Yuqori yog 'dietasiga (2013) javoban dopamin tizimi disfunktsiyasini tiklash

. Muallifning qo'lyozmasi; PMC 2014 Jun 1da mavjud.

Nihoyasida tahrirlangan shaklda nashr etilgan:

PMCID: PMC3700634

NIHMSID: NIHMS435903

mavhum

obyektiv

Yuqori yog 'dietasi (HFD) miyaning hududlarida dopaminerjik ohangni kamaytiradimi yoki yo'qligini tekshirish va bu o'zgarishlarni HFDni olib tashlangandan keyin farq qiladimi-yo'qligini tekshirib ko'ring.

Dizayn va uslublar

Erkak va ayol sichqonchani 60 hafta davomida 12% HFD bilan oziqlangan. Qo'shimcha bir guruh XFDni olib tashlashdan keyin 4 hafta davomida baholandi. Ushbu guruhlar oziq-ovqat mahsulotlarini oziq-ovqat bilan ta'minlaydigan oziq-ovqatlar bilan solishtirildi. Sukroz va saxarin afzalligi RT-qPCR bilan dopamin bilan bog'liq genlarning mRNA ekspresiyasi bilan birga o'lchandi. Dopamin va DOPAC yuqori performanslı suyuqlik kromatografisi yordamida o'lchandi. DAT promoterining DNK metilatsiyasi metillangan DNK immunopresititatsiyasi va RT-qPCR bilan o'lchanadi.

natijalar

Surunkali HFDdan keyin sukrozning afzalligi kamaydi va keyin HFDni chiqarib yuborganidan keyin normallashdi. Dopamin genlarini ifodalashning kamayishi, dopamin tarkibining kamayishi va DAT promoter metilatsiyasidagi o'zgarishlar kuzatildi. Eng muhimi, HFDga javob va o'zgarishlarning qat'iyligi jins va miya hududiga bog'liq edi.

Xulosa

Ushbu ma'lumotlar erta hayot surunkali HFD dan so'ng dopamin ohangini kamaytiradi, bu esa jinsiy va miya hududi bilan farq qiluvchi murakkab tuzilish va qat'iylikdir. XFDning olib tashlanishi so'ng parvarish qilinmagan CNS o'zgarishlar, parhez aralashuvidan so'ng kilogrammni yo'qotish qiyinligiga hissa qo'shishi mumkin.

Kalit so'zlar: Dopamin, yuqori yog 'dietasi, DAT, jinsiy farqlar, semirib ketish, DNK metilasyonu

Kirish

Keng miqyosli, kaloriya zichligi bilan taomlanadigan oziq-ovqat mahsulotlarini ortiqcha iste'mol qilish AQShda semirishning yuqori sur'atlariga olib keladigan asosiy omil hisoblanadi (). Energiya talablari qondirilgandan so'ng, mazali taomlar ko'pincha iste'mol qilinadi, chunki taomali ovqatlarning foydali xususiyatlari homeostatik to'yish belgilarini bekor qilishi mumkin. Ko'p neyotransmitter oziqlantirish xatti-harakatida (masalan, opioidlar, dopamin, GABA, serotonin) va periferik ozuqa signallarining integratsiyalashuvida (masalan, leptin, insulin, grelin) rol o'ynaydi. Dopamin signalizatsiyasi oziq-ovqat mukofoti va mukofotni qidirish harakatlarida muhim vositachadir, chunki mezolimbik / mezobakteriyadagi dopamin oziq-ovqat, jinsiy aloqa va giyohvandlikning dori-darmonlari bilan bog'liq). Sog'lom va mazali taomlar markaziy mukofot tizimida dopaminning portlashiga olib keladi (,). Oziq-ovqatlarni sarflashning surunkali iste'moli tufayli, vaqt o'tishi bilan orttirilgan dopaminning kamayishi mukofot gipofizikasi bilan bog'liq bo'lgan moslashuvlarga olib kelishi mumkin.

Bir nechta dalillar sindromi o'zgargan dopamin funktsiyasi gipotezasini qo'llab-quvvatlaydi. Insonlarni ko'rish ishlari obez bemorlarning ajralib turadigan hududlarida faollashtirilganligini aniqladi va juda yoqimli eritma (milkshake) (). Blunted reward reaktsiyasi kam miya dopamin retseptorlari D2 mavjudligi bilan bog'liq edi. Darhaqiqat, inson dopamin D2 retseptorlariidagi mutatsiyalar ham semizlik, ham giyohvandlik bilan bog'liq (). Sinopda dopamin tarkibida katta miqdorda dopamin tashuvchisi (DAT) sotib olinadi. Dopamin tashuvchilar darajalari tana ommaviy indekslari bilan salbiy bog'liq va DATning genetik varianti ham semizlik bilan bog'liq (,). Ob'ektiv hayvonlarning modellari bazal ekstrasellular dopaminda va dopamin nörotransmisyonunda yadro akumbens va ventral tegmental sohada (,,). Surunkali yuqori yog '(HF) dietasidan keyin dopamin bilan bog'liq genlarda pasayish mukofot hududlarida signallarni kamaytirishni nazarda tutadi (, ,,). Surunkali yuqori yog 'dietasidan so'ng dopamin faoliyatida bu kamayish, tabiiy natijalarga sezgirlikni kamaytirishi va davomiy ortiqcha iste'mol qilish va qo'shimcha kilogramm ortishiga yordam beradi.

Erta hayot miya rivojlanishining muhim davridir va erta oziqlanish muhiti oziq-ovqat mahsulotlarini qabul qilish va energiya almashinuvini boshqaradigan miya yo'llariga ta'sir ko'rsatishi mumkin. Sichqonlarning bir hafta qadar kam yog'li ovqatlanishiga erta ta'sir qilish kattalar kaloriya iste'molini va dopamin bilan bog'liq signalizatsiya molekulalarini ifodalashni o'zgartirdi (). Bundan tashqari, laktatsiya davrida kichik axlatning soni bilan boshqariladigan sichqonlardagi oziqlanishdan keyin erta davrdan boshlab, gipotalamik rivojlanishni o'zgartirib, naslni kattalar obesitiga mos keladi). Erta hayotning oziqlanishi miya rivojlanishiga va semirib ketish xavfiga ta'sir etishi aniq bo'lsa-da, bu o'zgarishlarning umr bo'yi nisbatan barqarorligi haqida juda kam narsa ma'lum. Bundan tashqari, oldingi ishlar erkak jinsida qilingan, ammo ayollarda kamdan-kam hollarda o'rganildi. Ushbu maqsadlar uchun, erkak va ayol sichqon ham, gen ekspresyonu va dopamin metabolizmasındaki o'zgarishlar, 8 hafta davomida tug'ilishdan HF xun surunkali iste'moli bilan erta hayotda obez so'ng, o'rganildi. Dopamin tizimi, shuningdek, o'zgarishlarning saqlanib qolishi yoki yo'qolib borayotganligini tekshirish uchun HF dietasini olib tashlashdan keyin 4 hafta davomida baholandi.

