Medial prefrontal korteksdagi opioid tizimi binge-ovqatni iste'mol qilishga (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P..

manba

Laboratoriya qo'shadi Boston universiteti tibbiyot maktabi, Farmakologiya va psixiatriya kafedrasi kasalliklari, Boston, MA, AQSh.

mavhum

Binge ovqatlanish buzilishi berilganlik- ortiqcha xarakterli xususiyatlarga o'xshash kasallik ovqat muayyan vaqt ichida iste'mol qilish.

Ushbu tadqiqot, medial prefrontal korteks (mPFC) ichidagi opioid tizimining binge-ovqat iste'molining iste'mol va motivatsion jihatlarida rolini tushunishga qaratilgan edi. Shu maqsadda, erkaklar kalamushlarini kuniga 1 soatlik shakar, juda yoqimli diet (Palatable sichqonchani) yoki chow diet (Chow sichqonchani) olish uchun o'rgandik.

Biz keyin eopioid retseptorlari antagonisti, naltreksonning tizimiy yoki hududiy-maxsus ravishda yadro gabaritlari (NAcc) yoki mPFC sobit nisbatda 1 (FR1) va takomillashtirilgan kuchlanish jadvali ovqat.

Va nihoyat, ikkala guruhda NAcc va mPFCdagi opioid peptidlarini kodlashda proopiomelanokortin (POMC), pro-dynorphin (PDyn) va pro-enkephalin (PEnk) genlarini ifodalashni baholadik.

Pishgan sichqonlar tezda iste'mol qilishni to'rt marta kuchaytirdi. Naltrekson, tizimli va NAccga kiritilganda, FR1 uchun javob bermoqda ovqat va Chow va Palatable sichqonchalarida ham progressiv nisbatlarda ovqatlanishni rag'batlantirish; Aksincha, mPFCga kiritilganida, ta'sirlar sichqonlarning ovqatni o'stirish uchun yuqori darajada tanlangan. Bundan tashqari, POMC'de ikki barobar ortish va nazorat qilish sıçanlarına nisbatan solishtirish mushak uyasi sıçanlarının mPFC'sinde PDyn gen ekspresyonundaki bir% 50% kamayish yuz berdi; Biroq, NAcc'de hech qanday o'zgarishlar gözlenmemiştir.

Bizning ma'lumotlarga ko'ra, mPFCdagi opioid tizimining neyrokodatsifikatsiyasi yuqori darajada mazali bo'lgan ovqat, bing-ovqat kabi ovqatlanishni rivojlantirish uchun javobgar bo'lishi mumkin.

Kirish

Binge ovqatlanish buzilishi qisqa vaqt ichida juda yoqimli ovqatlarning haddan tashqari va nazorat qilinmaydigan oziq-ovqat iste'moli bilan tavsiflanadi (; ; ). Kichkintoy ovqatlarni iste'mol qiladigan sub'ektlar ovqatni haddan ortiq iste'mol qilish vaqtida nazoratni yo'qotish deb ta'riflaydi, bu esa noqulay to'liqlik va jirkanish va sharmandalik hissiyotlarini keltirib chiqaradi (). Binge ovqatlanish buzilishi ko'pincha semirib ketish, diabet, yurak-qon tomir kasalliklari va boshqa psixiatrik kasalliklar (masalan,; ).

Bingli ovqatlanishni rivojlanishiga hissa qo'shadigan omillarni ajratishga urinish uchun katta kuch sarflandi (; ). Ovqatlanishning etiologiyasi bo'yicha keng tarqalgan qabul qilingan gipoteza ovqatlanishning sifatli o'zgarishlariga asoslangan. Darhaqiqat, nozik yoki sog'lig'i uchun qabul qilingan madaniy me'yorlardan kelib chiqqan past darajada yoqimli, "xavfsiz" oziq-ovqat mahsulotlariga nisbatan cheklovlar ko'proq xushbo'y ovqatlar uchun istakka sabab bo'lishi mumkin va pishishni rag'batlantirishi mumkin. Shunday qilib, ovqatlanishning muntazam almashinuvi, o'z-o'zini to'xtatib turuvchi, ikkilamchi / taqiqlash modelini iste'mol qilishning ojiz aylanasiga olib keladi (; ), binge ovqatlanish buzilishi "giyohvandlik" - "o'xshashlik"; ; ; ).

Bugungi kunda turli xil eksperimental maqsadlar taklif etilsa-da, hozirgi kunda ovqat eyish buzilishi uchun samarali farmakoterapiya mavjud emas (; ). Opioid tizimi 1970 lardan boshlab ovqatlanish buzilishlarini davolashning asosiy maqsadlaridan biri sanaladi, chunki erta kuzatuvlar natijasida naltrekson va nalokson kabi opioid antagonistlar ovqat iste'molini). Keyinchalik ko'rsatuvlar shuni ko'rsatdiki, opioid tizimi ovqatlanish xatti-harakatlarining ikki tomonlama modulatsiyasida ishtirok etdi, chunki morfin ovqatdan mahrum bo'lgan va kaltsiyasiz kalamushlarda ishtahani kuchaytira oladi). Ushbu dastlabki kuzatishlar tufayli, opioid tizimining oziq-ovqatni chanqoqligini ta'minlashdagi muhim roli aniqlandi va keng ma'lumotlarga ko'ra, yadro akumbenslari (NAcc) ushbu ta'sirga). Keyinchalik olib borilgan tadkikotlar, NAccdagi hedonik oziq-ovqat iste'molining opiyli modulyatsiyasi prefron-kortikal mintaqalar, shu jumladan, bir necha miya strukturasini qamrab oladigan murakkab tarmoqning bir qismidir ().

Keng ko'lamdagi tadqiqotlar, opioid tizimining likodlik va hedonik ovqatlanish modulatsiyasida asosiy rolini ta'kidlaydi, ammo opioid tizimning egulikka o'xshash ovqatlanishiga yordam beradigan maxsus miya maydoni hali ham noma'lum.

Shuning uchun ushbu tadqiqotning maqsadi, tizimli ravishda qo'llaniladigan opioid antagonisti naltreksonning issiqni iste'mol qilishni engillashtira oladimi yoki yo'qligini aniqlash uchun mo'ljallangan. Shu maqsadda sichqonlarning cheklangan kirish sharoitida (1 s / kun) yuqori darajada qoniqqan, shakarli dietani o'zlashtirgan yangi ishlab chikilgan operatsion modelidan foydalanganmiz, bu esa ovqatni yuqadigan ovqatning buzilishida kuzatilgan iste'mol va motivatsion xususiyatlarga mos keladi (). Shundan so'ng biz naltreksonning iste'molini bartaraf etishda va shakarli, juda yoqimli dietani olish uchun motivatsiyaga ta'sir qilish uchun miya hududining mas'ul ekanini aniqladik. Shu maqsadda, ayniqsa, opioid antagonisti NAcc qobig'i va mPFC'ye mikroinfüzyon qilingan. Va nihoyat, biz NAIC va opalogiya peptidlarini kodlash uchun PrePioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) va Pro-Enkephalin (PEnk) genlarini ekspluatatsiya qildik.

