Detoksik alkogolning striatumda dopaminning ajralib chiqishi: mumkin bo'lgan orbitofrontal aralashuv (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Vang GJ, Telang F., Fowler JS, Logan J., Jayne M, Ma Y, Pradxan K., Vong S.

manba

Narkotiklarni suiiste'mol qilish milliy instituti, Bethesda, Maryland 20892, AQSh. [elektron pochta bilan himoyalangan]

mavhum

Mukofotlarning qiymati (tabiiy yutuqlar va dori-darmonlar) yadro gulxanlarida dopaminning oshishi bilan bog'liq va kontekst funktsiyasi sifatida farqlanadi. Prefrontal korteks mexanizmlari to'g'ri tushunilmagan bo'lsa-da, daromadlarning tarkibiy jihatdan qaramligi va giyohvand moddalarga qaram bo'lgan dori-darmonlarning yuqori qiymatiga bog'liqdir. Bu erda prefrontal korteksning yadro gulxanlarida dopaminning kuchayib borishini modulyatsiya qilish orqali va mukofotning qiymatini tartibga soluvchi farazini sinab ko'rdik.

Biz prefrontal korteksning faoliyatini baholash uchun pozitron emissiya tomografiyasini qo'lladik (miya glyukoza metabolizmini [18F] fluorodeoksiglikoz) va dopamin ortadi ([11C] ralikoprid, D2/D3 20 nazorati ostida ogohlantiruvchi dori metilfenidat va 20 detoksifikatsiya qilingan spirtli ichimliklar tomonidan ogohlantiruvchi dorilar tomonidan uyg'unlashgan, ularning aksariyati cheklangan.

Barcha moddalarda metilfenidat striatumda dopaminni sezilarli darajada oshirdi. Ventral striatumda (nukleus akumbens bo'lgan joylarda) va putamenda dopamin o'sishlari metilfenidatning foydali ta'sirlari bilan bog'liq (giyohvand moddalarni iste'mol qilish va yuqori) va alkogolizmda (navbati bilan 70 va 50% ga nisbatan past). Nazoratda, ammo ichkilikbozlikda emas, balki orbitofrontal korteksdagi metabolizm (hududni aniqlashda ishlatiladigan hudud) metilfenidat bilan bog'liq ventral striatumda dopaminning oshishi bilan bog'liq. Ushbu natijalar orbitofrontal korteksning ventral striatumda dopaminning kattalashishini tartibga solib, mukofotning qiymatini modulyatsiya qilgan faraz bilan mos keladi va ushbu qoidalarning buzilishi giyohvand moddalardagi savatchalarga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin.

mavhum

Mukofotlarning qiymati (tabiiy yutuqlar va dori-darmonlar) yadro gulxanlarida dopaminning oshishi bilan bog'liq va kontekst funktsiyasi sifatida farqlanadi. Prefrontal korteks mexanizmlari to'g'ri tushunilmagan bo'lsa-da, daromadlarning tarkibiy jihatdan qaramligi va giyohvand moddalarga qaram bo'lgan dori-darmonlarning yuqori qiymatiga bog'liqdir. Bu erda prefrontal korteksning yadro gulxanlarida dopaminning kuchayib borishini modulyatsiya qilish orqali va mukofotning qiymatini tartibga soluvchi farazini sinab ko'rdik. Biz prefrontal korteksning faoliyatini baholash uchun pozitron emissiya tomografiyasini qo'lladik (miya glyukoza metabolizmini [18F] fluorodeoksiglikoz) va dopamin ortadi ([11C] ralikoprid, D2/D3 20 nazorati ostida ogohlantiruvchi dori metilfenidat va 20 detoksifikatsiya qilingan spirtli ichimliklar tomonidan ogohlantiruvchi dorilar tomonidan uyg'unlashgan, ularning aksariyati cheklangan. Barcha moddalarda metilfenidat striatumda dopaminni sezilarli darajada oshirdi. Ventral striatumda (nukleus akumbens bo'lgan joylarda) va putamenda dopamin o'sishlari metilfenidatning foydali ta'sirlari bilan bog'liq (giyohvand moddalarni iste'mol qilish va yuqori) va alkogolizmda (navbati bilan 70 va 50% ga nisbatan past). Nazoratda, ammo ichkilikbozlikda emas, balki orbitofrontal korteksdagi metabolizm (hududni aniqlashda ishlatiladigan hudud) metilfenidat bilan bog'liq ventral striatumda dopaminning oshishi bilan bog'liq. Ushbu natijalar orbitofrontal korteksning ventral striatumda dopaminning kattalashishini tartibga solib, mukofotning qiymatini modulyatsiya qilgan faraz bilan mos keladi va ushbu qoidalarning buzilishi giyohvand moddalardagi savatchalarga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin.

kirish

Dopaminda (DA) ko'payish spirtli ichimliklarni, shu jumladan spirtli ichimliklarniKoob va uning hamkorlari, 1998), ammo uning tarkibida giyohvandlikning mexanizmi (s) juda ham aniq emas. Surunkali giyohvand moddalarni iste'mol qilish, giyohvandlikning neyrobiologiyasi ostida bo'lgan DA tomonidan modulyatsiya qilingan hududlarda (davrlar) moslashuvchan o'zgarishlarga olib keladiRobbins va Everitt, 2002; Nestler, 2004). Ularning orasida prefrontal korteks odatdagidek boshlang'ich rol o'ynashiJentsch va Taylor, 1999). Ayniqsa, ventral tegmental hududga (VTA) prefrontal kortikal efferentlar va VU xujayralari va VO erkin chiqarishni tartibga solishda muhim rol o'ynaydigan yadro akumbenslariga (NAc)Gariano va Groves, 1988; Murase va boshq., 1993). Haqiqatan ham, preklinik tadqiqotlarda bu yo'ldan surunkali dori ta'sirida o'zgarishlarni belgiladi, ular giyohvand moddalarni iste'mol qiladigan giyohvand moddalarni iste'mol qilish ustidan nazoratni yo'qotishining asosini tashkil qiladiWhite va boshq., 1995; Kalivas, 2004).

Ushbu tadqiqotning maqsadi, spirtli ichimliklardagi prefrontal korteks tomonidan miya DA samaradorligini tartibga solishdir. Miya DA faoliyatini baholash uchun pozitron emissiya tomografiyasi (PET) va [11C] raclopride (ULARNING D.2/D3 endojen DA tomonidan raqobatga sezgir bo'lgan ulanishga ega radioligandVolkow va boshq., 1994a) va intravenöz metilfenidat (MP) bilan sinovdan oldin va keyin 20 detoxified alkoliklar va 20 sog'lom nazorat bilan javoblarni solishtirib ko'ring. Biz MPni farmakologik muammo sifatida ishlatdik, chunki u DA transporterlarini (DAT) blokirovkalash orqali DAni oshiradi va shuning uchun DA hujayralarining faolligini bilvosita baholashga imkon beradi (Volkow va boshq., 2002). Prefrontal korteksning faoliyatini baholash uchun miya funktsiyasini marker vazifasini bajaradigan mintaqaviy miya glyukoza metabolizminiSokoloff va boshq., 1977), PET va [18F] fluorodeoksiglikoz (FDG). Bizning ishlaydigan farazlarimiz spirtli subklinikalarda prefrontal korteks tomonidan DAning miya faoliyatini tartibga solishning to'xtatilishi va DA faoliyatining kamaytirilishiga olib kelishi edi. Bundan tashqari, MP tomonidan indikatsiyalangan striatal DA koeffitsienti uning foydali samaralari bilan bog'liq (chunki,Volkow va boshq., 1999), shuningdek, spirtli ichimliklardagi DAning kamaytirilishi, MP ning yoqimli ta'sirlarining sub'ektiv hissiyotini kuchayishiga olib keladi deb faraz qildik.

