Biol psixiatriyasi. 2015 Jan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mart 27.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P.2, Nakajima S3, Wilson A.2, Graff-Guerrero A4.
mavhum
Maqsadi:
Pozitron emissiya tomografiyasi tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, dopamin D2 / 3 retseptorlari (D2 / 3R) mavjudligi obezlarda, ammo sog'lom subyektlarda emas, balki tana ommaviy indekslari (BMI) bilan salbiy bog'liqdir. Biroq, avvalgi pozitron emissiya tomografiyasi tadqiqotlari motivatsiya va oziqlantirishda muhim rol o'ynaydigan ventral striatumga (VS) qaralmagan. Bundan tashqari, bu tadqiqotlar faqat antagonist radiotransferlarni qo'llagan. Yuqori yog 'dietasiga bepul ruxsat berilgan normal og'irlikdagi kalamushlar D2 / 3R agonistlariga xatti-harakatlarning sezgirligini namoyish etadi, ammo antagonistlarga emas. Sensitizatsiya D2 / 3R ortig'i bilan bog'liq bo'lib, bu agonistlarni emas, balki antagonistlarni bog'lashga ta'sir qiladi.
Uslublar:
(18.6) C] - (+) - PHNO (n = 27.8) va antagonistni qo'llash orqali BMI ning nonobes bo'lmagan oralig'ida (2-3) va VXda D11 / 26R mavjudligini o'rganib chiqdik. Sog'lom odamlarda [(11) C] -rakloprid (n = 35).
Natijalar:
VSda BMI va [(11) C] - (+) - PHNO ulanishi o'rtasida ijobiy bog'liqlik borligini aniqladik, ammo [(11) C] -racloprid bilan ulanishga aloqasi yo'q. Ikkilamchi tahlillar, BMI bilan dorsal striatumda radiotraer bilan ulanish o'rtasida hech qanday aloqasi yo'qligini aniqladi.
Natija:
Biz nonobesik shaxslar, yuqori VKI VSda ortib D2R yaqinligi bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini taklif qilamiz. Bu ortib borayotgan yaqinlik oziq-ovqat mahsulotlarini ishlab chiqarishni rag'batlantiruvchi ta'sirini kuchaytirishi va to'yintirishning ta'sirini kamaytirishga olib keladi va shu bilan oziqlantirishni oshiradi.
Mualliflik huquqi © 2015 Biologik psixiatriya jamiyati. Elsevier Inc. tomonidan nashr qilingan. Barcha huquqlar himoyalangan.
KEYWORDS:
Tana massasi indeksi; Dopamin D (2) retseptorlari; Oziq-ovqatga qaramlik; Semirib ketish; UY HAYVONI; Ventral striatum
g.
Obezlik AQShda pandemiya darajasiga erishib, kattalarning 35.7% va yoshi 17% ga ta'sir qiladigan, oldini olish mumkin bo'lgan o'limning asosiy sabablaridan biridir (1). Go'shtni iste'mol qilish nuqtai nazaridan ortib boruvchi nuqtai nazar tushunchani oshiradi. Dalillarga ko'ra, mukofot, motivatsiya va oziq-ovqat iste'moliga aloqador striatal dopamin semirishda o'zgaradi (2). Qo'shishga o'xshash dopaminerjik disfunktsiya, ayniqsa striatal dopamin D ni kamaytiradi2/3 retseptorlari (D2/3R) mavjudligi, semirib ketgan sichqonchani modellarida3,4) va obli odamlarda in vivo (5-8).
Antagonist radiotratserlardan foydalangan holda pozitron emissiya tomografiyasi (PET)11C] -rakloprid pastki striatal D2/3R mavjudligi jiddiy obez kishilarda yuqori bo'lmagan tana massasi indeksini (BMI) prognoz qilganda, ammo nonobezik sub'ektlarda emas edi (5). Tuning nonobezik kalamushlarda topilgan ma'lumotlarga qarama-qarshidir, u oddiy chovga erkin kirish imkonini beradi,11C] -rakloprid ulanishi ventral striatumda (VS) ikkala katta tana vaznini va kokainning afzalligini oldindan aytib berdi (9).