Uskunalar va usullari

Mavzular

Erkak Wistar kalamushlari (n= 70), 41-47 kundan keyin 12: 12 soatlik teskari nurlanish davrida (10: 00 soatda yonib turadi), simli, standart plastmassa qafaslarda joylashgan (Charles River, Wilmington, MA) namlik - (60%) va harorat nazorati ostida (22 ° C) vivariy. Sichqonlar farmatsevtika mahsuloti (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (65% (kkal) karbongidrat, 13% yog ', 21% oqsil, 341 kal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) va suv ad libitum har doim ham. Milliy Sog'liqni saqlash institutlariga tegishli protseduralar Laboratoriya hayvonlarini saqlash va ulardan foydalanish bo'yicha qo'llanma (NIH nashr raqami 85-23, yangilangan 1996) va Laboratoriya parvarishi asoslari (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) va Boston Universiteti Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) tomonidan tasdiqlangan. Eksperimental protseduralar, agar boshqacha ko'rsatilmagan bo'lsa, oziq-ovqat yoki suv taqiqlash / yo'qotishlarni o'z ichiga olmaydi.

Preparatlar

Naltrekson, (5a) -17- (Siklopropilmetil) -4,5-epoksi-3,14-dihidromorfin-6-bitta gidroxloridi Abcamdan olingan (Kembridj, MA). Naltrekson sinov kuni yangi izotonik filtrlangan sho'r suv bilan (0.9%) eritilgan. Naltrekson teri ostidan (0, 0.03, 0.1 va 0.3 mg / kg, 1 va 30 mg / kg) 0 daqiqa oldin va oldin, ayniqsa NAcc shell va mPFC (5, 25 va XNUMX ug sessiya. Dozalar va oldindan davolash muddatlari adabiyotga asoslangan (; ; ).

Operatorning egulik kabi ovqatlanish tartibi

Mavzular shaxsiy korxonada sinov va xonalarida (; ). Qo'shimcha ma'lumot uchun qarang Qo'shimcha materiallar va usullar.

Training

Yuqorida aytib o'tilganidek, xuddi shunga o'xshash ovqatlanishning operativ modeli). Sichqoncha (n= 70) standart Harlan Teklad dietini o'zlarining uy qafasida oziqlantirishdi. Keyinchalik, AIN-76A asosidagi dietadan keyin oziq-ovqat mahsuloti 5-4 g ekstruded granulalar, 5% (kkal) karbongidrat, 65.5% , 10.4% protein, 24.1 kal / 330 g; TestDiet, Richmond, IN). Sichqoncha oziq-ovqat mahsulotlarini o'zlashtirish uchun 100 (45-mg aniq oziq-ovqat pelletlari (Chow A / I)) va suv (100 ml)). Dispenser 45-mg aniq pelletni etkazib berdi, u uy xajasi bilan bir xil bo'lgan ~ 5g extruded diet bilan ta'minlanadi. Chow kalamushlarni oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish faqatgina homeostatik ehtiyojlar bilan; ). Kundalik seanslar qorong'i davr boshlanishi va 1 soat davom etgan vaqtdan oldin bajarilgan.

Testing

1-dagi o'zini o'zi boshqarish seanslarida barqaror dastlabki chiqishlardan so'ng sinov jarayoni boshlandi. O'z-o'zini boshqarish tizimida tana vazniga, kunlik oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishga, ozuqaning samaradorligiga, shuningdek, suv va oziq-ovqat mahsulotlariga javob beruvchi sichqonlarga "ChowOperatsiya qutilarida o'quv mashg'ulot bosqichida taklif qilingan bir xil 45-mg chow peletlarini yoki "Palatable(Shokoladli aromatik formulalar 50TUL: 76% [kkal (xNUMX% [kkal]), shokoladli aromatik, yuqori sukroz (5% kkal) AIN-66.7A asosli dietasi, 12.7% yog ', 20.6% protein, 344 kal / 100g metabollash mumkin energiya, 45 mg aniq oziq-ovqat pelletlari sifatida ishlab chiqilgan; TestDiet, Richmond, IN). Ushbu shokoladli xirmonli diet barcha kalamushlar tomonidan kuchli tanlanadi (, ). Uchrashuvlar har kuni o'tkazildi.

Oziq-ovqat uchun mustahkamlashning progressiv nisbati jadvali

Tentangga o'xshash ovqatlanish tartibida iste'mol qilishni barqarorlashtirishdan so'ng, kalamushlar (n= 53) oziq-ovqatlarni nazorat qiluvchi (45-mg chow-precision pellets) uchun progressiv nisbatda o'rgatilgan. Chow guruh va 45-mg shokolad aromali, yuqori sukroz nozik pellet uchun Palatable guruh). Oziq-ovqat uchun mustahkamlashning progressiv nisbati jadvali ilgari ta'riflanganidek amalga oshirildi (; ; ). Qo'shimcha ma'lumot uchun qarang Qo'shimcha materiallar va usullar. Har bir mashg'ulotning oxirida, sub'ektlar Chow A / I har doim mavjud bo'lgan uy kafesiga qaytarib berildi ad libitum; kunlik sessiyalar o'tkazildi.

İntrakranial operatsiyalar va mikroinfuziya jarayoni

İntrakranial operatsiyalar

Operativ seanslarda iste'mol qilishni barqarorlashtirishdan keyin sichqonlar intrakraniyali kanüllerle implantatsiya qilindi. Stereotaksik operatsiyalar avval aytib o'tilganidek (; ; ). Qo'shimcha ma'lumot uchun qarang Qo'shimcha materiallar va usullar. NAcc qobig'i va mPFC uchun ishlatiladigan kanula koordinatalari A / P + 1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V -6.0 mm va A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V -3.5 edi. mos ravishda mm. Interaural bar tekis bosh suyagiga o'rnatildi (dorsal / ventral: bregma = lambda); koordinatalari Paxinos va Watson atlasiga asoslangan (). Zanglamas po'latdan yasalgan zargarlik uslubi (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, AQSh) aniqligini saqlab qoldi. Jarrohlikdan so'ng, tajribali protsedura boshlangunga qadar kalamushlarni 1 hafta davomida jarrohlik operatsiyadan tiklashga ruxsat berildi.

Mikroinfüzyon usuli

Naltrekson mikroinfuzioni uchun qo'g'irchoqli tayoq hidoyat kanülünden olib tashlandi va NACC qobig'i uchun 1.0 mm va MPFC uchun hidoyat kanülünün uchigacha 1.5 mm uchun zanglamas po'latdan enjektör bilan o'zgartirildi; Enjektor PE 20 trubkasi orqali mikroinfuziya pompasi (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, AQSH) tomonidan boshqariladigan Hamilton mikrosiringa ulanadi. Microinfusions 0.5 mL hajmini 2 daqiqaga yetkazdi; qayta oqimlarni kamaytirish uchun qo'shimcha daqiqalar uchun joylashtirildi. Tibbiy yordamlar 1-3 intervalgacha davolash-bepul sinov kunlari bilan to'liq lotin kvadratchalaridan taqdim etildi, unda oziq-ovqat mahsuloti dastlabki darajalariga qaytdi. Preparatlar boshlangunga qadar sichqonlarga 3 kunlik sham in'ektsiyasiga keltirilgan. Kanula joylashtirish (Anjir. 4) Hindiston inkini mikronizatsiyalash orqali (0.5 daqiqada 2 mL) barcha testlarning yakunida tekshirildi. 40 mikroskoplari kriostat yordamida to'planib, mikroskop ostida joylashtirildi. Mikroorganizmlar uchun ishlatiladigan 68 kalamushlaridan 3 protsessual sabablarga ko'ra chiqarildi, bu esa kanülning yo'qolishi yoki yopilishi yoki barqaror ishlashni ta'minlay olmaslikdan iborat edi. Qolgan 14 kalamushlarining 65-da, kanülün holati maqsad sayt tashqarisida edi.