Materiallar va usullari

Mavzular.

Yigirma erkak alkogolik va 20 erkak sog'lom tekshiruvlari o'rganildi. Spirtli ichimliklar terapevtik jamoalar va reklamalardan olingan. 1 stol sub'ektlarning demografik va klinik xususiyatlarini ta'minlaydi. Kamida ikkita klinikachi bemorlar bilan uchrashishlarini so'rab suhbatlashdi Ruhiy kasalliklar diagnostikasi va statistik qo'llanmasi (DSM), to'rtinchi qayta ko'rib chiqish, alkogolizmning diagnostik mezonlari, DSM mezonlaridan foydalangan holda yarim tuzilgan standartlashtirilgan intervyu bilan. Kiritish mezonlari, shuningdek, ularning alkogolli birinchi darajali qarindoshi bo'lishini talab qildi. Mavzular giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish yoki giyohvandlik (alkogol va nikotindan tashqari) bo'lgan bo'lsa, chiqarib tashlandi. Chetlatish mezonlariga psixiatrik kasallik (alkogolga qaramlikdan tashqari) yoki nevrologik kasalliklar tarixi, miya funktsiyasini o'zgartirishi mumkin bo'lgan tibbiy holatlar (ya'ni, yurak-qon tomir, endokrinologik, onkologik yoki otoimmun kasalliklar), buyurilgan yoki retseptsiz yozilgan dori-darmonlarning joriy ishlatilishi ham kiritilgan. , va / yoki ongni yo'qotish bilan bosh travması> 30 min. Hamma mavzularda Xemilton xavotiri bo'lgan (Hamilton, 1959) va Hamilton depressiyasiga (Hamilton, 1960) <19 ball va tadqiqotdan kamida 30 d oldin spirtli ichimliklar ichmaslik kerak edi. Nazorat mahalliy gazetalardagi e'lonlardan jalb qilingan; alkogolga qaramlik yoki suiiste'mol qilish uchun nafaqa berishdan tashqari, chetlatish mezonlari alkogolli ichimliklar bilan bir xil edi. Bundan tashqari, nazorat sub'ektlari, agar ular oilada alkogolizmga ega bo'lsa, chiqarib tashlandi. Barcha sub'ektlar jismoniy, ruhiy va nevrologik tekshiruvdan o'tkazildi. Giyohvand moddalar ekranlari PETni o'rganish kunlarida psixoaktiv preparatlarni qo'llashni istisno qilish uchun qilingan. Tadqiqotchilarga PETni skanerlashdan 2 hafta oldin retseptsiz beriladigan har qanday dori-darmonlarni bekor qilish bo'yicha ko'rsatma berildi va nazoratga PETni skanerlashdan bir hafta oldin spirtli ichimliklar ichmaslik tavsiya etildi. Oziq-ovqat va ichimliklar (suvdan tashqari) kamida 4 soat oldin to'xtatilgan va sigaretalar tadqiqotdan kamida 2 soat oldin to'xtatilgan. Ushbu tadqiqot Brukhaven Milliy Laboratoriyasining Institutsional Ko'rib chiqish Kengashi tomonidan tasdiqlangan va barcha mavzulardan yozma ravishda xabardor qilingan rozilik olingan.

Ushbu jadvalni ko'ring: 

Jadval 1. 

Nazorat qilish va alkogolli moddalarning demografik va klinik xususiyatlari

Behayo va yurak-tomir kasalliklari.

Dori ta'siri uchun subyektiv baholashlar (1-10) oldin va plasebadan keyin 27 min yoki MP administratsiyasi (Vang va boshq., 1997). Dori-darmon ta'sirining ushbu o'z-o'zini hisobotlari ishonchli va izchil ravishdaFisman va Foltin, 1991). Yurakning tezligi va qon bosimi platsebo yoki MP administratsiyasidan oldin va vaqti-vaqti bilan kuzatilgan.

Scans.

PET tadqiqotlari uch o'lchovli rejimda Siemens (Iselin, NJ) HR + tomografiyasi (piksellar sonini, 4.5 × 4.5 × to'liq width yarmi maksimal) bilan amalga oshirildi. Barcha sub'ektlar [11C] raclopride va 19 elementlari va 19 spirtli ichimliklar FDG bilan bajarilgan uchinchi tekshiruvni yakunladi. Tekshiruvlar 2 d davrida bajarildi va buyurtma tasodifiy qilindi. Usullari [11C] raclopride (Volkow va boshq., 1993a) va FDG (Vang va boshq., 1993). Uchun [11C] raclopride skanerdan o'tkazildi, ikkita tekshiruvdan biri intravenöz platsebo (3 taolo sho'r suv) dan so'ng, ikkinchisi venoz MP (0.5 mg / kg) dan keyin amalga oshirildi, bular 1 min oldin [11C] rakloprid in'ektsiyasi. Tadqiqot bir martali krossover dizayni edi. Dinamik skanerlar 4-10 mCi ning [11C] raclopride (aniq faoliyat, bombardimonlikning oxirida 0.5-1.5 Ci / mm) va jami 54 min uchun olingan. Arterial qon o'zgarmas kontsentratsiyani o'lchash uchun protsedura davomida olingan [11C] raplopridni ilgari ta'rif etilganidek plazmadagiVolkow va boshq., 1993a). FDG uchun chora-tadbirlar dastlabki sharoitlarda amalga oshirildi (stimulyatsiya yo'q) va 20-35 mCi FDG in'ektsiyasidan 4 minut o'tgach, 6 daqiqalik emissiya tekshiruvi boshlandi va plazmadagi FDGni o'lchash uchun arterial qon ishlatildi. Qabul qilish davrida sub'ektlar qorong'i yoritilgan xonada ko'zlari ochiq holda yotgan holatda qolishdi va shovqin minimal darajaga tushirildi. Metabolizm stavkalari Sokoloff modelining kengaytmasi yordamida hisoblab chiqilgan (Felps va boshq., 1979).

Rasmni tahlil qilish.

