Neyronal nikotinik asetilkolin retseptorlari modulatorlari shakar olishni qisqartirish (2016)

Izoh: Shariff M, Quik M, Holgate J, Morgan M, Patkar OL, Tam V va boshq. (2016) Neyronal Nicotinik Asetilkolin Retseptorlari Modulatorlar Shakarni kamaytirishni kamaytiring. PLOS ONE 11 (3): e0150270. doi: 10.1371 / journal.pone.0150270

muharriri: Jeyms Edgar McCutcheon, Leysester universiteti, Buyuk Britaniya

Qabul qildi: Sentyabr 30, 2015; Qabul qilingan: Fevral 11, 2016; Chop etilgan: Mart 30, 2016

Mualliflik huquqi: © 2016 Shariff va boshq. Bu ochiq shartnoma maqolasi Creative Commons Attribution litsenziyasi, original muallif va manba hisobga olingan holda, cheklanmagan foydalanish, taqsimlash va har qanday muhitda reproduktsiyani amalga oshirish imkonini beradi.

Ma'lumot mavjudligi: Ma'lumotlar onlayn ma'lumotlar omboridan mavjud www.figshare.com xizmatchi DOI bilan: 10.6084 / m9.figshare.2068161.

Moliyalashtirish: Ushbu tadqiqotlar quyidagilar tomonidan moliyalashtirildi: 1. Avstraliya tadqiqot kengashi - ID FT1110884 (SEBga) granti, www.arc.gov.au; 2. Milliy sog'liqni saqlash va tibbiy tadqiqotlar kengashi - ID 1049427 (SEBga) grant, www.nhmrc.gov.au; va 3. Milliy sog'liqni saqlash instituti - ID NS59910 (MQga) granti, www.nih.gov.

Raqobatbardosh qiziqishlar: Mualliflar hech qanday raqobatbardosh manfaatlar mavjud emasligini e'lon qildilar.

1. kirish

Ko'proq shakar iste'moli bugungi kunda jahon miqyosidagi hodisa bo'lgan semirish epidemiyasining asosiy va asosiy tarkibiy qismlaridan biri sifatida e'tirof etiladi [1, 2]. Haqiqatan ham, binge sukrozning ichishida yadro gilamlarda (NAc) dopamin darajasini bir necha bor ko'tarish ko'rsatilgan [3-6], giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning asosiy xususiyati [7-14]. Bundan tashqari surunkali intervalgacha shakarni iste'mol qilish NAc ichidagi dopamin D1 retseptorlari ifodasini oshirishga, NAc va striatumda D2 retseptorlari ekspresyonidagi pasayishiga sabab bo'ladi [15-17] va NAc va kaudat-pitamen dopamin D3 retseptorlari mRNK ning ko'payishi. Shu kabi o'zgarishlar kokain va morfinga javob sifatida qayd etiladi [18-24].

Bundan tashqari, NAc'de enkephalin mRNA darajasining pasayishiga [25] intervalgacha shakar iste'molidan keyin kuzatilgan [17], shunga o'xshash kuzatuvlar bilan takroriy morfin in'ektsiyasi [22, 23] yoki kokainga qaram bo'lgan inson subyektlarida [26]. Nihoyat, surunkali sukroz ta'siriga chalinganda, kalamushlar dopamin va asetilkolinning muvozanatliligini ko'rsatadi, ya'ni dopamin darajalari asetilkolin darajasini oshiradi [27], morfin, nikotin va spirtli ichimliklarni o'z ichiga olgan ko'plab giyohvandlik moddalari bilan kuzatilgan o'zgarishlarga o'xshash [28-30]. Bu limbik tizimni shakar iste'molini kamaytirish uchun mumkin bo'lgan terapevtik maqsad sifatida o'rganish uchun turtki beradi.

Limbik tizim - bu mushak strukturalarining birlashtirilgan to'plamidir, shu jumladan, NAc va ventral tegmental hududi (VTA), mukofot va motivatsiya oldindan rejalashtirish kabi hissiy vaziyatlarni kodlaydi [31]. Shakar iste'moli bilan bog'liq ravishda, mezolimbik tizimda sukroz uchun signallarga nisbatan shubhali rag'batlantiruvchi ta'sirchanlik ko'rsatiladi [32-34]. Darhaqiqat, hayvonot tadqiqoti shuni ko'rsatadiki, mazali oziq-ovqat mahsulotlarini uzoq vaqt iste'mol qilish miya mukofotlash yo'llarida o'zgarishlarga olib kelishi mumkin, bu esa, normal mukofotni qayta ishlash jarayonida muvozanatni yo'qotishni nazarda tutadi [35, 36].

Molekulyar darajada NAc ning xolinergik internöronlaridan kelgan asetilkolin (ACh) neyronal nikotinik asetilkolin retseptorlari bilan bog'lanadi va dopamin (DA) va takomillashtirilgan xatti-harakatlarni modulyatsiya qiladi [37]. Qizig'i shundaki, sukroz bilvosita bo'lsa ham NAC'teki AAC'nin nAChR'ler orqali salınmasına ta'sir qilish uchun ko'rsatildi [38], nAChR'lerin farmakoterapi uchun umid beruvchi bir maqsad ekanligiga ishora qilmoqda.

Limbik tizimda ko'p NAACh subtipalari aniqlangan bo'lsa-da, NAc, shu jumladan, vositachilik va sukroz iste'molini saqlab turish bilan shug'ullanadigan nAChR pastki turi (lar) ning identifikatsiyasi ma'lum emas. A4 va a2 b6 * subtipalarida A2 b3 *, a2 b7 * va a3 b4 * -nAChRs (* retseptorlari majmuasida boshqa mumkin bo'linmalar mavjudligini bildiradi) va qisman agonist bo'lgan Varenikin [39, 40] nikotin istaklarini va siqilish belgilari pasayadi [41] spirtli ichimliklar iste'molini kamaytirish bilan birga [42]. Varenikline chekishni bekor qilish uchun samaradorlikni birinchi bo'lib NAc ichida DA ning kamaytirishini kuchaytiradi va ikkinchidan, nAChR ulanish saytini raqobatbardosh ravishda blokirovkalash orqali nikotin bilan indikatsiyalangan ALARA bo'shatishini susaytiradi [43, 44]. Asetilkolinning tuyadi ichida ishtirok etishi hisobga olinadigan bo'lsa, sukroz iste'molini kamaytirishda vareniklin samaradorligini tekshirish qiziqarli bo'ladi. Bundan tashqari, boshqa nAChR dorilarining sinovlari potentsial nAChR subunitsiyalarining maqsadli bo'lishini aniqlashga yordam beradi.

2. Materiallar va uslublar

2.1 dori vositalari

Ro-tap suvida 5% (w / v) sukroz va 0.2% (w / v) saxarin eritmasi (Sigma, ST. Louis, AQSh) tayyorlangan. Vareniklin (6,7,8,9-tetrahidro-6,10-metano-6H pyrazino [2,3-h] [3] benzazepin tartrat), mecamilaminN, 2,3,3-tetrametilbisiklo [2.2.1] heptan-2-omin gidroxlorid) va (-) - sititsin ((1R,5S) -1,2,3,4,5,6-heksahidro-1,5-methano-8H-pirido [1,2-a] [1,5] diazosin-8-one) Toxris dan sotib olingan (Bristol, Buyuk Britaniya).

2.2 hayvonlar va uy-joy

Besh haftalik erkak Wistar kalamushlari (183g ± 14g) (ARC, WA, Avstraliya) alohida-alohida ventilyatsiya qilingan ikki tomonlama Plexiglas hujayralarida joylashtirilgan. Sichqonlarning tajribalari boshlanishidan taxminan 5 kun oldin individual uy sharoitlariga, ishlov berishga va teskari nurga aylantirildi. Barcha kalamushlar iqlim nazorati ostida bo'lgan 12-h oraliq yorug'lik / qorong'u davrda (9-da o'chib turadi) xonada oziq-ovqat mahsulotlariga (standart rat chow) va suvga cheklovsiz kirish imkoniga ega bo'lgan xonada joylashtirilgan. Eksperimental protseduralar ARRIVE ko'rsatmalariga rioya qilindi va Evropa qonunlari (24 Noyabr 1986, 86 / Yevropa Ittifoqi Kengashi Direktivasi) bo'yicha Queensland Texnologiya Universiteti Animal Ethics Qo'mitasi va Queensland Animal Ethics Qo'mitasi axloqiy qo'mitalari tomonidan tasdiqlandi. 609 / EEC).