Shakl 4 

Koronali kalamushlarning miya qismlari chizish. Dotslar in'ektsiya joylarini ifodalaydi (A) NAcc shell va (B) mPFC ma'lumotlar tahliliga kiritilgan.

Raqamli real vaqtda PCR

Bir kohort Chow va Palatable kalamushlar (n= 15), POMC, PDyn va PEnk peptid mRNA'nın miqdorini aniqlash uchun ishlatildi. Hayvonlar oxirgi kunlik ovqatdan keyingi ovqatdan so'ng 24 soatdan keyin qurbon bo'lishdi. Medial prefrontal korteksning punklari ham prelimbik va infralimbik mintaqalarni o'z ichiga oladi. Nucleus accumbens-ning puncheslari ikkala qobiq va yadro qismlarini o'z ichiga oladi. Protseduralar ilgari ta'riflanganidek bajarilgan (). Tafsilotlar uchun qarang Qo'shimcha materiallar va usullar.

Statistik tahlil

Naltreksonning oziq-ovqat iste'moliga, suv olishiga va to'siq nuqtasiga ta'siri ikki tomonlama aralash loyihalashning ANOVA-lari yordamida tahlil qilingan, Diet History-ning sub faktor omili va Ta'sir etuvchi vosita sifatida ichki omil sifatida baholandi va keyinchalik bir tomonlama ANOVA-ni takroriy choralar ko'rildi. Diyet tarixining mRNA darajalariga ta'siri o'rganilmagan talabalar yordamida tahlil qilindi t- sinovlar. Normallik testini muvaffaqiyatsiz yakunlagan o'zgaruvchilar). Statistik paketlar Instat 3.0 (GraphPad, San-Diego, KA) va Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL) ishlatilgan.

natijalar

Opioid antagonisti naltreksonning tizimli administratsiyasini operativ bintga o'xshash ovqatga ta'siri

Naltreksonning dozasini mustaqil ravishda kamaytirish FR1 ning oziq-ovqat uchun javob berishini muntazam ravishda kamaytiradi Chow va Palatable guruhlar (Shakl 1A; Davolash: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Xun tarixi Xni davolash: F(3,54) = 0.64, ns). Bir tomonlama ANOVA'lar dori-darmonlarni davolashda ikkala ta'sirini tasdiqladi Chow (Davolash: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) va Palatable kalamushlar (davolash: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Post hoc tahlillari shuni ko'rsatdiki, 0.03 mg / kg dozasi samarasiz bo'lsa ham, 0.1 va 0.3 mg / kg dozalari transport vositalarining holati bilan taqqoslaganda ikkala guruhda oziq-ovqatning o'z-o'zini boshqarishini sezilarli darajada kamaytirdi. Bundan tashqari, suv olish davosi ta'sir ko'rsatdi (1 stol; Davolash: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Xun tarixi Xni davolash: F(3,54) = 0.76, ns). Bir tomonlama ANOVA'lar ikkala dori-darmonlarni davolovchi ta'sirini tasdiqladi Chow (Davolash: F(3,27) = 4.97, p<0.007) va Palatable (Davolash: F(3,27) = 3.76, pKalamushlar. Post-hoc tahlilida, 0.022 va 0.1 mg / kg dozalari kiritilgandan so'ng, suv iste'molining sezilarli darajada kamayganligi aniqlandi Chow kalamushlar va 0.3 mg / kg dozasida Palatable sichqonlar, avtomobilning holatiga nisbatan.

Shakl 1 

Tizimli davolashni naltrekson (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, teri ostiga) bilan ta'siri. (A) Oziq-ovqat o'zini o'zi boshqarish (n= 20) va (B) mustahkamlash jadvali jadvali bo'yicha keskin nuqtan= 19) erkak Wistar kalamushlarida. Panellar vakili M± SEM. ...
1 stol 

Naltrekson preparatining suv olishiga ta'siri

Opioid antagonisti naltreksonning oziq-ovqatga mustahkamlash jadvali jadvali bo'yicha tizimli qo'llanilishining ta'siri.

Naltrekson, tizimli ravishda qo'llaniladigan, dozani har ikkalasida ham to'xtash nuqtasini kamaytirdi Chow va Palatable kalamushlar (Shakl 1B; Davolash: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Xun tarixi Xni davolash: F(3,51) = 1.96, ns). Davolashning asosiy ta'siri (Chow guruh; Davolash: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Palatable guruh; Davolash: F(3,24) = 6.87, p<0.002), post-hoc tahlillari shuni ko'rsatdiki, 0.3 mg / kg dozasi ikkala guruhdagi tanaffus nuqtasini sezilarli darajada kamaytirdi.

Naltrekson mikroinfusziyasini NAcc qobig'iga operatsiyaga uchragan taomlarga ta'siri

NAcc dori ichiga Naltrekson mikroinfusi ikkalasida ham oziq-ovqat uchun javob bermayapti Chow va Palatable guruh (Shakl 2A; Davolash: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Xun tarixi Xni davolash: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Bir tomonlama ANOVA preparatlari ikkalasida ham dori davolash ta'sirini aniqladi Chow (Davolash: F(2,18) = 5.72, p<0.01) va Palatable kalamushlar (davolash: F(2,18) = 5.344, pMos ravishda <0.02). Bundan tashqari, post-hoc tahlillari ikkalasida ham eng yuqori dozada (25 mg) davolanishdan so'ng oziq-ovqat mahsulotlarini o'z-o'zini boshqarishda sezilarli pasayishlarni aniqladi. Chow va Palatable guruhlar. Suvni iste'mol qilish dori-darmonlardan davolanmadi (1 stol; Davolash: F(2,32) = 2.48, ns; Xun tarixlari X davolash: F(2,32) = 0.65, ns).

Shakl 2 

NAcc qobig'idagi mikroinfuziyaning naltrekson bilan ta'siri (0, 5, 25 ig / yon) (A) Oziq-ovqat o'zini o'zi boshqarish (n= 18) va (B) mustahkamlash jadvali jadvali bo'yicha keskin nuqtan= 17) erkak Wistar kalamushlarida. Panel vakili M± SEM. Ramzlar ...

