Dopamin Agonistlari Orbitofrontal Korteksning qiymat sezgisini kamaytiradi: Parkinson kasalligida patologik qimor uchun tetik bormi? (2009)

Neyropopsikofarmakologiya. Muallifning qo'lyozmasi; PMC 2010 Dek 1 da mavjud.

Nihoyasida tahrirlangan shaklda nashr etilgan:

PMCID: PMC2972251

KAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellechia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Entoni E Lang, 2 va Antonio P Strafella1,2,3, *

Nashriyotchining ushbu maqolaning so'nggi tahrirlangan versiyasi bepul mavjud Nöropsikofarmakologiya
PMCdagi boshqa maqolalarga qarang keltirilgan nashr qilingan maqola.
 

mavhum

Patologik qimor o'yinlarining neyrobovodilyatsiya asoslari yaxshi tushunilmaydi. Parkinson kasalligi (PD) bilan kasallangan bemorlarda mukofot tizimining farmakologik ta'sirini tushunish anglash mumkin. Dopamin agonistlari bilan davolash (PD) bemorlarda patologik qimor bilan bog'liq. Biroq, ushbu turdagi giyohvandlikning rivojlanishida OO'larning ishtiroki noma'lum. Dopamin retseptorlarining tonik stimulyatsiyasining salbiy teskari reaktsiyalar bilan yuzaga keladigan dopaminerjik uzilishlarda pasayishning oldini olish yo'li bilan dopaminergik mukofot tizimini sezilarli darajada kamaytiradigan farazni sinab ko'rdik. Funktsional magnit-rezonans tomografiyadan foydalanib, biz uch bosqichda tasodifiy tartibda uchta mashg'ulot vaqtida PD kasallarini: levodopa (LD) davolashdan so'ng va Dori (pramipeksol) ga mos keladigan dozadan so'ng dori-darmonlarni o'rgandik. Har bir sinov uchun, natijani, ulushni va ehtimollikdan foydalanib, mukofotni aniqlashning xato qiymati hisoblangan. Pramipeksol, orbitofrontal korteks (OFC) ning faolligini ikki jihatdan o'zgartirib yubordi, bu ikkala jihatdan ham migratsiya vazifasini bajarish xavfini oshirdi. Natijada kelib chiqadigan faollashmalar, odatda, LD yoki dori bilan solishtirganda pramipeksol bilan yuqori bo'lgan. Bunga qo'shimcha ravishda, faqat pramipeksol, mukofotni aniqlashning xato qiymatlari bilan sinchkovlik bilan korrelyatsiyani sezilarli darajada kamaytirdi. Keyinchalik tahlil natijalariga ko'ra, bu imtiyozlarni prognoz qilishda salbiy xatolarga yo'l qo'ygan holda sinovlarda noqulayliklarni bekor qilishdan kelib chiqadi. Biz, DAlarning dopamin yuborish vaqtida to'xtashini oldini olishni taklif qilamiz va shu bilan yo'qotishning salbiy mustahkamlovchi ta'sirini pasaytiramiz. Bizning topilmalarimiz patologik qimor o'yinlarining salbiy oqibatlarga duchor bo'lgan hollarda yo'l-yo'riq ko'rsatish uchun OFC ning salbiy ta'siridan kelib chiqishi mumkin degan savolni ko'taradi.

Kalit so'zlar: fMRI, impuls nazorat buzilishi, dopamin agonisti, mukofot, giyohvandlik, mustahkamlash

Kirish

Ko'pchilik uchun zararli o'yin-kulgilar - patologik qimor (PG) da o'ziga xos va zararli odatiy holga aylanishi mumkin. Giyohvandlikka o'xshash PG kabi tolerantlik, tortishish yoki mashg'ulotlar () va ko'pincha "qiziqishlariga qaramlik" deb nomlanadi (). Garchi giyohvandlikka o'xshash PG, dopaminergik mukofot tizimida, qiymat namoyishi va qayta ishlash jarayonida (masalan,; ; ), PG ning nervobåntsional yondashuvlari zaif tushuniladi. PGni tushunish uchun yo'l xaritasida Parkinson kasalligi (PD) bilan kasallangan bemorlarda mukofot tizimiga farmakologik ta'sirlarni aniqroq baholash muhim ahamiyatga ega bo'lishi mumkin. PDdagi striatal dopaminerjik uzilishni yo'qotish o'rtacha xavf-xatarning o'rtacha darajasi bilan bog'liq (; ). Shu bilan birga, dopaminni almashtirish davosining boshlanishi PG (; ). Garchi, shunga qaramay, muayyan terapevtik yondashuvni taklif qilish uchun etarli uzunlikdagi ma'lumotlar mavjud (bir ko'rib chiqish uchun qarang ), yaqinda o'tkazilgan tadkikotlar, PGni rivojlanish xavfi dopamin agonistlari (DA) bilan davolanishga nisbatan (masalan,; ; ). Paradoksal ravishda, dori ta'siri kasal populyatsiyalari bo'yicha aniqlanmagan bo'lsa-da, PG'li har bir bemorda doz chegarasi aniq (;). Nima sababdan aniqlansa ham, PG ni ishlab chiqarish uchun umumiy dori-darmon vositasi alohida bemorda ichki xususiyatga ega. Ushbu ishda PD kasalliklarida qayta ishlov berishda DA-odatdagi anormalliklarni o'rganish orqali potentsial umumiy dori-darmonga tormoz haqida gap ketmoqda.

Mukofotni qayta ishlashning hisoblash modellarida mukofotni bashorat qilish xatosi (RPE) kutilgan va amalda olingan mukofotlar o'rtasidagi farqni ifodalaydi ( ). Mezolimbik neyronlarning dopamin ajralib chiqishi RPE qiymatlarini juda yaxshi aks ettiradi. Mukofotni bashorat qilishdagi ijobiy xatolar (ya'ni "kutilganidan yaxshiroq") dopamin neyronlarining fazaviy portlashlari bilan ifodalanadi ( ; ). Aksincha, mukofotni bashorat qilishdagi salbiy xatolar (ya'ni "kutilganidan yomonroq") dopamin neyronlarining faollashishida fazaviy pauzalarga olib keladi ( ; ). DAlar, levodopadan (LD) farqli o'laroq, dopamin retseptorlarini tonik ravishda rag'batlantiradi, biz DAlar dopamin uzatilishidagi pauzalarning oldini olishi va shu bilan yo'qotishning salbiy kuchaytiruvchi ta'sirini susaytirishi mumkinligini taklif qilamiz. Ushbu neyroxavfli ta'sir PG rivojlanish xavfini oshirishi mumkin bo'lsa-da, bu munosabatlar uchun to'g'ridan-to'g'ri dalillar yo'q.