Yadro akumbenslarini o'z ichiga olgan VS, mukofot timsollarini qayta ishlashda va mazali ovqatlar (masalan, mazali taomlar2). Shunday qilib, D.2/3VSda R mavjudligi tana vazniga ta'sir qiladigan oziq-ovqat mahsulotlarini sarflash xususiyatlarini va iste'molini o'zgartirishi mumkin. Oziq-ovqat mahsulotlariga qiziqish bilan javob beradigan VS aktivatsiyasi sog'lom ayollarda10) va mukofot olish uchun javob sifatida dopamin salınımı bilan bog'liq (11). Ushbu tadqiqotlar VS aktivatsiyasi va D2/3R mavjudligi normal BMI bilan bog'liq bo'lgan o'zgarishlarni ko'rsatishi mumkin.
BMI ning oldingi BUTR faoliyatlari D.2/3VSda R mavjudligi; Buning o'rniga, barcha striatumning qiziqish hududi (ROI) tahlillari (5), kaudat va putamen (6,7), yoki voxel-ga asoslangan yondashuvh (7) ishlatilgan. Bundan tashqari, oldingi BUTR faoliyatlari faqat D.2/3R antagonistli radio-izdoshi [11C] -krakloprid. Yuqori semizli parhezlar bilan erkin foydalanishga ruxsat berilgan normal og'irlikdagi kalamushlar to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita D ishiga nisbatan sezgirlikni namoyish etadi2/3R agonistlari, ammo antagonistlar emas (12). Ushbu sezuvchanlik, giyohvandlikning kemiruvchi modellarida ham kuzatiladi (13) va D ga bog'liq2R affinity (14-16).
Bu shuni ko'rsatadiki, kokain va amfetamin singari yuqori yog'li ovqatlarga dopamin D2Rs. In vitro sifatida agonist radiotransferlar D o'zgarishlariga nisbatan sezgirdirlar2Antagonist radiopriyentlardan ko'ra ko'proq. D2R agonistlarining radiotrakerlarni ulanishi bilan indekslangan R afinitesi, o'zgarishsiz birgalikda topilgan va hatto jami D2R bog'lanish joylari amfet-amin sezuvchanligi bilan ta'minlangan (14). Shunday qilib, odatdagidek BMI qiymatidagi farqlar dopamin agonistlarining VS ulanishi, ammo antagonistlar emasligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Ushbu ish sog'lom BMI va D o'rtasidagi munosabatni araştırmıştır2/3R ning odamlarda V ning mavjudligi, agonist radiotrakerni qo'llash bilan [11C] - (+) - PHNO va antagonist [11C] -krakloprid. Oddiy VKIning dopaminerjik korrelyatsiyasini tushunish semizlikda ko'rilgan kamchiliklarni ochib beradi va oziq-ovqatning giyohvandlikning mavjud modellarini, shuningdek, yangi profilaktik va davolash strategiyalarini ishlab chiqishi mumkin.
Uslublar va materiallar
Mavzular
Barcha ishtirokchilar o'ng qo'lda va klinik intervyu, Mini-International Neuropsychiatric Interview, asosiy laboratoriya sinovlari va elektrokardiografiya bilan aniqlangan har qanday jiddiy tibbiy yoki psixiatrik kasalliklardan xoli edilar. Semirib ketish istisno mezonlari bo'lmagan bo'lsa-da, bizning asosiy tibbiy sharoitlarni (masalan, diabet yoki yurak kasalliklari) istisno qilganligimizni hisobga olsak, biz faqat BMI me'yorida bo'lgan odamlarni tanladik (<30). Ishtirokchilar inklyuziya paytida va har bir PET tekshiruvidan oldin giyohvand moddalarni iste'mol qilish va / yoki homiladorlik uchun salbiy siydik tekshiruvidan o'tishlari kerak edi. Shuningdek, ishtirokchilardan PETni skanerlashdan 3 kun oldin spirtli ichimliklar yoki kofeindan voz kechish so'ralgan. Ushbu tadqiqot uchun faqat chekmaydigan ishtirokchilardan to'plangan ma'lumotlar tahlil qilindi. Amaldagi tadqiqot uchun tahlil qilingan namuna bizning laboratoriyamiz tomonidan Toronto shahridagi Narkomaniya va ruhiy salomatlik markazining tadqiqot axloqiy kengashi tomonidan tasdiqlangan turli xil PET tadqiqotlaridan to'plangan. Barcha ishtirokchilar yozma ravishda rozilik berishdi.