Naltrekson mikroinfuzsiyani NAcc qobig'iga oziq-ovqat mahsulotlarini mustahkamlash jadvali jadvali bo'yicha ta'sir ko'rsatadi

Naltrekson saytga xos ravishda NAccga mikroinfuzitsiya qilinganida, har ikkalasida ham kesish nuqtasining sezilarli darajada pasayishi Chow va Palatable guruhida kuzatildi (Shakl 2B; Davolash: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Xun tarixi Xni davolash: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Ushbu natija ANOVA-larning ikkala guruhning har birida alohida-alohida bajarilishining bir usuli bilan tasdiqlandi (Chow guruh; Davolash: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Palatable guruh; Davolash: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Post-hoc tahlilida 5 va 25 mg dozalarda mikroinfuziya qilinganida, ikkala guruhda sinish nuqtasi sezilarli darajada kamayganligi aniqlandi. To'xtash nuqtasining pasayishi kattaligi bilan taqqoslangan Chow va Palatable kalamushlar (50.8% va 53.2%, mos ravishda avtomobilning shartlariga nisbatan).

Naltrekson mikroinfusziyasini mPFC ga operatsiyani bajarish bilan bog'liq operatsiyalarda ta'sir qilish

Naltrekson-sayt, xususan, mPFC ning mikroinfuzsiyasiga ta'sir etuvchi turli oziq-ovqat mahsulotlariga ta'sir ko'rsatdi Chow va Palatable sezilarli ta'sir o'tkazish orqali aniqlanganShakl 3A; Davolash: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Xun tarixi Xni davolash: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Darhaqiqat, naltrekson chov ichidagi javobga ta'sir ko'rsatmadi Chow kalamushlar (davolash: F(2,12) = 0.68, ns), dozani o'z-o'zidan siqib chiqaruvchi bintga o'xshash ovqatni kamaytiradi Palatable kalamushlar (davolash: F(2,18) = 9.25, p<0.002), transport vositasining holati bilan taqqoslaganda, 25 mg dozadan keyin sezilarli pasayishni ko'rsatadigan post-hoc tahlillari bilan. Shuning uchun mPFCga mikroinfuziya qilingan naltrekson tanlab ichkilikka o'xshash ovqatni ta'sir qildi Palatable kalamushlar, nazorat sichqonlarida oziqlantirishga ta'sir qilmasdan. Bundan tashqari, naltrekson suvni sotib olishga hech qanday ta'sir ko'rsatmadi (1 stol; Davolash: F(2,30) = 1.89, ns; Xun tarixlari X davolash: F(2,30) = 0.69, ns).

Shakl 3 

Mikrotofiziyaning naltrekson bilan ta'siri (0, 5, 25 mkg / tomoni) mPFC da (A) oziq-ovqatni o'z-o'zini boshqarish (n= 17) va (B) mustahkamlash jadvali progressiv nisbati bo'yichan= 17) erkak Wistar kalamushlarida. Panel vakili M± SEM. Ramzlar quyidagini bildiradi: ...

Naltrekson mikroinfuzsiyaning mPFC ga oziq-ovqat mahsulotlarini mustahkamlash jadvali jadvali bo'yicha ta'siri

Ikki tomonlama ANOVA to'xtash nuqtasida bajarildi Chow va Palatable naltreksonni mPFCga mikroinfuziyadan so'ng bajaradigan kalamushlar dori-darmonlarni davolashning asosiy ta'siriShakl 3B; Davolash: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Xun tarixi Xni davolash: F (2,30) = 1.84, ns). Biroq, bir tomonlama ANOVA tahlillari dori-darmonlarni davolashda ta'sirini aniqladi Chow Guruh (davolash: F(2,18) = 4.43, p<0.027), post-hoc tahlilidan so'ng na 5 mg va na 25 ug dozasi avtomobil holatidan sezilarli darajada farq qilmadi. Ehtimol, ANOVA tomonidan ko'rsatiladigan davolanishning muhim samarasi, transport vositasining holati bilan taqqoslaganda, 5 mg dozadan keyin to'xtash nuqtasining ortishi tendentsiyasi bilan bog'liq. Boshqa tomondan, Palatable guruhda dori-darmonlarni davolashning asosiy ta'siri kuzatilishi mumkin (davolash: F(2,12) = 5.31, p<0.02) va mPFCga mikroinfektsiyalangan eng yuqori doz vosita holatiga nisbatan sinish nuqtasini sezilarli darajada kamaytirdi.

Raqamli real vaqtda PCR

Haqiqiy real vaqtda PCR miqdori oxirgi oziq-ovqat o'zini o'zi boshqarish sessiyasidan keyingi 24 soat oralig'ida POMC, PDyn va PEnk Chow va Palatable kalamushlarni NAcc (Raqamlar 5A, 5B va 5C). Biroq, POMC mRNA darajalari PFC'de mazmunli darajada yuqori edi Palatable kalamushlarga nisbatan Chow kalamush (117.9% oshishi; Shakl 5D). Bundan tashqari, PFC ning PDIN ekspresyon sathi Palatable kalamushlarni nisbatan ancha past edi Chow kalamushlar (49.3% pasayish; Shakl 5E). PFKdagi PEnk mRNA darajasida ikki guruh o'rtasida farq yo'q (Shakl 5F).

Shakl 5 

NAcc (PACC, PDyn va PEnk mRNA ifodasi)A, B va C) va mPFC (D, E va F) erkak Wistar kalamushlarni. Brain joylari oxirgi kunlik ovqatdan keyin ovqatlanish seansidan keyin 24 soat to'plandi. Ma'lumotlarni ko'rsatadi M± SEM foiz sifatida ifodalangan Chow guruh; ...

muhokama

Biz ushbu ishda tizimli ravishda qo'llaniladigan opioid antagonisti naltreksonni iste'mol qilishni va oziq-ovqat olishni rag'batlantirishni qisqartirishini ko'rsatamiz, shuningdek, har ikkala kalamushda ham suvni iste'mol qilishni qisqartiradi va odatdagi chov dietasini o'zlashtirib, juda mazali xun. Muhimki, naltreksonning NAcc qobig'iga mikroinfuztsiyalanganida ham, chov va xushbo'y oziq-ovqat mahsulotlariga ta'siri saqlanib qolganda, opioid antagonist iste'molni va mPFCga mikroinfusirovka kiritilganda juda yoqimli ovqatlar olish uchun g'ayratni tanlab kamaytirdi. Bundan tashqari, naltreksonun mPFC'ye mikroinfüzyonunun keyin kuzatilgan qiziqishlariga ta'sir selektivitesini tasdiqlash, POMC va PDyn'in mRNA ekspresyonu mPFC'de yo'qolgan, lekin NAcc'ta, nazorat qilish sıçanlarına nisbatan taqiqlangan ovqat sıçanlarının emas. Har ikki sohada ham PEnk ning gen ekspressionida hech qanday ta'sir ko'rsatilmagan.