Bu yerda biz dopamin o'rnini bosuvchi terapiya (OFF) bo'lmagan PD bemorlarini, LD dan keyin va DA bilan davolashdan so'ng, funktsional magnit-rezonans tomografiya (fMRI) paytida "ruletka" o'yinini o'ynash paytida o'rgandik. Shunga o'xshash vazifalardan foydalangan holda, avvalgi fMRI tadqiqotlari RPE qiymatlarini regressor sifatida qo'llash orqali dopaminergik mukofot tizimidagi faollikni muvaffaqiyatli modellashtirdi ( ; ). Biz (i) fikr-mulohazadan so'ng o'rtacha faollik o'zgarishi va (ii) RPE qiymatlari bilan sinovdan sinovgacha korrelyatsiya - mahalliy mukofotni qayta ishlash ko'rsatkichi sifatida qiziqdik. fMRI paytida chalkashtiruvchi xulq-atvor ta'sirlaridan qochib, biz xavfni qabul qilish xatti-harakatlarini oflayn rejimda baholadik.

GFlar salbiy RPE qiymatlari bilan dopaminerjik uzatishni kamaytirishi haqidagi gipotezadan kelib chiqqan holda biz OFF va LD dan farqli o'laroq, DA'ler o'rtacha qayta besleme bilan bog'liq faollashuvni oshiradi va mukofot tizimini RPE ga sezgir bo'lishini taxmin qildik. Bundan tashqari, mukofot dekensitizatsiyasining oflayn rejimda xavf-xatolikka olib keladigan xatti-harakatlar bilan bog'liqligini faraz qildik.

MATERIALLAR VA USLUBLAR

ishtirokchilar

Tadqiqot erta bosqichli PD (kasallikning davomiyligi, o'rtacha ± SD: 56 ± 9 yil) bo'lgan sakkiz erkak o'ng qo'lli bemor (yosh, o'rtacha ± SD: 4 ± 3 yil) qabul qilindi. Anti-Parkinsoniy preparatlar LD (kunlik doza, o'rtacha ± SD: 594 ± 290 mg) va pramipeksol (sutkalik doz, o'rtacha ± SD: 2.3 ± 1.1 mg) ning kombinatsiyasini o'z ichiga olgan. Biz ochiq-oydin nöropsikiyatrik sharoitlar (jumladan, ruhiy tushkunlik, demans, yoki biron-bir impuls nazorat qilish buzilishi) bo'lmagan bemorlarni tanladik. Beck Depression Inventory II (o'rtacha ± SD: 7 ± 5), Monreal Kognitiv Assessment (o'rtacha ± SD: 27 ± 2) va Barratt Impulsivity Scale-11 (o'rtacha ± SD: 71 ± 10) ruhiy tushkunlik, kognitiv nuqson va individual dürtüsellik. Barcha mavzularda qatnashish uchun yozma ravishda xabar berildi. Tadqiqot Toronto Universiteti Sog'liqni saqlash tarmog'i uchun Tadqiqot axloqiy qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan.

Bemorlar turli oqshomlarda (1-3 hafta oralig'i bilan) uchta sessiyada o'rganildi. Dopamin o'rnini bosuvchi terapiya har bir sessiyadan kamida 12 soat oldin to'xtatildi. Muvozanatli tartibda, bemorlar dori-darmonsiz (OFF), LD (100 mg LD+25 mg benserazid) og'iz orqali qabul qilingandan so'ng yoki DA ning ekvivalent dozasi (1 mg pramipeksol) qabul qilingandan so'ng o'rganildi ( 1a-rasm ). Bemorlar dori qabul qilingandan 37 ± 7 daqiqa o'tgach, 21 ± 5 daqiqadan so'ng xavf tug'diruvchi vazifani bajarishdi, Birlashgan PD reyting shkalasining motor qismi harakat buzilishlariga ixtisoslashgan nevrolog tomonidan baholandi va 13 ± 2 daqiqadan so'ng, ehtimoliy moliyaviy mukofot vazifasi voqea bilan bog'liq fMRI paytida bajarildi.

Shakl 1 

Tadqiqot dizayni. (a) Parkinsoniy preparatlardan bir kecha-kunduzda chiqarilgandan so'ng, Parkinson kasalligi (PD) bo'lgan bemorlar tasodifiy tartibda: levodopa (LD) davolashdan so'ng, yopiq dori-darmonlarni (OFF), keyin esa pramipeksol ...

Xatarlarni olib tashlash

Shar bilan analog tavakkal qilish vazifasi - bu ishtirokchilar pul yutib olishlari yoki yo'qotishlari mumkin bo'lgan individual tavakkal qilish xatti-harakatlarining nazariy empirik o'lchovidir ( ). Ishtirokchilar kompyuter sichqonchasini bosish orqali ekranda ko'rsatilgan sharni haydashadi. Har bir nasos uchun ekrandagi hisoblagich 5 sentga oshadi. Kutilmagan miqdordagi nasoslardan so'ng, shar portlashi mumkin, natijada hisoblagichda to'plangan pul yo'qoladi. Ko'proq nasos chiqargan ishtirokchilar (o'rtacha sozlangan nasoslar) tavakkal qilishga moyilroq deb hisoblangan ( www.statsoft.com ) yordamida dispersiya tahlilida (ANOVA) dori vositalarining ta'sirini sinab ko'rdik .

