun, sessiya davom etar ekan, nazorat sharoitida javob berishning pasayishi (Fig 1B, D.) ham uzoq javob bermaydigan davlatlar, ham qisqa sezgir bo'lgan davlatlarga bog'liq edi. D1 yoki D2 agonistlari bilan davolanish, har ikki oqi bo'ylab ikkinchi soatda javob ehtimolligini o'zgartirdi (shakl (Shakl 4C) .4C). Shuning uchun, dastlabki soatlarda agonistlar sezgir davlatdan o'tishga ta'sir qilmasdan, javobgar bo'lmagan davlatdan o'tish ehtimoli kuchaygan bo'lsa, ikkinchi soatda agonistlar ham javob bermaydigan holatdan o'tishni kuchaytirdi va o'tishni kamaytirdi agonistlar sezgir davlatlarning uzunligini oshirib, javob bermaydigan davlatlar sonini qisqartirganini bildiradi. Ayniqsa, agonistlarning bu ta'siri, ikkinchi soatlik o'tish ehtimoli nazorat sharoitida dastlabki soatlarda bo'lganlarga o'xshashdir. Ya'ni, agonistlar ikkinchi soat ichida javob bermaydigan vaziyatni qo'llab-quvvatlaydigan o'tish ehtimollariga odatdagidek o'tishni oldini olish yo'li bilan javob bermaslikning oldini oldi.

Ham D1, ham D2 antagonisti ikkala eksa bo'yicha dastlabki soatlarda javob berishdi, bu esa ular javob bermaydigan holatga o'tishni qo'llab-quvvatlashni va shuningdek, sezgir vaziyatga o'tishni oldini olishga (Rasm4F) .4F). Qiziqarli tomoni shundaki, ikkinchi soatda antagonist va sho'rsinada o'tish ehtimolligi deyarli bir xil (rasm (Rasm 4H), 4H) va antagonist bilan davolash qilingan hayvonlarning o'tish ehtimolligi birinchi va ikkinchi soatda sezilarli darajada farq qilmadi (2-rasm) (Rasm 4F4F Shakl Rasm 4H) .4H). Ushbu natijalar D1 va D2 antagonistlarining dastlabki soatlarda odatdagi ikkinchi yarmida nazorat qilish sharoitida yuzaga keladigan deyarli bir xil o'tish ehtimolligi to'plamini paydo bo'lishiga sabab bo'lishini ko'rsatib turibdi. .

Dori va sho'rlik darajasida ushbu o'tish ehtimolligini statistik jihatdan solishtirish uchun har bir matritsani ehtimollik vektoriga aylantirdik; ya'ni, o'tish matritsalaridan har bir holatdagi har bir ratning ehtimolligi Markov zanjirining barqaror holatida sezgir va javob bermaydigan holatga ega bo'lish ehtimoli (qarang: usullar, bo'lim Ma'lumotlarni tahlil qilish va shakl 3)). Shakllar 4B, D., tekshirish (sho'rlangan) holatida sezgir va javob bermaydigan holat uchun ehtimollik taqsimotining ikkinchi soatda qat'iyatsiz holatga nisbatan kuchli o'zgarishi aniq. Aksincha, bu ehtimolliklar barcha seans davomida agonistlar uchun nisbatan barqarordir. Antagonistda (Fig 4G, I), har bir davlatning ehtimolliklarining taqsimlanishi, har ikki yilda ham javob bermaydigan holatga nisbatan keskin ravishda o'zgarib turadi va bu ehtimolliklar sho'rlangan hayvonlarda ikkinchi soatdagi kishilar bilan deyarli bir xil. Shakllar 4E, J Biz har bir sessiya va har bir dori uchun, raqamlarda ko'rsatilgan ehtimollik vektorlarining qismlarini chiqarib tashladik 4B, D, G, I. Shunday qilib, yuqorida va pastda joylashgan qiymatlar mos ravishda va javob bermaydigan holatda bo'lish ehtimoli yuqori ekanligini ko'rsatadi. Sho'r eritmadagi birinchi soatlarda sezgir va javob bermaydigan vaziyatlarda bo'lish ehtimoli teng keldi. Ikkinchi soatda davlat ehtimolliklarining taqsimlanishi sezilarli darajada javob bermaydigan davlatga aylandi (2-rasm) (Rasm 4E, 4E, chap qora nuqta va o'ng qora nuqtalar). Agonistlarning yuqori dozasida, birinchi soatda sho'rlangan eritma bilan solishtirganda sezgir holatga kelish ehtimoli sezilarli darajada oshgan (shakl (Rasm 4E, 4E, chap nuqtalar) va bu mashg'ulotning ikkinchi soatida davom etdi (rasm (Rasm 4E, 4E, o'ng nuqtalar). Shunday qilib, dopamin retseptorlarining konstitutiv faollashuvi normativ qoniqish sharoitida sezgir davlatni qo'llab-quvvatlash va qo'llab-quvvatlash uchun etarli. Antagonistlar teskari ta'sir ko'rsatdi; ular birinchi va ikkinchi sessiya soatlarida davlatning ehtimollik taqsimotiga javob bermaydigan davlatga nisbatan keskin va sezilarli darajada o'zgarish kiritdi. Bundan tashqari, mashg'ulotning ikkinchi soati mobaynida antagonist va sho'r suvdagi davlat ehtimollik taqsimotlari o'rtasida statistik farq yo'q edi. Shunday qilib, dopamin retseptorlari aktivatsiyasini blokirovkalash, nazorat holatida vaqt o'tishi bilan ish tajribasi sifatida bir xil samaradorlik bilan javob bermaydigan holatni keltirib chiqaradi. Bundan tashqari, ushbu retseptorlarning faollashishi, kaloriya ehtiyoji bo'lmagan taqdirda ham, oziq-ovqat mukofotini oldindan belgilashga nisbatan sezgir holatga o'tishga kuchli ta'sir ko'rsatadi.

Cued va ochilgan lokomotiv

Agonist ta'sirlar rezervuarlarga yo'naltirilgan yondoshuv javoblarining o'sishiga emas, balki lokomotivning o'ziga xos bo'lmagan o'sishiga bog'liq bo'lmagan katta bo'lmagan yo'nalishdagi rezektsiya yozuvlari bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Ushbu farazlarni taqqoslash uchun hayvon haykalga javob bergan sinovlarda post-nishon harakati parametrlarini o'rganish uchun video tomosha qilish ma'lumotidan foydalanganmiz. Kuni boshlanishidan keyin lokomotivni boshlash uchun kechikish vaqtida nazorat va agonist bilan davolash mashg'ulotlari o'rtasida statistik jihatdan mazmunli farq yo'q (shakl (Rasm 5A, 5A, chap chiziqlar) yoki kutish joyiga yetib borish uchun kechikish (rasm (Rasm 5A, 5A, o'ng chiziqlar). Bundan tashqari, cued harakatining yo'l samaradorligi (hayvon va rezervuar o'rtasidagi uzun chiziqning uzunligi, hayvonning o'zi kuzatgan yo'lning uzunligiga nisbati) agonist muolajalar tomonidan o'zgartirilmagan (shakl (Shakl 5B) .5B). Rezervuarlarga kirishga olib keladigan tasodifiy harakatlarni kamroq to'g'ridan-to'g'ri (va shuning uchun kam samaradorligi) va / yoki uzoqroq kechikish vaqtida sodir bo'lishini hisobga oladigan bo'lsak, bu kuzatishlar agonist tomonidan davolash qilingan hayvonlarning mukofot rezervuariga shish paydo bo'lishiga o'xshash yo'l bilan boshlanadi.

Biz kelgusida agonistlar tomonidan yaratilgan o'sishning noaniq darajadagi o'sishiga bog'liq bo'lishi mumkinligini baholaymiz. Javob bilan faqat sinovlarni ko'rib chiqsak, biz 5-dagi rezervuarlarga kirib borishni tezroq boshlashdan oldin 5-ning boshlang'ich qiymatidan keyin kirish tezligiga solishtirdik. Agonistlar o'zlarining spontan yoki prognostik yozuvlarining o'rtacha ko'rsatkichini sezilarli darajada oshirganlari yo'q (2-rasm) (Rasm 5C) 5C), bu rezervuarlarga kirib borish agonistda nukle nazorat ostida qolayotganini ko'rsatadi. Birgalikda raqamlar natijalari 5A-C agonistlar tomonidan kelib chiquvchi yondashuv ehtimolining ortishi, noaniq yo'nalishdagi o'sish yoki to'ldirilmagan rezektsiya yozuvlari tezligi kabi o'ziga xos bo'lmagan omillar bilan bog'liq emasligini ko'rsatib beradi.