BUTR ko'rish
Radiosintezi [11C] - (+) - PHNO va [11C] -rakloprid va BUTR rasmlarni sotib olish boshqa joylarda batafsil tavsiflangan (17-19). Qisqacha aytganda, tasvirlar 207 miya bo'laklarida 1.2 mm qalinligi bo'lgan radioaktivlikni o'lchaydigan yuqori aniqlikdagi, bosh-bag'ishlagan PET-kamera tizimi (CPS-HRRT, Siemens Molecular Imaging, Munich, Germaniya) yordamida olingan. Samolyot o'lchamlari ~ 2.8 mm kengligi to'liq yarmiga teng edi. O'tkazish taramalari a 137CS (T1/2 = 30.2 yil, energiya = 662 KeV) yagona foton nuqta manbai, zaiflashni to'g'rilashni ta'minlash uchun va emissiya ma'lumotlari ro'yxat rejimida qo'lga kiritildi. Xom ma'lumotlar filtrlangan qayta projektor orqali rekonstruksiya qilindi. O'rtacha radioaktivlik dozasi [11C] - (+) - PHNO (n = 26) 8.96 (± 1.68) mCi bo'lib, 1009.44 (± 289.35) mCi / mmoL ning o'ziga xos faolligi bilan ajralib turadi. O'rtacha radioaktivlik dozasi [11C] -rakloprid (n = 35) 9.22 (± 2.49) mCi bo'lib, 1133.39 (± 433) mCi / mmoL ning o'ziga xos faolligi bilan ajralib turadi. [11C] - (+) - PHNO skanerlash ma'lumotlari 90 minatsiyadan so'ng olingan. Tekshirish tugallangach, ma'lumotlar 30 kvadratiga (1-15 va 1-min uzunligi va 16-30 xNUMX-min davomiyligi) qayta belgilangan. [11C] -raclopride ma'lumotlari 60 min uchun olingan va 28 kvadratiga o'zgartirilgan (1-5 xNUMX-min davomiyligi, 1-6 xNUMX-min davomiyligi va 25-2 xNUMX-min davomiyligi).
Rasmni tahlil qilish
ROI asosidagi tahlil [11C] - (+) - PHNO va [11C] -rakloprid boshqa joylarda batafsil tavsiflangan (20). Qisqacha aytganda, ROIdan vaqt-faoliyat koeffitsientlari (TAClar) har bir domenning asosiy ro'yxatga olingan magnit-rezonans tasviriga (MRI) murojaat qilish bilan mahalliy muhitda dinamik PET-tasvirlardan olingan. Har bir fanning MRGni PET-maydonga qaydnomasi normallashtirilgan o'zaro axborot algoritmidan (21) SPM2 (SPM2, Kognitiv Nöroloji, Goodness bo'limi, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TASlar soddalashtirilgan Yo'naltiruvchi to'qimalar uslubi (SRTM) (22), bog'lashning kantitativ bahosini olish uchun mos yozuvlar hududi sifatida ishlatiladigan beyinkul bilan: majburiy nondisableable (BPND). SRTM ning asosiy vazifasi (23) parametrik voxelwise BP hosil qilish uchun dinamik BUTR rasmlarni qo'llaniladiND PMOD (V2.7; PMOD Technologies, Zurich, Shveytsariya) orqali xaritalar. Ushbu tasvirlar Montreal nevrologik institutiga (MNI) miya bo'shlig'iga yaqin 2 × 2 × 2 mm bo'lgan voksel o'lchamlari bilan eng yaqin qo'shni enterpolatsiya orqali normallashtirildi3 SPM2 orqali. Hududiy BPND natijada MNI makonida belgilangan ROIlardan olingan. Ventral striatum va dorsal striatum (dorsal kaudat, bundan keyin kaudat, dorsal pıtıramen, keyinchalik putamen) Mavlavi va boshq. (24). Tushuncha koronal tekislikka yo'naltirilgan ishtirokchilarning MRI qismlari orqali aniqlandi. VS (kamdan-kam), kaudat va po'taman (yuqoriroq) pusun tashqi chetini kesib o'tuvchi ichki chuqurlikning eng yaxshi va lateral nuqtasi va qismning markazi orqali vertikal chiziq bilan kesib o'tuvchi chiziq bilan aniqlangan oldingi komissiyasining (AC) Ushbu chiziq kaudatning ichki tomoniga uzatilgan. VSning boshqa chegaralari ingichka kulrang belgisi bilan ingl. Sifatida aniqlangan va ular qo'shni tuzilmalardan osonlik bilan ajralib turardi. VS striatumning old chegarasidan AC koronal tekislik darajasiga qadar namunalar olingan. Kaudat shuningdek, oldingi chegarasidan AC koronal tekisligiga chiqarildi. Shunday qilib, VS uchun, namunaviy mintaqa AC-PC chizig'iga gorizontal ravishda miyasiga ega bo'lgan ACga nisbatan striatumning ventral va rostral qismini kiritdi. Kaudat uchun namunadagi hudud kaudat boshining dorsal qismini va kaudatning tanasining oldingi qismini o'z ichiga olgan. Pastamdan oldingi qismdan pastki chegara oralig'ida, AC tekisligining orqa qismida namunalar olingan. Uchun [11C] -raklopridni tekshiradi, BPND Niderlandiyalik tadbirkorlarning investitsiyalarni jalb qilishda ushbu mintaqada majburiy shovqin darajasiga20).