Ehtimali mukofot mukofoti

Bu kompyuterlashtirilgan vazifa ruletka o'yiniga o'xshaydi ( 1b-rasm ). Ruletka g'ildiragi atrofida yugurib bo'lgach, to'p sekinlashdi va 16 ta rangli cho'ntakdan bittasida (har biri 4 ta: sariq, qizil, ko'k, yashil) to'xtadi. Ishtirokchi to'rtta variantdan birini tanlab, to'p qaysi cho'ntakda to'xtashini taxmin qilishi kerak edi: Sinovlarning yarmida u to'rtta bitta yutuq rangini tanlashi kerak edi (yutuq ehtimoli, 0.25); ikkinchi yarmida u to'rtta yutuq rang uchligidan birini tanlashi kerak edi (yutuq ehtimoli, 0.75). Berilgan sinovdagi garov 1 yoki 5 Kanada dollarini tashkil etdi. Kompyuter dasturi ushbu sinov toifalarining soxta tasodifiy ketma-ketligini yaratdi (uch xil oldindan dasturlashtirilgan ketma-ketliklar tasodifiy tartibda ishlatilgan). Ishtirokchining yagona sinov bo'yicha qarori tanlash imkoniyati edi. Agar to'p yutuq ranglardan birida bo'yalgan cho'ntakda to'xtasa, garov yutib olingan deb hisoblanadi. Aks holda, u yutqazilgan deb hisoblanadi. Tasodif tufayli o'zgaruvchanlikni istisno qilish uchun, yutish va yutqazish ketma-ketligi ham oldindan dasturlashtirilgan va o'sha sessiya uchun ssenariyga kiritilgan (dastur to'pni ma'lum bir cho'ntakda to'xtatib qo'ygan). Dastlabki qoldiq 20 dollarni tashkil etdi. Sinovning birinchi kadrida garov (1 dollarlik tanga yoki 5 dollarlik kupyura) va 2 soniya uchun variantlar ko'rsatilgan ( yuqoridagi 1b-rasm ). Qaror keyingi 3 soniya ichida qabul qilinishi kerak edi (orqaga hisoblash chizig'i bilan ko'rsatilgan). Agar bu vaqt ichida hech qanday tugma bosilmasa, dastur tasodifiy ravishda bitta variantni tanladi. Agar bu ketma-ket uch marta sodir bo'lsa, dastur to'xtadi. Sinovning ikkinchi kadrida ruletka g'ildiragi ko'rsatilgan ( 1b-rasm , yuqoridan 2-chi). To'p aylanib yurgan paytda (8 soniya), garov g'ildirakning markazida ko'rsatildi; Tanlangan variant va qoldiq g'ildirak ostida ko'rsatildi va to'p to'xtaganidan 0.5 soniya o'tgach, natija g'ildirakning markazida ko'rsatildi (3 soniya); g'alaba uchun yashil siyoh; yutqazish uchun qizil siyoh) va qoldiq shunga mos ravishda o'zgardi ( 1b-rasmlar , yuqoridan 3-chi). Yakuniy qoldiq naqd pulda to'landi.

FMRI-da video-kosmetik ko'zoynak taqishga va har bir qo'l ostiga qo'yilgan javob qutilaridagi tugmachalarni bosish orqali qarorlar qabul qilishda (qutilar va ko'zoynaklar, Rezonans texnologiyasi, Los-Anjeles, CA, AQSh). 2 dasturining oldindan dasturlashtirilgan tartibi bilan $ balansi hech qachon 5.0 ning ostiga tushmagan va yakuniy qoldiq $ 280, $ 0 yoki $ 8 (sessiyalar bo'yicha muvozanatlashgan) edi. Charchoqni bartaraf etish uchun o'yinni to'qqizta, har birida davom etadigan 10 daqiqada bo'linib oldik. Diqqatingizni javob vaqtlari va javob qaytarilmasligi bilan baholandi.

RPE modeli

Mukofotni qayta ishlash bo'yicha fMRI tadqiqotlarida RPE qiymatlari fMRI ma'lumotlarini modellashtirish uchun ishlatilgan ( ; ), bunda RPE qiymatlari va miyaning mukofotni qayta ishlash sohalarida mahalliy qon-kislorod darajasiga bog'liq (BOLD) signal o'rtasidagi chiziqli bog'liqlik nazarda tutilgan. Belgilangan, aniq ehtimolliklar va stavkalarga ega vazifadan foydalanib, biz mukofotni bashorat qilish qiymatini stavka va yutish ehtimolining arifmetik ko'paytma sifatida ifodalashimiz mumkin. RPE qiymati natija qiymati va mukofotni bashorat qilish qiymati o'rtasidagi farqni ifodalaydi (natija qiymati−mukofotni bashorat qilish qiymati =natija qiymati− (stavka × yutish ehtimoli)) ( 1c-rasm ).

fMRI skanerlash va ma'lumotlar tahlili

3 T GE MRI skaneridan foydalanib, har 2.23 soniyada 245 jildli to'qqizta yugurishda BOLD kontrastli echo planar T2* og'irlikdagi tasvirlar olindi. Ko'rish maydoni frontal miya, striatum va o'rta miyani qoplash uchun mo'ljallangan edi. Hajmlar 30 ta qiyshiq bo'lakdan iborat edi (3 mm, bo'shliqsiz), tekislikdagi voksel o'lchamlari 2 mm × 2 mm edi. Tasvirlar SPM5 dasturi ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ) yordamida qayta ishlandi va tahlil qilindi. Har bir yugurishning dastlabki ikkita skanerlashi barqaror holatda magnitlanishni ta'minlash uchun tashlab yuborildi. Qolgan tasvirlar birinchi tasvirga qayta moslashtirildi va standart shablonga (MNI 305) fazoviy normallashtirildi. Normallashtirilgan tasvirlar anatomiyadagi sub'ektlararo farqlarni kamaytirish va Gauss tasodifiy maydon nazariyasini qo'llash imkonini berish uchun to'liq kenglikdagi yarim maksimal 8 mm Gauss yadrosi bilan fazoviy tekislandi.

Birinchi darajali tahlillar umumiy chiziqli modelga asoslanib, har bir sub'ekt va har bir dori holati uchun alohida o'tkazildi ( ). Mahalliy nisbiy BOLD-signal o'zgarishi quyidagi hodisalarning har birining boshlanishi (gemodinamik javob funktsiyasi bilan bog'langan) uchun alohida regressorlar yordamida modellashtirildi: tikish va variantlarning taqdimoti; tugmani bosish; to'pning boshlanishi; natija. Dizayn matritsasida qo'shimcha ustun sifatida, natija davomida BOLD-signal o'zgarishini tushuntirish uchun o'rtacha tuzatilgan RPE qiymatlari alohida regressor sifatida kiritildi. Oddiy natijani aks ettiruvchi chiziqli kontrastlar uchun bitta kontrastli tasvirlar (har bir sub'ekt, dori holati va sessiya uchun) BOLD o'zgarishlarini (hodisa regressorida bitta) va bu o'zgarishning RPE qiymati bilan korrelyatsiyasi (RPE regressorida bitta) mahalliy BOLD-signal o'zgarishini voksel bo'yicha taqqoslash uchun "sub'ekt" (8 daraja) va "dori" (3 daraja; OFF, LD, DA) omillari bilan alohida takroriy o'lchovli ANOVAlarni kiritdi. Biz p <0.05 statistik chegarasini (noto'g'ri kashfiyot tezligini tuzatishdan keyin) ahamiyatli deb hisobladik ( ).