ITIlarda lokomotiv

Yo'qolgan javob berishning agonist o'sishiga qaramasdan, maqsadga yo'naltirilgan lokomatizatsiyani kuchayishi bilan bog'liq bo'lmasa-da, bu xulosa agonistlar rezervuarlarga yo'naltirilmaydigan lokomotivning o'sishiga sabab bo'lishiga to'sqinlik qilmaydi. ITI davrida lokomotivni aniqlash uchun biz birinchi navbatda replika javobining ehtimolligi ITI uzunligi funktsiyasi sifatida o'zgarib turadimi deb so'radik. Shaklda ko'rsatilgandek Rasm 5D, 5D, javob nisbati (katta va kichik ko'rsatgichlar bo'ylab qulab tushgan) ham agonist, ham sho'rlangan ITI uzunliklari bo'ylab ancha barqaror edi. Keyinchalik, davolash guruhlarining har biri uchun ITIning har biriga sayohat qilingan o'rtacha masofani hisoblab chiqdik va sichqonchamiz javob bergan va keyingi replikatsiya javob bermagan sinovlar bo'ylab bu lokomulyatsiya darajasini taqqosladik. Qizig'i shundaki, nazorat ostida (sho'rlangan) sharoitda ITIlar davomida sezilarli darajada ko'proq lokomoziya kuzatildi, keyinchalik rezeksiyon tushunchasi (shakl (Rasm 5E, 5E, o'ng qora bar) hayvonlarning keyingi retseptlari tushib qolmasdan (Fig (Rasm 5E, 5E, chap qora bar). Ushbu natijalar hayvonning sezgir holatda bo'lganida shoshilinch lokomotivning ko'proq chastotada namoyon bo'lishini ko'rsatadi.

Ushbu jarayon NAc da dopamin retseptorlari faollashuvini o'z ichiga oladi yoki yo'qligini aniqlash uchun DTAM davomida dopamin agonistlarining lokomoziyaga ta'siri baholandi. D1 agonisti ITIlarda ham, keyingi javobsiz ham, lokomotivni sezilarli darajada oshirdi; shunga o'xshash D2 agonisti sezilarli o'sish (nojo'ya javoblar) yoki o'sishning tendentsiyasiga (javob sinovlari) sabab bo'ldi (shakl (Rasm 5E) .5E). Shunday qilib, dopamin agonistlari ITIlarda lokomulyatsiya umumiy o'sishiga olib keldi. Agonistlar ishtirokida ushbu lokomotiv hayvonning keyinchalik javob bergan yoki bo'lmagani kabi yuqori darajalarda yuzaga keldi va ITI lokomozi replikatsiya javobidan ko'ra dopamin retseptorlari aktivatsiyasiga nisbatan sezgirroq ekanligini ko'rsatdi. Natijalar shaklida ko'rsatilgan Figure 55 NAc ichidagi mexanizm yordamida dopamin retseptorlari faollashuvi hayvonlarni ogohlantirgichlarga javob berishning yuqori ehtimoli va o'z-o'zidan lokomulyatsiya tezligini oshirishga qaratadi va dopaminning har ikkala ta'siriga ega bo'lishiga qaramasdan, dopamin bilan ta'sirlangan yuqori javob ehtimoli spontan lokomotivning yuqori tezligi soxta natijalar.

NAc dopamin zarur va zarur bo'lgan taksilar uchun etarli

Cue-elitilgan yondashuv VTA dan MAACdan mezolimbik dopamin proektsiyasiga faqat o'ziga xos sharoitlarda juda bog'liqdir: javob berishda "moslashuvchan yondoshuv" (Nikola, 2010) [Shuningdek, "taxik" (Petrosini va boshqalar, 1996) yoki "rahbarlik" (Okif va Nadel, 1978) yondashuv; bu erda "soliq yondashuvi" atamasi qo'llaniladi]. Soliq yondashuvi yaqinlashish holatlarida o'zgarib turadigan boshlang'ich joylardan ko'rinadigan ob'ektga yo'naltirilgan harakatni anglatadi. Muhimi, taktik yondashuv miyadan har bir yondashuv hodisasi uchun yangi harakatlanish yo'lini hisoblab chiqishni talab qiladi [boshlang'ich va tugash joylari yaqinlashish voqealari bo'ylab doimiy bo'lganda paydo bo'ladigan “praktiklik”, “orientatsiya” yoki “egilmas” yondashuvdan farqli o'laroq (O'eefe) va Nadel, 1978; Petrosini va boshq. 1996; Nikola, 2010)]. Ushbu tadqiqot, to'rt dona taxik yondashuv uchun NAc dopamininin zarur ekanligi haqida xulosa chiqaradi. Birinchidan, taxolli yondoshuv mezolimbik dopaminga qaramlik birinchi navbatda hayvonning yaqinidagi rezervuarga etkazib beriladigan sukroz mukofotini olish uchun operandga (qo'l yoki burun peli) yaqinlashishini talab qiluvchi kamsituvchi rag'bat (DS) vazifasi bilan belgilandi (Yun va boshq. , 2004a,b; Ambroggi va boshq. 2008; Nikola, 2010), hozirgi topshiriqda hayvonlar shunchaki mukofot idishining o'ziga murojaat qilishlari kerak edi. DS vazifasida bo'lgani kabi, signallar uzoq va o'zgaruvchan intervallarda taqdim etildi, natijada hayvonlarning intervalgacha intervalgacha palatasi bo'ylab harakatlanishi (ko'rsatilmagan) tufayli signal boshlanishida turli xil boshlang'ich joylar paydo bo'ldi - bu yondashuv harakati majburiy ravishda soliqqa tortiladigan shartlar. D1 va D2 dopamin retseptorlari antagonistlarini NAc yadrosiga in'ektsiya qilishini kuzatishimiz DS vazifasi bilan hayvonning avvalgi kuzatuvlariga parallel ravishda javob bergan signallarning nisbatlarini kamaytirdi (Yun va boshq., 2004a,b; Ambroggi va boshq. 2008; Nikola, 2010). Ilgari kechiktiradigan kechikishlar bilan oldingi natijalarga o'xshash (Wakabayashi va boshqalar, 2004), bizning natijalarimiz ancha soddalashtirilgan vazifada, aniq operatsion vaziyatni mukofotni etkazib berish saytidan farqli bo'lgan joyga kiritish NAc dopaminga bog'liq bo'lgan taktik yondashuv xatti-harakatini ta'minlovchi muhim vazifa vazifasi emasligini tasdiqlaydi.

Ikkinchidan, ilgari tadqiqotlar oziq-ovqat bilan cheklangan hayvonlarda o'tkazilsa, hozirgi ishda ko'rsatilganidek, hatto taxtga yondoshish NAc dopamin antagonisti tomonidan kiritilgan ad libitum chovga kirish. Taksik yondashuvning mezolimbik dofaminga bog'liqligi shuning uchun ozuqa moddalarining etishmasligi yoki sub'ektning ochlik holati emas. Darhaqiqat, hozirgi natijalar mezolimbik dofaminning yuqori kaloriyali ovqatga bo'lgan munosabatini targ'ib qilishda, kaloriyalarga gomeostatik ehtiyoj bo'lmagan taqdirda ham, ushbu sxemaning ortiqcha ovqatlanish va semirishga hissa qo'shishi haqidagi gipotezani qo'llab-quvvatlaydi (Berrijd va boshq., 2010; Kenny, 2011; Stice va boshqalar, 2013; Meyn va Adan, 2014).