Tizimiy usulda qo'llaniladigan naltrekson, shuning uchun ham doza mustaqil ravishda oziq-ovqat iste'molini kamaytirdi Palatable va Chow kalamushlar. Tizimli giyohvand moddalarni davolash, shuningdek, choyni va mazali ovqatlanishni mustahkamlash jadvali jadvali bilan ta'minlash uchun mehnatni rag'batlantirishni qisqartirgan, kuchlarni mustahkamlovchi kuchlarni baholash uchun foydalanilgan tasdiqlangan xatti-harakatlarning paradigmasi; ). Yuqori doz naltreksonni teri ostiga kiritilgach, FR1ning reaktsiyasini kamaytirishdagi maksimal effektlar kattaligi va takomillashuv jadvali jadvalining kesish nuqtasi ikki guruhda (FR1: 58.2% va 54.0%, progressiv nisbat: 40.5 % va 43.3% ga teng Chow va Palatable kalamushlar, navbati bilan). Shuning uchun tizimli naltreksonning oziq-ovqat mahsulotlariga ta'siri ehtimol, ham homeostatik, ham hedonik oziqlantirish xatti-harakatlarini bartaraf etish bilan bog'liq (masalan,). Qizig'i shundaki, naltreksonning teri ostiga qo'llanilishi oqibatida oziq-ovqat uchun tanlovli bo'lmadi, chunki dori-darmonlar ham nazorat ostida, ham sindirib tashlangan sichqonlarda suv olishni kamaytirdi. Umuman olganda, bu dastlabki kuzatishlar, ingichka xulq-atvorga qarshi umumiy bosim ta'sirini ko'rsatib, opioid antagonisti bilan).

Ushbu tadqiqotda NAcc qobig'idagi opioid retseptorlari binge-ovqat iste'molining iste'mol va motivatsion jihatlariga vositachilik qiladimi-yo'qligini aniqlashni istadik. Haqiqatan ham, ushbu sohadagi opioid tizim oziq-ovqat mahsulotlarining foydali xususiyatlarini modulyatsiya qilishga). Bu erda NAcc qobig'iga mikroenfuzlangan naltreksonning nafaqat juda xushbo'y ovqatni iste'mol qilish emas, balki oddiy chovni iste'mol qilish ham kamayganini ko'rsatamiz. Xuddi shunday natija naltrekson mikroinfuzsiyaning NAcc qobig'ining oziq-ovqat uchun mustahkamlash progressiv nisbati jadvali kesishmasiga ta'sirini sinab ko'rganimizda olingan. Darhaqiqat, dori-darmonlarni davolash, go'sht yeyish va tekshirish sichqonlarida oziq-ovqat olish uchun g'ayratni kamaytirmadi. Ushbu topilmalar NAcc qobig'idagi opioid retseptorlari ovqatlanish xatti-harakatining umumiy modulatsiyasini va oziq-ovqat mahsulotlarining samaradorligini mustahkamlashni, ratsionning turidan yoki rag'batlantiruvchi ta'siridan qat'iy nazar, ko'rsatadi. Ushbu farazni qo'llab-quvvatlash uchun, Kelley va hamkasblari NAcc ichidagi m-opioid retseptorlari blokadasining standart chiv dietasi va sukroz eritmasini). Naltreksonning tizimli administratsiyasidan so'ng biz kuzatgan narsalarga qarama-qarshi bo'lganimiz sababli, preparatning NAcc shell mikroinfüzyonu, bu miya hududida joylashgan opioid retseptorlari, odatda, ingichka xulq-atvorda emas, balki oziqlantirish xatti-harakatlarining modulatsiyasida ishtirok etishini bildiradi. suv olishni bostirish uchun yuqori dozalarga ehtiyoj bor.

Bundan tashqari, mPFC ichidagi opiyoid tizimining juda yoqimli ovqatlardan iborat binge-ovqatni iste'mol qilishda muhim ahamiyatga ega ekanligini tekshirdik. Bizning tadqiqotimizda opioid antagonistning mPFC mikroinfüzyonu selektif sifatida va doza qaram bo'lib, nazorat qilish sıçanlarında muntazam chow qabul qilinishiga ta'sir qilmasdan, ikkilanmasdan eyiladigan sıçanlarda yuqori darajada mazali ovqatni olish uchun iste'mol va motivasyonları kamaytirdi. Har ikki guruhda ham suvni iste'mol qilish dori-darmonlar bilan davolashga ta'sir ko'rsatmadi, chunki bu ta'sirlarni oziqlantirish xatti-harakati uchun tanlab olish mumkin. Miyaning oldingi kortikal joylari oziqlantirish xatti-harakatlarining modulatsiyasida). Yaqinda tayyorlangan hisobotda mPFC ichidagi m-opioid retseptorlari ortiqcha ovlash ().

Naltreksonning ta'siri miya va periferiya bo'ylab tez tarqalishidan kelib chiqadigan muqobil talqinni muhokama qilish muhimdir, aksincha, boshqa quaterner tsivilizatsiyaga qarshi opiat antagonistlari (; ) past difüzyon oranına ega (). Ushbu talqinning farqli o'laroq, ushbu tadqiqotda, naltrekson mikronize ikki xil miya maydoniga (NAcc va PFC) Chow sichqon turli xil ta'sir ko'rsatdi. Bundan tashqari, oziq-ovqat mahsulotlariga javob berish vaqtini tahlil qilish mPFCga kiritilgan naltreksonning oziq-ovqat mahsulotlariga ta'sirini kamaytirishni aniqladi Palatable Sichqoncha mikronfüzyondan keyin faqat 6 daqiqa keyin (M± SEM: 84.3 ± 7.5 va boshqalar. 75.3 ± 6.6, vh va boshqalar. 25 μg / p<0.05). Qisqa vaqt oralig'ida, kuzatilgan effektning butun CNS yoki opioid retseptorlarining periferik blokadasidan kelib chiqishi mumkinligi haqidagi muqobil talqin qilish juda qiyin. Bundan tashqari, ushbu tadqiqotda olingan ma'lumotlarning to'g'riligini qo'llab-quvvatlash uchun adabiyotlarda miyaning ma'lum joylarida naltrekson mikroinfüzyonunun ta'siri haqida keng ma'lumot berilgan (). Shunga qaramay, naltreksonning ta'siri, Nacc shell yoki PFC bilan bir-biriga yaqin bo'lgan miya joylarining engil tarqalishiga bog'liq bo'lishi mumkin.

Naltrekson mikroinfuzyonidan so'ng oziq-ovqat mahsulotlariga prefrontal korteksga ta'siri yo'qligini muqobil izohlash. Chow kalamushlar kuzatiladigan ta'sir mu mu va kappa opioid retseptorlari bilan birgalikda birlashtirilgan blokadadan kelib chiqishi mumkin. Ikkala tizimda mukofotni o'z ichiga olgan bir nechta jarayonlarda qarama-qarshi modulatorlar ta'sirini ko'rsatishga ko'rsatma berilgan bo'lsa-da, ular gomeostatik oziqlantirishni (masalan, Chow bu ishning hayvonlari) xuddi shunday tarzda. Ikkala mu va kappa opioid retseptorlari faollashuvi oziq-ovqat mahsulotlarini ko'paytirish uchun ko'rsatildi, ammo ularning blokadasi anorektsion ta'sirlarni; Shuning uchun, bizning topilmalar NAcc va mPFC opioid tizimida qo'llaniladigan ovqatlanish harakatlarini modulyatsiya qilishda differentsial rolni ko'rsatadi; NAcc opioid retseptorlari ovqatlanishning umumiy modulatsiyasida, garchi oziq-ovqat mahsuloti turlaridan qat'iy nazar,), mPFC opioid tizimi faqat kalamushlar oziq-ovqat ustidan to'siqlik nazoratini yo'qotib bo'lgach, shakarli, rohat dietaga kirish cheklangan tarixdan so'ng ishga olinadi. Ushbu gipoteza mPFC tomonidan amalga oshiriladigan mukofotni baholashning yuqori bilim funktsiyasi va murakkab nazoratiga muvofiqdir.