Bundan tashqari, yuqorida keltirilgan tahlillarda ko'rilgan ta'sirlarning potentsial qiziqishlariga bog'liqligini o'rganib chiqdik. Ayniqsa, balon analoji xavf-xarakteristikasi vazifasini bajarishda, taxminiy DAR ta'siri magnitdan tashqari xavf-xatti-harakatlar bilan bog'liqmi yoki yo'qligini ko'rishni istadik. Shu maqsadda har ikkala ANOVA da aktivlashuv koeffitsienti sifatida (magnitlangan xavf-xatarlarni aniqlash bo'yicha topshiriq) (o'rtacha moslashtirilgan nasoslar) alohida ballni (har bir tahlil uchun, bitta dori-darmon bilan dori-darmon bilan o'zaro munosabatlar) ochdik.

Natijalar

Motor natijalari va o'zini tutish

Kutilganidek, Birlashgan PD reyting shkalasining motor ballari LD (19.6±7.9) va DA (21.5±9.2) bilan OFF (27.5±9.9) bilan solishtirganda yaxshilandi (juft t- testlar: DA vs . OFF p <0.01; LD vs . OFF p <0.01; DA vs . LD p =0.16). Dori-darmonlar fMRI vazifasida hushyorlik o'lchovlariga ta'sir qilmadi. Javob berish vaqtlari (o'rtacha ± SD: OFF 1270±300 ms; LD 1329±419 ms; DA 1250±349 ms) va javob qoldiqlari (o'rtacha ± SD: OFF 9.75±5.2 ms; LD 9.25±5.6 ms; DA 9.75±3.1 ms) shartlar o'rtasida farq qilmadi (javob vaqtlari: F(2, 21)=0.12, p =0.90; javob qoldiqlari: F(2, 21)=0.03, p =0.97). Dori-darmonlar ham Balloon analog xavf olish vazifasida xavf olish ballariga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi F(2, 21)=0.2, p =0.98; o'rtacha sozlangan nasoslar ± SD: OFF 37.6±11.4ms; LD 38.1±14.4ms; DA 38.8±10.8ms.

Qarashlar bilan bog'liq bo'lgan faollashtirish

Natijalarning taqdimoti boshiga tushgan BOLD signalida bir nechta tarmoqlarda o'zgarishlar bo'ldi. Ikki tomonlama visuomotor tarmog'ida o'sish kuzatildi (ingl. Korteks: x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; serebellum: x= -30 / 30, y= -66 / -57, z= -27 / -21 mm; putamen: x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 mm; sintap qidiruvi maydoni: tepaliklar: x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; ventral premotor korteks: x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Korpus kallozumining genida oldingi singulat korteksida pasayish kuzatildi (x= 0,y= 39, z= 0 mm) va medial prefrontal korteks (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Dori vositalarining ta'sirini ko'rib chiqayotganda, teskari aloqa natijasida kelib chiqqan BOLD-signal o'zgarishiga sezilarli ta'sir faqat chap lateral orbitofrontal korteksda (OFC) aniqlandi ( 1-jadval ). T -testlar shuni ko'rsatdiki, natijalardan keyingi o'rtacha BOLD signali DA holatida LD yoki OFF holatiga qaraganda yuqoriroq edi ( 1-jadval ). Kovaryans tahlilida DA holati sozlangan nasoslarning o'rtacha soni va chap lateral OFCdagi oddiy natija natijasida kelib chiqqan BOLD-signal o'zgarishlari o'rtasidagi ijobiy korrelyatsiyani sezilarli darajada kuchaytirdi ( 1-jadval ).

1 stol 

Pramipeksol (ULARNING) ning teskari aloqa orqali faollashuviga ta'siri

Mukofotni qayta ishlash

Mezolimbik dopaminergik tizimning asosiy maqsadli hududlari hududlarida sinovdan o'tkazilgan RPE qiymatlari bilan kuchli ijobiy korrelyatsiya aniqlandi ( 2a va b-rasm ; 2-jadval ). Ventral striatumda ikkala dopaminergik dori (LD/DA) ham OFFga nisbatan mahalliy mukofotni qayta ishlashni teng ravishda kamaytirdi ( 3a va b-rasm ; 2-jadval ). Biroq, OFCda faqat DAlar mahalliy mukofotni qayta ishlashni sezilarli darajada kamaytirdi ( 3c va d-rasm ; 2-jadval ). Oflayn xavfni qabul qilish ballari bilan kovaryans tahlili shuni ko'rsatdiki, DA holati chap lateral OFCda sozlangan nasoslarning o'rtacha soni va mahalliy mukofotni qayta ishlash o'rtasidagi salbiy korrelyatsiyani sezilarli darajada kuchaytirdi ( 2-jadval ).

Shakl 2 

Dori-darmonsiz ishlov berishni mukofotlash (OFF). (A) Yakka tartibdagi ventral striatumda natija va mukofotlar bashorat qilish xatosi (RPE) qiymatlari davomida o'rtacha BOLD javobining o'zaro munosabati. (b) Guruh tahlillari: kuchli ijobiy korrelyatsiya ...
Shakl 3 

Dopaminerjik preparatlarni mukofotni qayta ishlashga ta'siri. (a) Ventral striatumda sinov natijalariga ko'ra mukofotlashning taxminiy qadriyatlari (RPE) bilan kontrastli bashoratlar va 90% ishonchlilik oralig'ix= -9,y= 21, z= -6 mm). OFF, dopaminerjik holda ...
2 stol 

