Dopamin Agonistlari Orbitofrontal Korteksning qiymat sezgisini kamaytiradi: Parkinson kasalligida patologik qimor uchun tetik bormi? (2009)

Neyropopsikofarmakologiya. Muallifning qo'lyozmasi; PMC 2010 Dek 1 da mavjud.

Nihoyasida tahrirlangan shaklda nashr etilgan:

PMCID: PMC2972251

KAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellechia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Entoni E Lang, 2 va Antonio P Strafella1,2,3, *

Nashriyotchining ushbu maqolaning so'nggi tahrirlangan versiyasi bepul mavjud Nöropsikofarmakologiya
PMCdagi boshqa maqolalarga qarang keltirilgan nashr qilingan maqola.
 

mavhum

Patologik qimor o'yinlarining neyrobovodilyatsiya asoslari yaxshi tushunilmaydi. Parkinson kasalligi (PD) bilan kasallangan bemorlarda mukofot tizimining farmakologik ta'sirini tushunish anglash mumkin. Dopamin agonistlari bilan davolash (PD) bemorlarda patologik qimor bilan bog'liq. Biroq, ushbu turdagi giyohvandlikning rivojlanishida OO'larning ishtiroki noma'lum. Dopamin retseptorlarining tonik stimulyatsiyasining salbiy teskari reaktsiyalar bilan yuzaga keladigan dopaminerjik uzilishlarda pasayishning oldini olish yo'li bilan dopaminergik mukofot tizimini sezilarli darajada kamaytiradigan farazni sinab ko'rdik. Funktsional magnit-rezonans tomografiyadan foydalanib, biz uch bosqichda tasodifiy tartibda uchta mashg'ulot vaqtida PD kasallarini: levodopa (LD) davolashdan so'ng va Dori (pramipeksol) ga mos keladigan dozadan so'ng dori-darmonlarni o'rgandik. Har bir sinov uchun, natijani, ulushni va ehtimollikdan foydalanib, mukofotni aniqlashning xato qiymati hisoblangan. Pramipeksol, orbitofrontal korteks (OFC) ning faolligini ikki jihatdan o'zgartirib yubordi, bu ikkala jihatdan ham migratsiya vazifasini bajarish xavfini oshirdi. Natijada kelib chiqadigan faollashmalar, odatda, LD yoki dori bilan solishtirganda pramipeksol bilan yuqori bo'lgan. Bunga qo'shimcha ravishda, faqat pramipeksol, mukofotni aniqlashning xato qiymatlari bilan sinchkovlik bilan korrelyatsiyani sezilarli darajada kamaytirdi. Keyinchalik tahlil natijalariga ko'ra, bu imtiyozlarni prognoz qilishda salbiy xatolarga yo'l qo'ygan holda sinovlarda noqulayliklarni bekor qilishdan kelib chiqadi. Biz, DAlarning dopamin yuborish vaqtida to'xtashini oldini olishni taklif qilamiz va shu bilan yo'qotishning salbiy mustahkamlovchi ta'sirini pasaytiramiz. Bizning topilmalarimiz patologik qimor o'yinlarining salbiy oqibatlarga duchor bo'lgan hollarda yo'l-yo'riq ko'rsatish uchun OFC ning salbiy ta'siridan kelib chiqishi mumkin degan savolni ko'taradi.

Kalit so'zlar: fMRI, impuls nazorat buzilishi, dopamin agonisti, mukofot, giyohvandlik, mustahkamlash

Kirish

Ko'pchilik uchun zararli o'yin-kulgilar - patologik qimor (PG) da o'ziga xos va zararli odatiy holga aylanishi mumkin. Giyohvandlikka o'xshash PG kabi tolerantlik, tortishish yoki mashg'ulotlar () va ko'pincha "qiziqishlariga qaramlik" deb nomlanadi (). Garchi giyohvandlikka o'xshash PG, dopaminergik mukofot tizimida, qiymat namoyishi va qayta ishlash jarayonida (masalan,; ; ), PG ning nervobåntsional yondashuvlari zaif tushuniladi. PGni tushunish uchun yo'l xaritasida Parkinson kasalligi (PD) bilan kasallangan bemorlarda mukofot tizimiga farmakologik ta'sirlarni aniqroq baholash muhim ahamiyatga ega bo'lishi mumkin. PDdagi striatal dopaminerjik uzilishni yo'qotish o'rtacha xavf-xatarning o'rtacha darajasi bilan bog'liq (; ). Shu bilan birga, dopaminni almashtirish davosining boshlanishi PG (; ). Garchi, shunga qaramay, muayyan terapevtik yondashuvni taklif qilish uchun etarli uzunlikdagi ma'lumotlar mavjud (bir ko'rib chiqish uchun qarang ), yaqinda o'tkazilgan tadkikotlar, PGni rivojlanish xavfi dopamin agonistlari (DA) bilan davolanishga nisbatan (masalan,; ; ). Paradoksal ravishda, dori ta'siri kasal populyatsiyalari bo'yicha aniqlanmagan bo'lsa-da, PG'li har bir bemorda doz chegarasi aniq (;). Nima sababdan aniqlansa ham, PG ni ishlab chiqarish uchun umumiy dori-darmon vositasi alohida bemorda ichki xususiyatga ega. Ushbu ishda PD kasalliklarida qayta ishlov berishda DA-odatdagi anormalliklarni o'rganish orqali potentsial umumiy dori-darmonga tormoz haqida gap ketmoqda.

Mukofotlarni hisoblashda hisob-kitob modellarida mukofot-bashorat qilish xatosi (RPE) kutilgan va aslida olingan mukofotlarning). Mesolimbik neyronlarning dopaminning tarqalishi RPE qiymatlarini juda yaxshi aks ettiradi. Mukofotni prognozlashdagi ijobiy xatolar (ya'ni, "kutilganidan yaxshiroq") dopamin neyronlarning otashidan olingan fasik portlashlar; ). Aksincha, mukofotni bashorat qilishda salbiy xato (ya'ni, "kutilganidan ham yomonroq") dopamin neyronli otashlarda fasik pauzalarga olib keladi (; ). DAlar, levodopa (LD) dan farqli ravishda tonik sifatida dopamin retseptorlarini rag'batlantiradi, biz DAlarning dopaminning uzilishida pauzalarni oldini olishi va shu bilan birga yo'qotishning salbiy mustahkamlovchi ta'sirini kamaytirishi mumkinligini taklif qilamiz. Ushbu neurobreviastratsion ta'sir PGni rivojlantirish xavfini yaxshilashi mumkin bo'lsa-da, bu munosabatlar uchun bevosita dalillar yo'q.