Statistik tahlil
Statistik tahlillar SPSS (v.12.0, SPSS, Chikago, illinoys) va GraphPad (v. 5.0; GraphPad Software, La Jolla Kaliforniya) dan foydalangan holda o'tkazildi. BMI va BP o'rtasidagi munosabatni o'rganish uchun Pearson mahsulot moment korrelyatsiyasi koeffitsientlari aniqlandiND investitsiyalar ishtirokidagi investitsiyalar. Argumentlarning normalligi D'Agostino-Pearson testi yordamida aniqlandi. Talaba t sinovlar va Fischerning aniq testi mos ravishda foydalanilgan. Barcha testlar uchun ahamiyat darajasi belgilandi p <.05 (ikki dumli).
natijalar
46 sog'lom ixtiyoriy xodimlarining ma'lumotlari tahlil qilindi, ulardan ba'zilari ilgari xabar qilindi (20,25,26). Yigirma olti sub mavzu [11C] - (+) - PHNO va 35 sub'ektlari [11C] -krakloprid. Ushbu sub'ektlarning kichik guruhi (n = 15), har ikkala radiotransfer bilan ham muvozanatli tartibda skanerdan o'tkazildi, kamida 3 soat ajratildi. BMI, kg / m sifatida belgilangan2 (1 stol). Kunduz kuni hech qanday farq yo'q edi, unda [11C] - (+) - PHNO va [11C] -raklopridli skanerlar to'liq namunalar uchun ham (t59 = .16, p = .87) va na izlar bilan skaner qilingan misol uchun (t28 = .97, p = .34). Skanerlashtirilgan shaxslarning to'liq namunasi doirasida [11C] - (+) - PHNO, BMI yoshir = .27, p = .18) va jinsga ko'ra farq qilmaydi (t24 = .42, p = .66). Skanerlashtirilgan shaxslarning to'liq namunasi doirasida [11C] -rakloprid, BMI yoshi bilan bog'liq emas edi (r = .21, p = .23) va jinsga ko'ra farq qilmaydi (t33 = .21, p = .84).
BPND ning [11C] - (+) - PHNO VS bilan solishtirganda BMIr = .51, p = .008) to'liq namunadagi (n = 26) (Shakl 1). Bu katta ta'sirlar kattaligiga (27), 26% (umumiy almashinuvi bilan)r2 = .26). Qaysi yoshda (r = .14, p = .50) yoki jins (r = .02, p = .92) BP bilan bog'liqND VS. Olingan yarim sharning farqlari (10,11), biz yarim sharning ta'siri uchun sinab ko'rdik. BMI BP bilan bog'liq bo'lsaND chapdar = 40, p = .04) va o'ng (r = .58, p = .002) yarimburchalar, qaram korrelatsiyalar t moyilligi, o'ng yarim sharda korrelyatsiyani kuchaytirganini ko'rsatdi (t23 = -2.01, p <.05) (Shakl 2). Ikkinchi tekshiruvlar BMI BP bilan bog'liq emasligini ko'rsatdiND kaudatda (r = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = -.06, p = .79) yoki asosiy nigra (r = .31, p = .13). VS bizning ustuvor investitsiyalarimiz bo'lgan bo'lsa-da, BMI bilan BP o'rtasidagi munosabatlar e'tiborga loyiqND VSda ko'plab taqqoslar uchun tuzatilgan tirik. Hammasi bo'lib jami besh ROI mavjud: ventral striatum, kaudat, putamen, globus pallidus va substantia nigra. Shunday qilib, [[Bonferroni]11C] - (+) - PHNO-BMI korelasyonlari bo'ladi p = .01 (.05 / 5 = .01). Yoshga yoki jinsga bog'liqlikni nazorat qilish bizning natijalarimizni [11C] - (+) - PHNO (ma'lumotlar ko'rsatilmaydi).