Uchinchidan, avvalgi izlanishlar dopamin antagonistlaridan NAc dopaminning cued taksichik yondashuv uchun zarur ekanligini namoyish etish uchun foydalanilgan bo'lsa, hozirgi ishda ushbu retseptorlarning agonistlarini in'ektsiyalash yo'li bilan NAc D1 yoki D2 dopamin retseptorlarini faollashishini oshirish mumkinligini ko'rsatamiz. Taklif taksichik yondashuvni keltirib chiqaradi. Ushbu tajriba ko'plab avvalgi tadkikotlar mumkin emas edi, chunki oziq-ovqat bilan cheklangan kalamushlar, potentsial agonist ta'sirga nisbatan shiftni o'rnatib, ozuqa moddalarini ishonchli tarzda bashorat qiluvchi 100 foizga yaqin javob berishadi. Shu bilan birga, sukroz bashorati 10% sukroz mukofotini faqatgina 15% ga baholagan "probabilistic stimulus" (PS) vazifasida kamroq ishonchga ega bo'lganida, javob ehtimoli ancha past bo'lgan va dopaminni qayta sotib olishning farmakologik blokadasi bu ehtimolni oshirgan (Nikola va boshqalar, 2005). Tadqiqotda, kalamushlarni chow oziqlangan ad libitum 3% sukroz o'rniga 10% deb javob qaytarish replika uchun mukofot bo'ldi. Bunday sharoitlarda, iplar ishonchli ravishda mukofotni belgilashiga qaramasdan, hayvonlarning oziq-ovqat bilan cheklangan yoki 10% sukroz shartlariga nisbatan tavsifning kichik qismiga javob berishdi, bu esa tomning ta'sirini bartaraf etish va agonistlarning cued taxikaga nisbatan ta'sirini baholash imkonini berdi. PS vazifasidan kelib chiqadigan natijalarga ko'ra, NAc yadrosida dopamin agonist in'ektsiyasi replikatsiya javobida mustahkam o'sish bo'ldi. Ushbu natijalar shuni ko'rsatadiki, NAc yadrosi dopamin retseptorlari faollashuvi kerakli va etarli bo'lgan, shuning uchun mezolimbik dopamin taxikaga asoslangan tashabbusning sababchi mexanizmining bir qismi (du Hoffmann va Nikola, 2014).

To'rtinchidan, D1 va D2 agonistlarining D1 va D2 antagonistlarining ta'siriga qarama-qarshi bo'lgan juda o'xshash ta'sirga ega ekanliklarini kuzatishimiz dori ta'sirining o'ziga xosligi to'g'risida xulosalar qilish uchun muhim ahamiyatga ega. Ko'pgina oldingi tadqiqotlarda D1 va D2 antagonistlari mikroorganizmlarga juda o'xshash xatti-harakatlarga ega edilar (Xiroi va Oq, 1991; Ozer va boshq. 1997; Koch va boshq. 2000; Yun va boshqalar, 2004b; Eiler va boshqalar, 2006; Pezze va boshq. 2007; Lex va Hauber, 2008; Liao, 2008; Nikola, 2010; Shin va boshq. 2010; Hag'parast va boshq. 2012; Steinberg va boshq. 2014) va elektrofizyolojik (du Hoffmann va Nikola, 2014) ta'siri. Effektlarni kuzatish uchun zarur bo'lgan AOK qilingan antagonistlar konsentratsiyasi ularning maqsad retseptorlari uchun bu dorilarning majburiy sobitlaridan ancha yuqori ekanligi sababli, D1 va D2 antagonist ta'sirining o'xshashligi ularning o'ziga xosligini shubha ostiga qo'yadi: giyohvand moddalar bir xil dopamin retseptorlari yoki dopamin retseptorlari bo'lmagan uchinchi retseptorlari sinfiga kiradi. Qadimgi hollarda, retseptorlardan birining faollashtirilishi hech qanday xatti-harakatlarga olib kelmasligi kerak; ikkinchisida, retseptorlarni faollashtiradigan narsa xatti-harakatlarga ta'sir ko'rsatmasligi kerak. Biroq, D1 va D2 agonistlerinin ham, qiziqishlariga ta'sir qiladi va ularning ta'sir bir-biriga va antagonistlerinkilerinkine to'liq zid bo'lganini ko'rdik. 4 turli xil dori-darmonlarning barchasi bir xil maqsadli retseptorda ishtirok etsa, diqqatga sazovor. Shuning uchun, ehtimol senariyning barcha dorilar maqsadli retseptorlari uchun maxsus harakat qilishidir.

Dopamin agonistlarining ta'siri lokomulyatsiya umumiy o'sishiga bog'liq emas

Dopamin agonistlarining javob berishga yordam berganligi haqidagi sharh bilan potentsial muammolar shundaki, bu ta'sir lokomotivning umumlashtirilgan o'sishiga bog'liq bo'lishi mumkin, natijada, bu nishonning taqdim etilishi yoki qilinmasligi bilan bog'liq bo'lgan soxta rezervuarlarga olib kelishi mumkin. Haqiqatan ham, nazorat sharoitida sessiya davomida olingan video tomosha qilish ma'lumotlari, interval oralig'idagi interval oralig'ida lokomotivning tezligi, keyingi replikatsiya taqdim qilish vaqtida rezervuarlarga kirish ehtimoli bilan sinchkovlik bilan bog'liq bo'lganligini aniqladi. Bundan tashqari, agonistlar intervalgacha intervallarda va tepaga javob berish ehtimoli paytida ham lokomotivni oshirgan. Yalpi ta'sirga ega vosita ta'sirini bartaraf etishning bir usuli, NSning taqdimotiga javob berish agonistlar tomonidan ko'paytirilmaganligini ko'rsatish uchun mukofotlanmagan predmet (SR) dan foydalanishdir. Bizning dizaynimizda NS kiritilmagan. Biz shuni qilgan bo'lsak, NS (vaqt oralig'i oralig'ida bo'lgani kabi) mobaynida lokomulyatsiya kuchayib borishini kuzatgan bo'lar edik, lekin rezervuarlarga kirishlar soni oshgani yo'q. Ushbu gipoteza bir nechta kuzatuvlarga asoslanadi, shuni ko'rsatmoqchimanki, replikatsiya namoyishidan so'ng ortib boruvchi kirish ehtimoli keng tarqalgan lokomulyatsiya natijasi emas edi. Birinchidan, agonistlar tomonidan olib borilgan qidiruv sinov oralig'ida lokomulyatsiya kuchayishi replika javobining ortishi bilan ajralib turardi, hatto vaqt oralig'ida ham sodir bo'ldi, so'ngra bu belgiga javob bermasdi (Fig. (Rasm 5E) .5E). Ikkinchidan, ITI davrida ochilgan rezervuarlarga kiritish ehtimoli agonistlar tomonidan ko'paymadi (2-rasm) (Shakl 5C) .5C). Va nihoyat, yo'naltirilgan yozuvlar bilan solishtirganda, lokomotivning umumlashtirilgan o'sishidan kelib chiqadigan yozuvlar igna boshlangandan keyin uzoqroq kechikishlarda yuzaga kelishi va hayvonning nishon boshlangandan boshlab rezervuarlarga joylashuvidan ko'proqroq yo'lga o'tishi kutiladi; Ammo, agonistlar kirish nuqtalarining kechikkanligini oshmagan (Rasm (Rasm 5A) 5A) va harakat yo'nalishi samaradorligini kamaytirmadi (2-rasm) (Shakl 5B) .5B). Birgalikda, bu natijalar agonistlar sabab bo'lgan tirnoqli rezervuarlarga kirib borishi o'sishni lokomoziyaning ortishi bilan bog'liq emasligini ko'rsatadi. Keyinchalik tushuntirishlar shuni ko'rsatadiki, spontan lokomotiv hodisalari xona ichidagi narsalarga nisbatan taktik yondashuvlar bo'lib, agonistlar tomonidan bu kabi yondashuvlar ehtimolligi takomillashtirilgan takliflarimizga javoban taktik yondoshish ehtimolligi oshganligi sababli ko'paytirildi.