Oziqlantiruvchi xatti-harakat vositachiligida NAcc opioid retseptorlari uchun ko'proq umumlashtirilgan, oziq-ovqatga xos bo'lmagan o'ziga xos roli va mPFC ni tanlab olish bo'yicha gipotezasi POMC, PDyn va PEnk ning gen ekspresyoni tahlillari bilan qo'llab-quvvatlandi. NAcc da uchta genni ifodalashda sezilarli farq yo'q edi. Aksincha, mPFC da, pishirish sichqonlari, POMC mRNA darajasida ikki marotaba ko'payganligini ko'rsatdi, bu esa PDY ning mRNA darajasida, nazorat chow ratlari bilan solishtirganda, xNUMX% kamayishi bilan birga namoyon bo'ldi.

POMC va PDyn genlari bu ikkala miya joylarida ifodalanadi (; ; ). (Biroq, mPFCda e'lon qilingan opioid peptidlar turli miya hududlaridan hujayralar jismlaridan (masalan, ventral tegmental maydondan), mPFC ichidagi naltrekson mikroinfüzyonu so'ng ushbu ishda kuzatilgan oqibatlarning bir xil miya hududida POMC va Pdyn ekspresyonunun o'zgarishi bilan bog'liq bo'lmasligi mumkin. POMC, m (tercihen d) opioid retseptorlari bilan bog'langan endorfinlarning kashfiyotchisi bo'lib,), PDyn esa k-opioidli retseptorlarni afzal ko'rgan dynorphinlarning kashf etuvchisi (). Keng ko'lamli dalillar m-va k-opioid retseptorlarining migadagi turli jarayonlarni modulyatsiyasida, analjeziya, tolerantlik, xotira jarayonlari va mukofot (masalan,; ). Xususan, ushbu gipotezaga muvofiq, m-opioid retseptorlari oziq-ovqat va ba'zi bir giyohvand moddalarni iste'mol qilish xususiyatlariga vositachilik qilish uchun keng tarqalgan); Boshqa tomondan, k-opioid retseptorlari ularning yovuz va disforik ta'siriga vositachilik qilish uchun namoyish etilgan va "mukofotga qarshi" tizimning bir qismi sifatida tavsiya etilgan (). Eng muhimi shundaki, ushbu tadqiqotlar doirasida prefrontal korteks ichidagi m- yoki k-opioid retseptorlari iqtisodiyotning faollashuvi aks-sado beruvchi ta'sirlarni namoyish qilish uchun namoyon bo'ldi: selektiv m-opioid retseptorlari agonistlarining mikroinfusiyalari joyni afzal ko'rishga olib keladi, mikroinfusiyalar k-opioid retseptorlari agonistining joylashishi).

Muhokama qilinadigan muhim masala - bu tadqiqotda kuzatilgan mRNA ekspresyonidagi o'zgarishlar o'rtasida birikma kaloriya iste'moli yoki tana vaznidagi farqlarga bog'liqligi Chow va Palatable kalamushlar. Garchi oziq-ovqat mahsuloti va tana vazni miqdoriy Real-Time PCR uchun ishlatiladigan hayvonlar guruhida qayd etilmagan bo'lsa-da, biz bu erda ishlatiladigan binge-ovqatni iste'mol qilish usuli kümülatif oziq-ovqat mahsulotlariga yoki tana og'irligiga ta'sir qilmasligini ilgari ko'rdik. Haqiqatan ham, soppa-sog'inalarda ovqatlanish juda xushbo'y dietaga 1x kirish vaqtida ortiqcha iste'mol qilishni ko'rsatadi, lekin kunning qolgan 23 soati davomida odatdagidan choy dietasini). Shu sababli iste'mol qilishning bu noto'g'ri shakli shunchaki ovqatlanish va nazorat sichqonlari orasida kaloriya miqdori yoki tana vaznining farqli bo'lishiga olib kelmaydi ().

Binge ovqatlanish buzilishi va giyohvand moddalarni iste'mol qilishning intoksikatsiya / tushirish tartibi bo'yicha overeating / cheklash modellari orasida o'xshashlik mavjud bo'lsa-da (), ushbu tadqiqotda ishlatiladigan hayvon modeli o'rganish uchun ham foydali bo'lishi mumkinmi, bu juda yoqimli ovqatlardan olib tashlash bilan bog'liq salbiy simptomologiya ma'lum emas. POMC ("pro-mukofot" tizimi) ning oshganligi va bu erda kuzatilgan Pdyn ("piyodalarga qarshi mukofot" tizimi) ifodasi, ta'mli dietadan olinishi hayvonlarning salbiy his-tuyg'ularga duch kelmasligini ko'rsatadi. Shu bilan birga, diet velosipedining bu muhim jihatini hal etish uchun emotsionallikni baholash va stress tizimlarini (masalan, kortikotropinni chiqaruvchi omil) mumkinligini baholash bo'yicha qo'shimcha tadqiqotlar zarur bo'ladi. Shuning uchun, mPFKda kuzatilgan POMC va Pdynning gen ekspresyonidagi differentsial o'zgarishlar, mazmunli oziq-ovqat mahsulotlarining foydali xususiyatlarini umumiy kuchaytirishi sifatida talqin etilishi mumkin, bu ularning natijasi bo'lishi mumkin.

Umuman olganda, ushbu tadqiqot natijalari miyaning prefronto-kortikal mintaqalarida opioid tizimning oziqlantirish xatti-harakatini nazorat qilishda va uni yalpizli yigitlarda kuzatilgan juda yoqimli ovqatlarning haddan tashqari iste'mol qilinishining muayyan kontekstiga kengaytirilishi haqidagi gipotezasini qo'llab-quvvatlaydi (). Miyaning fronto-kortikal mintaqalari mukofotni baholash va qaror qabul qilishda katta rol o'ynaydi (); keng adabiyotda giyohvandlik va ovqatlanishning buzilishi bilan bog'liq kasalliklar mPFCda o'zgaruvchan mukofotni baholash bilan bog'liq bo'lgan funktsiyalarni ko'rsatmoqda). Xulq-atvorli, farmakologik va molekulyar kuzatishlarimiz shuning uchun opioid tizimining hedonik ovqatlanishning asosiy vositachisi bo'lgan gipotezani qo'llab-quvvatlaydi () va mPFCdagi opioid tizimining neyroxodizatsiya qilishlari juda yoqimli ovqatlarning hiper tekshiriluvchanligi uchun javobgar bo'lishi mumkin, bu esa ovqatlanish ustidan nazoratni yo'qotishiga olib keladi.