[11C] - (+) - PHNO, ko'ngil aynishi kabi nojo'ya ta'sirlar AOK qilingan massa bilan> 3 mg (28). Bizning barcha sub'ektlarimiz AOK qilingan massa bilan skanerlangan bo'lsa-da <3 mg (2.26 ± .36), biz topilmalarimiz kuzatuvchi dozadan kelib chiqqanligini ehtimoldan chiqarishni istadik. AOK qilingan massa (mg) va BP o'rtasida hech qanday bog'liqlik yo'q ediND VSda (r = .14, p = .51; o'ng yarimsharda: r = .12, p = .58; chap yarim sharda: r = .15, p = .48) yoki BMI (r = .01, p = .96). Na ma'lum bir faoliyat (mCi / mmol), na Ani miqdorda (mCi)11C] - (+) - PHNO BP bilan bog'liq ediND VSda (r = -.11, p = .58 va r = -.14, p = .50, navbati bilan) yoki BMI (r = -.06, p = .77 va r = -.13, p = .53). Shunday qilib, [11C] - (+) - PHNO BPND va BMI kuzatuvchining dozasini yoki massasini aralashtiruvchi ta'siridan kelib chiqmaydi.
BPND ning [11C] -raklopridi BMI bilan korrelyatsiyalanmagan (r = -.09, p = .61) to'liq namunadagi (n = 35) (Shakl 3). Har ikki yarmida ham korrelyatsiya bo'lmadi (chapda: r = -.22, p = .28; o'ng: r = .28, p = .87). Qaysi yoshda (r = -.23, p = .19) yoki jins (r = -.14, p = .44) BP bilan bog'liqND VS. Ikkilamchi tahlillar kaudatdagi BMI bilan korrelyatsiyani aniqlamadi (r = -.04, p = .82), putamen (p = -.06, p = .75) yoki globus pallidus (r = -.06, p = .75). Yoshga yoki jinsga bog'liqlikni nazorat qilish bizning natijalarimizni [11C] -rakloprit (ma'lumotlar ko'rsatilmagan).
BMI va BP o'rtasidagi farqni hisobga olgan holdaND Ikkita radiotransferlar bilan VSda ishtirokchilarning pastki qismini tahlil qildik (n = 15), ikkalasi ham skanerlashdi. To'liq namunalar orasida mavjud bo'lgan individual farqlarni aniq nazorat qilish uchun qilingan. Shunga qaramay, BMI bilan BP o'rtasida ijobiy korrelyatsiyani kuzatdikND VSda [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03), ammo [11C] -rakloprid (r = -.16, p = .56). Qaram korrelyatsiya t testi BMI va [11C] - (+) - PHNO BPND BMI va [11C] -rakloprid BPND (t12 = 2.95, p <.05). Bu bizning natijalarimizni to'liq namunalar bilan qo'llab-quvvatladi (Shakl 4).
muhokama
Hozirgi BUTR ishida biz oddiy VKIning o'zgaruvchanligi D bilan qanday bog'liqligini tekshirdik2/3R ning odamlarda V ning mavjudligi, hamda agonist va antagonist radiotratserlardan foydalanish,11C] - (+) - PHNO va [11C] -rakloprid hosil qiladi. Oldingi topilmalarni qo'llab-quvvatlash (5,6), BMI normal diapazonda [11C] -krakloprid birikmasidir. Shu bilan birga, an'anaviy BMI bilan ijobiy korelasyon [11C] - (+) - VSdagi PHNO ulanishi. Bu differentsial natijalar, har ikkala radiotranslyator bilan skanerlangan sub'ektlar misolida ham tasdiqlandi, ishtirokchilarning farqlanishlarini yo'qotdi.