Katta va kichik mukofotni oldindan belgilab qo'yadigan ko'rsatmalarga javob berishda aniq farq yo'qligi

Mavjud vazifa va DS va PS vazifalaridan foydalangan holda avvalgi tadqiqotlarimizdan farqli o'laroq, biz ikkita mukofot - prognozlash takliflarini taqdim qildik. Bu ikkita mukofot - prognozli prognoz va bir mukofotga ega bo'lmagan proektoriya ruxsati emas, balki katta va kichik hajmdagi sukrozni prognoz qilgan NS). NAc dopamin retseptorlarining manipulyatsiyasi turli mukofot magnitlarini taxmin qiladigan ko'rsatmalar bilan tetiklanadigan xatti-harakatlarga ta'sir qiladimi yoki yo'qligini aniqlash uchun vazifa dizayni bo'yicha ikkilamchi mukofot-prognozlash belgilarini kiritdik. Biroq, biz bunday tahlilni o'tkaza olmadik, chunki hayvonlar ikkita maslahat o'rtasida ishonchli farq qilmadi. Mukofot 10% sukroz bo'lganida, katta va kichik mukofot predictive ipotekalari o'rtasida javob nisbati bo'yicha sezilarli farq yo'q edi; va mukofot 3% sukroz bo'lganida, kichik (~ 20%) farq faqat sessiyaning birinchi soatlarida kuzatilgan (shakl (Rasm 1) .1). Ushbu kuzatishlar xuddi shu eshitish stimullari yordamida DS vazifasidagi odatdagi xatti-harakatlarga ziddir, bunda hayvonlar DS prezentatsiyalarining> 80% va NS prezentatsiyalarining <10% ga javob berishadi (Nikola, 2010). Yaqinda biz xuddi shu ikkita eshitish stimulidan foydalangan holda, xuddi shu vazifaga o'xshash vazifada, lekin idishga kirish uchun shartli mukofotni va bitta NSni taxmin qiladigan bitta signal bilan, NSga javob berish juda yuqori (> 20%; ko'rsatilmagan) ). Ushbu yuqori javob (aniq operant talabiga ega bo'lgan DS vazifalarida past NS javob nisbati bilan taqqoslaganda) taxminiy va prognozli bo'lmagan ko'rsatmalar o'rtasida ma'lum darajada umumlashma, shuningdek operativ javob kutilmagan holatlarning yo'qligi bilan bog'liq. Bunday favqulodda vaziyatning yo'qligi shuni anglatadiki, signalga javob berish unchalik qiyin emas va DS vazifasida signal javobiga qaraganda kamroq kuch talab qiladi va potentsial NS javob ehtimoli farqini tushuntiradi. Agar NS uchun> 20% javob nisbati tez-tez uchrab turadigan bo'lsa, u holda ushbu tadqiqotda kuzatilganidek, ishora oz miqdordagi mukofotni taxmin qilganda, ular bundan ham yuqori bo'lishi kerak.

Vaqt o'tishi bilan javob berishni qisqartirish yo'qolgan ta'sirga aylanishi mumkin

Bizning xulq-atvorimizning ajoyib xususiyati ad libitum chow-fed hayvonlari 2 s sessiyasi bo'yicha replikatsiya javob ehtimolligining pasayishi edi, bu mukofot 3% sukroz bo'lganidan ko'ra, 10% sukroz bo'lganida ancha aniqroq edi. Sukrozga erkin kirishni ta'minlaydigan kalamushlar seiz boshlanishidan boshlab yalanglik tezligiga o'xshash tarzda namoyon bo'ladi, bu satyasyonga bog'liq: miyaning keyingi oziq-ovqatni aniqlash mexanizmlari, bu iste'molning kamayishi (Smit, 2001). Shunga qaramay, bu erda kuzatilgan replikatsiya javobining kamayishi sababli satyasyon hisobga olinmaydi, chunki 10% sukroz miqdorida katta miqdorda ozuqa sotib olishi mukofotning 3% sukroz yuborilganidan ko'ra tezroq pasayishiga olib kelishi kutilgan bo'lishi mumkin, ammo buning teskarisi (Rasm (Rasm 1) .1). Yana bir mumkin bo'lgan tushuntirish - bu pasayish keyingi sinovlar bo'yicha maslahatlarga javob berish uchun etarli darajada kattaroq bo'lmagan nazoratchilarni etkazib berish bilan bog'liq yo'qolishning ta'siridir. Garchi bizda bu to'g'rida bevosita dalil bo'lmasa-da, sukrozni etkazib berishni to'xtatib qo'yish, javob berishning pasayishiga olib keladi (ko'rsatilmagan). Bu haqiqiy yo'q bo'lish ta'siri bu erda kuzatilganiga qaraganda tezroq bo'lsa-da, hozirgi holatda yo'qolishning sekinroq davomiyligi kutilmoqda, chunki kam miqdordagi sukroz yetkazib berildi. Bundan tashqari, sukrozning yuqori konsentratsiyasi (10%) etkazib berilganda deyarli hech qanday pasayish kuzatilmadi, chunki 3% sukroz nazoratchilari javob berishni davom ettirish uchun yetarli darajada emas edi.

3% sukrozning 10% ga nisbatan kamroq kuchliligi juda ham hayratlanarli emas, chunki 3% sukroz suvi ustida 10% dan kamroq afzalroq (Sclafani, 1987), shuningdek, 10% sukroz ham ozuqani iste'mol qilishni aniqlaydigan post-ingichka jarayonlarni yanada faollashtirishi ehtimoli bor, bu esa ta'mga ega bo'lmagan holda ham mustahkamlashga hissa qo'shishi mumkin (de Araujo va boshqalar, 2012; Sclafani va Ackroff, 2012; Sklafani, 2013; de Araujo, 2016). Bu jarayonlarda dopamin signalizatsiyasi ta'minlanadi va aslida oziq-ovqat sukrozini mustahkamlaydiganlarning progressiv nisbatlardagi topshiriqni bajarish qobiliyatini shirin non-oziqlantiruvchi tekshiruvchilardan (Beeler va boshqalar, 2012). Haqiqatan ham, sukrozni oldindan belgilash nucularda noaniq bo'lmagan shirinni oldindan belgilashdan ko'ra NAcdagi dopaminning ko'proq tarqalishini keltirib chiqaradi (McCutcheon va boshqalar, 2012) va ba'zi hollarda sukrozning o'zi tatnerga qaraganda ko'proq dopaminning chiqarilishiga olib keladi (Beeler va boshqalar, 2012). Ushbu natijalar 3% sukroz seanslarida (10% ga nisbatan) zaiflashgan dopamin signalining quyi sukroz konsentratsiyasi ishlatilganda javob berishning yo'qolishining pasayishi uchun javobgar bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

Ushbu gipotezaga muvofiq, dopamin retseptorlarining faollashishi va inhibisyoni yo'qolib boruvchi ta'sir bilan ta'sir o'tkazdi. D1 yoki D2 dopaminli retseptorlari agonist inyeksiya javobning dastlabki (birinchi soat) tezligini oshirdi va nazorat qilish holatiga nisbatan birinchi va ikkinchi soatlarda javob berishda an'anaviy pasayish hajmini sezilarli darajada pasaytirdi 1D, E), aslida yo'qolib boruvchi ta'sirni oldini oladi. Aksincha, D1 yoki D2 antagonist inyeksiyasi sessiyaning dastlabki soatlarida javob tezligini ikkinchi soat ichida an'anaviy tarzda kuzatilganlardan farq qiladigan, asosan, taqiqlash va / yoki yo'qotishni tezlashtiradigan qiymatlarga kamaytiradi. Buning bir sababi, NAc yadrosi dopamin nobud bo'lishiga to'sqinlik qiluvchi mustahkamlash mexanizmining bir qismi. Ushbu fikr dopamin uchun tavsiya etilgan rol bilan uyg'unlikda prognoz qilingan qiymatning nerv ko'rinishida o'rganilgan o'zgarishlar uchun asos bo'lib xizmat qiladigan mukofot predmeti xato signali sifatida (Montague va boshqalar, 1996; Schultz va boshqalar, 1997; Schultz, 1998). Shuningdek, bu dopaminning "qiymatni qayta tiklash" da (Berrij, 2012). Boshqa tomondan, dopamin agonistlarining kontsentratsion ravishda dopamin retseptorlarini faollashishi va shu bilan "tonik" dopaminni taqlid qilishi kutiladi; garchi agonistlar mukofotni topshirish vaqtida dopamin retseptorlarini faollashtiradigan bo'lsa-da, ular boshqa paytlarda ham xuddi shunday darajada faollashtiradilar. Bunday sobit signalning taxminiy xato deb talqin qilinishi yoki alohida takomillashtirilgan voqea sodir bo'lganligini ko'rsatadigan "reboosting" signali sifatida tushunish qiyin.