2.3 Ikkita shishani ichish paradigmasi bilan intervalgacha ruxsat

5% sukrozli ikkita shishani ichishning paradigmasini intervalgacha ruxsat etish [45]. Barcha suyuqliklar zanglamaydigan po'lat ichimliklar bilan qoplangan 300-ml gradusli plastik butilkalarda, qora yengil tsikl boshlanganidan keyin qafaning old tomonida ikkita grommetsiz o'rnatilgan. Bir vaqtning o'zida ikkita butilka: bitta suvli shisha; 5% (w / v) sukroz o'z ichiga olgan ikkinchi shisha. 5% (h / h) sukroz shishasining joylashtirilishi, yonma-yon afzalliklarga ega bo'lgan har qanday ta'sir qilish bilan almashtirildi. Shishalar suyuqliklar taqdim etilgandan so'ng 30 min, 2 soat va 24 so og'irlikda o'lchandi va eng yaqin 0.1gram o'lchovlari o'tkazildi. Har bir ratning vazni ham vaznning kilogrami uchun sukroz miqdorini gramm miqdorini hisoblash uchun o'lchandi. Uy-joylarni obodonlashtirish davri tugaganidan keyin dushanbadan so'ng, kalamushlar (183 ± 14 g, n = 10-12) bitta shisha 5% (h / h) sukroz va bitta shisha suvga ruxsat berildi. 24-dan keyin sukroz shishasi keyingi 24 soat uchun mavjud bo'lgan ikkinchi suvli shisha bilan almashtirildi. Ushbu naqsh chorshanba va juma kunlari takrorlangan; Boshqa barcha kunlarda kalamushlar suvga cheklovsiz kirishdi. [A] qisqa muddatli ta'sir qilish uchun [20 week (5 drinking sessions)] uchun 5% (w / v) sukroz eritmasidan statsionar ichimliklar darajasini (4 ± 13 g / kg) saqlab qolishdan so'ng dori vositasi boshlandi; va (b) uzoq muddatli ta'sir qilish [~ 12 hafta (37 ichish seanslari)]. Preparatning boshlang'ich vaznidagi o'rtacha tana og'irligi qisqa muddatli 373 ± 26g va uzoq muddatli xNUMX ± 550 g edi. NAChR agonistleri, antagonistleri va vositasi ta'rif etilganidek, tatbiq etiladi.

10 uchun doimiy kirish imkoniyatiga ega bo'lgan 5% sukroz protokoli bo'yicha 5-haftagacha eski wistar faralari alohida guruh (n = 4) alohida guruh (N = 5) uzluksiz kirish protokoli bilan intervalgacha kirish protokoli bilan hayvonlarda ko'ngilli bazal sukroz iste'molini taqqoslash uchun saqlandi haftalar. Ushbu kalamushlarga tajriba davomiyligi uchun haftasiga etti kun, bir sutkada 24% sukroz va bitta shisha suv 56 soatiga ruxsat berilgan. Sukroz va suv idishlarni sukrozni iste'mol qilish va imtiyozlarni hisoblash uchun har kuni o'lchandi (tortilgan idishlar bilan jami XNUMX seanslar). Hayvonlarning og'irliklari ham shu kunlarda qayd etildi. Sakkaroz shishasining joylashuvi har kuni yonboshlash parametrlarini nazorat qilish uchun o'zgartirildi.

Bundan tashqari, kaltsiy bo'lmagan tatlandırıcının iste'moli uchun varenikininin ta'sirini aniqlash uchun, bu erda bashorat qilingan intervalgacha kirish protokoli bo'yicha, sacharin 0.2% (w / v) alohida kalamush guruhiga (n = 10) taqdim etildi. Saksin iste'moli boshlanishidan 4 hafta davomida, kalamushlar tasvirlanganidek, dozani lotin kvadratidan foydalanib, vareniklinga buyurildi. Nihoyat, autoradiografiya uchun mo'ljallangan sukroz intervalgacha kirish protokoli bo'yicha alohida sichqon guruhlari dekapitatsiya natijasida o'ldirildi va miya tez o'chirildi, quruq muz ustida izopentanda muzlatildi va -80 ° C da saqlandi. Keyin-8 -15 ° C darajasiga o'rnatilgan kristalli (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) yordamida miya darajasida striatum darajasida (20 μm) bo'linadi. Bo'limlar poli-L-lizin bilan qoplangan slaydlarga o'rnatildi, quritilib, autoradiografiya uchun ishlatilgunga qadar -80 ° C da saqlanadi. Boshqarish vositasida suv iste'mol qiladigan sichqonlar (ya'ni sukroz yo'q) ishlatilgan.

2.4 davolash jadvali

Wistar kalamushlari 10-12 guruhlariga bo'lingan. Qisqa muddatli ichimliklar, shuningdek, uzoq muddatli ichimliklardagi kalamushlar uchun har bir hayvonga lotin kvadrati konstruktsiyasidan foydalangan holda Vareniklin (avtomobil, 0.3, 1 va 2 mg / kg) qo'llanildi. Bundan tashqari, kalamushlar guruhida (n = 8), vareniklinni qo'llashdan keyin oziq-ovqat iste'moli barcha nuqtalarda eng yaqin bo'lgan 0.1 grammga qayd etildi. Keyinchalik, dastlabki spirtli ichimliklarga qaytgach, mecamilamin (avtomobil, 0.5, 1 va 2 mg / kg) avvalgiday qo'llanildi. Sichqonlarning alohida guruhida lotin kvadrati dizayni yordamida (-) - sitisiga (avtomobil, 2 va 4 mg / kg) buyurildi. Nihoyat, qisqa muddatli sakarinni iste'mol qiladigan sichqonlarning alohida guruhi ilgari bo'lgani kabi vareniklinga o'tdi. Lotin kvadrat dizayni bo'yicha, har bir rat o'z nazorati ostida xizmat qildi. Ushbu tadqiqotda ishlatiladigan dozalar adabiyotda qo'llanilganlarni aks ettiradi [46-51].

Barcha preparatlar sho'r suv eritib, sukrozdan oldin suvli idishlar taqdim etilgunga qadar 1 ml / kg, 30 min hajmida teri ostiga (sk) qarshi sifatida kiritildi. Barcha dori eritmalari har bir inkjetdan oldin tayyorlangan.

2.5 ¹²⁵I-Epibatidin avtoreadyografiyasi

Aloqa ¹²⁵I-epibatidin (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer hayot fanlari, Boston, MA, AQSh)52]. Slaydlar 22 mM Tris, pH 15, 50 mM NaCl, 7.5 mM KCl, 120 mC CaCl o'z ichiga olgan buferda 5 ° C da oldindan inkubatsiya qilindi₂, va 1.0 mM MgCl₂. Ular 40 nM bilan 0.015 daqiqa inkubatsiya qilindi ¹²⁵I-epibatidin a-konotoksin MII (a-CtxMII) (100 nM) mavjud yoki yo'qligida. Keyin ular yuvilgan, quritilgan va Kodak MR filmiga tushgan ¹²⁵5-7 kun davomida I-mikroskale standartlari (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, Buyuk Britaniya). Nonspesifik biriktirma 100 mM nikotin ishtirokida baholandi va kino bo'shligiga o'xshardi.

2.6 Dopamin tashuvchisi autoradiografiyasi

Dopamin tashuvchiga ulanish (DAT) yordamida o'lchandi ¹²⁵Yuqorida aytib o'tilganidek, I-121 (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, AQSh)53]. 15 mM Tris-HCl, pH 22, 50 mA NaCl va 7.4 mM KCl ichida 120-daqiqada 5-daqiqada ikki marta oldindan inkübe qilindi va keyin 2% bo'rdoqli sarum albomini, 0.025 mM fluoksetin va 1 pM ¹²⁵I-RN-121. Fluoxetin serotonin tashuvchilariga off-maqsadli ulanishni blokirovka qilish uchun ishlatilgan. Bo'limlar 0 ° C haroratida har birida 4 × 15 min uchun va bir marta sovuq suvda, havo bilan quritilgan va 2 kun davomida Kodak MR filmi bilan ta'sirlangan. ¹²⁵I-mikroskale standartlari (GE Healthcare). Nomifensin (100 μM) maxsus bo'lmagan ulanishni aniqlash uchun ishlatilgan.