 

Qo'shimcha materiallar

Supp materiali

rahmat

Texnik yordam uchun Stiven Sent Kir, Aditi R. Narayan, Vamsey Nerukonda, Nuh Kelley, Jin Von Park, Anop Ravilla va Sishir Yeetiga, shuningdek muharrirlik yordami uchun Tamara Zerichga minnatdorchilik bildiramiz. Ushbu nashr Milliy Giyohvandlik Instituti (NIDA), Milliy Ruhiy Sog'liqni saqlash Instituti (NIMH) va Spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish va alkogolizm milliy instituti (NIAAA) tomonidan berilgan DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 va AA016731 ​​raqamlari orqali amalga oshirildi. , Piter Polning karyerasini rivojlantirish professori (PC) va Boston universiteti bakalavriat tadqiqot imkoniyatlari dasturi (UROP) tomonidan. Uning mazmuni faqat mualliflarning zimmasida va Milliy Sog'liqni Saqlash Institutlarining rasmiy qarashlarini aks ettirishi shart emas.

Izohlar

Mualliflar hissasi

Evropa Ittifoqi, PC va VS tadqiqot kontseptsiyasi va dizayni uchun mas'ul edi. AB, PC va VS xarakat va molekulyar tajribalarni amalga oshirdi. AB va PC ma'lumotlarni tahlil qilishni amalga oshirdi. PC, VS va LS topilmalarni talqin qilishga yordam berdi. AB va PC qo'lyozma loyihasini tayyorladi. PC, VS va LS muhim intellektual kontent uchun qo'lyozmalarning tanqidiy qayta ko'rib chiqilishini ta'minladi. Barcha mualliflar kontentni tanqidiy ko'rib chiqdilar va nashr etish uchun oxirgi nashrni tasdiqladilar.

 