Shu bilan bir qatorda gipoteza shundaki, dopamin preparatlari mustahkamlashga to'sqinlik qilmagan, ammo neyron mexanizm bilan bevosita septik yondashuvni faollashtiradi. Ushbu taklif avvalgi tadqiqotlarimiz bilan qo'llab-quvvatlanadi, bu esa NAc nöronlarının katta bir qismi (taxminan yarmi), bir DS vazifasida qiziqish uyg'otishlarini ko'rsatadi (Ambroggi va boshqalar, 2008; McGinty va boshqalar, 2013; du Xoffman va Nikola, 2014; Morrison va Nikola, 2014); Bundan tashqari, bu erda ishlatilgan (shunga qaramay, operatsiyadan keyingi javob berish ehtimolligi hisobga olinmagan) shunga o'xshash vazifani bajarish uchun NAc neyronlarning o'xshash qismi qiziqarli (Caref va Nicola, 2014). Video tomosha qilishni ishlatib, biz ushbu qo'zg'alishlar yondashuv lokomotivining boshlanishidan oldin va uning yuzaga keladigan kechikishini taxmin qildik (McGinty va boshqalar, 2013; du Xoffman va Nikola, 2014; Morrison va Nikola, 2014). Bundan tashqari, NAc-ga dopamin antagonistlarini yuborish bu ogohlantiruvchilarning kattaligini kamaytiradi, shu bilan birga, cued uslubini ishga tushirish qobiliyatini buzadi (du Hoffmann va Nikola, 2014). Ushbu natijalar shuni ko'rsatadiki, dopamin to'g'ridan-to'g'ri NAc neyronlarining glyutamatergik girdobga javoban ta'sirchanligini oshirish orqali yondoshuvni boshqaradigan ogohlantiruvchi uyg'otadi (Nikola va boshqalar, 2000, 2004; Hopf va boshq. 2003). Shunday qilib, NAc neyronlarning dopamin retseptorlari agonistlari bilan davolanishi endogen dopaminning uyqusiruvchi neyromodulatuar ta'sirini taqqoslab, shunga o'xshash ogohlantiruvchi uyg'otishlar kuchayib borishini kuchaytirishi mumkin.

Kümelenmiş javob namunasi, tonik dopamin darajalariga dalgalanmalardan kelib chiqadi

Hayvonlarning vazifalarini bajarilishining yana bir xususiyati shundaki, signallarga javoblar va javoblar tasodifiy taqsimlanmagan, aksincha ular ketma-ket bir nechta javoblar yoki javoblar portlashlariga to'plangan. Boshqarish (transport vositasini in'ektsiya qilish yoki in'ektsiyasiz) sharoitida, javob klasterlari sessiya boshlanishiga nisbatan uzoqroq va tez-tez bo'lib turar, sessiya tugashiga qadar qisqaroq va kamroq bo'ladi; va javobsiz klasterlar uchun, aksincha. Ushbu naqsh javob beradigan va javob bermaydigan ikkita holat mavjudligini ko'rsatadi (rasm) (Rasm 3), 3), bu vaqtning bir necha daqiqalari bilan o'zgarib turadi va dastlabki tanqisligidan sezgir holatga qarab, javob bermaydigan holatga nisbatan keyingi harakatlarga aylanadi. Dopamin agonistlarining inyeksiyasi javob bermaydigan holatga o'tishning ehtimolligini kamaytirish va sezgir davlatga o'tish ehtimolini oshirish (javob bermaydigan klasterlarni qisqartirish) imkoniyatini kamaytirish orqali sezuvchanlikni oshirdi, antagonistlar esa teskari ta'sirga ega edi. Agonist ta'sirlarning eng ajoyib natijalari, sessiyalarning ikkinchi soati vaqtida, giyohvand moddalarning nojo'ya holatlarga nisbatan odatdagidek ko'payib ketishini oldini olgan ko'rinadi: ikkinchi soatlik o'tish ehtimoli birinchi soatlarda emas, balki dastlabki vaqtlarda o'xshash bo'lgan. javob bermaydigan davlatni qo'llab-quvvatlashga o'tish. Aksincha, antagonistlar o'tish soatlarida ikkinchi soat ichida odatda uchraydigan o'tish ehtimoli kabi o'xshash bo'lmagan holatni yoqtirishga sabab bo'lgandagi birinchi soatda katta ta'sirga ega bo'lishdi.

Dopamin agonistlari va antagonistlarining o'tish ehtimoli bo'yicha ta'siri javob holatini dopamin qabul qiluvchi ishg'olining vazifasi bo'lgan faraz bilan mos keladi. Shunday qilib, NAc dopamin darajalari eshigacha etib borganida hayvon sezgir holatda bo'ladi; bu eshikning ostidan hayvon noto'g'ri holatda. Ushbu farazni sinash hayvonlarda bu yoki shunga o'xshash vazifani bajarayotganda tonik dopamin darajasini o'lchashni talab qiladi; gipotezaga ko'ra, dopamin darajalari javob guruhlarida javob bermaydigan klasterlardan yuqori bo'lishi kerak. Bizning oldingi mikdializ tadqiqotlarimiz dopamin darajasidagi o'zgarishlarning mahalliy taksimlash ehtimoli bilan bog'liqligini o'rganmagan bo'lsada, oldingi tekshiruv natijasida, 45 s yoki 4 min oralig'ida oziq-ovqat pelletlari tushirilganda NAc dopamin darajalari yuqoriroq bo'lganligini aniqladi (har ikkala shart Oziq-ovqat mahsuloti erkin bo'lgan vaqtdan (taxikaga bo'lgan ehtiyojni kamaytiradigan holat) nisbatan ko'proq bo'lgan (McCullough va Salamone, 1992). Har xil operativ javob nisbati talablariga ega bo'lgan ishlar biroz ziddiyatli natijalarga erishdi, ba'zi operativ javob va dopamin darajasi o'rtasida ijobiy bog'liqlik kuzatildi (McCullough va boshqalar, 1993; Sokolowski va boshq. 1998; Kuzenler va boshqalar, 1999) va boshqalar ushbu taklif qilingan munosabatlardan istisnolarni topdi (Salamone va boshqalar, 1994; Kuzenler va Salamone, 1996; Ahn va Phillips, 2007; Ostlund va boshq. 2011). Ushbu kelishmovchilik uchun mumkin bo'lgan tushuntirishlar turli xil operatsion vazifalar turli darajalarga taxikaga bo'lgan ehtiyojni jalb qilishdir (Nikola, 2010); Dopamin darajasiga bog'liq bo'lgan korrelyatsiyalar operativ javob berish tezligiga qaraganda taktik jihatdan yondashish ehtimoli uchun yanada mustahkam bo'lishi mumkin.

Tegishli taklif, tonik dopamin darajasini nafaqat javob berishning tezroq sur'atlarini (yoki ehtimol taxik yondoshish ehtimoli yuqori), balki dopamin darajasini mustahkamlash darajasi bilan belgilashdan iborat (Niv va boshqalar, 2005, 2007), so'nggi paytlarda tajriba ko'magini olgan g'oya (Hamid va boshqalar, 2016). Shunga mos ravishda, oziqlantiruvchi vositalar uchun ishlaydigan hayvonlarning dopamin darajalari past bo'lishi kerak ad libitumochlikdagi hayvonlarga qaraganda [aslida bo'lgani kabi] (Ostlund va boshq. 2011)], va 3% sukrozning teng hajmiga teng bo'lsa, reinforcer 10% sukroz bo'lsa pastroq bo'ladi. 3% sukrozdagi tavsiya etilgan past dopamin darajalari zanjir reaktsiyasiga olib kelishi mumkin, past dopamin bilan har qanday ko'rsatgichga javob berish ehtimoli past bo'ladi; javob berishga yaroqli bo'lmagan sabablar kuchayishni oshiradi va shuning uchun dopamin darajasi hali ham past bo'ladi va shuning uchun keyingi replikatsiya namoyishi bo'yicha javob ehtimoli ham past bo'ladi. Natijada, bu erda kuzatilganiga o'xshash javob nisbati ilg'or darajada kamayadi.