Vivo jonli radioligandli ulanishda farqlar odatda uchta parametrdan kamida bittasi o'zgarishi bilan izohlanadi: mavjud retseptorlarning soni (Bmax), endogen dopamin (bog'lanish raqobati) yoki ligand uchun retseptorlarga yaqinligi (Kd). D dan foydalangan holda3R antagonisti GSK598809, bu taxminan [74%11C] - (+) - inson va boshqalardagi PHNO uzatish D ga ulanishga taalluqlidir2R, shuning uchun ~ 26% D ga tegishli3R (29). Xuddi shunday, noinsonik primatlarda ham taxmin qilingan [~ 19%11C] -rakloprid signali D tomonidan ishg'ol qilinishi mumkin3R-imtiyozli antagonist BP897 (30). Agar bizning natijalarimiz D. tomonidan sodir bo'lgan bo'lsa2R ifodasi bo'lsa, unda [11C] - (+) - PHNO o'zgarishni aniqlaydi, lekin [11C] -rakloprid, ayniqsa, [11C] -krakloprid D sonini ko'paytiradi2Rs in vitro (31). Bundan tashqari, natijalar [11C] - (+) - PHNO o'zgaruvchan D ifodasini aks etadi3R3Har ikkala radiotransfer uchun VS uzatish uchun Rs kichik bo'lsa-da, bu imkoniyatni butunlay chiqarib bo'lmaydi. Bundan tashqari, BMI bilan BP o'rtasida hech qanday aloqasi yo'qND ushbu ROIlarda [11C] - (+) - PHNO signallari D ga tegishli3R biriktirilishi: substansiya nigra (100%) va globus pallidus (65%) (29). D3R funktsiyasi kemiruvchilarda semirish uchun sezuvchanlikni ta'sir qilish uchun tavsiya etilgan (30), dalillar aralashgan (32). Bulgularımıza ko'ra, kilolu va obez kishilarning so'nggi dalillari D3Rs oziq-ovqat mahsulotlarini ishlab chiqarishga vositachilik qilmaydi (33).
Boshqa bir sabab, bizning natijalarimiz [11C] - (+) - PHNO endogen dopamin darajalarida kamayish bilan izohlanishi mumkin. Har ikkisi [11C] - (+) - PHNO va [11C] -krakloprit endogen dopamin darajasidagi o'zgarishlarga sezgir (34,35). Sog'lom predmetlardagi amfetamin muammosidan foydalangan holda,11C] - (+) - PHNO VSdagi endogen dopamindagi o'zgarishlarga nisbatan 1.65 marta sezgir [11C] -rakloprid (36). Ushbu farqni sezgirlik bilan hisobga olsak, [11C] - (+) - PHNO faqat endogen dopaminning kamayishi bilan bog'liq bo'lib, biz BMI va [11C] -rakloprid BPND VSda bo'lishi kerak .30. Kuzatilgan korelasyon koeffitsienti -089 edi. Bundan tashqari, o'rtacha foiz ko'payishi [11C] - (+) - PHNO BPND Bizning namunamizdagi eng og'irlardan eng og'ir odamlardan (birinchi va to'rtinchi choragida tegishli bo'lganlar) 17.87% edi. Agar bu o'zgarish nafaqat endogen dopamin tufayli bo'lsa, biz 10.83%11C] -rakloprid BPND birinchi to'rtinchi choragacha. Buning o'rniga, -9.38% foiz o'zgarishini kuzatdik. Shunday qilib, biz BMI bilan [11C] - (+) - PHNO BPND endojen dopamindagi o'zgarishlar bilan olib borilgan bo'lsa, hech bo'lmaganda [11C] -krakloprid. D3R larda dofamin uchun D ga nisbatan> 20 baravar yuqori afinitellik mavjud2Rs in vitro (15,16), endogen dopamin darajasidagi har qanday pasayish [11C] - (+) - PHNO BPND D da2D oldin Rs3Rs (36). Shu sababli, ta'sir [11C] - (+) - PHNO dagi endogen dopamindagi o'zgarishlarni aniqlash qobiliyatidan farq qiladi3R.ga qarshi D2Rs [11C] -krakloprid.
Bizning topilmalarimiz, ehtimol, Ddagi o'zgarishlar bilan izohlanadi2R uchun afinite [11C] - (+) - VSdagi PHNO. In vitro, agonist va antagonist radioligandlar D ning turli populyatsiyalariga yoritilgan2Rs. Xususan, D.2R agonistlari antagonistlar emas, balki retseptorlarning faol yoki "yuqori afinaviy" holatlaridagi o'zgarishlar (masalan, hujayra ichidagi G-oqsillarga qo'shilgan) soniga ta'sir qiladi14). Ushbu hodisa, in Vivo jonli sinov qilingan bo'lsa-da, [11C] - (+) - PHNO ulanishi va BMI nonobeziya diapazonida Dopamin D2VS ichida Rs ko'proq BMI bilan. Bu D ga oshdi2R afinitesi, mazali ovqatlarni iste'mol qilish uchun ortib borayotgan turtki bilan bog'liq bo'lishi mumkin (37,38). Buning oqibatida kemiruvchilarda qorong'u davrda sukrozni qabul qilish miqdori D bilan ijobiy2R ning yadroli akumbensdagi sezuvchanligi, D kabi2R sukrozini iste'mol qiladigan kemiruvchilar R ga ko'proq sezuvchanlik va dopamin (39).