Boshqaruv va protseduralar

Hayvonlar va eksperimental model

C57BL / 6J urg'ochi DBA / 2J erkaklar bilan oziqlantirildi (Jekson laboratoriyasi, Bar-Liman, ME). Barcha barajlar tomchilatib yuborilgunga qadar standart tekshirishli dietani (xxNUMX, 5755% protein, 18.5% yog ', 12% karbongidrat), yuqori yog' dietasiga (Test Diet, Richmond, IN # 69.5G58; 9% protein, 18% yog 'va 60% karbongidrat). O'simliklar va urug'larni xomiladorlik haftasi 20.5 haftada sutdan ajratilgan va 3 haftalikgacha tekshirish dietasida yoki yuqori yog'li dietada saqlangan. Tana og'irligi haftalik tarzda qayd etilgan va har ikkala erkak (n = 12-5) va ayol (n = 10-5) sichqonlari ishlatilgan. Pensilvaniya universiteti Institutional hayvonlarni parvarish qilish va ulardan foydalanish bo'yicha qo'mitasi (IACUC) barcha protseduralarni tasdiqladi.

Sukroz va sakarinning afzalligi

Har xil eksperimentlarda sichqonchani individual ravishda joylashtirildi (n = 8-10 / guruh) 3 kun uchun standart hujayralardagi bir shisha 200 ml test eritmasi (4% sukroz yoki 1% saxarin eritmasi (w / v)) va boshqasi 200 ml musluk suvli shisha. Choy choyi mavjud edi ad libitum. Sucroz (ml), suv (ml) va oziq-ovqat iste'moli (g) o'lchandi va idishlarni joylashtirish har kuni qayta tiklandi. Preference oxirgi 2 kundan boshlab quyidagi o'lchovlarning o'rtacha qiymatlari yordamida hisoblandi: afzallik = = [(sukroz iste'moli / sukroz + suv sarfi) × 100].

Genomik DNK va miyadan umumiy RNK izolyatsiyasi

Hayvonlar (n = 5 / gruppa) karbongidning ortiqcha dozasi bilan ovuta qilindi, so'ngra bachadon bo'yni dislokatsiyasi; Amerika veterinariya tibbiyot assotsiatsiyasining ötanaziya guruhi tomonidan tavsiya etilgan usul. Keyin, miya shovqinlari tez o'chirilib, RNAlater (Ambion, Austin, TX) ning diseksiyadan oldin 4-6 soatlariga joylashtirildi. Prefrontal korteksni ajratib olish uchun miya dissektsiyalari, yadro akumbenslari va ventral tegmental maydoni oldindan tasvirlangan (,, ). Genomik DNK va total RNK AllPrep DNK / RNK Mini Kiti (Qiagen) yordamida bir vaqtning o'zida izolyatsiya qilingan.

Real-Time PCR miqdori bo'yicha gen ekspresyon tahlil qilish

Har bir alohida namuna uchun jami RNKning 500ng yuqori imkoniyatli teskari transkriptsion vositasi (ABI, Foster City, CA) yordamida teskari transkripsiyada ishlatilgan. Maqsadli genlarning ifodasi ABI7900HT Real-Time PCR Cycler'da Taqman genini ifodalashda Master Mix (ABI) bilan genotexnik Taqman Problar yordamida kantitativ RT-PCR bilan aniqlandi. Gen problar ro'yxatda keltirilgan qo'shimcha material. Har bir transkriptning nisbiy miqdori oldindan tasvirlangan delta CT qiymatlari yordamida aniqlandi (). Gen ekspresyonundaki o'zgarishlar, o'zgarmas GAPDH standarti bo'yicha hisoblab chiqilgan.

Ex vivo Dopamin va Dopamin metabolitlari

Yuqorida aytilganidek, miyaning mezolimbik mukofot sohalarida (n = 8-12) dopamin va uning metabolitlari tarkibini o'lchash uchun yuqori samarali suyuqlik kromatografi (HPLC) ishlatilgan (,). Miyalari hayvonlardan to'planib, o'ng va chap yarim sharlarga o'ralgan. NAc va PFC buzilgan va quruq muz bilan tezda muzlatilgan va -80 ° C da saqlangan. To'qimachilik 0.1 N perklorik kislotada homogenlash yo'li bilan tahlil qilish uchun tayyorlangan, 15,000-15 ° C da 2 daqiqada 8 daqiqada santrifüj qilingan va supernatant filtrlanadi. Namunalar LC-4C elektrokimyoviy detektori yordamida Bioanalitik Tizimlar HPLC (West Lafayette, IN, AQSh) tomonidan tahlil qilingan. 12 ml / min oqim tezligida va 0.6 Vda o'rnatilgan elektrodeteksiyada teskari o'zgarishlar mikroorganizm ustuniga (0.6 ul) namunalar AOK qilindi. Dopamin va dopamin metabolitlari uchun ajratish 90-mM natriy asetat, 35-mM limon kislotasi, 0.34-mM etilendiamin tetraasetik kislota, 1.2-mM natriy oktil sulfat va 15 pH qiymatida 4.2% metanol v / v. Namunaning eng yuqori balandliklari o'lchandi va dopamin va uning metabolitlari 3,4-dihidroksifenil asatik kislota (DOPAC) standartlari bilan taqqoslandi.

Methylated DNA Immunoprecipitation (MeDIP) Assay

MeDIP assotsiatsiyasi MagMeDIP to'plami (Diagenode, Denville, NJ) yordamida ishlab chiqilgan. Metillangan DNK anti-0.15 metilsitidin antigeni (Diagenode) yoki sichqoncha oldingi immunga ega sarum bilan qoplangan magnit boncuklardan 5ul yordamida immunopresipitatsiya qilingan. MeDIP fraktsiyasini boyitish ABI7900HT Real-Time Cycler-da ChIP-qPCR Assay Master Mix (SuperArray) yordamida kantitativ RT-PCR bilan aniqlandi. O'tkazilgan barcha genlar uchun primerlar transkripsiyadan o'tish joylarining taxminan 01-300 bp yuqorida joylashgan CpG-saytlarini qamrab olgan genomik hududlarni kuchaytirish uchun SuperArray (ChIP-qPCR assaylari (-500) kb taxtachasi, SuperArray) dan olingan. MeDIP natijalari har bir hudud uchun immunoprecipitatsiyalangan DNKning kattalashuvi sifatida ifodalanadi. Differentsial bosim o'zgarishini hisoblash uchun (% zenginleştirme), MeDIP DNKning fraksiyoniy CT qiymatlari kirish DNKning fraksiyoniy CT qiymatlari uchun normallashtirildi.