Biz funktsional magnit-rezonans tomografiya (fMRI) davomida "Ruletka" o'yinini o'tkazganimizda, DD'li bemorlarni Dopamin replasmanisiz davolash (OFF), LD dan keyin va davolanishdan so'ng o'rgandik. Shu kabi vazifalarni qo'llagan holda, ilgari o'tkazilgan fMRI tadqiqotlari dopaminergik mukofot tizimida RPE qiymatini regressor (masalan,; ). Biz (i) fikr almashishni takomillashtirish bilan bog'liq faoliyatni o'zgartirishni va (ii) RPE qiymatlari bilan sud-bosqich korrelyatsiyani mahalliy mukofotlarni qayta ishlash ko'rsatkichi sifatida ko'rsatishni xohladik. FMRI davomida aralashuvchi xatti-harakatlarning oldini olish uchun biz xavf-xatti-harakatlarni offlayn deb baholadik.

GFlar salbiy RPE qiymatlari bilan dopaminerjik uzatishni kamaytirishi haqidagi gipotezadan kelib chiqqan holda biz OFF va LD dan farqli o'laroq, DA'ler o'rtacha qayta besleme bilan bog'liq faollashuvni oshiradi va mukofot tizimini RPE ga sezgir bo'lishini taxmin qildik. Bundan tashqari, mukofot dekensitizatsiyasining oflayn rejimda xavf-xatolikka olib keladigan xatti-harakatlar bilan bog'liqligini faraz qildik.

MATERIALLAR VA USLUBLAR

ishtirokchilar

Tadqiqot erta bosqichli PD (kasallikning davomiyligi, o'rtacha ± SD: 56 ± 9 yil) bo'lgan sakkiz erkak o'ng qo'lli bemor (yosh, o'rtacha ± SD: 4 ± 3 yil) qabul qilindi. Anti-Parkinsoniy preparatlar LD (kunlik doza, o'rtacha ± SD: 594 ± 290 mg) va pramipeksol (sutkalik doz, o'rtacha ± SD: 2.3 ± 1.1 mg) ning kombinatsiyasini o'z ichiga olgan. Biz ochiq-oydin nöropsikiyatrik sharoitlar (jumladan, ruhiy tushkunlik, demans, yoki biron-bir impuls nazorat qilish buzilishi) bo'lmagan bemorlarni tanladik. Beck Depression Inventory II (o'rtacha ± SD: 7 ± 5), Monreal Kognitiv Assessment (o'rtacha ± SD: 27 ± 2) va Barratt Impulsivity Scale-11 (o'rtacha ± SD: 71 ± 10) ruhiy tushkunlik, kognitiv nuqson va individual dürtüsellik. Barcha mavzularda qatnashish uchun yozma ravishda xabar berildi. Tadqiqot Toronto Universiteti Sog'liqni saqlash tarmog'i uchun Tadqiqot axloqiy qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan.

Bemorlarga turli kechalardagi (1-3 haftadan so'ng) uchta mashg'ulotda o'rganildi. Dopaminni almashtirish operatsiyalari har bir sessiya oldidan kamida 12 soat davomida o'tkazildi. Qarama-qarshi tartibda bemorlar LD (100mg LD + 25mg benserazid) yoki unga teng dozada DA (1mg pramipeksol) dan og'iz orqali yuborilganidan keyin (OFF),Shakl 1a). Kasallar 37 ± 7 daqiqadan so'ng, 21 ± 5 daqiqadan so'ng, 13 ± 2 daqiqadan so'ng, Birlashtiruvchi PD Baho o'lchovining motor qismini harakatsizlik kasalliklariga ixtisoslashgan nevrolog tomonidan va keyinchalik XNUMX ± XNUMX daqiqadan so'ng, ehtimolli moliyaviy mukofot vazifa bilan bog'liq fMRI davomida amalga oshirildi.

Shakl 1 

Tadqiqot dizayni. (a) Parkinsoniy preparatlardan bir kecha-kunduzda chiqarilgandan so'ng, Parkinson kasalligi (PD) bo'lgan bemorlar tasodifiy tartibda: levodopa (LD) davolashdan so'ng, yopiq dori-darmonlarni (OFF), keyin esa pramipeksol ...

Xatarlarni olib tashlash

Balon Analog XATAR XAVFSIZLIGI vazifasi - ishtirokchilarning pul yutishi yoki yo'qotishi mumkin bo'lgan individual xavf-xatti-harakatlarning nazariy ampirik o'lchovidir (). Ishtirokchilar kompyuter sichqonchasini bosish orqali ekranga qo'yilgan balonni pompalayapti. Har bir nasos uchun ekranda hisoblagich 5 sent bilan oshiriladi. Noqulay miqdordagi nasoslardan keyin balon portlashi mumkin, natijada taymerda to'plangan pul yo'qotadi. Ko'proq nasoslar chiqaradigan ishtirokchilar (o'rtacha moslashtirilgan nasoslar) xavflarni olishga ko'proq moyil hisoblanardi (). Biz Windows 6.0 (STATISTICA) yordamida dori vositalarining varyans tahlilida (ANOVA) ta'sirini tekshirdik.www.statsoft.com).