Dopaminerjik preparatlarni mukofotlash ishlariga ta'siri

Ikkala OFC topilmasini birgalikda ko'rib chiqish - fikr-mulohazadan so'ng o'rtacha javobning kuchayishi va RPE qiymatlari bilan korrelyatsiyaning bekor qilinishi - OFC faollashuvining DA bilan bog'liq o'sish darajasi RPE qiymatiga bog'liq degan xulosaga kelish mumkin. Salbiy RPE qiymatlari bo'lgan sinovlarda, DAlar ijobiy RPE qiymatlari bo'lgan sinovlarga qaraganda OFC faollashuvini ko'proq darajada oshirgan bo'lishi mumkin. Ushbu fikrni tasdiqlash uchun biz RPE qiymatlariga nisbatan o'rtacha natijaga bog'liq javoblarni kategorik tarzda o'rganib chiqdik. Biroq, ikkala taqqoslashdagi eng katta farqning koordinatalari to'liq bir-biriga mos kelmaganligi sababli (natijaga bog'liq faollashuv: z = −18; mukofotni qayta ishlash: z = −3), biz ikkita maksimal ( x = −24, y = 42, z = −10) o'rtasida joylashgan 10 mm shardan o'rtacha qiymatlarni oldik. OFFga nisbatan, DA salbiy RPE qiymatlari bo'lgan sinovlarda orbitofrontal faollashuvni ayniqsa oshirdi ( 4-rasm ).

Shakl 4 

Chap lateral orbitofrontal korteksdagi o'rtacha BOLD-signali o'zgarishi (10mm x= -24,y= 42, z= -10) dori vositalarisiz (OFF) va pramipeksoldan keyin (OA) baholanadi. Ayniqsa, OFF ga tegishli ...

Munozara

Bizning tadqiqotimizning asosiy xulosasi shundaki, PD bemorlarida DA bilan tonik dopaminergik stimulyatsiya mukofotni bashorat qilishning salbiy xatolari paytida faollikni nisbatan oshirish orqali lateral OFCda mukofotni qayta ishlashni kamaytirdi. Bizning ma'lumotimizga ko'ra, bu DAlar mukofotni bashorat qilishning salbiy xatolari bilan yuzaga keladigan sinaptik faollikning fazaviy pasayishini oldini olish orqali geribildirim asosida o'rganishda salbiy mustahkamlashni kamaytirishi mumkinligi haqidagi birinchi empirik dalildir. Eng muhimi, bu topilma dori vositasiga xos edi, chunki u LD yuborilgandan keyin kuzatilmadi - buning o'rniga dopaminergik retseptorlarning pulsatsiyalanuvchi stimulyatsiyasini kuchaytiradi deb ishoniladi. Bu tushuncha DA bilan davolangan PD bemorlarida PG rivojlanish xavfining ortishi bilan mos keladi ( ; ; ).

Bizning kuzatishlarimiz dopaminga bog'liq mustahkamlashni o'rganishning hozirgi nazariy modellari va empirik ma'lumotlariga mos keladi ( , ; ). Dori-darmonsiz PD bemorlari turli vazifalarda geribildirimga asoslangan o'rganishning buzilishini ko'rsatdilar ( ; ; ). Ba'zi topilmalar dori-darmonsiz bemorlar ijobiy geribildirimdan o'rganishda ayniqsa zaiflashishi mumkinligini ko'rsatsa-da ( ; ), dopamin o'rnini bosuvchi terapiyaning salbiy geribildirim o'rganishga zararli ta'sirining empirik dalillari yanada izchil ko'rinadi ( ; ). Frank va hamkasblari tomonidan taklif qilingan hisoblash modeliga ko'ra, kutilmagan mukofotlardan keyin dopaminning fazaviy portlashlari D1 retseptorlarini rag'batlantirish orqali ijobiy mustahkamlovchi ta'sir ko'rsatadi ( ). Aksincha, kutilmagan jazolar yoki ushlab qolingan mukofotlar D2 signalizatsiyasining vaqtinchalik pasayishi orqali salbiy mustahkamlashga olib keladi. Dopamin retseptorlarining doimiy tonik stimulyatsiyasi - DA preparatlarida bo'lgani kabi - D1 vositachiligidagi ta'sirlarni kuchaytirishi mumkin (masalan, ijobiy mustahkamlash). Boshqa tomondan, bu D2 signalizatsiyasidagi pauzalarning oldini olishi va natijada salbiy teskari aloqa o'rganishiga putur etkazishi mumkin. Bizning natijalarimiz ikkinchisining katta ta'siriga ishora qiladi, bu pramipeksolning D2/D3 selektivligi bilan yaxshi tushuntirilishi mumkin ( ). Darhaqiqat, OFCda natijaga asoslangan faollashuv DA bilan yuqoriroq edi va kuchaytiruvchi ta'sir kutilmagan yutuqlarga qaraganda kutilmagan yo'qotishlar uchun ko'proq tuyuldi, shu bilan RPE qiymatlari bilan korrelyatsiyani kamaytirdi. Biroq, bizning paradigmamiz Frank va hamkasblarining tadqiqotlarida qo'llanilganidan farq qilishi muhim ogohlantirishni anglatadi ( , ). Bundan tashqari, muqobil nazariy mulohaza shundaki, presinaptik avtoreseptorlarning tonik stimulyatsiyasi o'rta miya dopaminergik neyronlarining ishdan chiqishini bostirish orqali RPE qiymatlari bilan korrelyatsiyani kamaytirishi mumkin.

Bizning natijalarimiz dori-darmonsiz PD bemorlarida mukofotni qayta ishlashning nisbiy saqlanib qolishiga ishora qiladi, LD va DA esa ventral striatum va OFCda mukofotni qayta ishlashni kamaytirdi. Bu dopamin o'rnini bosuvchi terapiya bilan striatumning motor qismida (dorsal putamen) dopamin darajasini tiklash, shuningdek, kognitiv (dorso-medial kaudat) va limbik (ventral striatum, yadro akumbens) qismlarning zararli dozasini oshirib yuborish bilan birga kelishi mumkin degan fikrni tasdiqlaydi ( ; ; ).