statistika

Gen ekspression tahlillari talabalar T-testidan foydalanib, keksalikka mos keladigan elementlarni HF va HF + tiklash guruhlariga solishtirishgan. Alfa darajasi o'rganilgan ko'plab miya joylari uchun o'rnatildi. Bir miya hududida qo'llaniladigan genning ahamiyati p = .05; ikki mintaqa uchun p = 0.025, 3 miya regionlari uchun p = .016. Sukroz afzalligi, sakarinning afzalligi, HPLC va MEDIP, tana vaznli va kortikosteron assaylari nazorat qilish, HF va HF + tiklash guruhlarini solishtirish uchun bir tomonlama ANOVA yordamida tahlil qilindi. Guruhlar orasidagi juftlik farqlarini solishtirish uchun post-hoc Bonferonni Multiple Comparison Tests ishlatilgan. Ushbu testlar uchun ahamiyatlilik p = .05 alfa darajasida o'rnatildi.

natijalar

Sichqonlar 60 xaftaga qadar parhezni (nazorat) yoki 12% yuqori yog'li dietani (HFD) nazorat qilish uchun doimiy ravishda foydalanish huquqiga ega edilar. 12 haftada, HF bilan oziqlanadigan hayvonlarning yarmi 4 hafta davomida uy chowiga joylashtirilgan (HF + tiklanish). Ikkala erkak va ayolda HFD hayvonlari (doiralari) 9 haftadan boshlangan nazoratdan og'irroq edi (p <.05) va tiklanish davri davomida nazoratdan og'irroq bo'lib qoldi (Qo'shimcha shakl 1).

Tabiiy va nooziq-ovqatga to'yintiradigan stimulyatorlarga hayvonlarning ta'sirini baholash uchun sukroz va sakarin tanlovi testlari qo'llanildi. Erkaklarda va urg'ochilarda HFD tiklanishidan so'ng HF dietasi ta'siridan so'ng sukrozning afzalligi, ammo sakarinning afzalligi o'zgartirildi. Bir tomonlama ANOVA sakkarozning afzalliklari erkaklarda sezilarli darajada kamaydiShakl 1A) va ayollarning kamayishi (Shakl 1B) HFD ta'siridan keyin (F (2,16) = 4.82, p <.05; F (2,16) = 5.41, p <.06 navbati bilan). HFD olib tashlangandan so'ng, bu xatti-harakatlar normallashdi va sukrozning afzalligi endi boshqaruvdan farq qilmadi. Saxarinning afzalligi ikkala erkakda ham o'zgarmagan (Shakl 1C) yoki ayol (Shakl 1D) HFD ta'sir qilish natijasida.

Shakl 1 

Erkaklarda va ayollarda HFD tiklanishidan keyin yuqori yog'li dietaga (HFD) ta'sir qilish va nazorat darajalariga qaytganda sakarinning afzalligi o'zgaradi

Dopamin mukofoti xulq-atvorining asosiy regulyatori bo'lgani sababli, dopamin bilan bog'liq genin ifodasi XFD bo'yicha 12 haftadan keyin alohida guruhlar va ayollar guruhlari bo'yicha mukofot tizimida va XNFX dan 4 haftadan keyin tiklangan qo'shimcha guruhda tekshirildi. 1 stol VTA, PFC va NAc ning gen protseduralari va statistik tahlillarini umumlashtiradi. VTAda sinaptik terminali dopamin darajasini tartibga solishda uchta gen aniqlandi: katekolamin nörotransmiterlarini inaktivatsiya qilish bilan bog'liq katekolamin metil transferaz (COMT); dopamin tashuvchisi (DAT), dopaminni sinapsdan tozalashga imkon beruvchi membran spanning nasosi va dopamin sintezi uchun tezlikni cheklaydigan fermentni tirozin gidroksilaz (TH) deb atash mumkin. Har bir guruh uchun katak almashinuvi qadriyatlari keksaygan mos keluvchi elementlar yordamida aniqlangan (masalan, har ikkala nazorat qilish punkti ham 1ga o'rnatiladi va aniqlik uchun faqat HFD uchun nazorat grafada tasvirlangan). HFD ta'sirida COMT, DAT va TH mRNA qiymatlari sezilarli darajada kamaygan erkak VTA-da aniqlangan talabalar t-testi (n = 5 / group)Fig 2A) va parhezdan qutqarish davri tugashi bilan (HF + tiklanish) nazorat darajalariga qaytdi yoki oshdi.

Shakl 2 

Surunkali yog'li diet (HFD) va HFD dan keyin tiklash erkaklar va ayollardagi dopamin bilan bog'liq genlarni ifodalaydi.
1 stol 

Erkaklar uchun gen ekspressiyasi qisqacha bayoni va statistikasi

PFC va NACda dopamin signalizatsiyasi va dopamin aylanishi uchun muhim bo'lgan genlar (n = 5 / guruh) tekshirildi: COMT; protein fosfataz 1 tartibga soluvchi subunit 1B (DARPP-32), retseptorlari stimulyatsiyasi bilan boshqariladigan past oqimli signalizatsiya oqimi; dopamin retseptorlari D1 (DRD1), adenilil siklazni ogohlantiruvchi postsinaptik G-proteinli biriktirilgan retseptor; va dopamin retseptorlari D2 (DRD2), adenilil siklaza inhibe qiluvchi postsinaptik G-proteinli biriktirilgan retseptor. Erkaklar uchun PFC (Shakl 2B), DARPP-32, DD1 va DRD2 esa HFD ta'siridan keyin kamaydi va bu o'zgarishlar HFDni olib tashlangandan keyin davom etdi (DARPP-32 mRNA o'sishining statistik jihatdan ishonchli bo'lmasa-da). Erkaklarda NAC (Shakl 2C), COMT, DRD1 va DRD2 HFD ta'sirida kamayganligi va HFD'nin olib tashlanganidan keyin nazorat darajasining ostida qolgan. DARPP-32 darajalari HFD bilan oshirildi, ammo 4 haftadan keyin HFD dan ajralib chiqdi.

Xuddi shu miya hududlari va genlar ayol sichqonlarda tekshirildi (n = 5 / guruh). Ko'rsatilganidek 2 stol, HFDga javoban gen ekspressioni modelida va shuningdek, parhezni tiklashda sezilarli farqlar kuzatildi. Erkaklarda bo'lgani kabi, VTAda ham COMT va mRNA darajalari HFD ta'siridan keyin sezilarli darajada kamaydi (Fig 2D). Biroq, erkaklardan farqli o'laroq, bu o'zgarishlar HFDni olib tashlangandan so'ng davom etdi. Bundan tashqari, erkaklarda kuzatilgan naqshga to'g'ridan-to'g'ri qarshilik ko'rsatishda HFD ta'sir qilish ayollarda VTA ichidagi DAT mRNA ifodasini oshirdi va HFD darajasining chiqarilishi yoshga mos keladigan nazoratdan ham past bo'lgan. PFKda faqat DARPP-32 surunkali HFD bilan ta'sirlangan, mRNA darajasida 12 haftadan keyingi HFD dan keyin va HFDni yo'qotishdan keyin nazorat darajalariga qaytgan. Ikkala COMT va D1R mRNA ham 4 haftasidan keyin HFD dan sezilarli darajada kamaydi. HFD ta'siridan so'ng, NAC, COMT, DRD1 va DRD2 ayollarda hammasi kamaydi (Shakl 2F). DRD1 va DRD2 parhezni ajratishdan keyingi nazorat darajalariga erishildi, ammo COMT darajasining qolganligi 4wk qutqaruvidan keyin sezilarli darajada kamaydi.