Natijalar: Cued taxikasi yondashuvi meolimbik dopaminni ozuqa moddasi bilan boshqarishni o'rganish modelidir

Pastda dopaminga bog'liq bo'lgan past ta'sir ehtimoli ad libitum- bu erda kuzatilgan oziqlangan hayvonlar dopamin neyronlarini xabarchilar tomonidan tartibga solish bo'yicha ko'plab tadqiqotlar bilan mos keladi, masalan, xoletsistokinin, orexin, grelin, leptin, insulin va glyukagonga o'xshash peptid 1, bu turli xil mexanizmlar orqali tanadagi ozuqaviy holatni bildiradi. Umuman olganda, ozuqa moddalarining etishmasligi haqida xabar beradigan signallar dofamin neyronlarning faolligini oshiradi, to'yinganligi yoki to'yinganligi haqida xabar bergan signallari uni kamaytiradi (Ladurelle va boshq., 1997; Helm va boshqalar, 2003; Krügel va boshqalar, 2003; Abizaid va boshq. 2006; Fulton va do'stlari, 2006; Hommel va boshqalar, 2006; Narita va boshqalar, 2006; Kawahara va boshqalar, 2009; Leinninger va boshq. 2009; Quarta va boshqalar, 2009, 2011; Jerlhag va uning hamrohlari, 2010; Perry va boshq. 2010; Domingos va boshq. 2011; España va boshq. 2011; Skibike va boshq. 2011, 2012a,b, 2013; Davis va boshq. 2011a,b; Mebel va boshqalar, 2012; Patyal va boshq. 2012; Egecioglu va boshqalar, 2013; Cone va boshq. 2014, 2015; Mietlicki-Baase va boshqalar, 2014). Mezolimbik dopamin signalizatsiyasi ozuqa holatiga nozik sezgirligi, mesolimbik dopaminga qaram bo'lgan xatti-harakatlarning kuchaytiruvchi vositaning qiymatiga qarab o'zgarishi mumkinligi haqidagi taklifiga mos keladi (Berrij, 2012). Ko'rib turganimizdek, kam miqdorda nazorat qiluvchi hayvonlarga etkazib beriladigan past darajadagi nazoratchilar javob ehtimolliklarining o'zgaruvchanligi javobning umumiy ehtimollik darajasining pasayishiga olib keladi. Dopamin agonistlari va antagonistlarini NAcga in'ektsiya qilish natijasida hosil bo'ladigan javob va o'tishning ehtimolliklari bilan birlashganda, bu kuzatishlar, bizning sharoitimizda dopamin darajasini ozuqa sezgirlik mexanizmlari yordamida past darajalarda ushlab turishni taklif qiladi. Dopamin darajasini ushbu va boshqa parametrlar bilan (masalan, so'nggi takomillashtirish kursi) nazorat qilish dopamin darajasini ishlab chiqarishi mumkin. Bu dopamin darajasini belgilash uchun javob berish uchun eshik atrofida o'zgarib turadi, buning natijasida replika javoblari va klasterlarda javob qaytarilmaydi. Biz bu erda foydalanadigan xatti-harakatlarning paradigmasi - mesolimbik dopaminga bog'liq sukrozni kuchaytirishga asoslangan taksonlash usuli. ad libitumshuning uchun dopamin dinamikasining tartibga solinishini ozuqa holatiga, mustahkamlash tezligiga va boshqa parametrlarga va bu o'zgaruvchilar NAc dopaminga qaram bo'lgan xatti-ta'siriga ta'sir mexanizmi bilan yanada ko'proq tekshirish uchun idealdir.

Foiz hisoboti to'qnashuvi

Mualliflar tadqiqot natijalari potentsial manfaatlar to'qnashuvi deb talqin etilishi mumkin bo'lgan biron-bir tijoriy yoki moliyaviy aloqalar mavjud bo'lmagani holda amalga oshirilganligini e'lon qiladi.

Ushbu ish NIH (DA019473, DA038412, DA041725), Klarman oilaviy jamg'armasi va NARSAD tomonidan SN ga grantlar yordamida qo'llab-quvvatlandi.