Natijadan oldingi neyronal faollik turli dori holatlarida RPE qiymatlarining neyronal qayta ishlashiga ta'sir qilishi mumkinmi? Yosh sog'lom sub'ektlarda, oldindan sezish va mukofotni bashorat qilish qiymati paytida ventral striatal faollik o'rtasidagi bog'liqlikni kutish mumkin. Biroq, shuni ta'kidlash kerakki, bu ta'sir RPE bilan bog'liqlikka qaraganda ancha nozikroq ( ). Ma'lumotlarimizning dastlabki tahlilida biz biron bir farmakologik sharoitda (OFF, LD, DA) bunday bog'liqlikni topa olmadik. Aslida, bu bog'liqlik PDda saqlanib qoladi deb taxmin qilish mumkin emas. Dori-darmonlarni qabul qilishni to'xtatgandan so'ng, PD bemorlarida, keksa va yosh sog'lom nazorat guruhida o'tkazilgan yaqinda o'tkazilgan neyroimaging tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, RPE qayta ishlash nisbatan saqlanib qolgan ko'rinsa-da, PD bemorlari va keksa nazorat guruhida mukofotni bashorat qilish signali sezilarli darajada buzilgan ( ). Yosh ishtirokchilarda bu bog'liqlikning nozik tabiati, keksa va PD bemorlarida bu bog'liqlikning nisbiy yo'qolishi va bizning tadqiqotimizda bunday bog'liqlikning yo'qligi sababli, biz taxminiy ta'sir faqat ahamiyatsiz miqdorda bo'lishi mumkin deb taxmin qilamiz.

Ushbu tadqiqot, shuningdek, PD bo'lmagan patologik qimorbozlar uchun ham muhim oqibatlarga olib kelishi mumkin. va salbiy moliyaviy teskari aloqadan keyin ventral striatal faollashuvdagi farq kamayganligini aniqladilar. Mualliflar ta'kidlaganidek, bu topilma qanchalik daromadlarga nisbatan sust javobdan yoki yo'qotishlarga nisbatan kuchaytirilgan javoblardan kelib chiqishini aniqlash kerak. Bizning topilmalarimiz PG salbiy oqibatlarga duch kelganda xatti-harakatlarni boshqarish uchun OFC ning zaiflashgan qobiliyati bilan bog'liq bo'lishi mumkinmi degan savolni tug'diradi.

Kirish qismida ta'kidlanganidek, bizning topilmalarimizni giyohvandlik bo'yicha topilmalar bilan taqqoslashning ikkita asosiy sababi bor. Birinchidan, PG va giyohvandlikning hozirgi diagnostika mezonlari bir-biriga mos keladi ( ). Ikkinchidan, moddalarga qaramlik bo'yicha yaqinda o'tkazilgan bir nechta funktsional tasvirlash tadqiqotlari mezolimbik dopaminergik yo'llarning muhim rolini ta'kidladi ( ; ; ). Giyohvand odamda ma'lum voqealar yoki ishoralarga bog'liq bo'lgan qiymat o'zgargan ko'rinadi ( ; ; ). OFC sub'ektiv qiymat atributsiyasini vositachilik qilishi va moslashuvchan qaror qabul qilishda ajralmas qism ekanligiga oid jiddiy dalillar mavjud ( ; ; ; ; ). Darhaqiqat, kokain foydalanuvchilarida yaqinda o'tkazilgan faollashtirish tadqiqoti lateral OFC ning teskari aloqa qiymatlarining noto'g'ri atributsiyasida ishtirok etishini tasdiqladi ( ). Nazorat guruhidagi sub'ektlar yuqori g'alabalarni past g'alabalarga qaraganda ko'proq qadrlashdi, kokainga qaram bo'lgan sub'ektlarning yarmidan ko'pi esa barcha g'alabalarni teng darajada qadrlashdi. Bu topilma lateral OFCda pulga yuqori, modulyatsiyalanmagan faollashuvlar bilan sezilarli darajada bog'liq edi. Bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, PD bemorlaridagi DAlar moliyaviy fikr-mulohazadan so'ng lateral OFC ni yuqori, modulyatsiyalanmagan faollashuvlarga yo'naltiradi - bu topilma kokainga qaram bo'lganlarda aniqlanganlarga juda o'xshaydi.

DA vositachiligidagi lateral OFC funktsiyasiga ta'sirlar oflayn vazifada xavfni qabul qilishning nisbiy o'zgarishlari bilan bog'liq bo'lsa-da, pramipeksolni qabul qilish xatti-harakatlarga o'lchanadigan to'g'ridan-to'g'ri ta'sir ko'rsatmadi, bu yosh sog'lom ko'ngillilarda avvalgi topilmalarni takrorladi ( ). Boshqacha qilib aytganda, DA ning neyronal ta'siri har bir odamda xatti-harakatni o'zgartirish uchun etarlicha kuchli bo'lmasligi mumkin. Ammo agar bu farmakologik qo'zg'atuvchi individual zaiflik bilan o'zaro ta'sir qilsa nima bo'ladi? Striatal D2 retseptorlarining mavjudligining pasayishi giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan xususiyatdir ( ). Qizig'i shundaki, biz yaqinda striatal D2 retseptorlarining mavjudligining pasayishi PG bilan og'rigan PD bemorlarini PGsiz PD bemorlaridan ajratib turishini aniqladik ( ). D2 retseptorlari zichligi pasaygan odamlarda DA ning D2 vositachiligidagi salbiy teskari aloqa o'rganishiga aralashuvi kuchayishi mumkin deb taxmin qilish mumkin. Biroq, xulq-atvorga qaramlikni rivojlantirishga individual zaiflik mezolimbik dopamin bilan bog'liq bo'lmagan neyroxulq-atvor mexanizmlaridan ham kelib chiqishini istisno qilib bo'lmaydi. Tashqi vazifa bo'lmagan taqdirda (ya'ni, miya faoliyatining erkin o'zgarishi), tadqiqot vaqtida og'ir PG alomatlarini boshdan kechirgan PD bemorlarida dopaminergik mezolimbik tuzilmalarda, shuningdek, insula, hipokampus va amigdalada miya perfuziyasining oshganligi kuzatildi ( ). PG xulq-atvor sifatida mustahkamlangandan so'ng rivojlanishi mumkin bo'lgan g'ayritabiiy neyroxulq-atvor naqshidan zaiflikni bashorat qiluvchi xususiyatlarni ajratish uchun bu sohada ko'proq tadqiqotlar talab etiladi.