Ehtimali mukofot mukofoti

Ushbu kompyuterlashtirilgan vazifa Ruletka o'yiniga o'xshaydi (Shakl 1b). Ruxsat etilgan rulet g'ildiraklari atrofida chop etilgach, to'p 1 rangli cho'ntaklarida sekinlashdi va to'xtadi (har biri 16: sariq, qizil, ko'k, yashil). Ishtirokchi to'rtta variantdan birini tanlash orqali to'pning rangini cho'ntagining rangini bilishi kerak edi: sinovlarning yarmida u to'rtta bitta qozongan ranglar orasidan tanlanishlari kerak edi (qobiliyatli bo'lish, 4); ikkinchi yarmida u g'alaba qozongan to'rtta uchlikni tanlashi kerak edi (yutish ehtimoli, 0.25). Sinovga qo'yilgan baho 0.75 yoki 1 Kanada dollari bo'ldi. Kompyuter dasturi ushbu sinov turkumlarining psevdo-randomizatsiyalashgan ketma-ketligini ishlab chiqdi (uchta turli oldindan dasturlashtirilgan tasodiflar tasodifiy tartibda ishlatilgan). Ishtirokchining yagona sud qaroriga ko'ra, tanlov imkoniyati bo'ldi. Agar to'p g'alaba qozongan ranglarning biriga bo'yalgan cho'ntagida to'xtatilgan bo'lsa, unda g'olib bo'ldi. Aks holda, yo'qolgan. Tasodif tufayli o'zgaruvchanlikni bekor qilish uchun qozongan va yo'qotish ketma-ketligi ham oldindan dasturlashtirilgan va ushbu seans uchun skriptga kiritilgan (dastur to'pni ma'lum bir cho'ntagiga qo'ygan). Dastlabki muvozanat $ 5 edi. Sinovning birinchi kvadrati 20 s ($ 1 tanga yoki $ 5 billing) yoki 2 sShakl 1b, yuqori). Qaror quyidagi 3 s (hisoblash satrida ko'rsatilgan) ichida amalga oshirilishi kerak edi. Agar o'sha vaqt davomida hech qanday tugma bosilmasa, dastur tasodifiy tanlangan variantni. Dastur ketma-ket uch marta sodir bo'lganda to'xtatildi. Sinovning ikkinchi qismi Ruletka g'ildiragiga (Shakl 1b, Yuqoridan 2nd). To'p (8 s) atrofida harakatlanayotganda, ustun g'ildirak markazida ko'rsatildi; tanlangan variant va muvozanat g'ildirakning ostida va 0.5 soniya tugagandan so'ng ko'rsatildi, natijada (g'ildirakning markazida xNUMX s) (algebraik belgisi va miqdori, yutish uchun yashil siyoh, yo'qotish uchun qizil siyoh) va muvozanat shu tarzda o'zgargan (Raqamlar 1b, Yuqoridan 3rd). Oxirgi muvozanat pul bilan to'langan.

FMRI-da video-kosmetik ko'zoynak taqishga va har bir qo'l ostiga qo'yilgan javob qutilaridagi tugmachalarni bosish orqali qarorlar qabul qilishda (qutilar va ko'zoynaklar, Rezonans texnologiyasi, Los-Anjeles, CA, AQSh). 2 dasturining oldindan dasturlashtirilgan tartibi bilan $ balansi hech qachon 5.0 ning ostiga tushmagan va yakuniy qoldiq $ 280, $ 0 yoki $ 8 (sessiyalar bo'yicha muvozanatlashgan) edi. Charchoqni bartaraf etish uchun o'yinni to'qqizta, har birida davom etadigan 10 daqiqada bo'linib oldik. Diqqatingizni javob vaqtlari va javob qaytarilmasligi bilan baholandi.

RPE modeli

FMRI bo'yicha mukofotni qayta ishlash bo'yicha RPE qiymatlari fMRI ma'lumotlarini; ), RPE qiymatlari va miya mukofotlash sohalarida mahalliy qon-kislorod darajasiga bog'liq (BOLD) signallari bilan chiziqli munosabatlarga asoslanadi. Ruxsat etilgan, aniq ehtimollar va ulushlarga ega bo'lgan vazifalardan foydalanib, biz mukofotni baho qiymatini ustunlikning arifmetik mahsuloti va g'olib bo'lish ehtimoli sifatida ifodalashimiz mumkin. RPE qiymati natija qiymati va mukofot predmeti qiymati (natija qiymati - mukofotni prognoz qiymati = natija qiymati - qozonish ehtimoli xaqiqati) o'rtasidagi farqni ko'rsatadi ()Shakl 1c).

fMRI skanerlash va ma'lumotlar tahlili

3 T GE MRI brauzeridan foydalanib, 2 jild bilan to'qqizta ishda har bir 2.23-daqiqada BOLD kontrasti bilan echo planar T245 * -tartirilgan tasvirlar olinadi. Ko'zdan kechirish maydoni oldingi miya, striatum va midbrenni qoplash uchun mo'ljallangan. 30 burchak bo'laklari (3 mm, bo'shliq) mavjud bo'lgan volumes, tekislikda voxel o'lchamlari 2mm × 2 mm edi. Rasmlar SPM5 dasturi yordamida tahlil qilindi va tahlil qilindi (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Har bir harakatning dastlabki ikkita taramasi doimiy holatda magnetizatsiyani ta'minlash uchun olib tashlandi. Qolgan tasvirlar birinchi rasmga ajratilgan va standart shablonga (MNI 305) mos ravishda normallashgan. Normallashtirilgan tasvirlar anatomiya ichidagi qobiliyatlarning farqlanishlarini kamaytirish va Gauss tasodifiy maydon nazariyasini qo'llash imkonini beradigan Gaussning 8mm yadrosi bilan to'liq kenglikda yarm maksimal darajada tekislanadi.

