Opioid tizimi va oziq-ovqat iste'mol qilish: Homeostatik va Hedonik mexanizmlar (2012)

mavhum

Opioidlar opioidlar va nikotin va spirtli ichimliklarni o'z ichiga olgan boshqa giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarish kabi odatdagi xatti-harakatlarga olib keladigan mukofot jarayonlarida muhim ahamiyatga ega. Opioidlar, shuningdek, gastroenterologik va geyonik mexanizmlarga ta'sir qiladigan ovqatlanishni tartibga soluvchi keng tarqalgan neyron tarmoqlarda ham ishtirok etadi. Shu ma'noda, opioidlar ayniqsa, juda yoqimli ovqatlar modülasyonunda ifoda etiladi va opioid antagonistleri, mazali ovqat uchun ham giyohvandlik va giyohvandlikning kuchaytiradi. Shunday qilib, mazali taomlarni iste'mol qilish opioidaga bog'liq giyohvandlikning shaklidir. Opaid retseptorlari uchta asosiy oila (m, ĸ, va d) mavjud bo'lib, ular m-retseptorlari eng yuqori darajadagi mukofotga daxldor. Selektiv m-agonistlarni kemiruvchilarning NAccga kiritish administratorlarga to'yintirishni keltirib chiqaradi, m-antagonistlarni qo'llash ovqatni iste'mol qilishni kamaytiradi. Farmakologik tadqiqotlar, shuningdek, ẗ- va d-opioid retseptorlari uchun ham ahamiyatga ega. Transgenik nokaut modellari bo'yicha dastlabki ma'lumotlar ushbu retseptorlari bo'lmagan ba'zi sichqonlarning yuqori yog'li dietaga bog'liq semirib ketishga chidamli ekanligini ko'rsatadi.

Kirish

Opioidlar asrlar davomida analjeziklar sifatida ishlatilgan va trankvilizator sifatida afyun ishlatilishi kamida 5,000 yillik tarixga ega. 1970larda hayvonlarning endogen opioidlarni sintez qilgani [1]. Endogen opioid peptidlar endorfinlar, enkephalinlar, dinorfinlar va endomorfinlarni o'z ichiga oladi va uchta turli retseptorlari orqali harakat qiladi, m-, d- va ĸ-opioid retseptorlari (MOR, DOR va KOR), ular G proteini bilan biriktirilgan retseptorlari. B-Endorfin gipotalamusning kavisli yadrosi va miya tuzilishi hujayralarida ifodalanadi. U IBT orqali harakat qiladi va tuyadi va jinsiy xulq-atvor ta'sir qiladi. Enkephalin miya bo'ylab tarqaladi va Mor va DOR orqali harakat qiladi. Dynorphin KOR orqali harakat qiladi va o'murtqa miyada va miyaning ko'p qismlarida, jumladan gipotalamus [1].

Ovqat oddiy emas, stereotipik ish emas. Ovqatlanish qismini boshlash, oziq-ovqat mahsulotlarini xarid qilish, sotib olingan oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni va ovqatni tugatishni muvofiqlashtirish uchun markaziy va periferik nerv sistemalari tomonidan bajariladigan bir qator vazifalarni talab qiladi [2]. Ushbu vazifalarning katta qismi sutdan ajratilganidan keyin o'rganilgan xatti-harakatlardir. Shunga muvofiq, hozirgi vaqtda umumiy markaz sifatida, yagona markazdan farqli o'laroq, MNS butunlay tan olinadi, ya'ni gipotalamus ovqatlanishni nazorat qilish bilan shug'ullanadi. Ko'p sonli biologik harakatlar qatorida opioid tizim neyro mukofot jarayonlarida muhim rol o'ynaydi, bu o'z navbatida opioid agonistlarni o'z-o'zini boshqarish va nikotin va spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish kabi boshqa giyohvandlik kabi o'ziga qaramchilikka olib keladi. Odatdagidek xatti-harakatlarga aloqador neyron tuzilmalarning aksariyati oziq-ovqat mukofotiga ham taalluqlidir. Opioid retseptorlari antagonistlari ovqatlantiruvchi oziq-ovqat uchun giyohvand moddalarni iste'mol qilish va ishtahani kuchaytiradi. So'nggi yillarda to'plangan ma'lumotlarga ko'ra, nalokson yoki naltrekson kabi opioid antagonistlar rohat ovqatni iste'mol qilishni kamaytiradi, morfina yoki sintetik enkefalin analoglari kabi opioid retseptorlari agonistlari oziq-ovqat iste'molini oshiradi. Morfin va boshqa umumiy opioid agonist dori-darmonlarni o'tkir usulda qo'llash nalokson bilan almashinadigan tarzda oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish va kilogrammni ko'paytiradi. Buning aksincha, surunkali morfin davolash oziq-ovqat iste'mol qilish va tana vaznini pasaytiradi. Ayniqsa, surunkali morfinning administratsiyasi, bu agonistlarning ayrimlarini yadroviy akumbenslarga in'ektsiyalash, kam yog'li dietaga yoki karbonhidratga boy dietalarga nisbatan yuqori yog'li oziqlantirishni ko'paytirishga olib keldi. MOR va ligand preprokenpalini ifodasi yadrodagi accumbens, prefrontal korteks va sichqonlarning gipotalamuslarida yuqori yog'li dietani iste'mol qilgan to'g'onlardan ortdi. Birgalikda olingan ma'lumotlar, opiat yo'llari, tana vaznining gomeostazisi va ozuqa moddalarini iste'mol qilish, ayniqsa foydali bo'lganlar orasida kuchli o'zaro bog'liqlikni bildiradi [3]. Ushbu o'zaro bog'liqlik, opioiderjik miya disfunktsiyasining obstruktsiyaning patofizyologiyasida va o'zgaruvchan tana vazniga bog'liq bo'lgan boshqa kasallik holatida rol o'ynashi mumkinligi haqidagi tushunchaga olib keldi.