1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD va boshq. . (2006). Grelin midbrain dopamin neyronlarining faoliyatini va sinaptik kiritishni tashkil qiladi, bu ishtahani oshiradi. J. Klin. Invest. 116, 3229-3239. 10.1172 / JCI29867 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
2. Ahn S., Phillips AG (2007). Yaqindagi dopamin effluxi sessiya davomida yo'q bo'lib ketishi, natijaga qaram bo'lganligi va oziq-ovqat mukofotini olish uchun odatiga asoslangan instrumental javob. Psixofarmakologiya (Berl.) 191, 641-651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
3. Ambroggi F., Ishikava A, Fields HL, Nikola SM (2008). Bazolyar amigdala neyronlari nukleus akumbens neyronlarini hayajon bilan mukofotlash uchun harakat qilishni osonlashtiradi. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Aleksandr E., Roitman MF va boshq. . (2012). Oziqlanishdan ajratilgan ta'mi oziq-ovqatning mustahkamlovchi xususiyatlarini saqlab qololmaydi. Yevro. J. Neurosci. 36, 2533-2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
5. Berridge KC (2012). Bashoratdagi xatolardan rag'batlantirishga erishish uchun: mesolimbik mukofot motivatsiyasini hisoblash. Yevro. J. Neurosci. 35, 1124-1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
6. Berridge KC, Azonni CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Tajribali miya yutadi: semirib ketish va ovqatlanish tartib-intizomlarida lazzatlanish va orzu qilish. Brain Res. 1350, 43-64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang X., Kanarek RB (2012). ObesiTV: semiz epidemiyaga qanday ta'sir ko'rsatadigan televizion. Physiol. Behav. 107, 146-153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Televideniye reklama va brending. Bolalardagi ovqatlanish xuquqi va oziq-ovqat tanqisligiga ta'siri. Xushbo'y 62, 236-241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
9. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pirs J., Roy S., Ko D. va boshq. . (2013). Oziq-ovqat taqiqlashi dopamin neyronlarning glutamat retseptorlari vositasida portlashini oshiradi. J. Neurosci. 33, 13861-13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
10. Caref K., Nikola SM (2014). Neyroxirurgiya jamiyatining Yillik yig'ilishida (Vashington, DC), noyob akushtenst opioidlar faqat yuqori darajada kaloriya mukofotiga erishish uchun faqatgina homeostatik qo'zg'alish yuz bermaydi.
11. Cone JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Grilin fiziologik holat va fosik dopamin signalizatsiyasi orasidagi interfeys vazifasini bajaradi. J. Neurosci. 34, 4905-4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
12. Cone JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Grilin fosik dopaminni va oziq-ovqatni bashorat qiluvchi stimullar bilan uyg'unlashtirilgan nukleus akumbens signallarini boshqaradi. J. Neurochem. 133, 844-856. 10.1111 / jnc.13080 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
13. Cousins ​​MS, Salamone JD (1996). Harakatning boshlanishi va bajarilishida ventrolateral striatal dopaminning ishtiroki: mikrodializ va xulq-atvor tekshiruvi. Neuroscience 70, 849-859. 10.1016 / 0306-4522 (95) 00407-6 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
14. Cousins ​​MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Nucleus accumbens va ventrolateral striatumda dopaminning turli xil yurish-turish funktsiyalari: mikrodializ va xulq-atvor tekshiruvi. Neuroscience 91, 925-934. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00617-4 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW va boshq. . (2011a). Leptin energiya muvozanatini va turli neyron davrlarida harakat orqali turtki beradi. Biol. Psixiatriya 69, 668-674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW va boshq. . (2011b). Markaziy melanokortinlar sichqonchadagi mezokortikolimbik faollikni va oziq-ovqatni qidirishni rejalashtirishadi. Physiol. Behav. 102, 491-495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
17. da Araujo IE (2016). Shakarni mustahkamlashni tashkil etish. Physiol. Behav. [Epub oldidan bosib chiqarish]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X, Yeckel CW (2012). Gut-miya dopamin o'qi: kaloriya iste'mol qilish uchun tartibga solish tizimi. Physiol. Behav. 106, 394-399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
19. Domingos A.I., Vaynstein J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F. va boshq. . (2011). Leptin ozuqa moddalarining mukofot qiymatini tartibga soladi. Nat. Neurosci. 14, 1562-1568. 10.1038 / nn.2977 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
20. du Xoffman J., Kim JJ, Nikola SM (2011). Sichqoncha bilan ishlaydigan bir xil miya yadrosida bir vaqtning o'zida ro'yxatga olinadigan va dori infuzionlash uchun arzon, boshqariladigan kanulyatsiya qilingan mikroelektrod majmuasi. J. Neurophysiol. 106, 1054-1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
21. du Xoffmann J., Nikola SM (2014). Dopamin, yadrodagi akumbenslarda ogohlantiruvchi uyg'otishni targ'ib qilish orqali mukofotni jalb qiladi. J. Neurosci. 34, 14349-14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
22. Egjioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Glucagon shunga o'xshash peptid 1 analitik Exendin-4 nikotinga taalluqli lokomotor stimulyatsiyani, adumbal dopaminning chiqarilishini, sichqonlarda lokomotor sezuvchanlik ifodasini, shuningdek shartli joyni tanlashini kamaytiradi. PLOS ONE 8: e77284. 10.1371 / jurnal.pone.0077284 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
23. Eiler WJ II, Masters, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., et al. . (2006). Amfetamin spirtli ichimliklarni afzal ko'rgan holda (R) va natriyni bermaydigan (NP) kalamushlarda miya stimulyatori uchun mukofotni (BSR) kamaytiradi: D-sub-1 va D-sub-2 retseptorlari tomonidan yadro osmonlaridagi akumbenslarda regulyatsiya. Exp. Klinik. Psychopharmacol. 14, 361-376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Ventral tegmental sohada Hypocretin 1 / orexin A kokainga dopamin ta'sirini kuchaytiradi va kokainning o'z-o'zini boshqarishiga yordam beradi. Psixofarmakologiya (Berl.) 214, 415-426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
25. Fulton shahri Rabva mahallasi, Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos ENG, et al. . (2006). Mesoakmumbens dopamin yo'lini leptin bilan tartibga solish. Neuron 51, 811-822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
26. Hag'parast A., G'alandari-Shamami M., Xassanpour-Ezatti M. (2012). Nucleus accumbens ichidagi D1 / D2 dopamin reseptorlarining blokadasi bazolateral amigdalada kanabinoid retseptorlari agonistining antinosiseptiv ta'sirini susaytirdi. Brain Res. 1471, 23-32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM, et al. . (2016). Mesolimbik dopamin ishning ahamiyatini ko'rsatadi. Nat. Neurosci. 19, 117-126. 10.1038 / nn.4173 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). Hipotalamustagi serotonin bilan birikgan xoletsistokin, asetilkolini oshirib yuborishda dumbaminning kamayib ketishiga yo'l qo'ymaydi. Brain Res. 963, 290-297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
29. Xiroi N., Oq NM (1991). Amfetaminning shartli joylashuvi: dopamin retseptorlari subtiplerinin differentsial ishtiroki va ikkita dopaminerjik terminal uchastkasi. Brain Res. 552, 141-152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [PubMed] [O'zaro faoliyat]
30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB va boshq. . (2006). O'rta miya dopamin neyronlarida Leptin retseptorlari signalizatsiyasi ovqatni tartibga soladi. Neuron 51, 801-810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I., Bonci A. (2003). Dopamin D1 va D2 retseptorlarining kooperativ faollashuvi G-proteinli bb subunitsiyalari orqali yadro akumbens neuronlarining uchraganini kuchaytiradi. J. Neurosci. 23, 5079-5087. Onlaynda: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, Engel JA (2010). G'relin retseptorlari antagonizmi kokain va amfetamin bilan indikatorli lokomotor stimulyatsiyani, shubhali dopamin salınımını va kondisyonlu joy afzalligini arttırır. Psixofarmakologiya (Berl.) 211, 415-422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E. va boshq. . (2009). Periferik usulda grelina meolimbik dopamin tizimiga oziq-ovqat iste'moliga qarab bimodal ta'sir ko'rsatadi. Neuroscience 161, 855-864. 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
34. Kenny PJ (2011). Obezlikda mukofot mexanizmlari: yangi tushunchalar va kelajakdagi yo'nalish. Neuron 69, 664-679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Mushaklarning ahamiyati shundan iboratki, dopamin D1 va D2 retseptorlari instrumental va Pavlovian paradigmalarida shartli mukofotlar. Psixofarmakologiya (Berl.) 152, 67-73. 10.1007 / s002130000505 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Sichqoncha yadroidagi akumbensdagi bazal va oziqlantirish bilan uyg'unlashtirilgan dopamin relefi leptin bilan tushkunlanadi. Yevro. J. Pharmacol. 482, 185-187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
37. Ladirel N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). CCK-B agonisti, BC264, yadrodagi akumbenslarda dopaminni oshiradi va kalamushlarda intraperitoneal in'ektsiyadan so'ng turtki va e'tiborni oshiradi. Yevro. J. Neurosci. 9, 1804-1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [O'zaro faoliyat]
38. Lardeux S., Kim JJ, Nikola SM (2015). Shirin yuqori yog'li suyuqlikning intervalgacha kirish chekkasi yadro pardozida opioid yoki dopamin retseptorlari talab qilmaydi. Behav. Brain Res. 292, 194-208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang X, Barrera JG va boshq. . (2009). Leptin leptin retseptorlari orqali eksperimental lateral hipotalamik neyronlar orqali ishlaydi, bu esa mezolimbik dopamin tizimini modulyatsiya qilish va oziqlantirishni bostirish uchun ishlatiladi. Hujayra Metab. 10, 89-98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
40. Lex A., Hauber W. (2008). Dopamin D1 va D2 retseptorlari yadrodagi accumbens yadro va qobiqda Pavlovian-instrumental o'tkazish vositasi. O'rganish. Mem. 15, 483-491. 10.1101 / lm.978708 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
41. Liao RM (2008). Amfetaminning ichki a'zosimon infüzyoni natijasida kelib chiqadigan konditsionerlarning afzalligi dopamin D1 va D2 retseptorlari antagonistlarini birgalikda infuziya bilan zaiflashtiradi. Farmakol. Biochem. Behav. 89, 367-373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