2 stol 

Urg'ochi ayollarda gen ifodasi xulosasi va statistikasi

VTAda dopaminni boshqaruvchi genlar uchun gen ekspluatatsiyasining izchil kamaytirilishini hisobga olgan holda, dopamin va dopamin metabolitlari VTA, PFC va NAC dan prognozlarni olgan hududlarda aniqlandi. Shakl 3 erkaklarda PFK va NAC dan dopamin (DA) va dopamin metabolitini (DOPAC) ko'rsatadi (Shakl 3A, 3C) va ayollar (Shakl 3B, 3D). Erkaklarda XFDga ta'sir qilish PFKda dopamin darajasining pasayishiga olib keldi (Shakl 3A) va NAC (Fig 3C) (F (2,13) ​​= 3.95; F (2,18) = 3.536, p <.05), bu HFD chiqarilgandan so'ng faqat NACda tiklandi. Dopamin aylanishi (DOPAC: DA nisbati) erkak PFC (F (2,12) = 3.85, p <.05) va NAC (F (2,17) = 4.69, p <.05) da oshdi. Aksincha, ayollarda HFD ning DA va DOPACga ta'siri erkaklarga qaraganda sifat jihatidan boshqacha edi. PFKda HFD DA yoki DOPAC darajalariga ta'sir ko'rsatmadi. NAc da DA darajasi HFD bilan oziqlanadigan hayvonlarda pasaygan va HFD chiqarilgandan keyin ham pasaygan (Shakl 3D, F (2,23) = 4.79, p <.05). DOPAC darajasi ayollarning NAc-da o'zgarmadi, natijada DA aylanmasi oshdi (DOPAC: DA nisbati) (F (2,23) = 7.00, p <.01).

Shakl 3 

Tug'ilganda HFD dan keyin PFK va NAKda Dopamin darajasini pasaytirish va HFD chiqarilgandan keyin aralash davolanish.

DAT transkripsiyasi differentsial DNK metilatsiyasi bilan tartibga solinishi va VTAda DAT ifodasida sezilarli jinsiy farqni kuzatish mumkinligini hisobga olib, DATning promoter qismida DNK metilasyonu tekshirildi. In Shakl 4A, 4C VTAdagi DAT genining ifodasi yana aniqlik uchun taqdim etiladi ( Fig 2A va 2D). DAT promoteri metilasyonu erkaklarda sezilarli darajada oshdi (Shakl 4B) HFD dan keyin va HFD + tiklanish erkaklaridagi nazorat darajalariga qaytdi (F (2,11) = 23.64, p <.01). Ayollarda DAT promouter metilatsiyasi HFD hayvonlari (D) ning pasayishiga to'g'ri keldi va HFD + tiklanadigan ayollarda sezilarli darajada kamaydi (5D-rasm, F (2,12) = 5.70, p <.05).

Shakl 4 

DTA promoterining DNK methylation holatidagi o'zgarishlar VTA ning gen ekspressionidagi parallel o'zgarishlar

HFDning tiklanish davrida olib tashlanishi stresor bo'lgan-bo'lmaganligini baholash uchun, boshlang'ich plazma kortikosteron miqdori (ug / dl), HFD (12 hafta), HFD + 1wk tiklanish va HFD + 4wk tiklash guruhlari (n = 5 / Guruh, Qo'shimcha 2 shakl). Bir tomonlama ANOVA erkak hayvonlarning guruhlari orasida farq yo'qligini aniqladi (F (3,16) = 3.21, ns).

muhokama

Erta hayotdan boshlangan yuqori yog'li xunning (HFD) surunkali iste'moli sichqonlarda dietaga bog'liq semizlikni o'rnatish uchun ishlatilgan. Sichqoncha sakkarozni afzal ko'rdi va miyaning hududlarida mukofotlangan dopaminerjik ohangni isbotladi. 4 haftasidan keyin HFD dan ajratilganida sukrozning afzalligi erkaklarda ham, ayollarda ham normallashgan bo'lsa-da, ayrim dopamin genining ekspressioni o'zgarishi saqlanib qoldi. Ushbu tajribalar surunkali HFD ning miya mukofot tizimiga ta'sirini ta'riflovchi muhim ma'lumotlar bilan ta'minlanadi, bu esa tiklanish uchun salohiyatni va erkak va urg'ochi sichqon o'rtasidagi asosiy farqlarni ko'rsatadi.

HFD oziqlangan hayvonlarda, sog'ayishning kamayishi kuzatildi, bu esa tiklanish davridan keyin teskari bo'lib qoldi. Ushbu topilmalar, HFD iste'moli oldingi hisobotini, sükrozun kamaytirish), bu XFD ta'sir qilishining davomiyligi (12 haftada 22 haftasiga nisbatan) bilan sodir bo'lishi mumkinligini ko'rsatishi va eng muhimi, HFD bo'lmasa, javobning tiklanishi mumkinligini ko'rsatib beradi. Ayol sichqonlari erkaklar bilan bir xil javob ko'rinishini ko'rsatdi. Ushbu topilmalar adabiyotda boshqa kishilarga mos keladi, ular surunkali HFD bo'lgan juft oziqlangan guruhni qo'shib, semiz emas, operativ vazifada sukroz uchun javobni kamaytiradi (). Xuddi shunday, ushbu tadqiqotda sukrozning afzalligi 4 haftadan keyin HFD dan ajratilgan, tana og'irligi sezilarli darajada yuqoriligicha qolib, sukrozni afzal ko'rilishining HFD maruziyetiyle emas, balki unga tegishli bo'lgan tana vaznini emas, degan xulosani qo'llab-quvvatladi. Ayniqsa, sakarin tanlovida hech qanday o'zgarish bo'lmaganligi qiziq. Bu surunkali HFD kaloriya va kalorisiz shirin mukofotlarga ta'sirga ta'sir qiladi. So'ngra ingichka ta'sirlar chanqoqlikdan qat'i nazar preferentsiyani ta'sir qiladi, chunki sukrozni qabul qilish "shirin-ko'r" ta'mi retseptorlari nokaut sichqonlarida dopamin salınımını), sovg'a va mustahkamlash uchun ovqatlanish qiymati () va drosofilda ta'mi-mustaqil metabolik sezgirlik yo'llari aniqlangan (). Sakarin sukrozdan sezilarli darajada shirindir, shuning uchun shirinlikda tenglikni o'rnatish uchun harakat (odatda 4-10x sukrozning yuqori konsentratsiyasi (), ammo sakarinning umumiy afzalligi ushbu hayvonlarda sukrozga nisbatan pastroq edi. Shu sababli, muqobil tushuntirishlar SFKning sukroz parametrlarini turli xil tarzda ta'sir qilgan bo'lishi mumkin, chunki u hayvonlar sakarinni kuchli tanlashni afzal ko'rgan bo'lsa-da (sakarinning qiymati yuqori va pastroq qiymatli mukofotga nisbatan yuqoriroqdir) (saksar uchun 75-80% prefens sukroz uchun ~ 85-90% holatiga).