Uchun [11C] raclopride rasmlari, qiziqish hududlari (ROI) to'g'ridan-to'g'ri [11C] ralikopridi tasvirlari ilgari tasvirlangan (Volkow va boshq., 1994a). Qisqacha aytamizki, biz kuyilgan (CDT), putamen (PUT), ventral striatum (VS) va serebellum (KS) hududlarini tanlagan interkommi-razvedka tekisligi bo'ylab joylashtirilgan jamlangan tasvirlar (10 dan olingan 54 minutgacha dinamik rasmlar) . Keyinchalik bu hududlar C-11 ning konsentrasiyalarini vaqtga nisbatan hisoblash uchun ishlatilgan dinamik tekshiruvlar uchun prognoz qilingan. K1 CDT, PUT va VS da plazma kontsentratsiyasiga to'qimalarining kontsentratsiyasi nisbati muvozanat o'lchoviga mos keladigan (qaytariladigan sistemalar uchun grafik tahlil usuli yordamida)Logan va boshq., 1990). DV-ning striatum jinsidan serebellumga nisbati, bu mos keladigan Bmax'/Kd'+ 1 (KdVa BmaxSamarali hisoblanadi ning Vivo jonli ichki nukleotransmitter va nonspesifik ulanganda mavjud bo'lgan sferalar), D2/D3 retseptorlari mavjudligi (Logan va boshq., 1990). MP ning ta'siri [11C] raclopride ulanadi,% da o'zgarish sifatida aniqlandi Bmax'/Kd"Plasebodan (qaram o'zgaruvchi).

Metabolik tasvirlar uchun ilgari ta'rif etilganidek, avtomatlashtirilgan ekstraksiya usuli yordamida (1) oldindan aniqlangan prefrontal hududlar [orbitofrontal korteks (OFK), cingulyator girus (dorsolateral prefrontal)) chiqarildi, chunki preklinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Ularni ozod qilishni tartibga soladi; (2) striatal hududlar (CDT, PUT, VS), chunki ular DA terminlarining asosiy maqsadlari; (3) limbik mintaqalari (amigdala, hippocampus, insula), chunki ular shuningdek DQ terminallari uchun mo'ljallangan; va (4) talamatik, temporal, parietal, oksipital va serebellar mintaqalar bo'lib, biz nazorat hududlari sifatidaVolkow va boshq., 2006). Qisqacha aytganda, biz metabolik tasvirlarni MNI (Monreal Nevrologiya Instituti) ning standart miya makoniga xaritada kiritib, odamlarning miyasidagi o'zgarishlarni yo'q qildik. ROI hisob-kitoblarini amalga oshirish uchun biz Talairach Daemon dasturidagi koordinatalardan so'ng ma'lum bir mintaqa uchun barcha tegishli voksellarni qamrab olgan xaritani ishlab chiqdik (Kollins va boshq., 1995; Lancaster va boshq., 2000) FDG PET tasviri ichiga oladi.

Statistik tahlil.

MP ning ta'siri K1 va D2/D3 retseptorlari mavjudligi (Bmax'/KdGuruhlar orasidagi farq va MP ga javoban farqlar ANOVA bilan baholandi. Ulardan biri - sub'ekt-faktor (nazorat qilish va alkogoliklar) va bir ich ichidagi omil (platsebo va boshqalar). Post hoc t shartlarning qaysi biri turlicha ekanligini aniqlash uchun testlardan foydalanilgan. MP tomonidan yaratilgan o'zgarishlar bilan bog'liqlikni baholash Bmax'/KdCDT, PUT va VS va mintaqaviy miya metabolizmasida (mustaqil o'zgaruvchan) biz metabolik o'lchovlarda Pearson mahsulot moment korelasyon tahlilini o'tkazdik. Prefrontal hududlarda [CG, OFC va dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC)) spirtli ichimliklarni metabolizmida emas, balki tekshiruvda uchta asosiy farazni (1) sinab ko'rish uchun MP-indüktiv o'zgarishlar Bmax'/Kd'(O'zgaruvchan o'zgarmaydigan), (2) Bmax'/Kd"Spirtli ichimliklar tekshiruvdan kichikroq va (3) o'zgaradi Bmax'/Kd«VS» da MP samaradorligi bilan bog'liq bo'ladi va shuning uchun «giyohvandlik» va «yuqori» spirtli ichimliklar tekshiruvidan ko'ra past bo'ladi, shuning uchun p <0.05. O'zgarishlar o'rtasidagi o'zaro bog'liqlikni baholash uchun izlanishli tahlil uchun Bmax'/Kd(Mustaqil o'zgaruvchan) va 11 investitsiyalaridagi metabolizmni oldindan belgilanmagan, biz p <0.005. Korrelyatsiyalar umumiy metabolik faollikni emas, balki mintaqaviy faollikni aks ettirganligini tasdiqlash uchun biz normallashtirilgan mintaqaviy metabolik choralar (mintaqaviy metabolizm / butun miya mutlaq metabolizmi) bo'yicha o'zaro bog'liqlikni ham baholadik. Guruhlar o'rtasidagi o'zaro bog'liqlikdagi farqlar regressiyalar uchun umumiy tasodifiy test yordamida sinovdan o'tkazildi.

O'tgan yillarda o'tkazilgan tadqiqotlarda biz D ning dastlabki o'lchovlari o'rtasidagi o'zaro bog'liqlikni ko'rdik2/D3 retseptorlari mavjudligi va prefrontal metabolizm, kokain va metamfetamin bilanVolkow va boshq., 1993b, 2001), shunga o'xshash munosabatlarni alkolik mavzularda ham xuddi shunday assotsiatsiyalanganligini aniqlash uchun baholadik p <0.05).

natijalar

MP ning plazma kontsentratsiyasi

Plazma kontsentratsiyasi (millimetr uchun nanogramlarda) 10 min (116 ± 26 va boshqalar 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 va boshqalar 76 ± 12) yoki 45 min (65 ± 15 va boshqalar 59 ± 11). Plazmadagi MP kontsentratsiyasi MP tomonidan indikator o'zgarishlar bilan bog'liq emas edi Bmax'/Kd'.

Deputatlikka nisbatan qiziqishlariga javob

Har ikki guruhda ham MPp <0.005) o'z-o'zini hisobotlarida giyohvandlik hissi, yuqori darajadagi, bezovtalik, stimulyatsiya qilingan, giyohvand moddalarni iste'mol qilish, giyohvand moddalarni yoqtirish, giyohvand moddalarni yoqtirmaslik, alkogol ichimliklar va tamakiga bo'lgan istaklari bo'yicha ballar ko'paygan (2 stol). O'zaro ta'sir samaradorligi ko'pchilik dori ta'siriga (ta'sirlanish va spirtli ichimliklar iste'molidan boshqa) ta'sir o'tkazish uchun ta'sir o'tkazdi2 stol). Post hoc t meshlarda MP larning ta'siri sezilarli darajada yuqori bo'lgani uchun spirtli ichimliklardagip <0.003), stimulyatsiya qilingan (p <0.003), giyohvand moddalarni his qilish (p <0.004), dori yaxshi (p <0.04) va giyohvand moddalarni yoqtirish (p <0.04] ​​va alkogolizmda tamaki istagi ko'proq bo'lgan (p <0.002) va giyohvand moddalarni yoqtirmaslik (p <0.05).

Ushbu jadvalni ko'ring: 

Jadval 2. 

Nazorat qiluvchi va alkogolli subklinikalarda venoz MP ning xulq-atvor effektlari F guruh, giyohvand moddalar va ta'sir o'tkazish ta'siri uchun faktorlar tomonidan takrorlangan ANOVA qiymatlari

MP yurak tezligini va sistolik va diastolik qon bosimini oshirdi va bu ta'sir guruhlar o'rtasida farq qilmadi (ma'lumotlar ko'rsatilmagan).