Ushbu tahlil opioid retseptorlarining farmakologik va endogen vazifalarini energetik muvozanatga va ularning harakatlariga vositachilik qilishga qaratiladi (rasm. 1). Bundan tashqari, obez bemorlardagi istiqbolli natijalarni ko'rsatadigan so'nggi klinik tadqiqotlar natijalarini umumlashtiramiz. Opioid retseptorlarining aniq roli va mexanizmlarini tushunish kemiruvchilar va odamlarda maxsus hedonik yo'llarga yo'naltirilgan yangi potentsial maqsadlarni aniqlashga olib kelishi mumkin.

Opioid retseptorlari va oziqlantirish harakati: Homeostatik va Hedonik harakatlar

Opioid retseptorlari markaziy asab tizimida keng tarqalgan bo'lib, ular energiya homeostazasini boshqarishga bog'liq bo'lgan bir necha miya joylarida joylashgan. Opioid retseptorlarining energiya muvozanatidagi roli bir necha o'n yillar ilgari ko'rsatildi ([1,4]). Opioid retseptorlarining blokadasi nalokson ishlatiladigan oziq-ovqat iste'molini kamaytiradigan birinchi hisobot, umumiy opioid retseptorlari antagonisti [5]. O'shandan buyon ko'plab tadqiqotlar umumiy opioid retseptorlari antagonistlarining tizimli va intraserebroventrikullar bilan boshqarilishi gemodent modellarda, jumladan, genetik obez Zuker va dietaga bog'liq semiz sichqonlardan oziq-ovqat iste'mol qilish va tana vaznini kamaytirishi [6,7,8,9,10]. Shunga mos ravishda, opioid retseptorlari agonistlari ovqat iste'molini oshiradi [11]. Bundan tashqari, binafsha gen, ayniqsa, exon 1799971 va rs1 va rs514980 ning inton 7773995dagi rs1 genotiplari BMI va semizlik bilan ijobiy bog'langan [12].

Opioidlarning oziq-ovqat iste'molini kamaytiradigan nozik molekulyar mexanizm aniq tushunilmagan bo'lsa-da, markaziy opioid va melanokortin tizimlari o'zaro ta'sirga ega. Melanokortinlar ishtahani kamaytiradigan oqsillar oilasidir va ularning pro-opiomelanokortin (POMC) deb ataladigan prekursori alfa-melanosit stimulyatori gormonini kodlaydi, bu oziq-ovqat iste'molini va beta-endorfinni kamaytiradi, boshqa narsalar bilan birga, kayfiyat va oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilish. Qizig'i shundaki, POMC nöronları, POMC nöronlarını hiperpolarize bo'lgan va mumkin bo'lgan otishni o'rganish inhibe selektif agonistlere sezgir bo'lgan postsinaptik MOR'ları ifoda etadi. Bundan tashqari, GABAerjik terminali mavjud bo'lgan uch opioid retseptorlari pastki tipinin aktivasyonu, presinaptik POMC nöronlarını inhibe qiladi. Opioid agonistlarning ushbu postmagnetik ta'sirlari va POMC neyronlari endogen opioidni sindirish va chiqarib tashlash haqiqatan ham ikkala tizim o'rtasidagi muhim o'zaro bog'liqligini ko'rsatadi va shu ta'sirning tabiatini baholashga olib keldi [13]. Oziq-ovqat iste'molini kamaytirish uchun melanokortinlar asosan ikkita retseptorlari, ya'ni melanokortin retseptorlari 3 va 4 (MC3R va MC4R) orqali harakat qiladi. MC3R va MC4R ning endogen antagonisti bo'lgan agouti bilan bog'liq peptid (AgRP) tomonidan oziq-ovqat mahsulotlarini qabul qilishni rag'batlantirish nalokson bilan davolashda [14,15]. Ushbu ta'sir o'tkazish uchun mas'ul bo'lgan opioid retseptorlari MOR va KOR kabi ko'rinadi, chunki har ikkala retseptorlarning blokadasi AgRP tomonidan oziqlangan ovqatni iste'mol qilishni bostirgan [16]. Biroq, har bir opioid retseptorining blokadasi alohida-alohida AgRP ning oroxigenik ta'sirini o'zgartirmagan [16]. Opioid va melanokortin tizimi o'rtasidagi yaqin aloqalar beta-endorfinning (MOR ligand) orksigenik ta'sirini MC3R va MC4R uchun agonist tomonidan bluntsiyalash orqali tasdiqlandi [17]. Shunga ko'ra, selektif bir MOR antagonisti bilan muomala MC3R / MC4R antagonistinin or oksijenik ta'sirini bastırdı [17].