Umuman, surunkali HFD so'ng erkak sichqonchani VTA, NAc va PFC ichidagi dopaminerjik gen ekspresyonu kamaydi. Ushbu topilmalar, HFD'ye javob sifatida dopamin bilan bog'liq genlarda kamayishini kuzatgan boshqa ishlar bilan mos keladi (,,). Dopamin D2 retseptorlari ifodasi va funktsiyalari pasayishi inson qiyofasini o'rganishda (, ) va kemiruvchi semizlik modellari (, ). Dopamin signallarining kamayishi tabiiy samaralarga nisbatan sezgirlikni pasaytiradi va shuning uchun xushbo'y ovqatlarning ortiqcha iste'mol qilinishini davom ettirishga yordam beradi,). Bundan tashqari, kamaytirilgan DAT sirtini ifodalovchi dopamin gomostazasi buzilganligi yuqori yog 'dietasini (masalan,). Ushbu naqsh uchun istisno DARPP-32, dopamin va tsikli AMP bilan boshqariladigan fosfoprotein bilan kuzatilgan, bu esa NAF va PFKda HFD dan keyin ortgan. DARPP-32 dopamin bilan boshqariladigan turli xil biokimyoviy va qiziqishlarga javoblarni birlashtirishda muhim rol o'ynaydi. D32R ning surunkali pastga regulyatsiyasiga javoban DARPP-1 upregulyatsiyasi kompensatsiyaga olib kelishi mumkin. Xuddi shunday modelda (12 wk HFD ning sichqonchasida), D1R pastga regulyatsiyasi NAC (DARPP-32) ning fosforillanishini NAc).

Ko'pgina tadqiqotlar, bu o'zgarishlarni HFDni olib tashlaganidan keyin qayta tiklash imkoniyatlarini o'rganib chiqdi. Shu bilan birga, ikkita yangi hisobotda gen protsedurasining o'zgarishi va mukofot tizimining kamchiliklari qisqa vaqt ichida (14-18d) (, ). Aksincha, gastrik bypass operatsiyasidan oldin va keyin obez bemorlarda olib borilgan tadkikotlar, uzoq vaqt kilogramm halok so'ng (dopaminerjik o'zgarishlar)). Erkaklarda, tiklanish naqshlari miya mintaqasi bilan farqlanadi. VTAda COMT, DAT va THdagi kuzatilgan pasayishlar HFDning chiqarilishi bilan normallashdi. Aksincha, NAc'de kuzatilgan barcha gen ekspresyon o'zgarishlar va PFC normalleştirilmemiştir. Hozirgi tadqiqotda surunkali HFD og'irligining sezilarli darajada oshishiga olib keldi va 4 haftasidan keyin parhezdan ajraldi. Shu sababli semirish bilan birga keladigan keyingi metabolik va gormonal o'zgarishlar (masalan, leptin, yuqori adipokinlar) xamda 4 hafta davomida mavjud bo'lgan. Shuning uchun, normalangan (masalan, VTA) gen ekspozitsiyasi asosan HFD tomonidan boshqariladigan bo'lishi mumkin, ammo saqlanib qolganlar (NAc va PFC da) semizlikka nisbatan ko'proq bog'liq bo'lishi mumkin. Diyetle kilogramm halok saqlash xarakterli darajada past bo'ladi (67% () 80% ga () Yo'qotilgan vazni qayta tiklagan bemorlar). Mukofot hududlarida gen ekspozitsiyasida bu o'zgarishlarning o'zgarishi bu umumiy holatni qisman tushuntirib berishda muhim ahamiyatga ega bo'lishi mumkin. XFDda yoki 1wk yoki 4wk qutqaruvidan so'ng bazal plazma kortikosteron darajasida sezilarli o'zgarishlar bo'lmaganligi sababli, kuzatiladigan xulq-atvorli va gen ekspozitsiyasining o'zgarishi o'zgaruvchan parhezlar bilan bog'liq bo'lgan stress tufayli yuzaga kelmaydi.

Surunkali HFDga javoban, shuningdek, parhezni olib tashlash uchun qiziqarli jinsiy farqlar aniqlandi. Ayollarga dopamin bilan bog'liq genlarni kamaytirishda erkaklar bilan o'xshashlik mavjud edi, bu esa DA faoliyatida, ayniqsa, VTA va NAc dagi pasayishni taxmin qiladi. Jinsiy farqni e'tiborga oladigan bo'lsak, HFD dan keyin ayol VTA da DAT mRNA ekspresyonunun o'sishidir. Ikkala jinsdagi TH genining shunga o'xshash pasayishi bilan birga genin ifodalanishidagi bu farq, NSF ichida dopamin nörotransmisyonunda ham, HFD maruziyetinin oxirida va tiklanish davridan keyin sezilarli farq qiladi. Ushbu farqlarning funktsional ahamiyati uchun ko'proq minnatdorlik kelajakda olib boriladigan tadqiqotlarning muhim yo'nalishidir.

Bundan tashqari, erkak va ayollarda VTTda sog'ayishning kamayishi bilan birga 4-haftadan keyin HFD dan tushgan ayollarda bu kamaydi. Shunga qaramay, bu farqlar dietadan uzoqroq vaqt bilan farq qiladimi yoki yo'qligini aniqlab olish kerak, ammo bu ayollarning tiklanadigan bo'lsa, hech bo'lmaganda sekinroq tiklanishi kerak degan xulosani qo'llab-quvvatlaydi. Bundan tashqari, NAc va PFC'de D1R va D2R'nin gen ekspresyon o'zgarishlar erkak va ayol o'rtasida juda farq qiladi. Erkaklarda, har ikkala mintaqada ham genlarni ifodalashda umumiy pasayish kuzatildi, bu esa parhezni yo'qotishdan so'ng ancha davom etdi. Ayollarda D1R va D2R NAc ichida kamaydi va keyin qutqarildi, ammo PFD dopamin retseptorlari ustida HFD ta'siri yo'q edi. Joriy tadqiqotlar davomida, ayol hayvonlarni estrus bosqichi hisobga olinmasdan qurbon qilishgan. Kuzatilgan so'nggi nuqtalarning ba'zilari estrus siklida farqlanishi ma'lum bo'lsa-da, bu ishda ayol hayvonlar, ayniqsa, diet manipulyatsiyasi ta'siriga nisbatan, so'nggi nuqtalar bo'ylab ko'payganligini ko'rsatmadi.