Manbalar

  • Akritas MG. Ba'zi ikki faktorli dizaynlarda unvonlarni konvertatsiya qilish usuli. Amerika statistika uyushmasi jurnali. 1990; 85 (409): 73-78.
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Shakar giyohvandlik uchun dalillar: intervalgacha, ortiqcha shakarni iste'mol qilishning qiziqish va neyrokimyoviy ta'siri. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20-39. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Sichqonlarda konditsioner joy imtiyozi paradigmasi bilan xaritaga kiritilgan opioidlarning motivatsion ta'sirini vositachilaydigan neyroanatomik ob'ektlar. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489-495. [PubMed]
  • Blazo A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Xotinimsiz erkaklar sichqonlarida izokalorik tekshirgichlar o'rtasida dürtüsel bir tanlovi baholash uchun o'zgartirilgan, bir tuzilish kechiktirish vazifasi: 5-HT (2) A / C va 5 -HT (1) A retseptorlari agonistlari. Psixofarmakologiya (Berl) 2012; 219 (2): 377-386. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Bodnar RJ, Shisha MJ, Ragnaut A, Cooper ML. Nukleus akumbensidagi general, mu va kappa opioid antagonistlari oziq-ovqat iste'mol qilishni glyukoprivik va mazali sharoitlarda o'zgartiradi. Brain Res. 1995; 700 (1-2): 205-212. [PubMed]
  • Bodnar RJ, Lamonte N, Isroil Y, Kandov Y, Ackerman TF, Xaymaova E. Sichqoncha orqali agonistlik bilan bog'liq oziqlantirish vositasida ventral tegmental hududi va yadro akumbenslari o'rtasidagi o'zaro opioid-opioid ta'sirlari. Peptidlar. 2005; 26 (4): 621-629. [PubMed]
  • Boeka AG, Lokken KL. Prefrontal tizimlarning egulik ovqatlanishiga aralashuvi. Og'irlikning buzilishi. 2011; 16 (2): e121-e126. [PubMed]
  • Carlezon VV, Jr, Devine DP, Wise RA. Nukleus akumbensida nomifensinning odatiy harakatlari. Psixofarmakologiya (Berl) 1995; 122 (2): 194-197. [PubMed]
  • Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Xavfli qaror qabul qilishda insulin va ventromedial prefrontal korteks lezyonlarining differentsial ta'siri. Miya. 2008; 131 (Pt 5): 1311-1322. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Cooper SJ, Jekson A, Kirkham TC. Endorin va oziq-ovqat iste'moli: kappa opioid retseptorlari agonistlari va giperfagiya. Farmakol Biochem Behav. 1985; 23 (5): 889-901. [PubMed]
  • Corwin RL. Bingeing sichqonlari: intervalgacha ortiqcha harakatlar modeli? Tuyadi. 2006; 46 (1): 11-15. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Simpoziumga umumiy nuqtai - Oziq-ovqatga qaramlik: haqiqatmi yoki fantastika? J Nutr. 2009; 139 (3): 617-619. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla E.P. Ratsionga ta'sir qiladigan obezlikka sezgir va qarshilikka chidamli kalamushlarda mikroorganizmni oziqlantirish: urokortin 2 ning markaziy ta'siri. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487-504. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rays KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla E.P. CRF tizimini ishga olish kompulsiv ovqatlanishning qorong'u tomoniga yordam beradi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2009; 106 (47): 20016-20020. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla E.P. Qabul qilingan oziq-ovqat mahsulotlariga intervalgacha kirish sichqonlarda chovning mustahkamlash samaradorligini pasaytiradi. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066-R1076. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla E.P. Opioidlarga qaramli oldindan salbiy kontrast va yuqori darajada iste'mol qilinadigan oziq-ovqat mahsulotlari bilan cheklangan kalamushlarda ovqat eyish kabi. Neyropopsikofarmakologiya. 2008b; 33 (3): 524-535. [PubMed]
  • Cottone P, Vang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rays KC, Hayashi T, Sabino V. Sigma-1 Reseptorlarining antagonizmi kompulsiv ovqatlanish bloklari. Neyropopsikofarmakologiya. 2012 [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Day R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong V, Lindberg I. Prodinorphin protrotein convertase 2 bilan ishlov berish. Karbokupipididaz faolligida bitta asosiy qoldiqlarda va yaxshilangan qayta ishlashda parchalanish. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829-836. [PubMed]
  • Epstein DH, Shoham Y. Cheesecake yeyishdagi kalamushlar va oziq-ovqatga qaramlik masalasi. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529-531. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Frenk X, Rogers GH. Naloksonning oziq-ovqat va suvga sarflanadigan suyuqliklarga ta'sirini bostirish. Behav Neural Biol. 1979; 26 (1): 23-40. [PubMed]
  • Garzon M, Pickel VM. Mesokortikal neyronlarning Leu5-enkefalin immunoreaktivligining ultratural strukturali joylashuvi va ularning ventral tegmental sohasidagi kirish terminali. Sinaps. 2004; 52 (1): 38-52. [PubMed]
  • Gosell B, Levine AS, Morley JE. Mu, kappa va delta opioid retseptorlari selektor agonistlari tomonidan oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni rag'batlantirish. Hayot sci. 1986; 38 (12): 1081-1088. [PubMed]
  • Xagan MM, Moss DE. Sichqonlarda mazali taomlarni iste'mol qilishning vaqti-vaqti bilan cheklanganligi bilan bog'liq cheklangan tarixdan so'ng, idrorli ovqatlanish naqshlarining davomiyligi: bulimiya nervoza uchun oqibatlar. Int J Eat Disord. 1997; 22 (4): 411-420. [PubMed]
  • Holtzman SG. Nalokson va D-amfetaminning alohida va kombinatsiyalangan usullarining ta'sir etuvchi ta'siri. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51-60. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp Sm, Kornetskiy S, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Surunkali, intervalgacha ovqatdan juda yoqimli oziq-ovqat mahsulotidan foydalanishni majburiy ovqat kalamushlarida depressiv-xarakterli xatti-harakatlar keltirib chiqaradi. Behav Farmakol. 2012; 23 (5-6): 593-602. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Javaras KN, Pope HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Psixiatriya va tibbiy kasalliklarga chalingan ovqatlanish bilan bog'liq kasalliklarning birgalikda paydo bo'lishi. J Clin Psixiatriya. 2008; 69 (2): 266-273. [PubMed]
  • Kelley AE, Bless E.P., Swanson CJ. Sichqoncha ichidagi suyuqlik va suyuqlik ichish uchun yadro gulxanlariga kiritilgan opiat antagonistlarining oqibatlarini tekshirish. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499-1507. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Giyohvandlik, mukofotni regulyatsiya qilish va allostaz. Neyropopsikofarmakologiya. 2001; 24 (2): 97-129. [PubMed]
  • Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirk Km. Oddiy hayotda xun cheklashning qiziqish va biologik korrelyatlari. Tuyadi. 1989; 12 (2): 83-94. [PubMed]
  • Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Miyadagi opioid tizim tomonidan mukofotlash. Physiol Rev. 2009; 89 (4): 1379-1412. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Sichqoncha medial prefrontal korteksdagi pro-opiomelanokortin mRNA ning mavjudligi, yadro gardimanlari va ventral tegmental sohasi: RT-PCR va in situ hibridizatsiya metodlari bo'yicha tadqiqotlar. Neyropeptidlar. 2007; 41 (6): 421-431. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Opioid antagonisti naltreksonni DAMGO tomonidan ventral tegmental sohada va sichqonchaning yadroidagi akumbens qobig'ining hududida oziqlantirishga ta'siri. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Sichqon MSSda opioid retseptorlari mRNA ifodasi: anatomik va funktsional ta'sir. Trends Neurosci. 1995; 18 (1): 22-29. [PubMed]
  • Mena JD, Sadegyian K, Baldo B.A. Frontal korteksning cheklangan hududlarida muopioid retseptorlari tomonidan stimulyatsiya qilish orqali giperfagiya va karbongidrat iste'molini indüksiyalash. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249-3260. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Frontal kortikal miya joylarida potentsial roli va defitsiti oziq-ovqat mahsulotlarini boshqarishni nazorat qiladi. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625-626. [PubMed]
  • Neytan PJ, Bullmore ET. Lazzatlanishdan gastronomikadan tortib motivasion haydovchiga: markaziy mu-opioid retseptorlari va ovqatni eyish odatlari. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995-1008. [PubMed]
  • Pan ZZ. mu-kappa opioid retseptorlari qarama-qarshiligi. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94-98. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson S Stereotaksik koordinatlarda Rat Brain. Ikkinchi o'qituvchi. Orlando: Academic Press; 1986.
  • Polivy J, Herman Cp. Diyet va binging. Natija tahlili. Am Psychol. 1985; 40 (2): 193-201. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone R, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rays KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla E.P. Sigma-retseptorlarni faollashtirish Sardiniya alkogol-imtiyozli kalamushlarni sintez kabi ichishga olib keladi. Neyropopsikofarmakologiya. 2011; 36 (6): 1207-1218. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla E.P. 14-metoksimetopon, kuchli potentsial opioid agonist, sardunyadagi spirtli ichimliklarni afzal ko'rgan sichqonlarda o'rganish orqali qabul qilishni ikki tomonlama ta'sir qiladi. Psixofarmakologiya (Berl) 2007; 192 (4): 537-546. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rays KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla E.P. Sigma-retseptorlari antagonisti BD-1063 hayvonlarning haddan tashqari ichish modellarida etanolni iste'mol qilish va kuchaytirishni kamaytiradi. Neyropopsikofarmakologiya. 2009; 34 (6): 1482-1493. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Sanger DJ, McCarthy PS. Oziq-ovqat mahsulotlarini yo'qotish va erkin ovqatlantiruvchi ratlarda morfinning oziq-ovqat va suv olishiga ta'sirining differentsial ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl) 1980; 72 (1): 103-106. [PubMed]
  • Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Metilnaloxonium bevosita intraserebral in'ektsiyadan so'ng naloksonga nisbatan sichqon miyasidan tobora sekin tushadi. Neurosci Lett. 1991; 121 (1-2): 173-177. [PubMed]
  • Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Achchiq ovqatlanishni buzilishiga nima sabab bo'ladi ?: Prekursorlarning istiqbolli tekshiruvi va natijalari. Int J Eat tartibsizlik. 2007; 40 (3): 195-203. [PubMed]
  • Taqi MM, Bazov I, Vatanabe H, Nyberf F, Yakovleva T, Bakalkin G. Spirtli ichimliklarga qaramlik bilan bog'liq prodynorphin promoteri SNP inson miyasida gen ekspresatsiyasiga ta'sir qiladigan nonkanonik AP-1 bog'lanish saytini hosil qiladi. Brain Res. 2011; 1385: 18-25. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Yadro akumbens opiat retseptorlari blokadasi sichqonchani ichidagi tomir ichidagi geroin mukofotini oshiradi. Psixofarmakologiya (Berl) 1985; 86 (1-2): 37-42. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Sichqoncha ichidagi metod naloxonium xloridni o'z-o'zini boshqarishning yo'l to'sarligiga o'z ta'sirini o'tkazishga ta'sir qilish. Farmakol Biochem Behav. 1985; 23 (3): 495-498. [PubMed]
  • Uilfli D, Berkovits R, Goebel-Fabbri A, Xirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletskiy R, Schanuel J, Van Buren D. Binge ovqat, kayfiyat va hayot sifati 2 turi qandli yoshdagi yoshlarda: bugungi o'rganishdagi dastlabki ma'lumotlar. Shifokorlar xizmati. 2011; 34 (4): 858-860. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Uilyams KL, Broadbridge CL. Naltreksonning kaltsiylarda etanolni o'zlashtirishini kamaytirish potentsiali subkutan va intraperitoneal inyeksiya uchun katta. Spirtli ichimliklar. 2009; 43 (2): 119-126. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Intra-nucleus accumbens mu va kappa opioid agonistlarining sezuvchan o'ziga xos to'yinganligiga ta'siri. Neuroscience. 2007; 146 (4): 1445-1452. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Striatal miopioidni stimulyatsiya qilishdan keyin yuqori yog'li oziq-ovqatlarni kengaytirish: mikroenjeksiyon xaritalash va fos ifodasi. Neuroscience. 2000; 99 (2): 267-277. [PubMed]
  • Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski V, Przewlocki R. Konditsionerlik kokaindan o'z-o'zini boshqarishning prodynorphin va proenkephalin gen ekspressionlariga ta'sirini kuchayishiga yordam bermaydi. Brain Res. 2006; 1069 (1): 1-9. [PubMed]