Birinchi darajali tahlillar har bir sub'ekt uchun alohida va har bir dorivor holat umumiy lineer modelga asoslangan holda amalga oshirildi (). Mahalliy nisbatan BOLD-signali o'zgarishi quyidagi voqealarning har birining ishtirokchilari uchun alohida regressorlar yordamida modellashtirilgan (gemodinamik javob berish funktsiyasi bilan almashtirilgan): ulush va variantlarni taqdim etish; tugmasini bosing; to'pni boshlash; natijalar. Dizayn matritsasida qo'shimcha ustun sifatida o'rtacha RPE qiymatlari alohida regressor sifatida kiritildi, natijada BOLD-signali o'zgarishini tushuntirdilar. Oddiy natija keltirib chiqaradigan BOLD o'zgarishlarini (bir hodisa regressorida) aks etuvchi lineer kontrastlar uchun yagona kontrastli suratlar (RPE regressorida RPE qiymati) bilan o'zaro bog'liqlik (alohida mavzu), dori holati va seans) alohida takroriy chora-tadbirlar kiritildi. mahalliy BOLD-signali o'zgarishining voxel-taqqoslashini amalga oshirish uchun "sub'ekt" (8 darajalari) va "dori" (3 darajalari: OFF, LD, DA) omillari. Biz statistik statistikani ko'rib chiqdikp<0.05 (kashfiyotning soxta tuzatilishidan keyin) muhim ().

Bundan tashqari, yuqorida keltirilgan tahlillarda ko'rilgan ta'sirlarning potentsial qiziqishlariga bog'liqligini o'rganib chiqdik. Ayniqsa, balon analoji xavf-xarakteristikasi vazifasini bajarishda, taxminiy DAR ta'siri magnitdan tashqari xavf-xatti-harakatlar bilan bog'liqmi yoki yo'qligini ko'rishni istadik. Shu maqsadda har ikkala ANOVA da aktivlashuv koeffitsienti sifatida (magnitlangan xavf-xatarlarni aniqlash bo'yicha topshiriq) (o'rtacha moslashtirilgan nasoslar) alohida ballni (har bir tahlil uchun, bitta dori-darmon bilan dori-darmon bilan o'zaro munosabatlar) ochdik.

Natijalar

Motor natijalari va o'zini tutish

Kutilganidek, Birlashgan PD Baho o'lchovning motorli skorlari LD (19.6 ± 7.9) va DA (21.5 ± 9.2) bilan yaxshilangan (27.5 ± 9.9) t- sinovlar: DA vs. OFF p<0.01; LD vs. OFF p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Dori-darmonlar fMRI vazifasida ehtiyotkorlik choralariga ta'sir ko'rsatmadi. Response vaqtlari (o'rtacha ± SD: OFF 1270 ± 300 milodiy, LD 1329 ± 419 milodiy, DA 1250 ± 349 milodiy) va javob kamchiliklari (o'rtacha ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 mil; LD 9.25 ± 5.6 milodiy; DA 9.75 ± 3.1 milodiy ) shartlari o'rtasida farq bo'lmadi (javob vaqti: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; javob xatoliklari: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Dori-darmonlar balon analitik xavf-xarakati vazifasida F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; o'rtacha o'rtacha pompalar ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4s; DA 38.8 ± 10.8ms.

Qarashlar bilan bog'liq bo'lgan faollashtirish

Natijalarning taqdimoti boshiga tushgan BOLD signalida bir nechta tarmoqlarda o'zgarishlar bo'ldi. Ikki tomonlama visuomotor tarmog'ida o'sish kuzatildi (ingl. Korteks: x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; serebellum: x= -30 / 30, y= -66 / -57, z= -27 / -21 mm; putamen: x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 mm; sintap qidiruvi maydoni: tepaliklar: x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; ventral premotor korteks: x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Korpus kallozumining genida oldingi singulat korteksida pasayish kuzatildi (x= 0,y= 39, z= 0 mm) va medial prefrontal korteks (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Dori ta'siriga qaraganda, geribildirim bilan bog'langan BOLD-signali o'zgarishiga faqatgina chap lateral orbitofrontal korteks (OFC)1 stol). T- testlar natijalaridan so'ng o'rtacha BOLD signali DA holatida LD yoki OFF holatiga qaraganda yuqori bo'lganligini ko'rsatdi (1 stol). Kovaryans tahlilida ULARNING holati, sozlangan pompalarning o'rtacha soni va chap tomondan OFC (BFS) signali o'zgarishi bilan aniq natijalar o'rtasidagi ijobiy korrelyatsiyani sezilarli darajada mustahkamladi1 stol).

1 stol 

Pramipeksol (ULARNING) ning teskari aloqa orqali faollashuviga ta'siri

Mukofotni qayta ishlash

Mezolimbik dopaminerjik tizimning asosiy maqsadli hududlari hududlarida sudraliq RPE qiymatlari bilan kuchli ijobiy korrelyatsiya (Shakl 2a va b; 2 stol). Ventral striatumda ham dopaminergik preparatlar (LD / DA) OFF (OFF) ga nisbatan mahalliy mukofotlashni teng ravishda kamaytiradiShakl 3a va b; 2 stol). OFC'de, faqat DA'ler mahalliy mukofotlarni qayta ishlashShakl 3c va d; 2 stol). Oflayn xavflarni baholash natijalari bilan kovaryans tahlillari shuni ko'rsatdiki, DAT holati chap plyuslarning o'rtacha soni va mahalliy tomirlarni qayta ishlash bilan salbiy korrelyatsiyani sezilarli darajada mustahkamladi2 stol).

Shakl 2 

Dori-darmonsiz ishlov berishni mukofotlash (OFF). (A) Yakka tartibdagi ventral striatumda natija va mukofotlar bashorat qilish xatosi (RPE) qiymatlari davomida o'rtacha BOLD javobining o'zaro munosabati. (b) Guruh tahlillari: kuchli ijobiy korrelyatsiya ...
Shakl 3 

Dopaminerjik preparatlarni mukofotni qayta ishlashga ta'siri. (a) Ventral striatumda sinov natijalariga ko'ra mukofotlashning taxminiy qadriyatlari (RPE) bilan kontrastli bashoratlar va 90% ishonchlilik oralig'ix= -9,y= 21, z= -6 mm). OFF, dopaminerjik holda ...
2 stol 