2.7 ta ma'lumotlarni tahlil qilish

GE Healthcarening ImageQuant dasturi autoradiografik filmlardan optik zichlik qiymatlarini aniqlash uchun ishlatilgan. Radioligandalarning o'ziga xos birikmasini baholash uchun fon to'qimasi qiymatlari jami to'qimalarni ulashdan chiqarildi. Keyin o'ziga xos ulash qadriyatlari, belgilangan standart egri yordamida fmol / mg to'qimalariga aylantirildi ¹²⁵Men standartlar. Namuna optik zichlik ko'rsatkichlarini lineer oraliqda bo'lishini ta'minlash uchun ehtiyotkorlik bilan qabul qilindi.

Barcha statistika va egri qismlar GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co., San-Diego, CA, AQSh) yordamida o'tkazildi. Statistik taqqoslashlar bir nechta varyans tahlillari (ANOVA), keyin Newman-Keulsning ko'plab taqqoslash testlari yoki ikki tomonlama ANOVA va keyin Bonferroni post-hoc testi yordamida tekin bo'lmagan tahlillar yordamida amalga oshirildi. P ≤ 0.05 ning qiymati muhim deb hisoblanadi. Barcha qiymatlar 6-15 tilidan 1-2 signallarining o'rtacha qiymatini ifodalovchi har bir hayvon uchun ajratilgan qiymatlari bilan ko'rsatilgan hayvonlarning o'rtacha ± SEMsi sifatida ifodalanadi.

3. Natijalar

3.1 Varenikline intervalgacha kiruvchi ikki shisha tanlov paradigmasi yordamida sukroz iste'molini pasaytiradi

Vareniklinning qisqa muddatli (4 hafta) va uzoq muddatli (12 haftasi) sukroz iste'mol qiladigan kalamushlar ta'sirini o'rganish uchun ikkita shishani intervalgacha tanlangan ichimlik paradigmalaridan foydalangan [54]. Sukrozni qisqa muddatli iste'mol qiladigan kalamushlarda teri-teri (sc)Fig 1A) sukroz iste'molini kamaytirdi [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]. Post-hoc tahlillari shuni ko'rsatdiki, atigi 2 mg / kg saxaroza iste'molini sezilarli darajada kamaytirgan. Aksincha, uzoq muddatli saxaroza ichadigan kalamushlarda (Fig 1B), vareniklin sükroz iste'moli kamaydi [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], post-hoc tahlilida 1 va 2 mg / kg ikkalasi ham sukroz iste'molini transport vositasiga nisbatan dozaga bog'liq ravishda kamaytirganligini aniqladilar. Shuningdek, tizimli vareniklin sinovdan o'tgan vaqt punktlarining birortasida chov iste'mol qilinishiga va qisqa muddatli va uzoq muddatli barcha samarali dozalarga ta'sir ko'rsatmadi. Qizig'i shundaki, qisqa vaqt ichida (4 hafta) saxarin iste'mol qiladigan kalamushlarda vareniklinni yuborish (Fig 1C) sakarinni iste'mol qilishni kamaytirdi [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]. Post-hoc tahlillari shuni ko'rsatdiki, atigi 2 mg / kg saxarin iste'molini sezilarli darajada kamaytirgan. Yuqoridagi barcha holatlarda ahamiyat 30 min soatlik taymer nuqtasida kuzatilgan, 2 soat va 24 soat vaqt oralig'ida hech qanday ahamiyatga ega emas.

   

• original rasm (603KB)

Fig 1. Sichqoncha bilan uzoq muddatli sukrozga ta'sir qilish (12 haftalar) intervalgacha kiruvchi ikkita shishani tanlash paradigmasi yordamida vareniklin samaradorligini oshirdi.

Vareniklin (2 mg / kg) sukrozning qisqa muddatli (1 hafta) ta'siridan keyin sukroz iste'molini sezilarli darajada kamaytirdi (Fig 4A). Holbuki, har ikkala (1 va 2 mg / kg vareniklin sakkaroz iste'moli sezilarli darajada kamaydi (Fig 1B) uzoq muddatli (12 hafta) sukroz ta'siriga chidamli. Variniklin (2 mg / kg) sakarinning qisqa muddatli (1 hafta) ta'siridan keyin sakarin iste'molini sezilarli darajada kamaytirdi (Fig 4C). Qadriyatlar o'rtacha sukroz iste'moli (g / kg) ± SEM (takroriy-o'lchovli ANOVA va keyin Newman-Keuls post hoc testi) sifatida ifodalanadi. *, P <0.05; **, P <0.01 transport vositasi bilan taqqoslaganda, n = 10-12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

Bundan tashqari, qisqa muddatli (4 haftalar) sukroz iste'mol qiluvchi hayvonlarning intervalgacha kirish protokolida sukroz va saxarin iste'moliga nisbatan vareniklinning farqli o'laroq farqli o'laroq, vareniklin hayvonlarda sukroz iste'molini qisqa muddatli uzluksiz kirish imkoniyatiga ega bo'lmagan sakkroz iste'molini kamaytirmadi (4 hafta) (Ma'lumotlar ko'rsatilmagan). Shuni ta'kidlash kerakki, intervalgacha kirish sichqonlari birinchi 30 daqiqada shishaning taqdimotida sakkaroz miqdorini sezilarli miqdorda sukroz iste'mol qilar ekan, shuning uchun takomillashmagan ikkita quyruqli t-testi (t = 4.025, df = 13, P <0.01). Shunday qilib, ushbu tadqiqotdagi barcha boshqa tajribalar intervalgacha kirish protokolidan foydalangan. Barcha holatlarda suv sarfiga ta'sir ko'rsatilmagan.

3.2 Mecamylamine, raqobatbardosh bo'lmagan, neytral bo'lmagan nAChR antagonisti intervalgacha kiruvchi ikki shisha tanlov paradigmasi yordamida sükroz iste'molini pasaytiradi

Biz yuqorida aytib o'tilganidek, interkastrop-ikkita shishani tanlash paradigmida sukroz iste'moliga qarshi raqobat qiluvchi, neytral bo'lmagan nAChR antagonistining mecamilamin ta'sirini ko'rib chiqdik. Makemilamin qisqa muddatli sukroz iste'molini kamaytirdi [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30 min; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2 soat] va uzoq muddatli sukroz iste'mol qiladigan kalamushlar [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 min; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2 soat]. Post-hoc tahlillari shuni ko'rsatdiki, 2 mg / kg dozasi qisqa vaqt ichida 30 min timepointda sukroz iste'molini sezilarli darajada kamaytirdi (Fig 2A) va uzoq muddatli sukroz iste'mol qiladigan sichqonlar (Fig 2B), shuningdek 2hr timepoint da. Bundan tashqari, 1-da soatiga 2 mg / kg sezilarli qisqa muddatli edi. Sukroz iste'moli sinovdan o'tgan dozalar uchun 24hr soatiga ta'sir qilmadi. Suv iste'moli har qanday vaqt va dozada ta'sir ko'rsatmadi.

  

Fig 2. Makkamilamin sukrozni qisqa muddatli (4 hafta) va uzoq muddatli (12 haftalar) iste'mol qiladigan kalamushlarda sukrozni sezilarli darajada kamaytirdi.

Makemilamin (2 mg / kg) qisqa muddatli (4 haftalar) va uzoq muddatli (12 haftalar) sukroz ta'sir qilish sichqonlarida sukroz iste'molini sezilarli darajada kamaytirdi (Fig 2A va 2B). Qadriyatlar o'rtacha sukroz iste'mol qilingan (g / kg) ± SEM (takroriy-o'lchovli ANOVA va keyin Newman-Keuls post hoc testi) sifatida ifodalanadi. *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 transport vositasi bilan taqqoslaganda, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 Cytisine, intervalgacha kiruvchi ikki shisha tanlov paradigmasi yordamida sukroz iste'molini pasaytiradi

Ikkinchi guruh kalamushlari B2-tanlovli nAChR agonisti (-) - sititsin bilan sinovdan o'tkazildi. Qisqa muddatda sitmus sarkoz iste'molini sezilarli darajada kamaytirdi [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30 min; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2 soat] va uzoq muddatli sukroz iste'mol qiladigan kalamushlar [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30 min; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2 soat). Post-hoc tahlillari shuni ko'rsatdiki, 4 mg / kg dozasi qisqa vaqt ichida 30 min timepointda sukroz iste'molini sezilarli darajada kamaytirdi (Fig 3A) va uzoq muddatli sukroz iste'mol qiladigan sichqonlar (Fig 3B), shuningdek 2hr timepoint da. Sukroz iste'moli sinovdan o'tgan dozalar uchun 24hr soatiga ta'sir qilmadi. Bundan tashqari, har qanday vaqt va dozada suv iste'moli sezilmadi.