K.D.Ushinskiy o'lchovlari2/D3 retseptorlari mavjudligi (platsebo)

Dastlab, hech qanday farq yo'q edi K1 serebellum, CDT, PUT yoki VS guruhlarida3 stol). Aksincha, D.2/D3 retseptorlari mavjudligi (Bmax'/Kd') VSda sezilarli guruh effekti ko'rsatdi (p <0.007), ammo CDT va PUTda farqlar yo'q. Post hoc t test VS D2/D3 retseptorlari mavjudligi spirtli ichimliklardap <0.05) (3 stol).

Ushbu jadvalni ko'ring: 

Jadval 3. 

Me'yorlar K1 va Bmax'/Kd' uchun [11C] platsebo (PL) va MP sharoitlari uchun spirtli subklinikalar uchun p guruh, dori va o'zaro ta'sirlar uchun ANOVA natijalari uchun qiymatlar

K.D.Ushinskiy o'lchovlari2/D3 MP dan keyin retseptorlari mavjudligi (ULARNING o'zgarishi)

ANOVA haqida K1 CDT, PUT, VS yoki serebellumda na preparat, na ta'sir o'tkazish darajasi sezilarli emasligini ko'rsatdi, bu MP ning radiotracer etkazib berishni o'zgartirmaganligini va guruhlar o'rtasida farq yo'qligini ko'rsatdi3 stol).

MP kamaydi Bmax'/KdVa ANOVA, CDT'de muhim dori ta'siriniF = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) va VS (F = 41; p <0.001), bu shuni ko'rsatadiki Bmax'/Kd"Har ikkala guruhda MP tomonidan sezilarli darajada kamaydi (qarang Anjir. 2, 3 stol). O'zaro ta'sir samaradorligi PUT (F = 5.5; p <0.03) va VS (F = 13; p <0.001), bu ushbu mintaqalardagi javoblarning guruhlar o'rtasida farqlanishini ko'rsatadi. The post hoc t testda PUT bilan spirtli ichimliklardagi pasayishlar sezilarli darajada kamayganligi aniqlandi (nazorat qilish, 21% vs alkoliklar, 11%; p <0.03) va VS (boshqaruv, 27% alkogolizmga qarshi, 8%; p <0.002) (Anjir. 1, 3 stol).

Shakl 1. 

DV nisbati (DVR) uchun o'rtacha [11C] nazorat qilish uchun raclopride (n = 20) va ichkilikka (n = 20) platsebo va MP dan keyin striatum darajasida. MP bilan spetsifik bog'lanishning (DV nisbati) kamayishi va spirtli moddalardagi MP ga nisbatan zaif javobni boshqarish bilan solishtirganda.

Kichikroq o'zgarishlarni baholash uchun Bmax'/Kd(PUT va boshqalar) spirtli ichimliklardagi chekishga nisbatan ko'proq chekuvchilarni aks ettirganiga qaraganda sigaret chekuvchilarni har bir guruh uchun alohida-alohida taqqosladik va quyidagilarni ko'rsatdik: (1)n = 3) bu kabi o'zgarishlarga ega bo'lmaganlar (n = 17) ning PUT (navbati bilan 20 va boshqalar 21%) va VS (navbati bilan 35 va boshqalar 26%); va (2) ichkilikka chekuvchilarn = 16) bu kabi o'zgarishlarga ega bo'lmaganlar (n = 4) ning PUT (navbati bilan 11 va boshqalar 12%) va VS (navbati bilan 8 va boshqalar 6%).

Namunalar yakuniy natijalarga erishish uchun juda kichik bo'lsa-da, bu taqqoslashlarning hech birida o'zgarishlar bo'lmadi Bmax'/KdIchkilikka oid kichik o'zgarishlar faqat chekish bilan bog'liq emasligini ko'rsatuvchi sigaret chekuvchilar ichida kichikroqdir.

Mintaqadagi miya glyukoza metabolizmi va MP-induced o'zgarishlar bilan korrelyatsiyasi Bmax'/Kd'Va D asosiy mezonlari bilan2 retseptorlari mavjudligi

Guruhlar o'rtasida hech qanday aniq miya (nazorat, 36.4 ± 4mol / 100 g / min, alkoliklar, 35.0 ± 4mol / 100 g / min) yoki mintaqaviy metabolizmlar farq qilmadi (ma'lumotlar ko'rsatilmagan).

Tekshiruvlarda, MP-indikatoridagi o'zgarishlar Bmax'/KdVSdagi OF OFKdagi metabolizm bilan salbiy bog'liq edi [Brodmann zonasi (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) va insula (r = 0.63; p <0.005). (Anjir. 2). Bmax'/Kd"CDT va PUTdagi o'zgarishlar faqat CG metabolizmiga bog'liq edi (r > 0.51; p <0.03). Alkogolizmda MP tomonidan yuzaga keladigan o'zgarishlar o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik Bmax'/KdVa mintaqaviy metabolizm muhim emas edi (Anjir. 2). Regression yamaclarının guruhlar orasidagi solishtirish, korelasyonların OFC'de mazmunli farq qilgan (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) va insula (z = 2.6; p <0.01).

Shakl 2. 

Regression yamacları Bmax'/Kd(Vakolatli o'zgarmaydigan) va MTKning mutlaq mintaqaviy metabolik faolligi (BA 11), oldingi CG (BA 32) va DLPFC (BA 9) boshqaruvlari (to'ldirilgan doiralar) va ichkilikka (ochiq doiralarda) ta'sir ko'rsatadi. Shuni ta'kidlash kerakki, [11C] raclopride (Bmax'/Kd') Nisbiy DA qiymatini oshiradi va shuning uchun regressiya salbiy munosabatni ko'rsatadi: metabolizm qanchalik past bo'lsa, DA kuchayadi.

Normallashtirilgan metabolik choralar (mintaqa / butun miya metabolizmi) bilan o'zaro bog'liqlik faqatgina Bmax'/KdVS va OFC dar = 0.62; p <0.006) nazorati ostida, lekin ichkilikbozlarda emas (Anjir. 3). Ushbu korrelyatsiya guruhlar orasidagi farqz = 2.1; p <0.05).

Asosiy chiziq bilan korrelyatsiya Bmax'/Kd'(D2 retseptorlari mavjudligi) va mintaqaviy metabolizm spirtli ichimliklar uchun ahamiyatga ega bo'lgan, ammo CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; QO'YING: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) va DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; QO'YING: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

MP ning indikator o'zgarishi bilan bog'liqligi Bmax'/KdVa uning xatti-harakatlari va ichish va chekish tarixlari

O'zgarishlar Bmax'/KdVS bilan yuqori (r = 0.40; p <0.01), dori yaxshi (r = 0.33; p <0.05), baxtli (r = 0.33; p <0.05), bezovtalik (r = 0.38; p <0.02) va rag'batlantirildi (r = 0.45; p <0.005); yuqori bilan PUT-da (r = 0.32; p <0.05), dori yaxshi (r = 0.34; p <0.05) va rag'batlantirildi (r = 0.46; p <0.005); va CDT da stimulyatsiya qilingan (r = 0.32; p <0.05).

Shakl 3. 

Regression yamacları Bmax'/Kd(Vaktsiyaga qaram o'zgarmaydigan) va OKT (butun miya) ning metabolik faolligini nazorat qilish (to'ldirilgan doiralar) va ichkilikbozlikda (ochiq doiralarda) kuzatiladi.