Gen ekspresyon bulgularını to'ldirish uchun, dopamin VTA'nın asosiy projektorini hududlarida, ya'ni PFC va NAc sifatida o'lchanardi. Dopamin darajalari VTAdagi TH mRNAda parallel o'zgarishlarga olib keldi. Har ikkala erkak va urg'ochi ayolda NAA darajasi HFD xitiga javoban kamaydi; erkaklarda tiklanadigan javob, lekin ayol emas. PFKda dopamin darajalari HFD tomonidan kamaydi, biroq PFKda parhezdan qutulish yo'q edi. Bundan tashqari, ayollarda prefrontal korteksda erkaklarga qaraganda dopamin past darajada bo'lgan. DAT ifodasi va funktsiyalarida jinsiy farqlar adabiyotda yaxshi ma'lum va ayollarda DAT ifodasi () va funktsiya () va bu farqlar erkaklar va ayollar o'rtasida turli xil dopamin darajalariga yordam berishi mumkin. DOPAC: DA nisbati tekshirilgandir. Ushbu nisbatning ortishi, DA ning pasayishi bilan bartaraf etilgan javobni aks ettirishi mumkin. Dopamin almashinuvidagi bu o'zgarishlarning uzoq muddatli funktsional ahamiyati shundaki, dopamin eritmasida ning Vivo jonli mikrodializ.

Bundan tashqari, bu ma'lumotlar DAT genining promoteri ichida, ayniqsa erkaklarda, DNK metilasyonunun dinamik tartibga solinishini belgilaydi. So'nggi paytlarda, DAT ekspresyonunun HFD'ye javob sifatida Diafragmaning metilasyonu bilan dinamik ravishda ayarlanabildiğini ko'rsatdik () va DAT promoterining metillanishining ortishi genin ifodasini kamayishi bilan bog'liq. Bu reaktsiyaning plastisitesini aniqlaymiz, chunki erkaklarda ko'rinadigan DNKning metillanishi (va mRNA ning kamayishi) HFDni olib tashlangandan keyin farq qiladi. Epigenet genini tartibga solish, masalan, DNK metilatsiyasidagi o'zgarishlar orqali, organizmlar ekologik muammolarga osonlik bilan moslasha oladigan yo'lni taqdim etadi. Epigenetik belgilar umr bo'yi davom etishi mumkin () va madaniy embrion ildiz hujayralarida o'zgaruvchan atrof-muhit sharoitlariga javoban farqli DNK metilasyonunun qaytalanuvchi va qat'iy namunalari kuzatildi (). Bu ma'lumotlar birinchi bo'lib ko'rsatiladi ning Vivo jonli ekologik muammolar mavjudligi yoki yo'qligi bilan o'zgarib turadigan dinamik metilasyon naqshini. Shunisi e'tiborga loyiqki, bu naqsh ayollarda kuzatilmagan. HFDga dastlabki javob oldindan taxmin qilingan (DNK metilatsiyasi haydashni kamaytirgan gen ekspresyoni kamayganligi) bo'lsa-da, bu naqsh tiklanish davrida saqlanmadi. Bu DNK metilasyonu va gen ekspresyonunun to'rt hafta davomida HFD'nin yopiq bo'lishi mumkin yoki DAT mRNA'nın ayollarda boshqa yo'llar bilan tartibga solinishi mumkinligini ko'rsatadi.

Erkaklarda, sukroz afzalliklari, VTAdagi DA bilan bog'liq genlarning ifodasi va NAcdagi dopamin, dietani olib tashlaganidan keyin tiklanadigan surunkali HFDga javoban, bostirishni izchil davom ettiradi. Qizig'i shundaki, sukrozga nisbatan xatti-harakatlar ayollarda o'xshash bo'lsa-da, gen protsedurasi va NAc dopamin darajasi HFDni yo'qotishdan keyin tiklanish yo'qligini ko'rsatadi. Mukofot bilan bog'liq xatti-harakatlar opioidlar kabi qo'shimcha neyrotransmiter tizimlaridan aniq ta'sir qiladi va ehtimol urg'ochi ayollarda sukrozga qiziqish bilan javob berish opioidlardagi o'zgarishlar bilan bog'liq. Umuman olganda, hozirgi ma'lumotlarga ko'ra, HFDga bo'lgan dastlabki javobda hamda HFDni olib tashlashdan keyin dopamin bilan bog'liq genin ifodasi bilan bog'liq jinsiy farqlar kelajakda surunkali iste'mol qilish uchun yo'naltirilgan tadqiqot uchun muhim yo'nalishni ifodalaydi. HFD miya mukofot tizimiga ta'sir qiladi. Eng muhimi, bu ma'lumotlar, HFD'ye dopaminerjik javobda muhim plastikiteyi belgilaydi va surunkali HFD iste'moli va / yoki obezitenin salbiy oqibatlari ahamiyatga ega bo'lsa-da, tiklanish mumkin.

Bu mavzu haqida allaqachon ma'lum bo'lgan

  • Obez bemorlarda dopamin retseptorlari ifodasi va funktsiyasi kamayadi
  • Yuqori yog'li xunning surunkali ta'siri dopamin bilan bog'liq genlarda o'zgarishlarga olib keladi va mukofotni ushlab turadi
  • Dopamin nörotransmisyonu, obez kemirgenlerde o'zgartiriladi.

Ushbu qo'lyozma mavzuga qo'shib qo'ygan

  • Yuqori yog 'dietasiga CNS javobidagi jinsiy farqlarni aniqlash.
  • Yuqori yog'li parhezni olib tashlashda dopaminergik o'zgarishlarning plastisitikasini baholash.
  • Yuqori yog'li parhezga javoban dinamik DNKning metilasyon o'zgarishini aniqlash

Qo'shimcha materiallar

rahmat

Ushbu ish quyidagi grantlar yordamida qo'llab-quvvatlandi: MH087978 (TMR), MH86599 (IL) va T32 GM008076 (JLC).

Izohlar

 

Foiz bayonnomalari

Mualliflar oshkor qilish uchun nizolar yo'q.