  

Fig 3. Sekroza qisqa muddatli (4 hafta) va uzoq muddatli (12 hafta) intervalgacha kiruvchi ikkita shishani tanlab olish paradigmidan foydalanadigan kaltsiylarda sükrozni sezilarli darajada kamaytirdi.

Qisqa muddatli (4 haftalar) va uzoq muddatli (3 xafta) sukroz ta'sir qilish sichqonlari ichish boshlanishidan keyin sistolik saratonni (3A va 4B) sezilarli darajada kamaytirdi. Qadriyatlar o'rtacha sukroz iste'mol qilingan (g / kg) ± SEM (takroriy-o'lchovli ANOVA va keyin Newman-Keuls post hoc testi) sifatida ifodalanadi. *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 transport vositasi bilan taqqoslaganda, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4 Qisqa muddatli (4 hafta) va uzoq muddatli (12 hafta) sukroz iste'moliga ta'sir qilish a4b2 * ni oshiradi va yadro aksumbenslarida a6 b2 * nAChR subtip ulashni pasaytiradi

Striatum ikkita asosiy nAChRs populasyonunu o'z ichiga oladi, a4β2 * va a6β2 * subtipler [55]. Qanday qilib uzoq muddatli sukrozni davolash mXlda al4 b2 * va 6 b2 * ¹²⁵A-CtxMII ning yo'qligi va mavjudligida I-epibatidin ulanadi, bu esa A6 b2 * nAChRs (Fig 4A va 4B). A-CtxMII ishtirokida aniqlangan bog'lash a4β2 * nAChRs da sodir bo'lganligini anglatadi, umumiy va a4β2 * nAChR bog'lash o'rtasidagi farq esa a6β2 * nAChR bog'lash sifatida aniqlanadi. Qisqa muddatli va uzoq muddatli sukroz bilan ishlangan hayvonlarning NAc-da a4 (a6 bo'lmagan) β2 * nAChRlar sezilarli darajada oshdi (juftlashtirilmagan T-test; navbati bilan p = 0.024 va <0.0001). Aksincha, a6β2 * nAChRs (Fig 4C va 4D) sakkrozni davolash bilan qisqa muddatli (takroran t-test, p = 0.028), shuningdek uzoq muddatli (takroran t-test, p = 0.0035) sezilarli darajada kamaydi. Va nihoyat, dopamin taşıyıcısının (DAT) ulanishi bilan ham karşılaştırıldı ¹²⁵Sakkarozli davolash qilingan kalamushlarda dopaminning shablonini modulyatsiyasini baholash uchun I-RN-121 ulanadi. Qisqa muddatli (4 hafta) va uzoq muddatli (12 haftalik) (takrorlanmagan T-testi, p = 0.290 va 0.263) sezilarli o'zgarish kuzatilmadi.

   

Fig 4. Uzoq muddatli sukroz iste'moli (12 haftasi) a4 (nona6) b2 * nAChR qiymatini oshiradi va rat yadrosidagi accumbenslarda (NAc) a6 b2 * nAChR darajasini pasaytiradi.

A4 (nonA6) b2 * nAChR yordamida ulanishning kantitativ tahlillari ¹²⁵A-CtxMII ko'rsatuvi yo'qligi va mavjudligida I-Epibatidinning bog'lanishi a4 (nonaNNUMX) b6 * nAChRs (A va B) da a2 b6 * nAChRs (C va D) ning qisqa muddatli (2 hafta ) va uzoq muddatli (4 xafta) sukroz ta'sirining intervalgacha kirish imkoniyatiga ega ikki shisha tanlovi paradigmasi. Dopamin tashuvchi (DAT) tomonidan belgilangan ¹²⁵I-RTI-121 bilan bog'lanish qisqa muddatli (4 hafta) va uzoq muddatli (12 hafta) (E va F navbati bilan) sezilarli o'zgarishlarni ko'rsatmaydi. Har bir qiymat har bir guruh uchun to'rtta hayvonning o'rtacha _ SEM ni ifodalaydi. Avtotransport vositasida davolangan kalamushlardan farqning ahamiyati, **** p <0.0001, ** p <0.01, * p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4. Munozara

Ushbu izlanish shuni ko'rsatadiki, tizimli ravishda vareniklinni qo'llash intervalgacha bo'lgan ikkita shishani tanlash paradigmasi yordamida sukroz iste'moli uchun dozaga bog'liq ravishda pasayish hosil qildi, ayniqsa, uzoq muddatli sukroz iste'molidan keyin. A4 va a2b6 * nAChR subtipleridagi to'liq agonistlar va neyronal a2 b3 *, a2 b7 * va a3b4 * -nAChRslarda qisman agonist bo'lgan vareniklin [39, 40], nikotin istaklarini va pasayish semptomlarını kamaytiradi [41], shuningdek hayvonlarni o'rganishda etanol iste'molini kamaytiradi [42]. Bundan tashqari, varenikline, NAc darajasida ta'sirini vositachilik qilgan [56], miyada limbik mukofot yo'lining asosiy mintaqasi. Yuqorida aytib o'tilganidek, to'yka ovqatlantirish oziqlantirish uchun AChni kuchaytiradi [57], xususan sukroz iste'moli erda [58]. MenQizig'i shundaki, limbik tizimda dopamin (ULAR) va asetilkolin (ACh) o'rtasidagi muvozanatning yo'qolishi, ayniqsa, NAc da, zo'ravonlik moddalari [59, 60]. Qiziqarli tomoni shundaki, varenikline qisqa muddatli uzluksiz kirishda ikkita shishani tanlab olish paradigmasida sukroz iste'moliga ta'sir qilmadi, bu esa sukrozning vaqti-vaqti bilan ta'minlanishi, vareniklinning samaradorligi uchun neyrologik o'zgarishlarga olib kelishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Shu bilan birga, kelajakdagi tadqiqotlar buni aniqlash uchun zarur bo'ladi. Bundan tashqari, bu ayniqsa qiziq vareniklin nafaqat sukrozni, balki suvni iste'mol qilmasdan sakarin iste'molini kamaytirdi, ayniqsa limbik tizimning jalb etilishi nuqtai nazaridan, shirin taomlarga e'tiborli bo'lishni taklif qiladi. Bundan tashqari, sukrozga nisbatan uzoqroq (12 xafta) ta'sir qilishdan keyin past dozda vareniklin yuqori suyuqlik sarfini kamaytirishda samarali bo'ldi. Ushbu differensial javob ushbu ishda ko'rsatilgan xakikdagi nAXX subunitlari uchun ulanish uchun kuzatilgan o'zgarishlarga bog'liq bo'lishi mumkin.

Biz shuningdek, selektsion bo'lmagan raqobatbardosh nAChR antagonistining sekamilamin sükroz iste'molini pasaytirdi. Bizning topilma yaqinda olib borilgan bir tadqiqot tomonidan qo'llab-quvvatlanadi, albatta, mecamylamine, suga uchun pavlion rag'batlantirish motivasyonunu kamaytiradir [61] va juda ko'p yuqori dozalarda bo'lsa ham o'zini operatsiya qilish [62]. Bundan tashqari, bir in vitro NAc ichidagi mecamilaminning qo'llanishi, grelin vositachiligida Aqumbal UA chiqarilishini kamaytirdi [63]. Sharqiy Evropa mamlakatlaridagi Tabex chekishni to'xtatuvchi yordamchi sifatida sotiladigan B2 selektiv nAChR agonisti bo'lgan sittisin ham sukroz iste'molini kamaytirdi. Biroq, tsitisinning etanol iste'moli ta'sirini o'rganib chiqadigan dastlabki ma'ruza cytisinin (3 mg / kg, SC) ixtiyoriy sukroz iste'molini kamaytirmaganligini bildiradi [64]. Turlarning xilma-xilligiga qo'shimcha ravishda [65], tajribalarimiz va Sajja va Rahmon (2011) tomonidan bildirilgan ko'plab protsessual farqlar mavjud edi. Eng muhimi, Sajja va Rahmon (2011) bizning ishimizda 3 mg / kg ga nisbatan kamroq eng yuqori dozani (4 mg / kg) ishlatgan. Ammo, agar ushbu omillar kuzatilgan farqlarga bog'liq bo'lsa, hozirgi vaqtda noma'lum.