Oziqlanish xatti-harakatlari va energiya balansining yana bir muhim vositachisi - nevropeptid Y (NPY). NPY va AgRP hipotalamik kavisli yadroda joylashgan bo'lib, ikkala neyropeptid kuchli orksigenik omillardir. NPY ning orksigen ta'sirining opioid tizimiga bog'liq ekanligini ko'rsatadigan bir necha xabarlar mavjud. Misol uchun, naloksinning markaziy va periferik ma'muriyati NPY bilan bog'liq oziqlantirishni kamaytiradi [18,19,20,21]. NPYning harakatiga vositachilik qiluvchi eng muhim opioid retseptorlari NOR va KOR hisoblanadi, chunki norBIN (KOR antagonisti) va b-FNA (MOR antagonisti) NPY bilan bog'liq oziqlantirishda samarali bo'lgan, naltrindol (DOR antagonisti) NPY effektlarini o'zgartirmaydilar [18].

Orexin A - lateral gipotalamusda joylashgan boshqa orexigenik nöropeptiddir. Turli hisobotlarda orexin bilan bog'liq oziqlanish xatti-harakati opioidlar tomonidan modulyatsiya qilinganligini ko'rsatdi. Oreksinning hipotalamik in'ektsiyasi ventral tegmental sohada, paraventrikulyar yadro va amigaldeyning markaziy yadrosida enkefalin gen ekspresyonini oshirib, uning oroxigen ta'sirida ishtirok etishini ko'rsatdi [22]. Shunga ko'ra, naltrekson orexin A ning or oksigenik ta'sirini kuchaytirdi [23]. Qizig'i shundaki, naltrekson shuningdek A yadrosi ta'sirini ham to'sib qo'ydi, u to'g'ridan-to'g'ri nukleus akumbenslarda qo'llanilganda, orexin ovqatlanish xatti-harakatini rag'batlantirish uchun oziq-ovqatning foydali xususiyatlariga bog'liq sohalarda harakat qilish kerakligini ko'rsatib berdi [23]. Shunga qaramay, opioidlar melanin-konsentratsiyali gormonning lateral hipotalamusda joylashgan boshqa nöropeptidning orksigenik ta'siriga vositachilik qilmaydi [24]. Yana bir muhim topilma shundaki, yadrodagi akumbenslardagi DAMGO ning DAMGO administratsiyasi tomonidan kelib chiqadigan yuqori yog 'miqdorini stimulyatsiya qilish ventral tegmental sohada buzilmagan oreksin signalini talab qildi [25opioid tizimi va oreksinning o'zaro ta'siri ham homeostatik, ham hedonik yo'llarni modulyatsiya qiladi.

Homeostatik signallar bilan oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni tartibga solishdan tashqari, opioidlar ovqatlanish va mukofot mexanizmlarining hedonik jihatlarida muhim ahamiyatga ega bo'lib, xushbo'y yechimlar va oziq-ovqat mahsulotlari [26,27,28]. Hedonik oziqlantirishni sotib olish mezolimbik dopamin yo'lining faollashuvini, ventral tegmental maydonidan dopaminergik proektsiyani yadro gulxanlariga aylantirishni talab qiladi, bu ehtimol oziq-ovqat mukofot tizimlarining eng muhim vositachisi hisoblanadi. Endogen opioidlar mezolimbik dopamin yo'lini ventral tegmental hududning har ikkalasida ham,29]. Shunday qilib, tadqiqotlarning ko'pchiligi mezolimbik dopamin yo'lining ushbu ikki mintaqasida opioid retseptorlari agonistlari / antagonistlarini yuborish orqali amalga oshirildi. Ba'zi ma'lumotlarga ko'ra, opioidlarning oziq-ovqat mahsulotlarining foydali xususiyatlariga ta'siri, homeostatik signallarni tartibga solish ta'siridan ko'ra kuchliroqdir. Shu munosabat bilan, nalokson sukroz eritmasi suvni iste'mol qilishdan ko'ra samaraliroq qabul qilishni bostiradi [30] va sakarinli eritma holatini bloklaydi [31]. Naltrekson bilan davolanishdan keyin sukrozning afzalliklariga o'xshash kamayish kuzatildi [32]. Aksincha, yadrodagi akumbenslardagi DAMGO administratori, sak achinini oshiradi [33] va ventral tegmental sohada DAMGO in'ektsiyasi ham butunlay to'yimli hayvonlarda ovqatlantirish javobini keltirib chiqaradi [34]. Opioidlar, shuningdek, ba'zi xunlarni xun dietasi bilan taqqoslashni modullashadi, chunki naltreksonli kemiruvchilarni davolash sukroza dietasini sezilarli darajada pasaytiradi [35]. Biroq, boshqa laboratoriyalar opioidlar va oziq-ovqat afzalroqlarining o'zaro ta'sirini namoyish qila olmadilar [36,37] yoki sukroz bilan bog'liq joy afzaliyatini olish [38]. Bundan tashqari, opioid retseptorlari antagonisti naltrekson mezolimbik mukofot yo'lida gri- lin bilan bog'liq oziqlantirishni o'zgartirmagan [39]. G'relin, oziq-ovqat iste'molini oshiruvchi oshqozon-peptid gormoni, grifin reseptori orqali harakat qiladi va gipotalamus ichida juda ko'p ifodalanadi, ayni paytda mezolimbik dopamin tizimining turli joylarida ham ifodalanadi. Shunday qilib, gurlin ventral tegmental hududga yoki yadro gulxanlariga kiritilganda oziqlantirishni rag'batlantiradi [39,40]. Biroq, ventral tegmental sohada naltrekson bilan oldindan davolanish yoki yadro akumbenslari grifin oreksigenik ta'sirini to'sib qo'ymasdi [39]. Tshuning uchun bu topilmalar grifinning oziq-ovqat mahsulotlarining foydali xususiyatlariga ta'siri uchun opioid tizimining muhim emasligini ko'rsatmoqda, garchi kelgusida miyadagi o'ziga xos hedonik "nuqtali" nuqtadagi ta'sirlarni baholaydigan tadqiqotlar yanada qat'iy xulosalarga kelishdan oldin talab qilinadi.