 

Manbalar

1. Swinburn B, Sacks G, Ravussin E. Oziq-ovqat energiyasini ko'paytirish AQSh semirish epidemiyasini tushuntirish uchun etarli emas. Am J Clin Nutr. 2009; 90: 1453-1456. [PubMed]
2. Fibiger HC, Phillips AG. Mesocorticolimbic dopamin tizimlari va mukofoti. Ann NY Acad Sci. 1988; 537: 206-215. [PubMed]
3. Hernandez Luis, Hoebel Bartley G. Oziq-ovqat mukofoti va kokain mikrodializ orqali o'lchangan yadroli akumbensdagi hujayra dopaminini oshiradi. Hayot fanlari. 1988; 42 (18): 1705-1712. [PubMed]
4. Sahr Allison E, Sindelar Dana K, Aleksandr-Chako Jezlin T, Istvud Brayan J, Mitch Charlz X, Statnik Maykl A. Mesolimbik dopamin neyronlarining yangi va kundalik mazali taomlarga kirishi Opioid antagonisti LY255582 tomonidan to'sib qo'yilgan. Amerika fiziologiyasi jurnali - tartibga soluvchi, integral va qiyosiy fiziologiya. 2008 yil 1-avgust; 295 (2): R463-R471. [PubMed]
5. Stice E, Spoor S, Bohon C, kichik yassi. Obezitatsiya va oziq-ovqat mahsulotlariga ta'sir etilmagan striatal javob o'rtasidagi munosabatlar TaqIA A1 aleli tomonidan boshqariladi. Ilmiy. 2008; 322: 449-452. [PMC bepul maqola] [PubMed]
6. Noble E.P., Blum K, Ritchie T, Montgomery A, Sheridan PJ. D. Allelistik uyushmasi2 alkogolizmda retseptor-majburiy xususiyatlarga ega dopamin retseptorlari geni. Arch Gen Psychiatr. 1991; 48: 648-654. [PubMed]
7. Chen PS, Yang YK, Yeh sh.b., Lee IH, Yao WJ, Chiu NT, va boshq. Sog'lom ixtiyoriylarda tana ommaviy indekslari va striatal dopamin transport vositalarining mavjudligi o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik - SPECT tadqiqot. Neuroimage. 2008; 40 (1): 275-279. [PubMed]
8. AC, Ahmadi KR, Spektor TD, Goldstein DBga muhtoj. Ob'ektivlik Dopamin mavjudligini o'zgartiruvchi genetik variantlar bilan bog'liq. Inson genetikasi yilnomalari. 2006 may; 70 (Pt 3): 293-303. [PubMed]
9. Geiger BM, Frank Le, Kaldera-si AD, Stiles L, Pothos EN. Ko'p semizlik modellarida markaziy dopaminning etishmasligi. Tuyadi. 2007; 49 (1): 293.
10. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel B.G., Pothos ENG. Sichqoncha parhezidagi semizlikda mezolimbik dopamin nörotransmission etishmovchiligi. Neuroscience. 2009 Aprel 10; 159 (4): 1193-119. [PMC bepul maqola] [PubMed]
11. Cone JJ, Robbins HA, Roitman JD, Roitman MF. Yuqori yog'li parhezning iste'moli yadroda ishlaydigan akkumbinlarda fosik dopaminni yo'qotish va qaytarib olishga ta'sir qiladi. Tuyadi. 2010 iyun; 54 (3): 640.
12. Vukset Zivjena, Carlin Jesselea, Totoki Keti, Reyes Tereza M. Dietli sababli semirishda Dopamin tizimining epigenetik regulyatsiyasi. Neyroximiya jurnali. 2012 Jan 5; [PMC bepul maqola] [PubMed]
13. Alsiö J, Olszewski PK, Norbäck AH, Gunnarsson ZEA, Levine AS, Pickering S, Schiöth Nb. Dapamin D1 Retseptorlari Gen ekspozitsiyasi Sichqonlarga diet bilan bog'liq semirib ketish fenotipidigiga qarab cho'ziluvchan oziq-ovqat va distribyutorlarga uzoq muddatli ta'sir qilish orqali yadroli akumbenslarda pasayadi. Neuroscience. 2010 Dek 15; 171 (3): 779-787. [PubMed]
14. Jonson Pol M, Kenny Pol J. Dopamin D2 Rezistorlari, ashyolarni o'xshashlik bilan mukofotlash va disfunktsiya qilishda majburiy ovqat. Tabiiy neuroscience. 2010 may; 13 (5): 635-641. [PMC bepul maqola] [PubMed]
15. Huang Xu-Feng, Yu Yinghua, Zavitsanu Katerina, Xan Mei, Storlien Len. Dopamin D2 va D4 retseptorlari va tirozin gidroksilaz mRNA ning sichqonlarga moyil, yoki chidamli, surunkali yuqori yog 'dietasiga bog'liq semirib ketishga differensial ifodasi. Molekulyar miya tadqiqotlari. 2005 Aprel 27; 135 (1-2): 150-161. [PubMed]
16. Teegarden SL, Scott AN, Bale sh.b.. Oziq-ovqat mahsulotlarining yuqori yog'li ovqatlanish ta'siri parhez tanlovlarida uzoq muddatli o'zgarishlarni va markaziy mukofotlash signalizatsiyasini ta'minlaydi. Neuroscience. 2009 Sentyabr 15; 162 (4): 924-932. [PMC bepul maqola] [PubMed]
17. Bouret SG. Oziqlantiruvchi xulq-atvor va gipotalamal rivojlanishning shakllanishida erta hormonal va ozuqaviy tajribalarning ahamiyati. Oziqlanish jurnali. 2010 Jan 1; [PubMed]
18. Vukset Z, Kimmel J, Totoki K, Hollenbeck E, Reyes TM. Maternal Oliy Yog 'dietasi Dopamin va opioid bilan bog'liq genlarni methylation va gen ifodalanganligini o'zgartiradi. Endokrinologiya. 2010 oktyabr; 151 (10): 0000-0000. [PMC bepul maqola] [PubMed]
19. Reyes Tereza M, Walker Jon R, DeKino Casey, Hogenesch Jon B, Sawchenko Paul E. Qisman sezilarli O'tkir Stressorlar Hipotalamusning Paraventriküler Yadroda Rejimlarni Transkripsiyadan kechirishi mumkin. Nörobilim jurnali: Neuroscience jamiyatining rasmiy gazetasi. 2003 Jul 2; 23 (13): 5607-5616. [PubMed]
20. Cleck Jessica N, Ecke Laurel E, Blendy Julie A. Endokrin va Genning Ta'rifi Sichqoncha ichidagi kokainni yo'qotish paytida majburiy suzuvchi stress ta'siridan keyin o'zgaradi. Psixofarmakologiya. 2008 Noyabr; 201 (1): 15-28. [PMC bepul maqola] [PubMed]
21. Pfaffl MW. Real-time rt-pcr da nisbiy miqdori uchun yangi matematik model. Nuklein kislotalar. 2001; 20: e45. [PMC bepul maqola] [PubMed]