Dopaminerjik preparatlarni mukofotlash ishlariga ta'siri

Har ikkala OFK topilmasini birgalikda birgalikda qabul qilib, ortga qaytgan javoblar va RPE qiymatlari bilan uzil-kesil munosabatlarning kuchayib ketishi - OFK aktivatsiyasini oshirish bilan bog'liq DA-ning ortishi RPE qiymatiga bog'liq degan xulosaga kelish mumkin. Salbiy RPE qiymatiga ega bo'lgan tajribalarda DA'ler ijobiy RPE qiymatlari bilan bo'lgan tajribalardan ko'ra ko'proq miqdorda OFC aktivatsiyasini oshirishi mumkin. Ushbu tushunchani tasdiqlash uchun biz RPE qiymatiga nisbatan aniq natijalar bo'yicha aniq natijalarni aniqladi. Biroq, har ikkala taqqoslashdagi eng katta farqning koordinatalari mutlaqo bir-biriga mos kelmasdi (natijaga bog'liq holda aktivatsiya: z= -18; mukofotni qayta ishlash: z= -3), biz 10mm-dan o'rtacha qiymatlarni chiqarib oldik, bu ikki maxima (x= -24, y= 42, z= -10). YO'Qga nisbatan DA, ayniqsa, salbiy RPE qiymatlari bilan ishda orbitofrontal faollikni oshirdi (Shakl 4).

Shakl 4 

Chap lateral orbitofrontal korteksdagi o'rtacha BOLD-signali o'zgarishi (10mm x= -24,y= 42, z= -10) dori vositalarisiz (OFF) va pramipeksoldan keyin (OA) baholanadi. Ayniqsa, OFF ga tegishli ...

Munozara

Tadqiqotimizning asosiy natijasi shundaki, PD kasalliklarida DA bilan tonik dopaminerjik stimullash, mukofot predmetining salbiy xatolarida nisbatan kattaroq faollik bilan lateral OFKda mukofotni qayta ishlashni kamaytirdi. Bizning bilimlarimiz shuni ko'rsatadiki, ushbu tadqiqotlar, mukofotni taxmin qilishning salbiy xatolari bilan yuzaga kelgan sinaptik faoliyatda fatsik kamayishni bartaraf etish orqali qayta-qayta asoslangan o'rganishda salbiy mustahkamlashni kamaytirishi mumkin bo'lgan birinchi ampirik dalillarni aks ettiradi. Muhimi, ushbu topilma dori-darmonga xos edi, chunki u DD ni qo'llashdan keyin kuzatilmadi - buning o'rniga dopaminerjik retseptorlarning pulsatsiyalanuvchi stimullanishini kuchayishiga ishoniladi. Ushbu tushunchalar DA-davolangan DT kasalliklarida PGni rivojlantirish uchun o'ziga xos tarzda oshib ketgan xavf bilan mos keladi (; ; ).

Bizning kuzatishimiz mavjud nazariy modellarga va dopaminga bog'liq mustahkamlashni o'rganishning empirik ma'lumotlariga mos keladi (, ; ). Unmedicated PD kasalliklarida turli xil vazifalar bo'yicha qayta-qayta muloqotga asoslangan o'rganish ko'rsatildi (; ; ). Ba'zi xulosalar ko'rsatadiki, bemorlarning nojo'ya ta'sirlari, ijobiy geribildirimdan o'rganishda,; ), salbiy qayta beslenmede dopamin replasman tedavisinin zararli ta'siri uchun ampirik dalillar yanada izchil (; ). Frank va uning hamkasblari tomonidan taqdim etilgan hisob-kitob modeliga ko'ra, kutilmagan natijalarga erishilgandan so'ng dopaminning fosik portlashlari D1 retseptorlarini ogohlantiruvchi ijobiy mustahkamlovchi ta'sir ko'rsatadi (). Aksincha, kutilmagan jazo yoki ushlab qolingan mukofotlar D2 signalizatsiyasi vaqtinchalik pasayish bilan salbiy mustahkamlashga olib keladi. Dopamin retseptorlari kabi DA-dorida bo'lgani kabi, tonik stimulyatsiyasi ham D1-vositachilik ta'sirini kuchaytiradi (masalan, ijobiy mustahkamlash). Boshqa tarafdan, bu D2 signalizatsiya vaqtida to'xtashlarga olib kelishi va natijada salbiy qayta ko'rib chiqishga xalaqit berishi mumkin. Bizning natijalarimiz ikkinchi darajali ta'sirga ishora qilmoqda, bu esa pramipeksolning D2 / D3 selektivligi bilan tushuntirilishi mumkin.). Haqiqatan ham, OFKdagi natijadan kelib chiqadigan faollashuv DAT da yuqori bo'ldi va kutilmagan natijalarga qaraganda kutilmagan yo'qotishlarni kuchaytiruvchi ta'sir kuchayib ketdi, natijada RPE qiymatlari bilan korrelyatsiya bo'ldi. Biroq, bizning paradigmaning Frank va uning hamkasblari ishlarida qo'llanilganidan farqli bo'lishi muhim bir ogohlantirishdir (, ). Shu bilan bir qatorda, muqobil nazariy nuqtai nazar, presinaptik otorizeptorlarning tonik stimulyatsiyasi o'rta miya dopaminerjik nöronların otishni bastırarak RPE qiymatlari bilan korelasyonni kamaytirishi mumkin.

Bizning natijalarimiz noma'lum PD-bemorlarda mukofotni qayta ishlashni nisbatan saqlab qolishga qaratilgan, LD va DA esa ventral striatum va OFKda mukofotni qayta ishlashni kamaytiradi. Bu dopaminni almashtirish bilan davolashda, striatumning motor qismida (dorsal pıtıramen) dopamin darajasini tiklash, ko'proq bilim (dorso-medial kaudat) va limbik (ventral striatum, yadro akumbens) qismlarini zararli haddan tashqari dozalash bilan bog'liq bo'lishi mumkin degan fikrni tasdiqlaydi (; ; ).