Ko'pgina opioid antagonistlarning oziq-ovqat mahsulotlarini qisqa muddatli iste'mol qilishni qisqartirishi haqida xabar berilishi kerak bo'lgan muhim bir masala, ammo ularning ko'pchiligi uzoq muddatli iste'mol qilishni qisqartiradi. Biroq, ayrim sintetik opioid antagonistlarga qaratilgan ishlar, 3,4-dimetil-4-fenilpiperidinlar uzoq muddatli samaradorlikni namoyish etdi. Keyinchalik, in Vivo jonli ravishda MOR va KOR antagonisti sifatida ishlaydigan LY255582 kuniga bir marta intraventrikulyar ravishda kiritilgan 7 kunlik davrda oziq-ovqat mahsuloti va tana vaznini kamaytiradi [41]. 30 kunlik davolanish davrida obez Zuker kalamushlariga teri ostiga kiritilganda oziq-ovqat mahsuloti va tana vaznining tushishi ham kamaydi [8]. Xuddi shunday, yana bir hisobotda 255582 kunlik LY14 bilan surunkali og'iz orqali davolovchi yuqori yog'li parhezlar bilan oziqlangan sichqonlarning oziq-ovqat iste'molini kamaytirish va lipiddan foydalanishni kamaytirish orqali organizm yog'ini kamaytirishi aniqlandi [9]. Bundan tashqari, LY255582 shuningdek, 4 kunlik davolanishdan so'ng yuqori darajada mazali bo'lgan parhezni iste'mol qilishni engillashtirdi va yuqori darajada mazali dieta keltirib chiqaradigan yadrodagi akumbenslarda mezolimbik dopamin neuronlarini faollashishini blokladi [10]. Shunday qilib, LY255582 kuchli va uzoq samarali anorektsial preparat bo'lib ko'rinadi.

Opioidlar va ovqatlanish buzilishlari

Yaqinda topilgan ma'lumotlarga ko'ra, anoreksiya nervoza (AN) va bulimiya nervoza (BN) kabi xulqli anormallikler bilan bog'liq bo'lgan nöropsikiyatrik sharoitlarda turli neyropeptid va neyrotransmitter yo'llarini ifodalashda o'zgarishlar yuz berdi. Xususan, AN va BN bo'lgan bemorlarning ko'pchiligi alfa-melanotsit-stimulyatsiya qiluvchi gormon (a-MSH) ga qarshi antikorlarni namoyish qildilar, bu oziq-ovqat iste'molini pasaytiradigan melanokortin peptidi bo'lib, u ham pre-va postsinaptik retseptorlari [42]. Shu munosabat bilan eksperimental modellardagi ma'lumotlar opioidlarning o'ziga xos orexigenik (ayniqsa, mazali taomlar uchun) yoki oziq-ovqat mahsulotlarining o'ziga xos "hedonik" xususiyatlarini modulyatsiya qila oladigan gipotezasini qo'llab-quvvatlaydi. Oziq-ovqat mahsulotlarini qabul qilish va tanlashda asos bo'lgan jarayonlar [43].

Bunda kutilmagan qisqa muddatli oziq-ovqat etishmovchiligini bartaraf etish uchun, jumladan qisqa muddatli energiya balansini o'zgartirish yoki oziq-ovqat yo'qotish bilan bog'liq salbiy kayfiyatni bartaraf etishni nazarda tutadigan, ibtidoiy opioid vositasi mexanizmining patologik natijasi sifatida AN paydo bo'lgan. Bu taklif stressni keltirib chiqaradigan ovqatlanishdagi opioidlarning potentsial roliga bog'liq bo'lishi mumkin, ammo anoreksiya sharoitida opiyli tizimning farmakologik uzilishiga qarshi adabiyotning murakkabligi va muvofiqligi ushbu modeli to'liq baholashni qiyinlashtiradi. Bundan tashqari, odamlarda bulimiya bo'lgan bemorlarga insulin korteksidagi MOR ulanishining kamayishi haqida xabar berilgan va bu ro'za tutish bilan teskari bog'liq edi. Buning sababi shundaki, retseptorlar davlat tomonidan pastga qarab tartibga solinishi yoki ro'za tutish holatini aks ettirmasligi hali aniq emas. Bundan tashqari, opioid antagonistlarning bulimik bemorlarni davolashda natijalari mutanosib natijalar keltirib chiqaradigan ta'siri ham aniq emas.