An'anaviy diapazonda yuqori BMI oziq-ovqatning motivatsion xususiyatlarini oshirishi mumkin. Oziq-ovqat ta'riflari Kemiruvchilarning VS dopaminini chiqaradi (40) va to'yintirilgan kalamushlarda ovqatlantirishni41) va odamlar (42). Bundan tashqari, oziq-ovqat mahsulotlari ishlab chiqarishga javoban VSning faollashishi sog'lom ayollarda10) va mukofotni kutish paytida dopaminning salınmasıyla ijobiy munosabatda (11). MenD2VSdagi R afiniti oziq-ovqat mahsulotlarining qiziqishlarini kuchaytirishi va shu bilan ovqatlanish sonini ko'paytirishi mumkin. Aksincha, leptin va insulin, energiya ko'pligini ko'rsatadigan gormonlar, yadro gilamlarda dopamin signallarini kamaytiradi va oziqlantirishni bostiradi (43). Ter, D ga oshdi2R afinitesi past dopamin darajalari bilan signallashtirilgan qarshi ta'sirga ega bo'lishi mumkin va shu bilan ovqatlanishni to'xtatishni bilmasligi mumkin.
Bizning topilmalarimiz avvalgi tadqiqotlar bilan birgalikda D2R funktsiyasi va BMI sog'liqqa qarshi semirishda. Oddiy diapazonda yuqori vazn D ning ortishi bilan boshqarilishi mumkin2R afinitesi (rag'batlantirish sezuvchanligi), semirib ketishdagi yuqori vazn esa D gacha kamayishiga olib kelishi mumkin2R ifodasi (mukofot etishmasligi). Semirib ketish D jami miqdorining kamayishi bilan bog'liq2R ifodasi (3,5), kichkina Dni aks ettirish2R ekspiratatsiyasi giyohvandlikda ko'rilgan (44). Bu shuni ko'rsatmoqdaki, oziqlanish xatti-harakati davomiylikda mavjud bo'lishi mumkin, shuning uchun giyohvandlikka o'xshash semizlik holati keskin farq qilishi mumkin. Bu esa, kamroq [11C] -rakloprid ulanishi, sog'lom nazorat sub'ektlarida emas, balki obez kishilarda ko'proq BMI bilan bog'liq5). Doimiy ravishda obez kishilar o'zlarini olib ketish ehtimoli ko'proq TaqDN ning 1 A1 allelasi2R geni (45)2R ifodasi va [11C] -rakloprid ulanadi (46). Bundan tashqari,11C] -rakloprid ulanishi D ga pasayishini aks ettiradi2R ekspeditsiyasi, "mukofot etishmasligi sindromi" ga olib keladi va bu bilan obez shaxslar mukofot tizimlarining hipoaktivatsiyasini5). Kelajakdagi tadqiqot D rolini o'rganish uchun zarur2R semirilishida.
Bu retrospektiv ish bo'lganligi sababli, biz sub'ektlarimizda mukofotni sezgirlikning bevosita o'lchovi yo'q edi. Biroq bizning sharhimiz mukofotga (SR) va BMI ga nisbatan sezgirlik (31), bolalarda replikatsiya qilingan (33). Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, nonobez BMI oralig'ida o'z-o'zidan hisobot qilingan SR va BMI o'rtasida ijobiy munosabat mavjud, bu esa yuqori VKIni SRning yuqori bo'lishi bilan bog'liq. Shunday qilib, odatdagidek, yuqori VKİ oziq-ovqat kabi mukofotlar uchun ortdi appetit haydovchi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Biz D ning ortib borishini taklif qilamiz2R yaqinligi hissa qo'shadigan neyrobiologik mexanizm bo'lishi mumkin. Ushbu ishlar shuningdek, obez oralig'ida BMI bilan SR o'rtasida salbiy munosabatlar mavjudligini kuzatish mumkin, shuning uchun yuqori BMI kam SR bilan bog'langan. Bu obezlik bilan mukofotlash darajasi bilan bog'liq bo'lib, kompensatorli overeatatsiyaga olib keladi va D ga kamayadi2R ekspresyonu, nevrobiyolojik omil sifatida yordam beradi.