Natijadan oldin neyronal faoliyat RPE qiymatlarining turli dorivor vaziyatlarda neyronlarning qayta ishlanishiga ta'sir ko'rsatishi mumkinmi? Yosh sog'lom predmetlar ichida, oldindan rejalashtirish va mukofotni prognozlashda ventral striatal faollik bilan bog'liqlikni kutish mumkin. Shunga qaramay, ushbu ta'sir RPE bilan munosabatlarga qaraganda ancha nozik). Ma'lumotlarimizni dastlabki tahlil qilishda biz hech qanday farmakologik sharoitda bunday munosabatlarni topa olmadik (OFF, LD, DA). Darhaqiqat, ushbu munosabatlar PDda saqlanib qolishi mumkin emas. Dori-darmonlar, keksalar va yoshlarni sog'lom tekshiruvdan o'tkazganidan keyin PD kasalliklarida yaqinda o'tkazilgan neyroimaging tadqiqoti, RPE qayta ishlash nisbatan saqlanib qolgan bo'lsa-da, PD kasallari va keksa tekshiruvlar aniq darajada buzilgan mukofot predmeti signalini). Yosh ishtirokchilarda ushbu munosabatlarning nozik tabiatini hisobga olgan holda, qariyalar va PD kasalliklarida ushbu munosabatlarning nisbiy yo'qotilishi va bunday aloqalarning etishmasligi tufayli, taxminiy ta'sir faqat juda oz miqdorda bo'lishi mumkin deb taxmin qilamiz.

Ushbu tadqiqot shuningdek, PDsiz patologik qimorchilar uchun ham muhim ahamiyatga ega. musbatdan keyin ventral striatal faollashuvidagi farqni aniqladi vspatologik qimorlarda sog'lom nazoratga nisbatan salbiy moliyaviy qarshiliklar kamaydi. Mualliflar ta'kidlaganlaridek, bu topilma tushunarli bo'lib qolmoqda, bu topilma natijalarga erishish uchun javob berishdan yoki zararlarning ko'paygan javoblaridan kelib chiqadi. Bizning topilmalarimiz, PG ning salbiy oqibatlarga duchor bo'lgan davrda yo'l-yo'riq ko'rsatish uchun OFKning salbiy qobiliyati bilan bog'liq bo'lishi mumkinmi degan savolni ko'taradi.

Kirish qismida ta'kidlanganidek, bizning topilmalarimizni giyohvandlik bilan solishtirishning ikkita asosiy sababi bor. Birinchidan, PG va giyohvandlikning mavjud tashxis mezonlari). Ikkinchidan, moddiy jihatdan giyohvandlikka oid yangi yaqinda ishlab chiqilgan bir necha tadqiqotlar mezolimbik dopaminerjik yo'llarning muhim rolini ta'kidladi (; ; ). Odatdagidek, ma'lum voqealar yoki ko'rsatmalarga taalluqli qiymat o'zgaradi (; ; ). OFC tomonidan sub'ektiv qiymatni aniqlash vositasida mediatsiyaviy qarorlarni qabul qilishning ajralmas qismi bo'lganligi haqida katta dalillar mavjud (; ;; ; ). Haqiqatan ham, kokain foydalanuvchilari yaqinda aktivlashuvini o'rganish natijasida qayta hisoblash qiymatlarining notekis taqsimlanishi bilan birga lateral OFCning ishtiroki tasdiqlangan (). Kokainga qaram bo'lgan sub'ektlarning yarmidan ko'prog'i teng ravishda g'olib bo'lishiga qaramasdan, yuqori darajadagi g'alaba qozondi. Ushbu topilma KT ning lateral markazida pulga yuqori, unmodulatsiyaga uchragan aktivatsiyalar bilan sezilarli darajada bog'liq bo'lgan. Bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, PD kasalliklarida DAlar moliyaviy jihatdan qayta ko'rib chiqilganidan keyin, lateral OFC ni yuqori darajali, o'zgartirilmagan aktivatsiyalarga o'tadilar - bu giyoh giyohvand moddalariga qaram bo'lganlarga o'xshab qoladi.

Yonal OFC funktsiyasiga DA-vositachiligi ta'sirlari offlayn ishda xavfni solishtiruvchi o'zgarishlarga bog'liq bo'lsa-da, pramipeksol idorasi xatti-harakatlarga bevosita ta'sir ko'rsatmadi, yosh sog'lom ko'ngillilardagi avvalgi topilmalarni replikatsiya qildi (). Boshqacha qilib aytganda, DA'lerin nöronal ta'siri, har bir kishining xatti-o'zgartirishi uchun etarli darajada kuchli bo'lmasligi mumkin. Ammo, bu dori-darmonning tetiklashuvi individual zaiflik bilan o'zaro ta'sir qilsa nima bo'ladi? Striatal D2 retseptorlari mavjudligi kamayishi giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan belgidir (). Qizig'i shundaki, biz so'nggi paytlarda striatal D2 retseptorlari mavjudligini kamaytirish PD kasallarni PG bilan PG bo'lmagan bemorlarni PG). D2 retseptorlari zichligi kam bo'lgan shaxslarda, DAlarning D2 vositasi bilan salbiy qayta tiklash o'rganish bilan aralashuvi kuchaytirilishi mumkin deb taxmin qilish mumkin. Shunga qaramasdan, xulqli odatlarning rivojlanishi uchun individual zaiflik ham mezolimbik dopamin bilan bog'liq bo'lmagan nerv-joylarni boshqarish mexanizmlaridan kelib chiqadi. Tashqi vazifa bo'lmaganida (ya'ni, erkin harakatlanuvchi miya faoliyatini), PG simptomlari boshdan kechirgan bemorlarda dopaminergik mezolimbik tuzilmalarda mushaklarning perfusiyasini oshirgan, shuningdek insulada, hipokampusta va amigdala). Ushbu sohada PG konsullik qilganda, rivojlanishi mumkin bo'lgan g'ayritabiiy neyrokompaniyalarga xos modeldan zaiflikni oldindan belgilab beruvchi xususiyatlarni ajratish uchun ko'proq ishlarni bajarish kerak.

Xulosa qilib, biz frontal dopamin retseptorlarining tonik stimollanishining salbiy teskari reaktsiyalar bilan yuzaga keladigan kortikal sinaptik samaradorlikning kamayib ketishiga yo'l qo'ymaslik orqali fiziologik (ayniqsa salbiy) mustahkamlash qiymatiga ta'sirini kamaytirishi mumkinligiga oid ba'zi dalillar keltiramiz. Bizning topilmalarimiz PG-ning salbiy oqibatlarga duch kelganda xatti-harakatlarga rahbarlik qilish uchun OFC ning salbiy ta'siridan kelib chiqishi mumkin degan savolni ko'taradi.