ANdagi opioidlarning roli aniqlanmagan bo'lsa-da, chekish davrida shirinliklar, yog'lar yoki har ikkalasiga ham boy bo'lgan juda yoqimli, yuqori kaloriya ovqatlardan iborat ovqatlantiruvchi oziqlantirish xatti- vaqt, yanada mazmunli. Bu ayniqsa muhimdir, chunki normal aholi sonining 6.6% gacha bo'lgan ovqatlanish harakati bilan shug'ullanadi. Bundan tashqari, semiz ovqat eyish ham obezitenin asosiy komponentidir. Haqiqatan ham semiz ovqatlanish kasalliklari bo'lgan bemorlarning semirishida vaqt o'tishi bilan ortib borayotgan progressivlik va semiz ovqatlanish davom etmoqda. Valet va do'stlari tomonidan giyohvand moddalarni iste'mol qilish va giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish o'rtasidagi parallelliklar ta'kidlangan [44giyohvand moddalarni suiiste'mol qilishning DSMIII tashxis mezonlariga javob berishi mumkinligi va opioid disfunktsiyani asabiylashtiradigan ovqatlanishni boshlashi mumkinligi haqida gapirgan. Hayvon modellarida olingan ma'lumotlar, MOR va KOR antagonisti, nalmefen nafaqat nafas harakati zayıflatmadığını va kamroq afzal qilingan ovqatni oziq-ovqat qabul qilishni ziyoda ekanligini ko'rsatdi. Ushbu ta'sirlar, ehtimol ventral tegmental sohada MORsni inhibe qilish orqali, GABAerjik internoreonlarning disinhibatsiyasiga olib keladi va keyinchalik nukleus akumbenslarda dopaminning kamayishi bilan bog'liq.

Opioid retseptorlari antagonistlari bilan davolangan bulimiyali bemorlarda o'tkazilgan tadqiqotlar naltreksonni qo'llashdan keyin bingingning kattaligi va chastotasining pasayishi va bemorlarning ko'pchiligi bilan bog'liq ko'rsatkichlarni yaxshilashga olib keldi. Bunga ikkala idish-tovoq va tozalashning soni, shuningdek, go'shtni normal ovqatlanish nisbati ham kirdi [45]. Ushbu antagonistlar shuningdek bulimik bemorlarda va semiz yigitlarda binge davomiyligini kamaytirishda samaradorligini isbotladilar, ammo ba'zi bir noqulay natijalar ham xabar qilingan. Ushbu nosozliklarning sabablari noma'lum bo'lib qolsa-da, so'nggi paytlarda o'tkazilgan tadqiqotda shishgan ovqatlanish bilan og'rigan semiz bemorlarda MORdagi A118G yagona nukleotidi polimorfizmining "funktsiyani qo'lga kiritishi" ning G-allele tobora ko'payib borayotganligi qayd etilgan. Ushbu bemorlar gepbonik ovqatlanishning o'z-o'zini hisobga olish o'lchovlari bo'yicha ko'proq natijalarni qayd etdilar [46]. Opioid tizimiga qaratilgan preparatlar bilan davolanishdan foyda ko'radigan bemorlarni yaxshiroq aniqlash va ochish uchun mustahkam fenotip va kelajakdagi genotip tavsifiga ega bo'lgan kelgusidagi tadqiqotlar talab qilinadi

Opioidlar va insonlarga oziq-ovqat iste'mol qilish

OIV kasalliklarida oziqlantirishni tartibga soluvchi opioidlarning rolini farmakologik tadqiq qilish asosan nalokson (intravenöz), naltrekson va nalmefen (og'iz orqali) kabi umumiy opioid retseptorlari antagonistlariga cheklangan (4,47]). Bu barcha ishlar an'anaviy vaznli bemorlarda kam miqdorda amalga oshirildi, ammo ularning ko'pchiligi qisqa muddatli oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishda pasayish kuzatilgan bo'lsa-da, ochlikda sezilarli ta'sir ko'rilmadi [4]. Oziq-ovqat iste'mol qilinishining pasayishi 11-29% oralig'ida juda izchil bo'lib, insonni oziqlantirishda opioid retseptorlari uchun aniq rolni taklif qiladi. Shu bilan birga, ba'zi bir muhim muammo,48,49,] lekin barchasi [50,] naltreksonning ko'ngil aynishini ko'rsatdi. 19% ob'ektlari haqida naltrekson qo'llanilgandan so'ng oshqozon-ichak yo'llari haqida xabar berilsa, 9% olgan platsebo [49,51]. Garchi ushbu tadqiqotlar oziq-ovqat iste'molini kamaytirish va ko'ngil aynishida korrelyani topa olmasa-da, bu yon ta'sir oziq-ovqat mahsulotlarini qabul qilishda naltrekson tomonidan bostirishga yordam berishi mumkinligini aniqroq aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar zarur bo'ladi. Obez bemorlarda nalokson va naltreksonning oziqlantirish xatti-harakatlari ham o'rganildi. Opioid retseptorlari antagonistlari oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni bostirishga muvaffaq bo'ldilar va ayrim obezlik predmetlar ham ochlikning pasayishi haqida xabar berishdi. Shunga qaramay, dori berishdan keyin bir nechta bemorlarda aynitadi.4,52].