Bizning guruhimiz boshqalar bilan bir qatorda D bilan bog'liq bo'lgan normal og'irlikni topa olmadi2Dorsal striatumda R funksiyasi. Dorsal striatumning anormal ishlashi, odatda, semizlik va / yoki oziq-ovqat iste'moliga bog'liq bo'lishi mumkin. D2R ifodasi obez odamlarning dorsal striatumida6) va semirib ketgan hayvon modellarida (3). Semirib ketish xavfi ostida bo'lgan yoshlar to'g'ri oziq-ovqat va pul mukofoti olish uchun o'ng kaudatda ko'proq faollashuvni ko'rsatadi (47). Xuddi shunday obez kishilar egqlysemik giperinsulinemiya davrida (kuyilgan to'qnashuv) o'ng kaudatdagi oziq-ovqat mahsulotlariga oid ko'rsatmalarga javoban glyukoza metabolizmini va faollashishini namoyon etadi48). Qizig'i shundaki, biz normal BMI bilan [11C] - (+) - PHNO ulanishi o'ngda kuchli edi. Kelgusidagi tadqiqot dorsal va ventral striatum va BMIdagi har bir yarim sharning o'rni aniqlanishi kerak.
Hozirgi tadqiqot uchun qator cheklovlar mavjud. Birinchidan, ushbu tadqiqot retrospektiv edi. Ikkinchidan, biz ishtirokchilarda ovqatlanish xatti-harakatlarini yoki semirishni bevosita o'lchamas edik. Uchinchidan, [11C] - (+) - VSdagi PHNO uzatish Dga bog'liq2R biriktirilishi, biz D ning hissa qo'sha olmaymiz3Rs; Shunday qilib, D.3R ifodasi butunlay chiqarib tashlanishi mumkin emas. Nihoyat, endogen dopamin darajasini o'rganmadik; Shunday qilib, uning hissasi butunlay chiqarib tashlanishi mumkin emas. Ushbu tadqiqot D rolini o'rganish uchun asos yaratadi2R agonistlarini ulanish joylari, semirishning etiologiyasi, davolash va oldini olish.
rahmat
Yozuvchilar ma'lumotlar yig'ishda texnik ko'mak uchun PIT Markazining xodimlari uchun Alvina Ng va Laura Nguyen, jumladan, Barkamollik va ruhiy salomatlik markazida rahmat. Shuningdek, ishtirokchilarni jalb qilish uchun Wanna Mar, Carol Borlido va Kathryn Kalahani-Bargisga ham minnatdorchilik bildiradilar.
Ushbu tadqiqot qisman Kanada Sog'liqni saqlash tadqiqotlari instituti (MOP-114989) va AQSh Milliy Sog'liqni Saqlash Instituti (RO1MH084886-01A2) tomonidan moliyalashtirildi.
Izohlar
Doktor Nakajima, Yaponiyadagi Fanni targ'ib qilish jamiyatidan va Inokashira kasalxonasi tadqiqot jamg'armasi grantidan va 3 yil davomida GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer va Yoshitomiyakuhindan olgan grantlardan olganligini ma'lum qildi. Doktor Graff-Guerrerro hozirgi paytda quyidagi tashqi moliyalashtirish muassasalaridan tadqiqot olib boradi: Kanada Sog'liqni saqlash tadqiqotlari instituti, AQSh Milliy Sog'liqni Saqlash Instituti va Meksikadagi Instituto de Ciencia va Distrito Federal (ICyTDF) Instituti de Instituto de Ciencia y Tecnología para la Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Shuningdek, u Abbott Laboratories, Gedeon-Rixter Plc va Lundbeck kompaniyasining professional xizmatlariga tovon puli to'plagan; Janssendan grant yordami; va Eli Lilly dan ma'ruzachi ma'ruza. Janob Caravaggio, Raitsin xonim, doktor Gerrtsen va doktor Uilson biyomedikal moliyaviy manfaatlar yoki qiziqishlarning mojarolari haqida xabar bermadi.
Manbalar
;