Xulosa qilib, biz frontal dopamin retseptorlarining tonik stimollanishining salbiy teskari reaktsiyalar bilan yuzaga keladigan kortikal sinaptik samaradorlikning kamayib ketishiga yo'l qo'ymaslik orqali fiziologik (ayniqsa salbiy) mustahkamlash qiymatiga ta'sirini kamaytirishi mumkinligiga oid ba'zi dalillar keltiramiz. Bizning topilmalarimiz PG-ning salbiy oqibatlarga duch kelganda xatti-harakatlarga rahbarlik qilish uchun OFC ning salbiy ta'siridan kelib chiqishi mumkin degan savolni ko'taradi.

Biroq, bizning tadqiqotimizda xulosamizga shubha tug'dirishi mumkin bo'lgan bir nechta cheklovlar mavjud. Birinchidan, bizning tadqiqotimizdagi topilmalar umumiy farmakologik mexanizmni ifodalaganligi sababli, bu PD bilan kasallangan zaif bemorlarda PG uchun yagona qo'zg'atuvchi bo'lmasligi mumkin. Ikkinchidan, fMRI yordamida biz qon oksigenatsiyasidagi o'zgarishni o'lchadik. Bu sinaptik faollik indeksi bo'lib xizmat qilishi mumkin bo'lsa-da, ushbu tadqiqot frontal dopamin retseptorlarini to'g'ridan-to'g'ri tekshirmaydi (masalan, dopamin retseptorlarini nishonga oluvchi radioligandlardan foydalanish orqali) va shuning uchun biz ishtirok etgan neyrotransmitterlar bo'yicha biron bir aniq xulosa chiqara olmaymiz. Uchinchidan, biz ishlashga bog'liq bo'lmagan fikr-mulohazalarni qayta ishlashni o'rgandik. Biz topilmalarni oflayn xavf olish ballari bilan bilvosita bog'lay olsak-da, biz DA tomonidan qo'zg'atilgan lateral OFC disfunktsiyasining xulq-atvor ahamiyati haqida boshqa to'g'ridan-to'g'ri dalillarni to'plamadik. Keyingi cheklovlar nisbatan kichik namunaviy o'lcham va potentsial mustaqil bo'lmagan o'lchovlar bilan dairesel munosabatlar xavfidir ( ). Kelajakdagi tadqiqotlar salbiy fikr-mulohazalarni o'rganishda frontal dopaminergik uzatishning rolini bevosita tushuntirishi va patologik qimorbozlarda DA bilan farmakologik aralashuvni yoki o'ziga xos kamchiliklarni baholashi mumkin.

rahmat

Toronto G'arbiy shifoxonasining tibbiy tasvirlash bo'limi (ayniqsa, Adrian Crawley) va Harakat Bozuklukları markazi (ayniqsa, Rosalind Chuang, MD va Tomas Steeves, MD) xodimlariga tadqiq qilishda yordam berish uchun minnatdormiz. Ushbu ish qisman Kanada Sog'liqni saqlash tadqiqotlari instituti (MOP-64423 to APS) va Safra fondi grantlari bilan qisman qo'llab-quvvatlandi. APS Kanada Sog'liqni saqlash tadqiqotlari instituti tomonidan yangi tergovchilar tadqiqotlari mukofotiga sazovor bo'ldi.

Izohlar

 

E'LON:

Mualliflar hech qanday manfaatlar to'qnashuvini e'lon qilmaydi.

 