Spirtli ichimliklar va sigaret tarixlari o'zgarishlarga aloqasi yo'q Bmax'/KdBarcha spirtli ichimliklar kiritilganda. Shu bilan birga, faqat ichkilikka chekuvchi spirtli ichimliklar tahlil qilinganida, bu o'zgarish o'rtasida sezilarli korrelyatsiya mavjud edi Bmax'/KdVa chekish yillari (PUT: r = 0.73, p <0.002) va chekishni boshlash yoshi (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

muhokama

MP tomonidan indikatsiyalangan AHning prefrontal tuzilishi tekshiruvlarda o'zgaradi, lekin ichkilikka emas

Nazoratlarda biz prefrontal hududlarda (OFC, CG, DLPFC) mutlaq metabolik faollik va MK ning o'zgaruvchan o'zgarishlar Bmax'/Kd«VS va PUT» da (DA o'zgarishlarini kiritish). Bundan tashqari, ushbu korrelyatsiya butun miya almashinuvi uchun normallashtirilgandan so'ng OFKda saqlanib qoldi, shuning uchun kamida OFK hududiy jihatdan o'ziga xosdir. Ushbu topilma VTAdagi DA hujayralarining prefrontal tartibini va NAc ning DA ning chiqarilishiga oid preklinal tadqiqotlar bilan mos keladiGariano va Groves, 1988; Murase va boshq., 1993).

Spirtli ichimliklarni farqli o'laroq, prefrontal hududlarda metabolizm DA o'zgarishlar bilan bog'liq emas edi ( Bmax'/Kd'). Bu spirtli ichimliklardagi prekrontal efferentlar tomonidan DA hujayralarining faoliyatini tartibga solishga va ularning kamayib borishi uchun DA hujayralarining faolligini DA mesolimbik yo'llarning prefrontal regulyatsiyasini yo'qotish mumkinligini ko'rsatadi. VTAdagi VU hujayralari uchun asosiy kirishlardan biri prefrontal korteksdan glutamatergik efferentlar (Carr va Sesack, 2000), va ular giyohvandlikda muhim rol o'ynaydiganKalivas va Volkow, 2005). Preklinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, prefrontal korteksning xatti-harakatlarni tartibga solish ta'siri surunkali dori vositalari bilan qo'shilib, giyohvandlikda nazoratning yo'qolishiga olib keladiHomayun va Mogaddam, 2006). Bundan tashqari, OFK (ishdan chiqarib yuborish majburiy xulq-atvor bilan bog'liq bo'lgan hudud) va CG (inhibitoryal nazorat bilan shug'ullanadigan mintaqa, buzilishi shov-shuv bilan bog'liq bo'lgan) mintaqada bezovtalik, giyohvandlik jarayonida markaziy hisoblanadiVolkow va boshq., 2003).

Tadqiqot natijalari shuni ko'rsatdiki, tekshiruvlarda VSdagi DA o'zgarishlari insulada metabolizm bilan ham bog'liq edi. Insula zich DU ning innervatsiyasi bilan kortikal mintaqalardan biri hisoblanadi (Gaspar va boshq., 1989), va yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, to'g'ri sigirning shikastlanishi chekishni tashlashni to'xtatishi bilan bog'liq bo'lib, giyohvandlikda uning ahamiyatini ta'kidlaydi (Naqvi va boshq., 2007).

Alkogolli moddalar bo'yicha DAning kamayishi

Spirtli ichimliklardagi MP, VS va PUT-da nazoratdan ko'ra kichikroq DA koeffitsientini keltirib chiqardi. MP DAT blokeridir va ma'lum bir DAT blokadasi uchun DA o'zgarishi o'z-o'zidan chiqarilgan DA ning miqdorini aks ettiradi (Volkow va boshq., 1999). Guruhlar orasidagi farqlashmagan plazmadagi MP ning konsentratsiyasi DAT blokadasi darajasini (Volkow va boshq., 1998, 1999), deputatning mudhish javobiga ko'ra, spirtli ichimliklar tekshiruvlarga qaraganda DAning kamayishi kuzatiladi. Deklaratsiyada VSda (70% dan kamroq) nazoratchilar aniqlandi, bu esa amfetamindan keyin amoksiklamadan keyin (50% dan kamroq), kamayib borayotgan DAning oldingi topilmalarini tasdiqlaydi (Martinez va boshq., 2005). Ushbu topilmalar shuningdek, DA hujayra olovida chuqur kamaytirish ko'rsatgan preklinik tadkikotlarDiana va boshq., 1993; Bailey va boshq., 1998; Shen va boshq., 2007) VKAda va NAc da DA ning kamayishi (Weiss va boshq., 1996) surunkali spirtdan chiqarilgandan keyin. Dehqonchilikda VTA-accumbens yo'lining kamayib ketishi reaktivligi, bu kamchilikni bartaraf etish uchun ularni katta miqdordagi spirtli ichimliklarni iste'mol qilishga olib kelishi mumkin. Haqiqatan ham, o'tkir spirtli ichimliklarni qabul qilish spirtli ichimliklar bilan davolash qilingan hayvonlarda VTA DA hujayralarining faoliyatini qayta tiklaydi (Diana va boshq., 1996; Weiss va boshq., 1996).

Spirtli ichimliklar, shuningdek, PUT-da (47% ga nisbatan pastroq) pastlab MP ning indikatorli AI kuchayishini ko'rsatdi. Bu, ehtimol, PUTga yo'naltirilgan va motor harakatlariga daxldor bo'lgan asosiy nigrada DA hujayralarining ishtirokini aks ettiradi. PUTdagi DA kamchiliklari spirtli ichimliklarda ekstrapiramidali vosita belgilari uchun katta zaiflikni tushuntirishi mumkin (Shen, 1984).

Kokainni buzuvchilarning avvalgi tadkikotlari, shuningdek, MP-indikatorli DA koeffitsientida sezilarli pasayishlarni (50% ni nazoratdan past) belgiladi (Volkow va boshq., 1997), bu esa DAning hujayrali faoliyatining kamayishi giyohvandlikda umumiy noqulaylikni aks ettirishi mumkinligini ko'rsatadi.

Spirtli ichimliklardagi tomir ichiga yuborilgan tomir ichagining mushaklarini kuchaytiruvchi javoblar

Spirtli ichimliklardagi MPga sub'ektiv mukofotlash javobgarlikdan ko'ra past edi. MP ning ushbu sub'ektiv ta'siri VSdagi DA koeffitsienti bilan bog'liqligi, MP uchun moyillikni kuchaytiruvchi javoblar VTA DA hujayralarining faolligini kamaytirilishini ko'rsatadi. VKA DA hujayralari, qisman NAc ga proektsiyasi orqali nondrug takviyentlarga kuchaytirilgan javoblarni modulyatsiya qilishda ishtirok etadilar, chunki DA hujayra faolligi alkogol ichimliklar ichkilikbozlikdagi kamchiliklarga nisbatan sezgirlikni kamaytiradiWrase va boshqalar, 2007).