Bundan tashqari, bizning ishimizda (2hr va boshqalar 30min) uzoq vaqt mobaynida sukroz iste'molini qisqartirish bo'yicha mecamilamin va sititsinning ta'sirini, ehtimol, mecamilamin va sititsin maqsadli bo'lgan nAChR kichik guruhlari vareniklinaga yo'naltirilgan [66, 67]. Bundan tashqari, varemiklinga nisbatan meksamilamin va sititsinning differentsial farmakokinetikasi ham kuzatilgan ta'sirga hissa qo'shishi mumkin. Biroq, bu imkoniyatlar spekulyativdir va kelajakda olib boriladigan tadqiqotlarda tekshirilishi kerak. Bundan tashqari, aynitadi yoki lokomotor effektlar chiqarib tashlanishi mumkin, chunki bizning ishimizda vareniklin (0.3-2 mg / kg), mecamilamin (0.5-2 mg / kg) va sititsin (2-4 mg / kg) uchun ishlatilgan dozalarda oldingi tadkikotlar ishlatiladigan dozalar, ya'ni vareniklin (0.3-3 mg / kg), mecamilamin (0.5-4 mg / kg) va sititsin (0.3-5 mg / kg)46-51, 68-70].

Faqatgina qisman agonistlarning vareniklin va sititsin emas, balki antakonist mecamilamin ham sukroz iste'molini kamaytirishi bilan birga, b2 * nAChR dori vositalarining ta'sirini keltirib chiqaradigan molekulyar mexanizmni tushunish mumkin. Mumkin sharhlardan biri shuki, u nAChR desensitizatsiyasini o'z ichiga oladi. Asetilxolin va nAChR agonistlarining dastlab nAChR aktivatsiyasiga olib borishi juda yaxshi ma'lum bo'lsa-da, bu tezda kanal yopilishiga olib boruvchi molekulyar modifikatsiyalar va retseptor bloki yoki desensitizatsiya [71-73]. Nikotin va nikotinik retseptorlari dori vositalari nikotinik retseptorlarning desensitizatsiyasi orqali umumiy xulq-atvor ta'sirini ko'rsatadigan bo'lsa, hech bo'lmaganda qisman analjeziya, depressiya, chekishni tashlash va boshqalarga ta'sir qilish mexanizmini asoslash tavsiya etilgan [74-76]. Agar nAChR agonistlari retseptorlari blokadasi orqali foydali ta'sirini namoyish qilsalar, antagonistlar klinik nuqtai nazardan ko'proq foydali bo'lishi mumkin. Shu bilan bir qatorda, vareniklin kabi qisman nAChR agonistleri terapötik sifatida yanada samarali bo'lishi mumkin.

Hozirgi tadqiqotda biz uzoq muddatli sukroz ta'sirining a4b2 * ga va NAXdagi x6b2 * nAChR retseptorlarining pasayishiga olib keldi. Qizig'i shundaki, nikotinni boshqarish a4β2 * va a6b2 * nAChRs darajalarida o'xshash o'zgarishlarga olib keladi va ushbu tadqiqotda sukroz bilan o'xshash o'lchamga ega bo'ladi [77-79]. Buning uchun mas'ul mexanizmlar hali to'liq tushunilmagan bo'lsa-da, a4 b2 * va a6b2 * nAChRdagi o'zgarishlar nikotinni qayta ishlash va o'z-o'zini boshqarishiga yordam beradi [80-84]. Shu tarzda, sukroz iste'moli bilan nAChRlarda kuzatilgan o'zgarishlar sukrozning o'ziga xos xususiyatlariga asoslanishi mumkin. A4 b2 * va a6 b2 * nAChR darajalarida kuzatilgan o'zgarishlar sukrozning mazali bo'lishi yoki kaloriya miqdori oshgani sababli hozirgi vaqtda ma'lum emas. Varenikline, sakarin va sukroz iste'moli bilan shug'ullangan bo'lsa-da, ishtiyoqni jozibador taklif qilishni taklif qilsa-da, kelajakda olib borilgan tadqiqotlar, kaloriyani ko'paytirishni nAChR ekspiratatsiyasi darajasida kuzatilgan o'zgarishlarni keltirib chiqaruvchi sababchi omil sifatida rad etishga kafolat beradi. Bu, shuningdek, bizning tadqiqotimizda keltirilgan retseptorlarning o'zgarishidagi mexanizmni aniqlashtirishga yordam beradi. Shakar iste'moli va umuman, oziq-ovqat iste'moli jihatidan, bu ovqatlarning o'ziga xos xususiyatlari bilan bog'liq spekülasyonlar qoladi. Haqiqatan ham, Xeybrand va uning hamkasblari tomonidan olib borilgan so'nggi sharh [85] oziq-ovqat bilan bog'liq giyohvandlik bilan iste'mol qilishning juda ko'p afzal qilingan nomenclaturasi o'rtasidagi farqni aniqlaydi. Ushbu spekülasyonlara-da, shakar iste'moli bilan bog'liq bo'lgan qiziqishlariga va nöral munosabatlar, mesolimbik yo'lni farmakoterapi aralashuvi uchun jozibador maqsad qilib qo'yadi.

Natijada, nAChR bilan farmakologik aralashuv sukroz iste'moliga ta'sir qiladi. Bundan tashqari, turli nAChR agonistlari va antagonistlari sinovdan o'tkazildi, biz bxNUMX * nAChRs sukroz iste'moli ustidan farmakologik ta'sir vositachilikda ishtirok etgan degan xulosaga kelishdi. Sakrozning a2b4 * ning o'sishini va NAX ning aj2b6 * nAChRs qiymatining kamayishini ko'rsatib turibmiz, bu mintaqani sükroz iste'molini modulyatsiya qilishda juda maqbul nomzod deb taklif qilamiz. Keyinchalik tadqiqotlar NAQ ning sukroz iste'mol qiladigan xatti-harakatlarini nAChR funktsiyasi sifatida modellashtirishda oldingi rolni tasdiqlash uchun kafolatlanadi. Nihoyat, bizning ishimiz shakar iste'molini qisqartirish uchun to'liq yangi davolash usulini taklif qiladi.

Axborotni qo'llab-quvvatlash

rahmat

Mualliflar ushbu tadqiqotlar uchun mukammal texnik yordam uchun Carla Campusga minnatdorchilik bildiradi.

Mualliflar hissasi

Tajribalarni ishlab chiqdi va ishlab chiqdi: MS SEB JH MM MQ. Tajribalarni bajargan: MS MQ JH MM OLP VT AB. Ma'lumotlarni tahlil qilish: MS MQ VT AB OLP. Qatnashadigan reaktivlar / materiallar / tahlil vositalari: MS MQ SEB AB JH MM OLP. Qog'ozni yozib qo'ying: MS MQ SEB MM AB JH OLP.

Manbalar

1. 1. VOZ. Semirib ketish: global epidemiyaning oldini olish va boshqarish. JSST maslahati bo'yicha hisobot. Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti texnik hisobot seriyali. 2000; 894: i-xii, 1-253. Epub 2001 / 03 / 10. 11234459.