Manbalar

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Gokainni kuchayib borishi bilan bog'liq bo'lgan hedonik allostaz uchun neyrobiologik dalillar. Nat Neurosci.2002; 5: 625-626. [PubMed]
  • Amerika psixiatriya assotsiatsiyasi. Ruhiy kasalliklarning diagnostikasi va statistik qo'llanmasi. Amerika psixiatriya assotsiatsiyasi; Vashington, DC: 1994 yil.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. O'rta miyada dopamin neyron pog'onasi statistikasi hushyor primatda. J neyrofiziol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Pul daromadlari va zararlarining kutilganligi va tajribasiga asabiy ta'sirlarni funktsional tasvirlash. 2001; 30: 619-639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M va boshq. Parkinson kasalligida patologik qimor o'ynashga asoslangan funktsional anormalliklar. Arch Neurol. 2008; 65: 1604-1611. [PubMed]
  • Parkinson kasalligida L-DOPA davolash uchun kognitiv funktsiyalarning ta'sirini R. Dopaminerjik modulyatsiyasini sovutadi. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1-23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Parkinson kasalligida teskari o'rganish dorilarning holatiga va natijaning valentligiga bog'liq. Nöropsikologiya.2006; 44: 1663-1673. [PubMed]
  • R, Barker RA, Saxiyan BJ, Robbins TWni sovitadi. Dopaminerjik dorilar funktsiyasi sifatida Parkinson kasalligida rivojlangan yoki buzilgan kognitiv funktsiya va vazifalar talablari. Cereb korteksi. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
  • Driver-Dankkley E, Samanta J, Stacy M. Parkinson kasalligida dopamin agonist terapiyasi bilan bog'liq patologik qimor. Nevrologiya. 2003; 61: 422-423. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Odamlarda moliyaviy mukofotga striatum va orbitofrontal korteksdagi differentsial javob naqshlari: parametrik funktsional magnit-rezonans tomografiya tadqiqotlari. J Neurosci. 2003; 23: 303-307. [PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Otlaringizni ushlang: impulsivlik, miyani chuqur stimulyatsiya qilish va Parkinsonizmda dorilar. Ilm-fan. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Sabzi yoki tayoq bilan: Parkinsonizmda kognitiv mustahkamlashni o'rganish. Ilm-fan. 2004; 306: 1940-1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Uyg'otilgan gemodinamikani fMRI bilan tavsiflash. Neyroimage. 1995; 2: 157-165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Parkinson kasalligida impuls nazorati buzilishini boshqarish. Curr Treat Options Neurol. 2007; 9: 189-197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ va boshq. Iste'mol qilinadigan kokain istagi: giyohvand moddalar va giyohvand moddalar uchun neyroanatomik o'ziga xoslik. Psixiatriya. 2000; 157: 1789-1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Soxta kashfiyot stavkasidan foydalangan holda funktsional neyro tasvirlashda statistik xaritalarni belgilash. Neyroimage. 2002; 15: 870-878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F va boshq. Pul gradyanlariga sub'ektiv sezgirlik kokainni suiiste'mol qiluvchilarni mukofotlash uchun frontolimbik faollashtirish bilan bog'liq. Giyohvand moddalarga qaramlik. 2007; 87: 233-240. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Grigson PS, Tvining RC. Sakkarin iste'mol qilishni kokain ta'sirida bostirish: tabiiy mukofotlarning giyohvand moddalar bilan devalvatsiyasi modeli. Behav Neurosci.2002; 116: 321-333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Sog'lom ixtiyoriylarda pramipeksolning past va o'rtacha o'tkir dozalarini impulsivlik va idrok qilishga ta'siri. J Clin Psixofarmakol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Primat striatumda xatti-harakatlar bilan bog'liq neyronlarning faolligiga mukofot kutishining ta'siri. J Neyrofiziol.1998; 80: 947-963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Voqealar bilan bog'liq fMRI bilan mukofotni kutish va natijani ajratish. Neyroport. 2001; 12: 3683-3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. Pulni rag'batlantirishni kechiktirish vazifasi paytida miya faoliyatini FMRI orqali ko'rish. Neyroimage. 2000; 12: 20-27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Beyker CI. Nörobilim tizimidagi dumaloq tahlil: ikki marta cho'milish xavfi. Nat Neurosci. 2009; 12: 535-540. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL va boshq. Xatarlarni qabul qilishning xulq-atvor o'lchovini baholash: Balonning o'xshash tavakkalchilik vazifasi (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75-84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Kritli X, Dolan RJ. Vaqtinchalik farq modellari va inson miyasida mukofot bilan bog'liq ta'lim. Neyron. 2003; 38: 329-337. [PubMed]
  • Potenza MN. Ko'rib chiqish. Patologik qimor va giyohvandlikning neyrobiologiyasi: umumiy nuqtai va yangi topilmalar. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181-3189. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Pontone G, Uilyams JR, Bassett SS, Marsh L. Parkinson kasalligida impuls nazoratining buzilishi bilan bog'liq klinik xususiyatlar. Nevrologiya. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D va boshq. Parkinson kasalligidan oldin sigaret, spirtli ichimliklar va kofe iste'mol qilish bo'yicha holatlarni nazorat qilish bo'yicha tadqiqotlar. Neyroepidemiologiya. 2003; 22: 297-304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologik qimor mezolimbik mukofot tizimining faollashuvi bilan bog'liq. Nat Neurosci.2005; 8: 147-148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ va boshq. Qarish va Parkinson kasalligining dastlabki bosqichi mezolimbik mukofotni qayta ishlashning ajraladigan asab mexanizmlariga ta'sir qiladi. Miya. 2007; 130: 2412-2424. [PubMed]
  • Dopamin va mukofot bilan rasmiy ravishda ishlash. Neyron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Patologik qimor harakati: Parkinson kasalligini dopaminerjik vositalar bilan davolashda ikkinchi darajali paydo bo'lish. Depressiya tashvishi. 2000; 11: 185-186. [PubMed]
  • Seeman P. Anti-Parkinson terapevtik kuchlari dofamin D2 (High) retseptorlari bilan yaqinligi bilan bog'liq. Sinaps. 2007; 61: 1013-1018. [PubMed]
  • Shohamy D, Myers Idoralar, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Teskari aloqa asosida o'rganishga kortiko-striatal hissa: neyro-tasvirlash va neyropsixologiya ma'lumotlarini birlashtirish. Miya. 2004; 127: 851-859. [PubMed]
  • Stivs TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T va boshq. Parkinson kasalligida patologik qimor bilan og'rigan bemorlarda ventral striatal dopaminning ko'payishi: [11C] raclopride PET tadqiqotlari. Miya. 2009; 132: 1376-1385. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Satton RS, Barto AG. Kuchaytirishni o'rganish: kirish. MIT Press; Kembrij, MA: 1998 yil.
  • Swainson R, Rogers RD, Saxakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Parkinson kasalligi yoki frontal yoki temporal lob lezyonlari bilan og'rigan bemorlarda ehtimoliy o'rganish va teskari nuqsonlar: dopaminerjik dorilarning mumkin bo'lgan salbiy ta'siri. Nöropsikologiya. 2000; 38: 596-612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Yangilik va Parkinson kasalligida zararlanishdan saqlanish: assimetrik dopamin etishmovchiligining ta'siri. J Neurol neyroxirurgiya psixiatri. 2004; 75: 972-975. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Primat orbitofrontal korteksda nisbiy mukofot afzalligi. Tabiat. 1999; 398: 704-708. [PubMed]
  • Valentin VV, Dikkinson A, O'Doherty JP. Inson miyasida maqsadga yo'naltirilgan ta'limning asabiy substratlarini aniqlash. J Neurosci. 2007; 27: 4019-4026. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ. Giyohvand odam miyasi tasviriy tadqiqotlar asosida ko'rib chiqildi: miya davrlari va davolash strategiyalari. Neyrofarmakologiya.2004; 47 (Qo'shimcha 1): 3-13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Vang GJ, Baler R, Telang F. Dopaminning giyohvandlik va giyohvandlikda roli. Neyrofarmakologiya. 2009; 56 (qo'shimcha 1): 3-8. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Volkow ND, Vang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Xitsemann R va boshq. Detoksifikatsiyalangan kokainga bog'liq sub'ektlarda striatal dopaminerjik ta'sirchanlikning pasayishi. Tabiat. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S va boshq. Parkinson kasalligida patologik qimor o'yinlari va dorilar assotsiatsiyasining istiqbolli tarqalishi. Nevrologiya. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dikkinson A, Shultz V. Dopaminning javoblari rasmiy ta'lim nazariyasining asosiy taxminlariga mos keladi. Tabiat. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf nom, Stacy Ma, Whetteckey J, va boshq. DOMINION Tadqiqot Guruhi uchun. Parkinsonning sindirishidagi Domapinerjik Terapiya va Impuls Nazorat Bozuklukları: 3,000 kasalliklarida kesitsel bir ishning oliy chiziq natijalari. 12-Xalqaro Parkinson kasalliklari va harakatining buzilishi Kongressi; Chikago, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Balloon Analogue Risk Task (BART) Exp Clin Psychopharmacol test sinovlaridan o'tkazish xususiyatlari. 2008; 16: 565-570. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Inson miyasida daromad va zararlar bilan bog'liq taxminlarni va bashorat qilish xatolarini ajratish tizimlari. J Neurosci. 2006; 26: 9530-9537. [PubMed]