Naltreksonning qisqa muddatli oziq-ovqat mahsulotlariga ta'siri aniq bo'lsa-da, yuqori dozalarda ham (masalan, 300 mg / kun) barqaror kilogramm halokatini keltirib chiqarmaydi [53,54,55]. Shu bilan birga, naltrekson va bupropion (dopamin transporteriga tanlab bog'laydigan antidepressant) bilan kombinatsiyalashgan terapiya juda samarali bo'lib, hozirgi vaqtda III bosqichda o'tkaziladi. Kombinatsiyalangan naltrekson / bupropion POMC neuron otishni sinergiya oshirish, kemiruvchilarda oziq-ovqat mahsulotlarini sinergik pasayishi va obez inson subyektlarida ko'proq kilogramm etishmokda [56]. So'nggi yillarda bir nechta mustaqil klinik tadqiqotlar bu kombinatsiyani sinab ko'rdi. Ushbu hisobotlarning birida, asoratlanmagan semizlikli 419 bemorlarga 400 haftagacha 48 mg / kun davomida uzaytirilgan bupropion bilan birga platsebo yoki uch dozda darhol naltrekson bilan davolandi. Ushbu bosqichda obez fanlar bo'yicha II bosqichda o'tkazilgan terapiya terapiyasi platsebo, naltrekson monoterapiyasi yoki bupropion monoterapiyaga qaraganda sezilarli ravishda ko'proq kilogramm halok bo'lishiga olib keldi [56]. Yana bir yaqin klinik tadqiqotlar 56 haftalik, randomize, platsebo-nazorat ostida o'tkazilib, u naltrekson va bupropionni intensiv xulq-modifikatsiyaga (BMOD) qo'shimchalar samaradorligi va xavfsizligini o'rganib chiqdi. 793 obez ishtirokchilarga platsebo va BMOD yoki doimiy naltrekson (32 mg / kun) bilan davolashda davom etadigan bupropion (360 mg / kun) va BMOD bilan birgalikda davolandi. 56 haftasidan so'ng estrodiol naltrekson / bupropionli davolash tana vaznining pasayishi va kardiometabolik kasallik xavfi belgilarini yaxshilashga olib keldi [57]. Biroq, bu dorilar bilan davolanish platsebo bilan taqqoslaganda aynitadi. Bugungi kunga kelib, aholi sonining eng kattasi bo'lgan klinik hisobot natrekson / bupropionning 1,742 vazndagi vazniga va obez ishtirokchilarga ta'sirini baholagan Contrave Obesity Research I (COR-I)58]. Ushbu bemorlar AQShning 34 saytlarida o'tkazilgan randomizatsiyalangan, er-xotin ko'r va platsebo nazorat ostida bo'lgan III bosqichda tarqatildi. Ishtirokchilar tasodifiy ravishda 1: 1: 1 nisbatida doimiy naltrekson (32 mg / kun) va uzluksiz buziladigan bupropion (360 mg / kun), uzluksiz naltrekson (16 mg / kun) va doimiy uzayishni olish uchun tayinlangan bupropion (360 mg / kun), yoki kuniga ikki marta, 56 hafta davomida og'iz orqali berilgan platseboga to'g'ri keladi. Ilgari o'tkazilgan tadqiqotlar singari, naltrekson / bupropion kombinatsiyasi bilan davolangan bemorlar tana vaznining pasayishi kuzatilgan [58]. Shunga qaramay, davolangan sub'ektlarning sezilarli qismi (28% atrofida) platsebo bilan davolash qilingan shaxslarning 5% bilan solishtirganda aynitadi. Naltrekson va bupropion guruhlarida bosh og'rig'i, konstipatsiya, bosh aylanishi, qusish va quruq og'iz ham platsebo guruhidagiga qaraganda tez-tez uchraydi [58]. Birgalikda olingan ma'lumotlarga ko'ra, ushbu ma'lumotlar opioid tizimini preparatni loyihalash masalalarini hal qilish uchun giyohvand moddalarni iste'mol qilish maqsadlari sifatida yanada rivojlantirish va baholash zarurligini ko'rsatmoqda, jumladan: noo'rin opioid antagonistlarini qo'llash, platsebo-nazorat qilinadigan guruhni o'z ichiga olmaydi, sub'ektlarning nisbatan past va / yoki bingli obez bemorlar kabi qatlamli bemorlarni qo'shmaslik.