42. McCullough LD, Cousins ​​MS, Salamone JD (1993). Doimiy takomillashtirilgan operatsiya jadvali bo'yicha javob berishda yadro akbulpenlari dopaminning roli: neyrokimyoviy va xulq-atvor tekshiruvi. Farmakol. Biochem. Behav. 46, 581-586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Muntazam oziq-ovqat bilan tanishish natijasida kelib chiqadigan vosita faoliyatida yadroviy accumbens dopaminning ishtiroki: mikrodializ va xulq-atvor tekshiruvi. Brain Res. 592, 29-36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-V [PubMed] [O'zaro faoliyat]
44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Sukroz-prognozli belgilar sakkarin-prognozlash belgilaridan ko'ra ko'proq fosik dopamin ishlab chiqarishni keltirib chiqaradi. Synapse 66, 346-351. 10.1002 / syn.21519 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nikola SM (2013). Nukleus akumbensida kodlash va yaqinlik kodlash yo'li bilan mukofotlashni qidirib topish. Neuron 78, 910-922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
46. Mebel YD, Vong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Ventral tegmental sohada insulin hedonik oziqlantirishni kamaytiradi va ortib qaytarib olish orqali dopamin kontsentratsiyasini bostiradi. Yevro. J. Neurosci. 36, 2336-2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [O'zaro faoliyat]
47. Meye FJ, Adan RA (2014). Oziq-ovqat haqida his-tuyg'ular: oziq-ovqat va emotsional ovqatlanishdagi ventral tegmental joy. Trends Pharmacol. Sci. 35, 31-40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
48. Mietlicki-Baase EG, Reiner DJ, Con JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ va boshq. . (2014). Amilin energiya balansini nazorat qilish uchun mezolimbik dopamin tizimini modulyatsiya qiladi. Nöropsikofarmakologiya 40, 372-385. 10.1038 / npp.2014.18 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). Predicted Hebbian o'rganishga asoslangan mezencephalic dopamin tizimlari uchun asos. J. Neurosci. 16, 1936-1947. [PubMed]
50. Morrison SE, Nikola SM (2014). Nucleus accumbens-da joylashgan neyronlar yaqinroq narsalar uchun tanlovni targ'ib qiladi. J. Neurosci. 34, 14147-14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Xotib J., Miyatake M. va boshq. . (2006). Mezolimbik dopamin yo'lini faollashtirishda orexinergik tizimlarning bevosita ishtiroki va morfin bilan bog'liq bo'lgan xatti-harakatlar. J. Neurosci. 26, 398-405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
52. Nikola SM (2010). Moslashuvchan yondashuv gipotezasi: mukofotni qidirish harakatlarini faollashtirishda yadroviy akumbens dopaminning rolini kuchaytirish va unga mos keladigan farazlarni birlashtirish. J. Neurosci. 30, 16585-16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
53. Nikola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Kontrastni kuchaytirish: striatal dopaminning fiziologik ta'siri. Hujayra to'qimalarining quduqlari. 318, 93-106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [PubMed] [O'zaro faoliyat]
54. Nikola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Striatum va nukleus akumbenslarida neyronal eksitativlikning dopaminerjik modulyatsiyasi. Annu. Rev. Neurosci. 23, 185-215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
55. Nikola SM, Taha SA, Kim SW, Fields HL (2005). Nucleus accumbens dopaminning ajralib chiqishi uchun mukofot va predmet belgilari bo'yicha xatti-harakatlarga ta'sir ko'rsatish uchun etarli va etarli. Neuroscience 135, 1025-1033. 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Noyob axborotni qayta ishlash tizimlarida 18, Eds Vayss Y., Scholkopf B., Platt J., muharrirlar. Ishning qanchalik tezligi: ta'sir kuch, motivatsiya va tonik dopamin. (Kembrij, MA: Mit press;), 1019-1026.
57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Tonik dopamin: imkoniyat xarajatlari va ta'sir kuchini nazorat qilish. Psixofarmakologiya 191, 507-520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
58. O'keefe J., Nadel L. (1978). Gipokampus bilim xaritasi sifatida. Oksford: Klarendon.
59. Ostlund SB, Wassum KM, Murphy NP, Ballein BW, Maidment NT (2011). Striatral subregionlarda hujayrali dopamin darajalari instrumental shamollatish jarayonida turtki va reabilitatsiya xarajatlarining o'zgarishini kuzatib boradi. J. Neurosci. 31, 200-207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
60. Ozer H., sepuvchi AC, Starr milodiy (1997). Sichqoncha Dopamin D1- va D2ga qaram katalertikasi korpus striatumida, Nucleus accumbens va substantia nigra pars reticulata funktsional NMDA retseptorlarini talab qiladi. Brain Res. 777, 51-59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
61. Patyal R., Vu EY, Borgland SL (2012). Mahalliy hypocretin-1 yadrodagi akumbens qobig'idagi terminal dopamin konsentratsiyasini modullaydi. Oldin. Behav. Neurosci. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang X., Gnegi Me va boshq. . (2010). Leptin Sprague-Dawley kalamushlarining yadroidagi akumbenslarda dopamin transporterini va tirozin gidroksilaza faolligini oshiradi. J. Neurochem. 114, 666-674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Serebellar kosmik hodisalarni qayta ishlashga qo'shgan hissasi: morris suv labirinti va T-labirint. Yevro. J. Neurosci. 8, 1882-1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [O'zaro faoliyat]
64. Pezze MA, Dalli JW, Robbins TW (2007). Dopamin D1 va D2 retseptorlari yadrosidagi differentsial rollar beshta ketma-ket reaksiya vaqtidagi vazifada diqqatni o'ziga jalb qiladi. Nöropsikofarmakologiya 32, 273-283. 10.1038 / sj.npp.1301073 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
65. Quarta D., Di Francesco S, Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder S, Hedou G. (2009). Grelinning tizimli qo'llanilishi hujayradan olingan dopaminni kuchaytiradi, ammo yadrolarning akumbendlarining yadro bo'linishi emas. Neurochem. Int. 54, 89-94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
66. Quarta D., Leslie Cp, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). NPY markaziy ma'muriyati yoki NPY-Y5 selektor agonisti o'sishi ning Vivo jonli Mezokortikolimbik proektsion hududlarda hujayra tashqari monoamin darajalariga. 60, 328-335 neurofarmakologiya. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
67. R yadro komandasi (2013). R: Statistik hisoblash uchun til va atrof. Statistik hisoblash jamg'armasi. Onlaynda: http://www.R-project.org/ (2016dan foydalanilgan).
68. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Nucleus accumbens dopaminning ajralib chiqishi asbob-uskunalar qo'lini oziq-ovqat uchun emas, balki erkin oziq-ovqat iste'mol qilmasdan bosib turadi. Farmakol. Biochem. Behav. 49, 25-31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
69. Schultz W. (1998). Dopamin neyronlarning prognozli mukofotlash belgisi. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
70. Shultz V., Dayan P., Montague PR (1997). Bashorat va mukofot neytral substrat. Fan 275, 1593-1599. 10.1126 / science.275.5306.1593 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
71. Sclafani A. (1987). Karbongidrat ta'mi, tuyadi va semizlik: umumiy nuqtai. Neurosci. Biobehav. Rev. 11, 131-153. 10.1016 / S0149-7634 (87) 80019-2 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
72. Sclafani A. (2013). Gut-miya oziqalaridagi signalizatsiya. Appetition vs satiation. Xushbo'y 71, 454-458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). Ishtahani tetiklash va oziq-ovqat afzalliklarini yaxshilash uchun ichakni oziqlantiruvchi his qilishning ahamiyati. Bilaman. J. Physiol. Regul. Integr. Komp. Physiol. 302, R1119-R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Ventral striatumga amfetaminni yuborish sichqonlarda shartsiz vizual signallar bilan xulq-atvori ta'sirini kuchaytiradi. PLOS ONE 5: e8741. 10.1371 / jurnal.pone.0008741 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
75. Skibike KP, Hansson S, Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Grelin oziq-ovqatni rag'batlantirish uchun to'g'ridan-to'g'ri ventral tegmental maydonini aniqlaydi. Neuroscience 180, 129-137. 10.1016 / j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
76. Skibike KP, Hansson S, Egecioglu E., Dickson SL (2012a). Grelinning oziq-ovqat mukofotiga ta'siri: grielle sukrozning o'z-o'zini boshqarishiga va mezolimbik dopamin va asetilkolin retseptorlari genining ifodasiga ta'siri. Addict. Biol. 17, 95-107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
77. Skibike KP, Shirazi RH, Hansson S, Dickson SL (2012b). G'relin oziq-ovqat mukofotini oshirish uchun neuropeptid Y Y1 va opioid retseptorlari bilan ta'sir o'tkazadi. Endokrinologiya 153, 1194-1205. 10.1210 / en.2011-1606 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H. va boshq. . (2013). Grelinning oziq-ovqat mukofoti va qabul qilish ta'siri asosidagi divergent sxemasi: dopaminerjik VTA-akumbens proektsiyasi grelinning oziq-ovqat mukofotiga ta'sirini anglatadi, ammo oziq-ovqat iste'mol qilinmaydi. Neyrofarmakologiya 73, 274-283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
79. Smit GP (2001). Jon Davis va yalang'ochlash ma'nolari. Xushbo'y 36, 84-92. 10.1006 / appe.2000.0371 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
80. Sokolovski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Sichqoncha operativ tarzda javob berish paytida yadroli akumbenslar yadrosi va qobiq dopaminining mikrodializ tekshiruvi. Neuroscience 86, 1001-1009. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00066-9 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). O'rta miya dopamin neyronlari vositachiligining mustahkamlashtiruvchisi D1 va D2 retseptorlari faolligini talab qiladi. PLOS ONE 9: e94771. 10.1371 / jurnal.pone.0094771 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
82. Stice E., Figlewicz D.P., Gosell B, Levine AS, Pratt WE (2013). Miya mukofotlari davrlarining semizlik epidemiyasiga qo'shgan hissasi. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2047-2058. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
83. Vakabayashi KT, Fields HL, Nikola SM (2004). Nukleus akumbens dopaminin roli va prognozlarini kutish va mukofotni kutishdagi rolini uzatish. Behav. Brain Res. 154, 19-30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
84. Yun IA, Nikola SM, Fields HL (2004a). Dopamin va glutamat retseptorlari antagonistlarining nukleus akumbenslaridagi kontrastli ta'siri maqsadga yo'naltirilgan xulq-atvorga asoslangan neyron mexanizmni ko'rsatadi. Yevro. J. Neurosci. 20, 249-263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [O'zaro faoliyat]
85. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nikola SM (2004b). Ventral tegmental maydoni yurak xurujlari va nukleus akumbenslari uchun rag'batlantiruvchi belgilarga javob beruvchi neyronal otishni o'rganish uchun talab qilinadi. J. Neurosci. 24, 2923-2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [O'zaro faoliyat]