22. 5-gidroksitriptamin (1A) va 5-gidroksitriptamin (1B) retseptorlari mutant sichqonlarida antidepressantga o'xshash ta'sir ko'rsatadigan ta'sirlar. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 298: 1101-110. [PubMed]
23. Vukset Z, Kimmel J, Reyes TM. Surunkali Yuqori Yog 'dieti miyada m-opiyodli retseptorlari postnatal epigenetik tartibga soladi. Neyropopsikofarmakologiya. 2011 ta doira: 10.1038 / npp.2011.4. 16 Fevral 2011 onlayn nashri oldindan tarjima qilindi. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
24. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ va boshq. Yuqori darajali parhez yog'iga ta'sir qilish sichqonda psixostimulyar darajada mukofot va mesolimbik dopamin aylanishini kamaytiradi. Behav Neurosci. 2008; 122 (6) [PMC bepul maqola] [PubMed]
25. de Araujo Ivan E, Oliveira-Maia Albino J, Sotnikova Tatyana D, Gainetdinov Raul R, Caron Marc G, Nicolelis Miguel OL, Simon Sidney A. Taomni qabul qiluvchi signalizatsiya yo'qligi uchun oziq-ovqat mukofoti. Neyron. 2008 Mar 27; 57 (6): 930-941. [PubMed]
26. Beeler Jeff A, McCutcheon Jeyms E, Cao Zhen FH, Murakami Mari, Aleksandr Erin, Roitman Mitchell F, Zhuang Xiaoxi. Oziq-ovqatdan tozalangan ta'mga oziq-ovqatning mustahkamlovchi xususiyatlarini saqlab qolishga urinmaydi. Evropa nevrologiya jurnali. 2012 Yanvar; 36 (4): 2533-2546. [PMC bepul maqola] [PubMed]
27. Dus Monika, Min SooHong, Keene Aleks C, Li Ga Yang, Sux Greg SB. Drosophiladagi shakarning kaloriya tarkibini ta'mi-mustaqil aniqlash. Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasining materiallari. 2011 Jul 12; 108: 11644-11649. [PMC bepul maqola] [PubMed]
28. Wang Gen-Jek, Volkow Norra D, Logan Jan, Pappas Naoml R, Vong Kristofer T, Chu Vell, Netusll Noelwah, Fowler Joanna S. Brain dopamin va semizlik. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-357. [PubMed]
29. Xuang XF, Zavitsanou K, Xuang X, Yu Y, Vang X, Chen F va boshq. Dopamin tashuvchisi va D2 retseptorlari uchun majburiy zichlik, surunkali yuqori yog 'dietasiga bog'liq semirib ketishga moyil yoki chidamli sichqonlar. Behav Brain Res. 2006; 175 (2): 415-419. [PubMed]
30. Fortuna Jeffrey L. Semirib ketgan epidemiya va oziq-ovqat ashyolari: giyohvandlikka bog'liq klinik o'xshashlik. Psixoaktiv preparatlar jurnali. 2012 Mar; 44 (1): 56-63. [PubMed]
31. Koob Jorj F, Moal Mishel Le. Qo'shadi va miya antirevard tizimi. Psixologiya bo'yicha yillik tahlil. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
32. Tezlik Nicole, Saunders Kristina, Devis Adeola R, Entoni Ouens Vt, Matthies Heinrich JG, Saadat Sanaz, Kennedy Jek P va boshq. Nogironlar Striatal Akt Sinyalizasyonu Dopamin Homeostazisini buzadi va ozuqani oshiradi. PLOS ONE. 2011 Sentyabr 28; 6 (9) doi: 10.1371 / journal.pone.0025169. [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
33. Sharma S, Fulton S. Diet bilan bog'liq semirib ketish beyin pul mukofotlari sirkulyatoridagi neyral moslashishlar bilan bog'langan depressiv xulq-atvorni rivojlantirishga yordam beradi. 2005 Xalqaro Obezlik jurnali. 2012 Aprel 17; [PubMed]
34. Stey Kimberli E, Prokopowicz Gregory P, Schweitzer Maykl A, Magunsuon Tomas H, Lidor Anne O, Kuwabawa Xiroto, Kumar Anil, Brasic Jeyms, Vong Dean F. Gastrik Bypass Jarrohidan oldin va keyin Markaziy Dopamin Retseptorlarining o'zgarishi. Semirib ketgan jarrohlik. 2009 oktyabr 29; 20 (3): 369-374. [PubMed]
35. Phelan Suzanna, Wing Rena R, Lori Ketrin M, Kim Yongin, Lyuis Kora E. Tarqoqlik Kohortasida Og'irligi yo'qotish Xizmatining Tarqalganligi va Prognostiklari: Yosh Kattalardagi Koronar Arter Xatarini Rivojlantirish natijalari. Amerikadagi profilaktik tibbiyot jurnali. 2010 dekabr; 39 (6): 546-554. [PMC bepul maqola] [PubMed]
36. Tuman AE, Wing RR, Manson JE, Spiegelman DL, Willett WC. Katta kilogramm halokatining yosh va o'rta yoshdagi AQSh ayollarida uzoq muddatli vazn o'zgarishlariga aloqasi. Obezlik va tegishli metabolik kasalliklar xalqaro jurnali: Obezitonni o'rganish xalqaro assotsiatsiyasi jurnali. 2001 Yanvar; 25 (8): 1113-1121. [PubMed]
37. Morissette M, Di Paolo T. jinsiy va estrotik aylanishlarning Rat Striatal Dopamin Uptake sahifalari. Neyroendokrinologiya. 1993 Iyul; 58 (1): 16-22. [PubMed]
38. Bhatt Sandeep D, Dluzen Dean E. Dopamin Transporter Funktsiyasi Erkak va ayol CD-1 sichqonchalari orasidagi farq. Miya tadqiqotlari. 2005 Fevral 28; 1035 (2): 188-195. doi: 10.1016 / j.brainres.2004.12.013. [PubMed] [O'zaro faoliyat]
39. Ollikaynen Miina, Smit Katherine R, Joo Erik Ji-Xun, Gong Kiat Ng, Andronikos Roberta, Novakovich Boris va boshq. Yangi tug'ilgan umbrallardan ko'plab to'qimalarning DNK methylation tahlillari inson neonatal epigenomasida o'zgaruvchanlikka genetik va intrauterin qismlarini ham ko'rsatadi. Inson Molekulyar Genetika. 2010 Nov 1; 19 (21): 4176-4188. [PubMed]
40. Tompkins Joshua D, Xoll Kristina, Chen Vincent Chang-yi, Li Artur Xuejun, Vu Xiwei, Hsu Devid va boshq. Epigenetik muvozanat, moslashuvchanlik va inson embrion ildiz hujayralarida tersinirlik. Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasining materiallari. 2012 Jul 31; 109 (31): 12544-12549. [PMC bepul maqola] [PubMed]