Opioid tizimini metabolik o'rganish uchun genetik usulda ishlangan modellar

Farmakologik natijalar genetik jihatdan manipulyatsiyalangan sichqonlardan foydalangan holda kuchaytirilgan. Keyinchalik aniqrog'i, MOR va KORda etishmagan sichqonlardagi metabolik o'zgarishlar o'zgaruvchan dietalar yordamida o'rganilgan. MOR etishmovchiligining energiya muvozanatiga ta'sirini o'rganuvchi birinchi hisobot 2005 dan kelib chiqqan va sichqonlarga standart ovqatlanish bilan oziqlanganida energiya muvozanatini tartibga solish uchun MOR muhim emasligini aniqladi [59]. Biroq, MOR-nuqsonli sichqonlar skelet mushaklaridagi CPT-1ning yuqori ekspresyoni sababli dietga bog'liq semizlikka chidamli bo'lib, yovvoyi turdagi sichqonlarga nisbatan stimulyatsiya qilingan yog'li kislota oksidlanishini ko'rsatdi [59]. Tana vazniga ushbu foydali ta'sirga qo'shimcha ravishda, MORning etishmasligi yuqori yog'li dietadan keyin ham glyukoza bag'rikenglik darajasini oshirdi [59]. E'tiborlisi shundaki, barcha bu ta'sirlar oziq-ovqat mahsulotlaridan mustaqil emas, chunki BUTR sichqonlarida oziqlantirish xatti-harakatlarida o'zgarishlar bo'lmaydi. Xuddi shunday, mustaqil guruh yuqori kaloriyali ovqatlanishga moyil bo'lgan sichqonlarning yovvoyi turdagi sichqonlarga nisbatan og'irligi va yog' miqdori kamligini ko'rsatdi [60]. Bundan tashqari, sichqonchani bu ratsionda oziqlanganida, MOR etishmovchiligi glyukoza bardoshlik darajasini oshirdi. Ilgari o'rganishga rozi ekanmiz, bu harakatlar oziq-ovqat mahsulotlaridan mustaqil emas edi. Ammo, bu ish ko'rsatadiki, standart parhezlardagi MOR-susaymagan sichqonchalar ko'proq tana vazniga va semirib ketishgan,60]. Va nihoyat, boshqa bir hisobotda MOR etishmovchiligi oziq-ovqat iste'molining motivatsion xususiyatlariga va oziqlanish xatti-harakatining gadonik qayta ishlashiga ta'siri o'rganildi [61]. Ushbu mualliflar ma'lum bir takomillashuv dasturi bo'yicha MOR-tanqis sichqonlarning oddiy dietani va sakkaroz pelletlarini iste'mol qilishni kamaytirayotganini ko'rsatdi [61]. Shu bilan birga, MOR etishmovchiligi bo'lmagan sichqonchalar o'zgarmas kognitiv qobiliyatlarni ko'rsatib, endogen MOR yo'lining ovqatlanish uchun rag'batlantiruvchi vosita ekanligini ko'rsatib turibdi, ammo oziq-ovqat mahsulotlarining gifonik xususiyatlari uchun muhim emas [61].

Boshqa tomondan, so'nggi paytlarda sichqonlardagi KORning genetik ablasyonunun yuqori yog'li parhezga javoban energiya, glyukoza va lipid metabolizmini o'zgartirishi ko'rsatib berilgan. KOR etishmayotgan sichqonlar yog'li ovqatlanishning uzoq muddatli ta'siriga uchraganidan keyin ham kilogramm o'sishiga chidamli bo'lib, bu energiya xarajatlari va lokomotor faollik darajasini saqlash bilan bog'liq [62]. Bundan tashqari, KORga ega bo'lmagan va yuqori yog'li ovqat bilan oziqlangan sichqon triglitserid hosil bo'lishining pasayishi va jigarda yog 'kislotasi b-oksidlanishining oshishi tufayli jigar yog' saqlashini kamaytirdi [62]. Umumiy holda, tana og'irligida yalpi o'zgarishlarning ham KOR susaytiruvchi sichqonlarda, shuningdek, standart past yog'li qovurilgan parhez ovqatlantirilganda, uchta opioid retseptorlari bo'lmagan MOR, DOR va KORga ega bo'lmagan kombinatoriy mutant sichqonlarda yo'qligi aniqlanishi mumkin. Shu bilan birga, yuqori yog'li dietani uzoq vaqt iste'mol qilish sharoitida opioid retseptorlari antagonistlari dietaga bog'liq semirib ketgan metabolik zararni kamaytirishda foydali bo'lishi mumkin.

KOR etishmasligidan tashqari, KOR ning endogen ligand bo'lgan dinorfin etishmovchiligi tufayli yuzaga kelgan metabolik o'zgarishlar ham ko'rib chiqildi. KOR etishmaydigan sichqonlardan farqli o'laroq, dynorphinning genetik ablasyonuna ega bo'lgan sichqon yog 'miqdori yuqori parhezda oziqlanganida tana vaznidagi o'zgarishlarni ko'rsatmadi [63]. Shu bilan birga, yuqori yog 'dietasida oziqlangan dynorphin-deficiency sichqonlarda serumning erkin yog' kislotalari serum darajalari kamaydi, bu yog 'kislotasining kamayib borayotganini yoki yog' kislotasi oksidlanishini oshirganligini ko'rsatdi [63]. Yog 'kislotasi oksidlanishida o'zgarish bo'lgan to'qimalar o'rganilmagan bo'lsa-da, umuman olganda, endogen dynorphin-KOR yo'lining yog' kislotasi metabolizmini modulyatsiya qilishida muhim rol o'ynashini taxmin qilish mumkin. Ro'za tutish vaqtida dinorfinni buzish bilan sichqonlarning eng maqbul topilmalari kuzatildi. Haqiqatan ham, dynorphin etishmovchiligi 24-soat tezligida yog 'massasini va tana vaznini kamaytiradi [63]. Bu ta'sirlar energiya sarflashi yoki lokomotor faoliyatida o'zgarishlar bilan emas, balki simpatik asab tizimining faolligi bilan bog'liq. Bundan tashqari, dynorphin'da etishmovchilik bo'lgan erkaklarga emas, balki erkaklarga nafas almashish nisbati kamligi aniqlandi, bu esa lipidlarni safarbar qilishni afzal ko'rgan [63]. KORning etishmaydigan sichqonlarining ro'za tutishga bo'lgan munosabati haqida adabiyotda hech qanday izlanishlar mavjud emas, lekin KOR antagonistlari kalamushlarda ochlik bilan indikatsiyalangan giperfaitlarni kamaytirishini hisobga olib,64] va KOR mutant sichqonlari yog 'kislotasi metabolizmasida o'zgarishlarni ko'rsatsa, KOR yo'q sichqonchani faraz qilish aqlga sig'adi, xuddi shunga o'xshash dynorphin-deficiency sichqonchani kabi javob berishi mumkin.