Spirtli ichimliklar / nikotin komorbidligi

Ichkilikbozlikdagi spirtli ichimliklardagi spirtli ichimliklardagi o'zgarishlarning o'zgarishi sigaret chekish tarixi bilan bog'liq edi. Ushbu uyushma alkogol va tamaki mahsulotlariga umumiy moslashuvchanlikni aks ettirishi mumkin, chunki surunkali nikotin ham VTA DA hujayralarining o'z-o'zidan faolligini pasaytiradi (Liu va Jin, 2004). Biroq, DA o'zgarishi spirtli ichkilik chekuvchilar va sigareta ichkilikbozlar orasida ham, nazorat qiluvchi chekuvchilar va sigaret chekuvchilar orasida farq qilmaganligi sababli, DAning kamayishi faqat chekishlarga bog'liq bo'lgan, ammo umumiy zaifliklarni aks ettirishi mumkin emas (Haqiqiy va boshq., 1999; Bierut va boshq., 2004; Le va do'stlari, 2006).

Boshlang'ich DA D2/D3 retseptorlari choralari

Boshlang'ich DA D2/D3 retseptorlari mavjudligi alkogolizmda VSda nazoratdan ko'ra pastroq bo'lgan, bu avvalgi ko'rishni tasdiqlaydi (Heinz va boshq., 2004; Shen va boshq., 2007) va postmortem (Tupala va boshq., 2001, 2003) tadqiqotlar.

Asosiy d2/D3 alkogol ichimliklardagi retseptorlarning mavjudligi (lekin tekshiruvlarda emas) CG va DLPFC metabolizmiga bog'liq edi. Bu, kokainda va metamfetaminni buzuvchi va oldindan aniqlangan striatal D o'rtasidagi munosabatni bildirgan alkogolizm uchun yuqori genetik xavfli sub'ektlarda oldingi topilmalar bilan mos keladi.2/D3 retseptorlari mavjudligi va prefrontal metabolizm (Volkow va boshq., 1993b, 2001, 2006). Ammo, bu prefrontal metabolizm va MP-indikatorli DA o'zgarishlari o'rtasidagi munosabatlarga ziddir. Bu, ular DA neyrotranslyatsiyaning turli tadbirlariga mos kelishini aks ettiradi; o'zgarishlar Bmax'/Kd"ULARNING hujayra otishining vazifasi bo'lgan va Prefrontal faoliyat bilan modulyatsiya qilingan DA neyronlardan ULARNING ajratilishini aks ettiradi, D2/D3 retseptorlari mavjudligi odatda genetik va epigenetik omillar bilan modellenen reseptör darajasini aks etadi, lekin bizning bilimimizga ko'ra, prefrontal faoliyat bilan emas. Shunday qilib, asosiy D2/D3 retseptorlari prefrontal kortikal mintaqalarning dopaminerjik modulatsiyasini aks ettirishi mumkin (Oades va Halliday, 1987). Haqiqatan ham, ichkilikbozlikda D2R-ning mavjudligini kamaytirish spirtli ichimliklarni o'zboshimchalik bilan zo'ravonlik bilan bog'langanligi va funktsional magnit-rezonans tomografiya (medial prefrontal korteks va anterior CG)Heinz va boshq., 2004).

Boshlang'ich mintaqaviy miya glyukoza metabolizmi

Ushbu, nazorat qilish va ichkilikbozlik o'rtasidagi miya glukoz metabolizmasındaki (frontal korteks, shu jumladan) farqlar göstermemiştir. Bu spirtli ichimliklardagi frontal metabolizmda pasayish ko'rsatgan oldingi ishlardan farq qiladi (ko'rib chiqish uchun qarang Vang va boshq., 1998). Biroq, miya almashinuvining kamayishi 2-4 xaftada detoksifikatsiya qilish (ayniqsa, frontal korteks) ichida sezilarli darajada tiklanadiVolkow va boshq., 1994b), sub'ektlardagi pasayishlarni ko'rib chiqilmasdan, tadqiqotdan oldin kamida 30 d spirtli ichimlikdan olinganligini aks ettirishi mumkin.

cheklashlar

Birinchidan,18F] FDG, 120 minlik yarim umrga ega, [11C] rakloprid choralari bir xil kunda (10 soatdan keyin injectionlar orasida talab qilinadi). Shu bilan birga, substansial mintaqaviy miya almashinuvi choralari va MP-indikatorli DA o'zgarishining o'lchovlari sub'ektlar alohida kunlarda sinovdan o'tkazilganda barqaror bo'ladi (Vang va boshq., 1999a,b), xuddi shu kuni ularni sinab ko'rish mumkin bo'lganida korrelyatsiyalar o'xshash bo'lishi mumkin.

Ikkinchidan, CG, DLPFC va insula bilan korrelyatsiya butun miya metabolizmiga normalizatsiya qilinganida muhim emas edi, shuning uchun bu hududlarda uyushmalar oldindan ko'rib chiqilishi kerak. Shu bilan birga, korrelyatsiyalar majburiy sabablarga ko'ra assotsiatsiyalarni nazarda tutmaydi va ular yo'nalishni keltirib chiqarmaydilar va shuning uchun biz DATKning prefrontal tartibini aks ettirish o'rniga assotsiatsiyani prefrontal mintaqalarning DA modulatsiyasini aks ettirmasligini inkor qila olmaymiz.

Uchinchidan, dastlabki chiziqdagi D2/D3 retseptorlari mavjudligi [11C] raklopridi past retseptorlari darajasini aks ettirishi yoki DAning kamayishiGjedde va boshq. 2005). Shu bilan birga, spirtli ichimliklar, MP berilganda, DA ning kamayishi ko'rsatdi, bu D ning past asosiy o'lchovlari2/D3 spirtli ichimliklardagi retseptorlari mavjudligi, ilgari postmortem ishlar bilanTupala va boshq., 2003), D darajasining pastligi2 retseptorlari.

Nihoyat, sigaret chekishdir, lekin alkogol ichimliklardagi sigaretaning ~% 90 darajasiBatel va boshq., 1995), bizning topilmalarimiz alkogoliklarning ko'pchiligiga klinik jihatdan tegishli.

xulosa

Ushbu natijalar spirtli ichimliklardagi DA hujayralarining prefrontal modulyatsiyasini yo'qotish haqidagi gipotezaga va ushbu fanlarda DA faoliyatida chuqur kamayib ketishiga olib keladi. VSdagi shubhali DAning ortishi va deputatning kamaytirilishi bilan bog'liq javoblar o'rtasidagi munosabat, DA anormalliklari spirtli ichimliklar tajribasi ostida yashayotgan anhedoni ostida qolishi va bu kamchilikni bartaraf etish mexanizmi sifatida spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish xavfiga olib kelishi mumkinligini ko'rsatadi. Ushbu topilmalar prefrontal tartibga solish va DAR kamchiliklarini tiklash uchun aralashuvlar spirtli ichimliklar terapevtik jihatdan foydali bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

Izohlar

  • Iyul oyi 25, 2007 bo'ldi.
  • Tahrir oktyabr 2, 2007 bo'ldi.
  • Iyul oyi qabul qilingan 2, 2007.
  • Bu ishni Milliy Sog'liqni saqlash institutlari - Alkogolizm va spirtli ichimliklarni suiiste'mol qilish milliy instituti tomonidan Intramural tadqiqot dasturi, Energetika boshqarmasi (Biologiya va atrof-muhit tadqiqotlari bo'limi, DE-AC01-76CH00016 shartnoma) va Milliy Ruh salomatligi instituti MH66961-02 granti. Donald Warnerga PET operatsiyalari uchun minnatdorchilik bildiramiz; Devid Shlyer va Maykl Schueller siklotron operatsiyalari uchun; David Aleksoff va Pol Vaska PET tadbirlarini sifat nazorati uchun; Colleen Shea, Lisa Muench va Youwen Xu radiotracer sintezi uchun; Pauline Carter parvarishlash uchun; Protokolni muvofiqlashtirish uchun Karen Apelskog; va Linda Tomas tahririyat yordami uchun.