Shu bilan birga, tadqiqotimizning ba'zi cheklovlari bizning xulosaimizga qarshi chiqishi mumkin. Birinchidan, bizning tadqiqotimizdagi topilmalar umumiy farmakologik mexanizmni ifodalasa, u PD bilan himoyalanmagan bemorlarda PG uchun yagona tetik bo'lishi mumkin emas. Ikkinchidan, fMRI bilan qon oxygenatsiyasining o'zgarishini o'lchagan edik. Bu sinaptik faoliyat ko'rsatkichi bo'lishiga qaramasdan, bu tadqiqot bevosita frontal dopamin retseptorlarini to'g'ridan-to'g'ri tekshirmaydi (masalan, dopamin retseptorlarini maqsad qiluvchi radioligandlarni qo'llash orqali) va shuning uchun biz ishtirok etadigan neyrotransmitterlar bo'yicha aniq bir xulosa chiqarishimiz mumkin emas. Uchinchidan, biz ishlashning mustaqil qarashlarini qayta ishlashni tekshirdik. Biz topilmalarni bilvosita xavf-xuruj ballari bilan bog'lash imkoniga ega bo'lishimizga qaramasdan, biz DA-inaktiv lateral OFK disfunktsiyasining xulq-atvor ahamiyatini to'g'ridan-to'g'ri tasdiqlamagan edik. Keyinchalik cheklovlar nisbatan kichik namuna kattaligi va potentsial ravishda qaram bo'lmagan choralar bilan dumaloq munosabatlar xavfi (). Kelajakdagi tadqiqotlar salbiy qayta besleme ta'limida frontal dopaminerjik uzatish rolini bevosita yoritib berishi va patologik qimor o'yinchilarida DA bilan farmakologik shovqinlarni baholashi mumkin.

rahmat

Toronto G'arbiy shifoxonasining tibbiy tasvirlash bo'limi (ayniqsa, Adrian Crawley) va Harakat Bozuklukları markazi (ayniqsa, Rosalind Chuang, MD va Tomas Steeves, MD) xodimlariga tadqiq qilishda yordam berish uchun minnatdormiz. Ushbu ish qisman Kanada Sog'liqni saqlash tadqiqotlari instituti (MOP-64423 to APS) va Safra fondi grantlari bilan qisman qo'llab-quvvatlandi. APS Kanada Sog'liqni saqlash tadqiqotlari instituti tomonidan yangi tergovchilar tadqiqotlari mukofotiga sazovor bo'ldi.

Izohlar

 

E'LON:

Mualliflar hech qanday manfaatlar to'qnashuvini e'lon qilmaydi.

 