Yakunlovchi tushuntirishlar

Oziqlantirish xatti-harakatini tartibga keltiruvchi endogen opioid tizimining va energiya muvozanatini tartibga solish uchun hal qiluvchi ahamiyatga ega bo'lgan boshqa parametrlarning ahamiyati juda ko'p klinik va klinik hisobotlarda aks ettirilgan (10-rasmda keltirilgan). 1). Shu bilan birga, ba'zi opioid bilan bog'liq masalalar bo'yicha bizning bilimlarimizda hali ham ba'zi muhim bo'shliqlar mavjud. Misol uchun, MOR va KORning to'liq etishmasligi, ayniqsa, sichqonlarning yog'-boyitilgan ovqatlantiradigan oziq-ovqat mahsulotlari bilan ta'minlanadigan energiya balansida muhim o'zgarishlar bo'lishiga olib keladi. Biroq, DOR etishmasligining mumkin bo'lgan o'rni o'rganilmagan va dori ma'lumotlariga ko'ra, DORning uzilishi natijasida ba'zi muhim metabolik o'zgarishlarni topish mumkin. Shuni ham ta'kidlash kerakki, so'nggi yillarda opioid retseptorlari oziq-ovqat va spirtli ichimliklar saviyasidagi asosiy ishtirokchilar sifatida ishtirok etishi bilan bog'liq ko'plab ma'lumotlar to'planganligiga qaramasdan, opiat bilan olib borilgan tadqiqotlar natijalari antagonistlar opioidlarning bevosita roli uchun dalil sifatida talqin qilinishi mumkin yoki ularning ushbu dorilarni qo'llash bilan bog'liq bo'lgan yon ta'siri natijasida bo'ladimi. Dalil muvozanati opioid antagonistlarning xulq-atvor ta'siridan yon ta'sirlardan qat'iy nazar namoyon bo'lishiga qaramasdan, muayyan neyronal guruhlar (yadrolar) da turli opioid retseptorlarning o'ziga xos genetik ablaziyasi bilan keyingi tadqiqotlar eksperimental hayvonlarda standart farmakologik ishlab chiqarilgan ma'lumotlarning to'g'ri talqin qilinishi mumkinligi haqidagi yondashuvlar. Mezolimbik dopamin tizimining bir necha sohalarida opioid retseptorlari joylashgan joylari, xususan, ventral tegmental hududi va yadro gilamlari. Ichki opioid tizimining harakatlarini oziq-ovqat mahsulotlarining gijjaning xususiyatlariga moslashtiradigan molekulyar tayanchlarni aniqroq tushunish uchun bu o'ziga xos miya hududlarida MOR, KOR yoki DORdan mahrum bo'lgan sichqonlarni yaratish va tavsiflash katta qiziqish uyg'otadi. Bundan tashqari, gender masalasi ham e'tiborga olinishi kerak, chunki erkaklar KOR agonistlari ayollarga qaraganda oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni ancha engillashtirganini bilishadi. Xuddi shunday, odamlarda erkaklarnikiga qaraganda KOR / MOR ligandlaridagi ayollarda ko'proq analjeziya paydo bo'ladi. Aksincha, hayvonlarda selektiv KOR agonistlari erkaklarda ayollarga qaraganda ko'proq antinosiseptiv ta'sirlarni keltirib chiqaradi. Umuman olganda, tadqiqotlar opioid retseptorlari vositachiligida biologik ta'sirga ega jinslar va turlarning xilma-xilligi borligini ko'rsatadi [65].

Nihoyat, klinik ma'lumotlar laboratoriya hayvonlarida olingan natijalarni kuchaytiradi, bu opioid retseptorlari blokadasi ham yalang'och, ham semiz bemorlarda oziq-ovqat iste'molini kamaytirayotganligini ko'rsatadi. Eng muhimi shundaki, so'nggi ma'lumotlarga ko'ra, naltrekson va bupropionning kombinatsiyasi obez bemorlarda kilo berishga qodirdir. Fazali III sinovda bo'lgan bu yondashuv semirishni davolash uchun yangi umidlarni tug'dirdi. Darhaqiqat, ko'zda tutilgan asosiy muammo boshqa noqulay noqulayliklar bilan birga ko'ngil aynishi to'g'risida xabar bergan bemorlarning foizida topilgan yon ta'sirlarga ham tegishli. Bu esa, pastki retseptorlari ishg'ollarida terapevtik samaraga erishishga qodir bo'lgan yangi aralashmalarni, masalan, teskari agonistlarni rivojlantirishga muhtojligini ta'kidlaydi, bu yanada yaxshi xavfsizlik va bag'rikenglik profiliga olib keladi. Terapiyaning rivojlanishida ushbu kiruvchi ta'sirlarning ahamiyatini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar kerak bo'lsa-da, bu muolajani muayyan obez bemorlarda tavsiya etilishi kerakmi, ammo muayyan klinik tarixga ega bo'lmagan boshqalarga emas, balki tahlil qilish muhimdir.

Rahmatlar

Ushbu ish Grantlar Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 va SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 (14), Fundo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) va Yevropa Ittifoqining ettinchi dasturiy dasturi (FP7 / 2007-2013) n ° 245009 (CD: 'Neurofast"). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición ISCIII tashabbusi, Madrid, Ispaniya.

Ochilish bayonnomasi

Mualliflar hech qanday manfaatlar to'qnashuvini e'lon qilmaydi.

Manbalar