  • Xat yozishni doktor Nora D. Volkow, Narkotiklarni suiiste'mol qilish milliy instituti, 6001 Executive Boulevard, 5274 xonasi, Bethesda, MD 20892ga murojaat qilish kerak. [elektron pochta bilan himoyalangan]

Manbalar

    1. Bailey Cp,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Kichik HJ

    (1998) surunkali etanolning administratsiyasi ventral tegmental sohada neyronlarning faolligini oshiradi. Brain Res 24: 144-152.

    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre S,
    4. Rueff B

    (1995) Sigaret ichgan spirtli ichimliklar ichkilikbozlik va tamaki bog'liqligi. berilganlik 90: 977-980.

    1. Bierut LJ,
    2. Rays JP,
    3. A Goate,
    4. Hinrichs,
    5. Sakkone nl,
    6. Foroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Konnay PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) Spirtli ichimliklar oilasida odatiy chekish uchun genomik tekshiruv: Modda bog'liqlikda umumiy va o'ziga xos genetik omillar. Am J Med Genet A 124: 19-27.

    1. Carr JB,
    2. Sesack SR

    (2000) Sichqoncha prefrontal korteksdan ventral tegmental hududga proektsiyalar: mezoakkumbalar va mezokortikal neyronlarning sinaptik birikmalaridagi maqsadga xosligi. J Neurosci 20: 3864-3873.

    1. Kollinz DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Avtomatik 3-D modeli asosida neyroanatomik segmentatsiya. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Sichqoncha elektrofizyolojik va biokimyoviy dalillarda o'rganishning chiqarilishi sindromi vaqtida meolimbik dopaminerjik neyronal faollikni chuqur kamaytirish. Proc Natl Acad Sci AQSh 90: 7966-7969.

    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Mesolimbik dopaminerjik reaktsiyani o'rganishning chiqarilishi sindromi: uzoq davom etadigan abstinentsiyaning dalili. Neuroscience 71: 411-415.

    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Insonlarda giyohvand moddalarni suiste'mol qilishdagi javobgarlikni baholashda sub'ektiv ta'sirlarni o'lchash vositalari. Br J Addict 86: 1563-1570.

    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Midbrain dopamin neyronlarida medial prefrontal va old singulat kortekslarini rag'batlantirish orqali indüklenen portlash. Brain Res 462: 194-198.

    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Genri JP

    (1989) Tirosin gidroksilaz va dopamin-beta-gidroksilazaning qiyosiy immunohistokimyosi tomonidan aniqlangan inson miya yarim korteksining katekolamin innervatsiyasi. J Comp neurol 279: 249-271.

    1. Gjedde A,
    2. Vong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Jamming P.

    (2005) Neyrokeptorlarni ishda xaritalash: 20 yillik taraqqiyotdan so'ng majburiy potentsiallarni aniqlash va izohlash. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

    1. Hamilton M

    (1959) Reyting bo'yicha xavotirlarni baholash. Br J Med Psychol 32: 50-55.

    1. Hamilton M

    (1960) Depressiya uchun reyting jadvali. J Neurol Neurosurg Psixiatriya 23: 56-62.

    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Jadvalni J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. va boshq.

    (2004) Ventral striatumda dopamin D (2) retseptorlari va spirtli ichimliklar va istaklarni markaziy qayta ishlash o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik. Am J Psixiatriya 161: 1783-1789.

    1. Homayun H,
    2. Mogadad B

    (2006) Qayta amfetaminga javoban medial prefrontal va orbitofrontal korteksdagi uyali moslashuvchanlikning rivojlanishi. J Neurosci 26: 8025-8039.

    1. Jentsch JD,
    2. Teylor JR

    (1999) Preparatning giyohvandlikda frontostriatal disfunktsiyadan kelib chiqadigan impulsivligi: mukofot bilan bog'liq ogohlantirishlar orqali xatti-harakatlarni nazorat qilish uchun ta'sir. Psixofarmakologiya (Berl) 146: 373-390.

    1. Kalivas PW

    (2004) Kokainga bog'liq bo'lgan glutamat tizimlari. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Narkomaniyaning asabiyligi: motivatsiya va tanlov patologiyasi. Am J Psixiatriya 162: 1403-1413.

    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia R,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Vayss F.

    (1998) Neyrokimyasal maqsad etanol mukofot va qo'shadi. Spirtli ichimliklar klinikasi 22: 3-9.

    1. Le AD,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Nikotinning o'z-o'zini boshqarishiga va spirtli ichimliklardagi kalamushlarda o'ta yuqori spirtli ichimliklarni iste'mol qilish uchun selektiv tarzda ishlab chiqarilgan naslga o'tishi uchun zaiflikni kuchaytiradi. J Neurosci 26: 1872-1879.

    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Nikotin ajratish sichqonchalarida ventral tegmental hududning dopamin neyronal samaradorligini pasayishi. NeuroReport 15: 1479-1481.

    1. Logan J,
    2. Fowler, oyna,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Shlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Inson subyektlarida [N-11C-metil] - (-) - kokain BUTR-ga tatbiq qilingan vaqt-harakatlar o'lchovlaridan reversiblli radioligand bilan bog'lanishning grafik tahlil qilish. J. Cereb qon oqimi Metab 10: 740-747.

    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifshteyn M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Darg'am A.

    (2005) Spirtli ichimliklarga qaramlik ventral striatumda dopaminli shishirlash bilan bog'liq. Biol psixiatriyasi 58: 779-786.

    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Prefrontal korteks in vivo jonli o'qigan rat meolimbik dopamin neuronlarida portlash va transmitterning tarqalishini boshqaradi. Neurosci Lett 157: 53-56.

    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A.

    (2007) Insulaga zarar etkazish sigareta chekishning oldini oladi. fan 315: 531-534.

    1. Nestler EJ

    (2004) Giyohvandlikning molekulyar mexanizmlari. Neyrofarmakologiya 47 (Suppl 1): 24-32.

    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Ventral tegmental (A10) tizimi: nevrologiya. 1. Anatomiya va ulanish. Brain Res 434: 117-165.

    1. Felps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin S,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) 18-floro-2-deoksi-D-glyukoza (F-2) bo'lgan odamlarda mahalliy miya glyukoza metabolik tezligini tomografiya o'lchami. Enn Neurol 6: 371-388.

    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Limbik-striatal xotira tizimlari va giyohvandlik. Neurobiol Learn Mem 78: 625-636.

    1. Shax RY,
    2. Choong KC,
    3. Tompson AC

    (2007) Takroriy ogohlantirgich yoki o'rganishni davolashdan so'ng drenajlashda dopamin neyron populyatsiyasi faolligida ventral tegmental sohada uzoq muddatli pasayish. Biol psixiatriyasi 61: 93-100.