Manbalar

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Gokainni kuchayib borishi bilan bog'liq bo'lgan hedonik allostaz uchun neyrobiologik dalillar. Nat Neurosci.2002; 5: 625-626. [PubMed]
  • Amerika psixiatriya assotsiatsiyasi. Ruhiy kasalliklarning diagnostikasi va statistik qo'llanmasi. Amerika psixiatriya assotsiatsiyasi; Vashington, DC: 1994 yil.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. O'rta miyada dopamin neyron pog'onasi statistikasi hushyor primatda. J neyrofiziol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Pul daromadlari va zararlarining kutilganligi va tajribasiga asabiy ta'sirlarni funktsional tasvirlash. 2001; 30: 619-639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M va boshq. Parkinson kasalligida patologik qimor o'ynashga asoslangan funktsional anormalliklar. Arch Neurol. 2008; 65: 1604-1611. [PubMed]
  • Parkinson kasalligida L-DOPA davolash uchun kognitiv funktsiyalarning ta'sirini R. Dopaminerjik modulyatsiyasini sovutadi. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1-23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Parkinson kasalligida teskari o'rganish dorilarning holatiga va natijaning valentligiga bog'liq. Nöropsikologiya.2006; 44: 1663-1673. [PubMed]
  • R, Barker RA, Saxiyan BJ, Robbins TWni sovitadi. Dopaminerjik dorilar funktsiyasi sifatida Parkinson kasalligida rivojlangan yoki buzilgan kognitiv funktsiya va vazifalar talablari. Cereb korteksi. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
  • Driver-Dankkley E, Samanta J, Stacy M. Parkinson kasalligida dopamin agonist terapiyasi bilan bog'liq patologik qimor. Nevrologiya. 2003; 61: 422-423. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Odamlarda moliyaviy mukofotga striatum va orbitofrontal korteksdagi differentsial javob naqshlari: parametrik funktsional magnit-rezonans tomografiya tadqiqotlari. J Neurosci. 2003; 23: 303-307. [PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Otlaringizni ushlang: impulsivlik, miyani chuqur stimulyatsiya qilish va Parkinsonizmda dorilar. Ilm-fan. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Sabzi yoki tayoq bilan: Parkinsonizmda kognitiv mustahkamlashni o'rganish. Ilm-fan. 2004; 306: 1940-1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Uyg'otilgan gemodinamikani fMRI bilan tavsiflash. Neyroimage. 1995; 2: 157-165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Parkinson kasalligida impuls nazorati buzilishini boshqarish. Curr Treat Options Neurol. 2007; 9: 189-197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ va boshq. Iste'mol qilinadigan kokain istagi: giyohvand moddalar va giyohvand moddalar uchun neyroanatomik o'ziga xoslik. Psixiatriya. 2000; 157: 1789-1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Soxta kashfiyot stavkasidan foydalangan holda funktsional neyro tasvirlashda statistik xaritalarni belgilash. Neyroimage. 2002; 15: 870-878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F va boshq. Pul gradyanlariga sub'ektiv sezgirlik kokainni suiiste'mol qiluvchilarni mukofotlash uchun frontolimbik faollashtirish bilan bog'liq. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2007; 87: 233-240. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Grigson PS, Tvining RC. Sakkarin iste'mol qilishni kokain ta'sirida bostirish: tabiiy mukofotlarning giyohvand moddalar bilan devalvatsiyasi modeli. Behav Neurosci.2002; 116: 321-333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Sog'lom ixtiyoriylarda pramipeksolning past va o'rtacha o'tkir dozalarini impulsivlik va idrok qilishga ta'siri. J Clin Psixofarmakol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Primat striatumda xatti-harakatlar bilan bog'liq neyronlarning faolligiga mukofot kutishining ta'siri. J Neyrofiziol.1998; 80: 947-963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Voqealar bilan bog'liq fMRI bilan mukofotni kutish va natijani ajratish. Neyroport. 2001; 12: 3683-3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. Pulni rag'batlantirishni kechiktirish vazifasi paytida miya faoliyatini FMRI orqali ko'rish. Neyroimage. 2000; 12: 20-27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Beyker CI. Nörobilim tizimidagi dumaloq tahlil: ikki marta cho'milish xavfi. Nat Neurosci. 2009; 12: 535-540. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL va boshq. Xatarlarni qabul qilishning xulq-atvor o'lchovini baholash: Balonning o'xshash tavakkalchilik vazifasi (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75-84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Kritli X, Dolan RJ. Vaqtinchalik farq modellari va inson miyasida mukofot bilan bog'liq ta'lim. Neyron. 2003; 38: 329-337. [PubMed]
  • Potenza MN. Ko'rib chiqish. Patologik qimor va giyohvandlikning neyrobiologiyasi: umumiy nuqtai va yangi topilmalar. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181-3189. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Pontone G, Uilyams JR, Bassett SS, Marsh L. Parkinson kasalligida impuls nazoratining buzilishi bilan bog'liq klinik xususiyatlar. Nevrologiya. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D va boshq. Parkinson kasalligidan oldin sigaret, spirtli ichimliklar va kofe iste'mol qilish bo'yicha holatlarni nazorat qilish bo'yicha tadqiqotlar. Neyroepidemiologiya. 2003; 22: 297-304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologik qimor mezolimbik mukofot tizimining faollashuvi bilan bog'liq. Nat Neurosci.2005; 8: 147-148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ va boshq. Qarish va Parkinson kasalligining dastlabki bosqichi mezolimbik mukofotni qayta ishlashning ajraladigan asab mexanizmlariga ta'sir qiladi. Miya. 2007; 130: 2412-2424. [PubMed]
  • Dopamin va mukofot bilan rasmiy ravishda ishlash. Neyron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Patologik qimor harakati: Parkinson kasalligini dopaminerjik vositalar bilan davolashda ikkinchi darajali paydo bo'lish. Depressiya tashvishi. 2000; 11: 185-186. [PubMed]
  • Seeman P. Anti-Parkinson terapevtik kuchlari dofamin D2 (High) retseptorlari bilan yaqinligi bilan bog'liq. Sinaps. 2007; 61: 1013-1018. [PubMed]
  • Shohamy D, Myers Idoralar, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Teskari aloqa asosida o'rganishga kortiko-striatal hissa: neyro-tasvirlash va neyropsixologiya ma'lumotlarini birlashtirish. Miya. 2004; 127: 851-859. [PubMed]
  • Stivs TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T va boshq. Parkinson kasalligida patologik qimor bilan og'rigan bemorlarda ventral striatal dopaminning ko'payishi: [11C] raclopride PET tadqiqotlari. Miya. 2009; 132: 1376-1385. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Satton RS, Barto AG. Kuchaytirishni o'rganish: kirish. MIT Press; Kembrij, MA: 1998 yil.
  • Swainson R, Rogers RD, Saxakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Parkinson kasalligi yoki frontal yoki temporal lob lezyonlari bilan og'rigan bemorlarda ehtimoliy o'rganish va teskari nuqsonlar: dopaminerjik dorilarning mumkin bo'lgan salbiy ta'siri. Nöropsikologiya. 2000; 38: 596-612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Yangilik va Parkinson kasalligida zararlanishdan saqlanish: assimetrik dopamin etishmovchiligining ta'siri. J Neurol neyroxirurgiya psixiatri. 2004; 75: 972-975. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Primat orbitofrontal korteksda nisbiy mukofot afzalligi. Tabiat. 1999; 398: 704-708. [PubMed]
  • Valentin VV, Dikkinson A, O'Doherty JP. Inson miyasida maqsadga yo'naltirilgan ta'limning asabiy substratlarini aniqlash. J Neurosci. 2007; 27: 4019-4026. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ. Giyohvand odam miyasi tasviriy tadqiqotlar asosida ko'rib chiqildi: miya davrlari va davolash strategiyalari. Neyrofarmakologiya.2004; 47 (Qo'shimcha 1): 3-13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Baler R, Telang F. Dopaminning giyohvandlik va giyohvandlikda roli. Neyrofarmakologiya. 2009; 56 (qo'shimcha 1): 3-8. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Xitsemann R va boshq. Detoksifikatsiyalangan kokainga bog'liq sub'ektlarda striatal dopaminerjik ta'sirchanlikning pasayishi. Tabiat. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S va boshq. Parkinson kasalligida patologik qimor o'yinlari va dorilar assotsiatsiyasining istiqbolli tarqalishi. Nevrologiya. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dikkinson A, Shultz V. Dopaminning javoblari rasmiy ta'lim nazariyasining asosiy taxminlariga mos keladi. Tabiat. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf nom, Stacy Ma, Whetteckey J, va boshq. DOMINION Tadqiqot Guruhi uchun. Parkinsonning sindirishidagi Domapinerjik Terapiya va Impuls Nazorat Bozuklukları: 3,000 kasalliklarida kesitsel bir ishning oliy chiziq natijalari. 12-Xalqaro Parkinson kasalliklari va harakatining buzilishi Kongressi; Chikago, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol test sinovlaridan o'tkazish xususiyatlari. 2008; 16: 565-570. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Inson miyasida daromad va zararlar bilan bog'liq taxminlarni va bashorat qilish xatolarini ajratish tizimlari. J Neurosci. 2006; 26: 9530-9537. [PubMed]