<> 3. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Kundalik shakarni iste'mol qilish akumbens qobig'idagi dofaminni bir necha bor chiqaradi. Nevrologiya. 2005; 134 (3): 737-44. Epub 2005/07/01. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.04.043 pmid: 15987666.Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar Maqolani ko'rib chiqing PubMed / NCBI Google Scholar                     4. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Burun poking va qo'lni bosish bilan sukrozni mustahkamlash orqali akumbens qobig'i va yadro dopaminning differentsial faollashuvi. Behavioral miya tadqiqotlari. 2015; 294: 215-23. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.08.006 pmid: 26275926.5. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Sichqoncha yadrosida dopamin transmissiyasini kuzatish sukroz uchun burun paqirlashni sotib olish paytida qobiq va yadrolarni ko'taradi. Behavioral miya tadqiqotlari. 2015; 287: 200-6. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.03.056 pmid: 25827930.6. Bassareo V, Cucca F, Musio P, Lekka D, Frau R, Di Chiara G. Yadrolarda kalamushlarda sukrozga javob beradigan qobiq va yadro dopaminlarining ta'sirchanligi: reaktsiya vaqtinchalik va diskriminatsion / shartli belgilarning ahamiyati. Evropa nevrologiya jurnali. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111 / ejn.12839 pmid: 25645148.7. De Vries TJ, Shippenberg TS. Oshqozon giyohvandlikning asoratlari. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2002;22(9):3321–5.8. Di Xiara G, Imperato A. Odamlar tomonidan qo'llaniladigan giyohvand moddalar imtiyozli ravishda erkin harakatlanuvchi kalamushlarda mezolimbik tizimida sinaptik dopamin konsentratsiyasini oshiradi. Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasining materiallari. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988 / 07 / 01. pmid: 2899326; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC281732. doi: 10.1073 / pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Wolf ME. Psikomotor ogohlantiruvchi giyohvandlik: nerv tizimining istiqboli. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2002;22(9):3312–20.10. Hernandez L, Hoebel B.G. Oziq-ovqat mukofoti va kokain mikrodializ bilan o'lchanadigan yadrodagi akumbenslarda hujayra dopaminini oshiradi. Hayot fanlar. 1988;42(18):1705–12. pmid: 3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL, Qahr J, Ungerstedt U. In vivo mikrodializ dori transportini kuzatish metodikasi sifatida: hujayra ichi giyoh darajalarining korrelyatsiyasi va kalamush miyasida dopamin to'kilishi. Neyroximiya jurnali. 1988;51(4):1314–6. pmid: 3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall VV. Neytral nikotin bilan bog'liq bo'lgan neyronal tizimlar: neyron davrlari va molekulyar genetika. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2002;22(9):3338–41. 20026360. pmid: 11978809.13. Pothos E, Rada R, Mark GP, Hoebel BG. O'tkir va surunkali morfinda, nalokson-cho'kindi hosil bo'lishida va klonidinli davolashda yadrodagi dopamin mikrodializi. Miya tadqiqotlari. 1991;566(1–2):348–50. pmid: 1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. Microdialysis, yadrodagi akumbensdagi asetilkolinning morfin olib tashlanishiga va klonidin bilan davolanishiga dalil. Miya tadqiqotlari. 1991;561(2):354–6. pmid: 1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL va boshq. Haddan tashqari shakar iste'moli miyada dopamin va muopioid retseptorlari bilan bog'lanadi. Neuroreport. 2001;12(16):3549–52. doi: 10.1097 / 00001756-200111160-0003516. Bello NT, Lukas LR, Hajnal A Qayta sakkarosli kirish striatumda dopamin D2 retseptorlari zichligiga ta'sir qiladi. Neuroreport. 2002;13(12):1575–8. pmid: 12218708; PubMed Central PMCID: PMC1945096. doi: 10.1097 / 00001756-200208270-0001717. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel B.G., Leibowitz SF. Sichqon miyasining mukofot maydonlarida shakarning gen ekspozitsiyasidagi opiat ta'sirida. Miya tadqiqotlari. Molekulyar miya tadqiqotlari. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.02.013 pmid: 15135221.18. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Takrorlangan kokainga administratsiya kappa va mu ni oshiradi, ammo delta, opioid retseptorlari emas. Neuroreport. 1994;5(13):1613–6. pmid: 7819531. doi: 10.1097 / 00001756-199408150-0001819. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Kokainni boshqarish chastotasi kokain bilan bog'liq retseptorlarning o'zgarishiga ta'sir qiladi. Miya tadqiqotlari. 2001;900(1):103–9. pmid: 11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Kokainni surunkali iste'mol qilishdan keyin dopaminerjik retseptorlari tizimidagi o'zgarishlar. Synapse (Nyu-York, NY). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002 / syn.890140409 pmid: 8161369.21. Mur RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Fridman D.P. Qo'ziqorinning o'z-o'zidan tatbiq etishining dapamin D2 retseptorlari ustida rezus maymunlarda ta'siri. Synapse (Nyu-York, NY). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moin S Kronik morfin ta'sir qilish va spontan tashlash, rat striatumunda dopamin reseptörünün va nöropeptid gen ekspresyonunun o'zgartirish bilan bog'liq. Evropa nevrologiya jurnali. 1999;11(2):481–90. pmid: 10051749. doi: 10.1046 / j.1460-9568.1999.00462.x23. Turchan J, Lason V, Budziszewska B, Przewloka B. Yagona va takroriy morfinlarni sichqonchaning miyada prodinofin, proenkepalin va dopamin D2 retseptorlari genining ekspressionlariga ta'siri. Neyropeptidlar. 1997;31(1):24–8. pmid: 9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibovitz SF. Morfinga javoban kaltsiy miyasining dopaminerjik va dopaminotseptsion hududlarida D3 dopaminli retseptorlari mRNA ning balandligi. Miya tadqiqotlari. Molekulyar miya tadqiqotlari. 2003;111(1–2):74–83. pmid: 12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. Morfin preproenkefalin genini ifodalaydi. Miya tadqiqotlari. 1988;459(2):391–7. pmid: 3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Kokainga qaram erkaklarda PET tomonidan aniqlangan ko'paytirishli opioid retseptorlari ulanishi kokainning istagi bilan bog'liq. Tabiatshunoslik. 1996;2(11):1225–9. pmid: 8898749. doi: 10.1038 / nm1196-122527. Colantuoni C, Rada R, McCarthy J, Patten S, Avena NM, Chadeayne A va boshq. Intervalgacha, ortiqcha shakarning iste'mol qilinishi endogen opioidlarga qaramlikka olib keladi. Semizlik tadqiqotlari. 2002;10(6):478–88. Epub 2002 / 06 / 11. doi: 10.1038 / oby.2002.66 pmid: 12055324.28. Rada PV, Mark GP, Teylor KM, Hoebel BG. Morfin va nalokson, ip yoki mahalliy sifatida, akumbens va prefrontal korteksdagi hujayra tashqari asetilkolinga ta'sir qiladi. Farmakologiya, biokimyo va xulq-atvor. 1996;53(4):809–16. pmid: 8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Nekotin va mecamilaminning kelib chiqishi sichqonchani yadrosidagi akumbenslarda hujayra dopamin va asetilkolinga ta'siri. Psixofarmakologiya. 2001;157(1):105–10. pmid: 11512050. doi: 10.1007 / s00213010078130. Rada P, Jonson DF, Lyuis MJ, Hoebel BG. Spirtli ichimliklar bilan ishlov berilgan kalamushlarda nalokson hujayra tashqari dopaminni kamaytiradi va yadrodagi akumbenslarda asetilkolini oshiradi: opioidning olib tashlanishi haqida dalillar. Farmakologiya, biokimyo va xulq-atvor. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.011 pmid: 15582668.31. Berridge KC. Bashoratdagi xatolardan rag'batlantirishga erishish uchun: mesolimbik mukofot motivatsiyasini hisoblash. Evropa nevrologiya jurnali. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012 / 04 / 11. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x pmid: 22487042; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC3325516.32. Tindell AJ, Berrij KC, Jang J, Pekina S, Aldridge JW. Ventral pallidal neyronlarning kodi rag'batlantirish motivatsiyasi: mezolimbik sezuvchanlik va amfetamin bilan kuchaytirilishi. Evropa nevrologiya jurnali. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005 / 11 / 26. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04411.x pmid: 16307604.33. Wyvell CL, Berridge K. Intra-akumbens amfetamin sukroz mukofotining shartli rag'batlantiruvchi qobiliyatini oshiradi: mukofotni "yoqtirish" yoki javobni kuchaytirmasdan "xohlash" ni kuchaytirish. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000 / 10 / 26. pmid: 11050134.34. Wyvell CL, Berridge K. Oldingi amfetamin ta'sirida rag'batlantiruvchi sezgirlik: sukroz mukofotiga ishora qiluvchi "istak" kuchaygan. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001 / 09 / 22. pmid: 11567074.35. Kenny PJ. Obezlik va giyohvandlikda umumiy hujayrali va molekulyar mexanizmlar. Tabiat nevrologiyani sharhlaydi. 2011;12(11):638–51. Epub 2011 / 10 / 21. doi: 10.1038 / nrn3105 pmid: 22011680.36. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Shakar giyohvandlik uchun dalillar: intervalgacha, ortiqcha shakarni iste'mol qilishning qiziqish va neyrokimyoviy ta'siri. Neyroloqlar va biobevvarnalar bo'yicha baholashlar. 2008;32(1):20–39. Epub 2007 / 07 / 10. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 pmid: 17617461; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC2235907.37. Mark GP, Shabani S, Dobbs LK, Hansen ST. Mesolimbik dopamin funktsiyasining xolinergik modulyatsiyasi va mukofot. Fiziologiya va o'zini tutish. 2011;104(1):76–81. Epub 2011 / 05 / 10. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.052 pmid: 21549724.38. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vinsent MY, Glick SD. 18-metoksikoronaridinning syrrozani qabul qilishda grafin sababli ortishi va ayol jinsiy a'zolardagi akumbal dopamin miqdorining ta'siri. Psixofarmakologiya. 2011;215(2):247–56. Epub 2011 / 01 / 07. doi: 10.1007 / s00213-010-2132-0 pmid: 21210086; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC3790315.39. Grady SR, Drenan RM, Breining SR, Yoxannes D, Wageman CR, Fedorov NB va boshq. Strukturaviy farqlar mahalliy alfa 4 beta 2 * -, alfa 6 beta 2 * -, alfa 3 beta 4 * - va alfa 7-nikotin asetilkolin retseptorlari uchun nikotinik birikmalarning nisbiy selektivligini aniqlaydi. Neyrofarmakologiya. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010 / 02 / 02. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.01.013 pmid: 20114055; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC2849849.40. Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Vareniklin alpha4beta2 ning qisman agonisti va alfa7 nöronal nikotinik retseptorlarida to'liq agonist hisoblanadi. Molekulyar farmakologiya. 2006;70(3):801–5. Epub 2006 / 06 / 13. doi: 10.1124 / mol.106.025130 pmid: 16766716.41. Garrison GD, Dugan SE. Vareniklin: chekishni tashlash uchun birinchi bosqichli davolash usuli. Klinik terapevtikalar. 2009;31(3):463–91. Epub 2009 / 04 / 28. doi: 10.1016 / j.clinthera.2009.03.021 pmid: 19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Vareniklin, alfa4beta2 nikotinik asetilkolin retseptorlari qisman agonisti, o'rganish iste'molini tanlab olur va izlaydi. Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasining materiallari. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007 / 07 / 13. doi: 10.1073 / pnas.0705368104 pmid: 17626178; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA, va boshq. Alfa4beta2 nikotinik asetilkolin retseptorlari qisman agonisti vareniklinning farmakologik profilaktikasi, samarali sigaretani to'xtatish yordami. Neyrofarmakologiya. 2007;52(3):985–94. Epub 2006 / 12 / 13. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2006.10.016 pmid: 17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD 3rd, Coe JW, O'Neill BT va boshq. Alfa4beta2 nikotinik asetilkolin retseptorlari qisman agonistlarining vareniklin, sititsin va dianiklinning klinikaga oid xususiyatlari nikotinga bog`liqlik uchun klinik samaralarga aylantiriladi. Ingliz farmakologiya jurnali. 2010;160(2):334–45. Epub 2010 / 03 / 25. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2010.00682.x pmid: 20331614; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC2874855. {C} {C} {C} 45. Hikmatli RA. Turli jadvallarda o'rganish ta'siriga uchragan kalamushlarda ixtiyoriy etanolni iste'mol qilish. Psixofarmakologiya. 1973;29(3):203–10. Epub 1973 / 01 / 01. pmid: 4702273. doi: 10.1007 / bf00414034 {C} {C} {C} 46. Crunelle CL, Schulz S, de Bruin K, Miller ML, van dan Brink Vt, Booij J. Sichqoncha dopamin D2 / 3 retseptorlari mavjudligiga vareniklinning doza qaram va davomiy ta'siri. Evropa nevropsikofarmakologiyasi: Yevropa Neyropopsikofarmakologiya kolleji jurnali. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2010.11.001 pmid: 21130610. {C} {C} {C} 47. Biala G, Staniak N, Budzinska B. Variniklin va mecamilaminning kalamushlarda giyohvand moddalar bilan qoplanishi orqali nikotin bilan shartlangan joyni tanlash, tiklash va tiklashga ta'siri. Naunin-Shmiedebergning farmakologiya arxivi. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED, Mead T, Rezvani AH, Rose JE, Gallivan C, Gross R. Nikotinik antagonist mecamylamine, tercihen, kokain va boshqalar. sichqonlarda oziq-ovqat mahsulotlarini o'zlashtirish. Fiziologiya va o'zini tutish. 2000;71(5):565–70. pmid: 11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Polsha RE, Pechnick RN. Sichqoncha bilan yo'qolib ketganidan keyin giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan stimulatlar orqali nikotinni qidirish harakatlarini qayta tiklash. Psixofarmakologiya. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007 / s00213-005-0134-0 pmid: 16163522; PubMed Central PMCID: PMC2810478.50. Tutka R, Zatonski U. Nikotin giyohvandligini davolash uchun sitifikatsiya: molekula dan terapevtik samaradorlikka. Farmakologik hisobotlar: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007 / 01 / 16. pmid: 17220536.51. Tutka R, Mroz T, Bednarskiy J, Styk A, Ognik J, Mosevich J va boshq. Sintez sichqonlarda fenitoin va lamotriginin antikonvülsan aktivitesini inhibe qiladi. Farmakologik hisobotlar: PR. 2013;65(1):195–200. pmid: 23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Polonskaya Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Nikotinik retseptorlari alfa6 va neyrostriatal dejenerasyondan so'ng maymun asosli nigrada beta3 subunit xabarchi RNKlarida differentsial o'zgarishlar. Neuroscience. 2000;100(1):63–72. Epub 2000 / 09 / 21. pmid: 10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Polonskaya Y, Kulak JM, McIntosh JM. 125I-alfa-konotoksinni MII ulanish uchastkasidagi maymunga nigrostriatal shikastlanishning zaifligi. Nörobilim jurnali: Neuroscience Jamiyatining rasmiy jurnali. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001 / 07 / 24. pmid: 11466420.54. Simms JA, Steensland R, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R, va boshq. 20% etanolga intervalgacha kirish Long-Evans va Wistar kalamushlarida yuqori o'rganish iste'molini keltirib chiqaradi. Spirtli ichimliklar, klinik va eksperimental tadqiqotlar. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008 / 08 / 02. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00753.x pmid: 18671810; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott shahri Rabva mahallasi {alfa} 6 {beta} 2 * va {alfa} 4 {beta} 2 * Nikotinik asetilkolin retseptorlari Parkinson kasalligi uchun dori sifatida. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124 / pr.110.003269 {C} {C} {C} 56. Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. Vareniklin etanol iste'molini pasaytiradi va neyronal nikotinik asetilkolin retseptorlari orqali dopamin salınmasını kuchaytiradi. Ingliz farmakologiya jurnali. 2014. Epub 2014 / 03 / 19. doi: 10.1111 / bph.12690 pmid: 24628360. {C} {C} {C} 57. Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Oziqlantirish va ichish asetilcholinning yadrodagi akumbens, striatum va erkin harakat qiladigan ratlardagi hipokampusga ta'siri. Neyroximiya jurnali. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992 / 06 / 01. pmid: 1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM, Rada R, Moise N, Hoebel BG. Suqroz nayzasini binge jadvalida ovqatlantirish, takroriy ravishda akumbens dopaminni chiqaradi va asetilkolin tolasi ta'sirini bartaraf etadi. Neuroscience. 2006;139(3):813–20. Epub 2006 / 02 / 08. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.12.037 pmid: 16460879. {C} {C} {C} 59. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Akumbenslar dopamin-asetilkolin muvozanatida yondashish va oldini olish. Farmakologiyada hozirgi xulosa. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016 / j.coph.2007.10.014 {C} {C} {C} 60. Aosaki T, Miura M, Suzuki T, Nishimura K, Masuda M. Striatumdagi asetilxolin-dopamin muvozanat farqi: yangilanish. Geriatriya va gerontologiya xalqaro. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010 / 07 / 16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB, Kosheleff AR, Maidment NT. Pavlovning rag'batlantiruvchi motivatsiyasiga tizimli xolinergik retseptor blokadasining differentsial ta'siri va maqsadga yo'naltirilgan harakatlarni tanlash. Nöropsikofarmakologiya: Neyropopsikofarmakologiya Amerika kollejining rasmiy nashri. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013 / 12 / 29. doi: 10.1038 / npp.2013.348 pmid: 24370780; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC3988553. {C} {C} {C} 62. Ford MM, Fretwell AM, Nikel JD, Mark GP, Strong YN, Yoneyama N, va boshq. Mexanilaminning etanol va sukroz o'z-o'zini boshqarishiga ta'siri. Neyrofarmakologiya. 2009;57(3):250–8. Epub 2009 / 06 / 09. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2009.05.012 pmid: 19501109; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC2716427. {C} {C} {C} 63. Palotay M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M, va boshq. Grilin rat striatumida nikotinga bog'liq dopamin salınmasını kuchaytiradi. Xalqaro neyroximiya. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016 / j.neuint.2013.06.014 pmid: 23831084. {C} {C} {C} 64. Sajja RK, Rahmon S. Lobelin va sititsin erkaklar C57BL / 6J sichqonlarida ixtiyoriy o'rganish ichish xatti-ni kamaytiradi. Neyro-psixofarmakologiya va biologik psixiatriyadagi taraqqiyot. 2011;35(1):257–64. Epub 2010 / 11 / 30. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2010.11.020 pmid: 21111768. {C} {C} {C} 65. Shaffer CL, Gunduz M, Ryder TF, O'Connell TN. Bir alfa 4 beta 2 nikotinik asetilkolin retseptorlari qisman agonistining biotransformatsiyasidagi turdagi farqlar: umumiy glyukuronid metabolitlarining umumiy aralashma ta'siriga ta'siri. Giyohvand moddalar almashinuvi va disposition: kimyoviy biologik taqdiri. 2010;38(2):292–301. Epub 2009 / 11 / 17. doi: 10.1124 / dmd.109.030171 pmid: 19910512.66. Nikell JR, Grinevich VP, Siripurapu KB, Smit AM, Dvoskin LP. Mexamilamin va stereoizomerlarning potentsial terapevtik qo'llanishlari. Farmakologiya, biokimyo va xulq-atvor. 2013; 108: 28-43. Epub 2013 / 04 / 23. doi: 10.1016 / j.pbb.2013.04.005 pmid: 23603417; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC3690754.67. Rahmon S, Engleman EA, Bell RL. Spirtli ichimliklar va giyohvandlikka bog'liq bo'lgan nikotinik retseptorlari modulyatsiyasi. Neyrologiyada chegaralar. 2014; 8: 426. Epub 2015 / 02 / 03. doi: 10.3389 / fnins.2014.00426 pmid: 25642160; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC4295535.68. Zaniewska M, McCreary AC, Stefanski R, Przegalinskiy E, Filip M. Kaltsiylarda nikotinga nisbatan o'tkir va takroriy lokomotor ta'sirlarga vareniklinning ta'siri. Synapse (Nyu-York, NY). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002 / syn.20564 pmid: 18798299.69. Goutier Vt, Kloeze MB, McCreary AC. Variniklinning nikotinga bog'liq bo'lgan qiziqishlariga ta'sir qilish va kalamushlarda o'zaro sezgirlashni rivojlantirish va ifodalashiga ta'siri. Qo'shadi biologiyasi. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111 / adb.12108 pmid: 24251901.70. Igari M, Aleksandr JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. Variniklin va sititsin sichqonlarda spontan nikotin olish bilan bog'liq disforik holatni kamaytiradi. Nöropsikofarmakologiya: Neyropopsikofarmakologiya Amerika kollejining rasmiy nashri. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038 / npp.2013.216 pmid: 23966067; PubMed Central PMCID: PMC3870769.71. McCarthy MJ, Chjan H, Neff NH, Hadjiconstantinou M. Nikotin chiqarish vaqtida yadrodagi akumbenslarda delta-opioid retseptorlarining desensitizatsiyasi. Psixofarmakologiya (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010 / 10 / 14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Plaj JW, Terri AV. Nikotinik asetilkolin retseptorlarining desensitizatsiyasi dori vositasini ishlab chiqish strategiyasi sifatida. J Pharmacol Exp Ther. 2009;328(2):364–70. pmid: 19023041. doi: 10.1124 / jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Bu "yoki" yoki emas: nikotin atsetilxolin retseptorlarini faollashishi va desensitizatsiyasi ikkalasi ham nikotinga qaramlik va kayfiyat bilan bog'liq xatti-harakatlarga yordam beradi. Prog Neurobiol. 2008; 84: 329-42. pmid: 18242816. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2007.12.005.74. Ortells MO, Arias HR. Neytral narkologik neyron tarmoqlari. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010 / 09 / 14. S1357-2725 (10) 00301-8 [pii] doi: 10.1016 / j.biocel.2010.08.019 pmid: 20833261.75. Jang J, Xiao YD, Jordan Kg, Hammond PS, Van Dyke KM, Mazurov AA va boshq. Neyronal nikotinik asetilkolin retseptorlari agonistlari vositachiligidagi ta'sirchan ta'sirlar: alfa4beta2 * retseptorlarining desensitizatsiyasi bilan korrelyatsiya. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012 / 10 / 06. S0928-0987 (12) 00366-1 [pii] doi: 10.1016 / j.ejps.2012.09.014 pmid: 23036283.76. Mineur YS, Picciotto MR. Nikotinli retseptorlari va depressiya: kolinerjik gipotezani qayta ko'rib chiqish va qayta ko'rib chiqish. Trends Pharmacol Sci. 2010; 31: 580-6. Epub 2010 / 10 / 23. S0165-6147 (10) 00167-7 [pii] doi: 10.1016 / j.tips.2010.09.004 pmid: 20965579.77. Renda A, Nashmi R. Surunkali nikotinni oldingi davolash alfa4 * nikotinik retseptorlarini tartibga solish va sichqonlarda og'iz nikotinni o'zlashtirishini oshirish uchun etarli. BMC neuroscience. 2014; 15: 89. Epub 2014 / 07 / 21. doi: 10.1186 / 1471-2202-15-89 pmid: 25038610; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, McIntosh JM, Franklin M, Bermudez I, va boshq. Striatal dopaminning uzatilishi surunkali nikotindan so'ng nukleus akumbenslarda alfa6-nikotinik retseptorlari nazoratida pasayish bilan kamayadi. Evropa nevrologiya jurnali. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013 / 07 / 12. doi: 10.1111 / ejn.12298 pmid: 23841846.79. Perez XA, Makintosh JM, Quik M. Uzoq muddatli nikotinni davolash alfa6beta2 * nikotinik retseptorlari ifodasini va yadrodagi akumbenslarda funktsiyani kamaytiradi. Neyroximiya jurnali. 2013;127(6):762–71. Epub 2013 / 09 / 03. doi: 10.1111 / jnc.12442 pmid: 23992036; PubMed Markaziy PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen XB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. Nikotinning o'z-o'zini boshqarishini ta'minlash va saqlashda alfa4 va alfa6 o'z ichiga olgan nikotinik retseptorlarning ahamiyati. Addict Biol. 2014. Epub 2014 / 04 / 23. doi: 10.1111 / adb.12148 pmid: 24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Nikotin giyohvandligi bilan bog'liq bo'lgan yurish-turishning molekulyar mexanizmlari. Sovuq Bahor Harb Perspekt Med. 2013; 3 (1): a012112. Epub 2012 / 11 / 13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101 / cshperspect.a012112 pmid: 23143843; PubMed Central PMCID: PMC3530035.82. Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. Narkologik yo'llarning nikotinik retseptorlari. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012 / 12 / 19. mol.112.083659 [pii] doi: 10.1124 / mol.112.083659 pmid: 23247824.83. De Biasi M, Dani JA. Mukofot, giyohvandlik, nikotinga chalinganlik. Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 105-30. Epub 2011 / 03 / 29. doi: 10.1146 / annurev-neuro-061010-113734 pmid: 21438686; PubMed Central PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez Xa, Grady SR. CNS dopaminergik funktsiyasida alfa6 nikotinik retseptorlarining roli: giyohvandlik va nevrologik kasalliklar bilan bog'liqligi. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011 / 06 / 21. S0006-2952 (11) 00366-2 [pii] doi: 10.1016 / j.bcp.2011.06.001 pmid: 21684266; PubMed Central PMCID: PMC3264546.85. Hebebrand J, Albayrak O, Adan R, Antel J, Dieguez C, ham Jong J va boshq. "Oziq-ovqatga qaramlik" o'rniga "ovqat eyish", giyohvandlikka o'xshash ovqatlanish xatti-harakatlarini yaxshiroq ushlab turadi. Neyroloqlar va biobevvarnalar bo'yicha baholashlar. 2014; 47: 295-306.

• 2. Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Diyet qandlari va tana og'irligi: randomize nazorat ostida tadqiqotlar va kohort tadqiqotlarini tizimli tekshirish va meta-tahlillari. BMJ (Klinik tadqiqotlar). 2013; 346: e7492. Epub 2013 / 01 / 17. doi: 10.1136 / bmj.e7492 pmid: 23321486.
  • Maqolani ko'rib chiqing
  • PubMed / NCBI
  • Google Scholar