    1. Shen WW

    (1984) Spirtli ichimliklarni olib tashlash bilan bog'liq ekstrapiramidal simptomlar. Biol psixiatriyasi 19: 1037-1043.

    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy S,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigry KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) Ona va anesteziyalangan albinali kalamushda nazariy, protsedura va oddiy qadriyatlarni baholash uchun [14C] deoksiglikoz usuli. J Neurochem 28: 897-916.

    1. Haqiqiy WR,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Erkaklarda nikotin va spirtli ichimliklar uchun umumiy genetik zaiflik. Arch Gen Psychiatry 56: 655-661.

    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen R,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J.

    (2001) 2 va 3 spirtli ichimliklaridagi yadroli akumbenslar va amigdallarda Dopamin D (1) / D (2) - qabul qiluvchi va transporter zichligi. Mol psixiatriyasi 6: 261-267.

    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen R,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J.

    (2003) insonning butun yarim sharos autoradiografiyasi bilan o'lchanadigan DNXX va 2 tipidagi spirtli ichimliklardagi Dopamin D1 retseptorlari va tashuvchilari. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler, oyna,
    3. Vang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea S,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Wolf AP

    (1993a) Inson miyasida uglerod-11-rakloprid ulash usullarini qayta takrorlanishi. J Nucl Med 34: 609-613.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler, oyna,
    3. Vang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Shlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Wolf AP

    (1993b) Dopamin D2 retseptorlari mavjudligining kamayishi kokainni buzuvchilarda pastki metabolizmning kamayishi bilan bog'liq. Sinaps 14: 169-177.

    1. Volkow ND,
    2. Vang GJ,
    3. Fowler, oyna,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Wolf AP

    (1994a) Inson miyasida [11C] ralikopridi bilan endogen dopaminni ko'rish. Sinaps 16: 255-262.

    1. Volkow ND,
    2. Vang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler, oyna,
    5. Umumiy JE,
    6. Burr G,
    7. Wolf AP

    (1994b) Detoksik ichkilikka qarshi miya glyukoza metabolizmasini tiklash. Am J Psixiatriya 151: 178-183.

    1. Volkow ND,
    2. Vang GJ,
    3. Fowler, oyna,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Detoksifikatsiya qilingan kokainga bog'liq subklinikalarda striatal dopaminerjik ta'sirchanlikni kamaytirish. tabiat 386: 830-833.

    1. Volkow ND,
    2. Vang GJ,
    3. Fowler, oyna,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Dopamin tashuvchisi og'zaki metilfenidatning terapevtik dozalari bilan yaratilgan inson miyasida ishg'ol qiladi. Am J Psixiatriya 155: 1325-1331.

    1. Volkow ND,
    2. Vang GJ,
    3. Fowler, oyna,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) Intravenöz metilfenidat bilan striatal dopamin transporterlarining blokadasi "yuqori" bo'lgan o'z-o'zidan hisobotlarni keltirib chiqarish uchun etarli emas. J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Vang GJ,
    4. Fowler, oyna,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Vong S,
    13. Pappas N

    (2001). Metamfetaminni musodara qilishda miya dopamin D2 retseptorlarining past darajasi: orbitofrontal korteksdagi metabolizm bilan bog'lash. Am J Psixiatriya 158: 2015-2021.

    1. Volkow ND,
    2. Vang GJ,
    3. Fowler, oyna,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu Vt,
    11. Swanson JM

    (2002) Dopamin transporterlarining blokadasi og'iz metilfenidat bilan va hujayra tashqari dopamindagi munosabatlar: terapevtik ta'sir. Sinaps 43: 181-187.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler, oyna,
    3. Vang GJ

    (2003) Adashgan inson miyasi: tomosha qilish tadqiqidan tushunchalar. J Clin Invest 111: 1444-1451.

    1. Volkow ND,
    2. Vang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler, oyna,
    6. Telang F,
    7. Vong S,
    8. Ma Y,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Alkogolli oilalarning ta'sirlanmagan a'zolarida yuqori dopamin D2 retseptorlari: mumkin bo'lgan himoya omillari. Arch Gen Psychiatry 63: 999-1008.

    1. Vang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos QO'LNING,
    7. Levy AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) PET, MR ko'rish va neyropixologik tekshiruvlar bilan baholangan sog'lom subklinikalarda va ichkilikbozlikda qorincha kengayishi va kortikal atrofiyaning funktsional ahamiyati. radiologiya 186: 59-65.

    1. Vang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Vong S,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Oddiy predmetlardagi intravenöz metilfenidatning va kokainni buzuvchilarning yurak-tomir samarasi. EurAddict Res 3: 49-54.

    1. Vang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler, oyna,
    4. Pappas NR,
    5. Vong KT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitsemann RJ

    (1998) O'rtacha og'irlikdagi ayollar ichkilikbozlikidagi miya yarim metabolizmi tekshiruvlardan farq qilmaydi. Spirtli ichimliklar klinikasi 22: 1850-1854.

    1. Vang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levy AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler, oyna,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Vong CT

    (1999a) Statistik parametrik xaritalar yordamida lorazepamga mintaqaviy miya almashinuvi reaktsiyalarining rentgenliligini o'lchash. J Nucl Med 40: 715-720.

    1. Vang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler, oyna,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Vong KT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) metilfenidatga javoban inson miyasida [11C] raclopride bilan endogen dopamin raqobatining takroriy chora-tadbirlarining qayta takomillashtirilishi. J Nucl Med 40: 1285-1291.

    1. Vayss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä R,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Etanolning o'z-o'zini boshqarishi o'ziga xos kalamushlarda aqlli dopamin va 5-gidroksitriptamin salınmalarında chekinish bilan bog'liq kamchiliklarni tiklaydi. J Neurosci 16: 3474-3485.

    1. Oq FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Qo'qonni yoki amfetaminni takroriy kiritish mesoaccumbens dopamin tizimida glutamataga neyronal javoblarni o'zgartiradi. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

    1. Jadvalni J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpoh F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Mukofotni qayta ishlash funktsiyasi buzilgan spirtli ichimliklar ichkilikbozlik bilan bog'liq. Neuroimage 35: 787-794.

  • Ushbu maqolaga asoslanib maqola

    • Dopamin D2 / 3 retseptorlari mavjudligi va amfetamin bilan indikatsiyalangan dopamin salohiyati Psixofarmakologiya jurnali, 1 sentyabr 2014, 28 (9): 866-873
    • Nasha iste'molchilarida dopamin miya reaktivligining kamayishi salbiy hissiylik va giyohvandlik zo'ravonligi bilan bog'liq PNAS, 29 iyul 2014, 111 (30): E3149-E3156
    • Psixiatrik kasalliklarda mukofotlanish davri disfunktsiyasining mexanizmlari: prefrontal-striatal ta'sirlar Neuroscientist, 1 Fevral 2014, 20 (1): 82-95
    • Kokain zaharlanishida va D1 ning D2 retseptorlari signalizatsiyasi bo'yicha muvozanatlashuvida surunkali qo'zg'aluvchanlikni kamaytiradi Dopamin signalizatsiyasi Nevrologiyaning jurnali, 2 oktyabr 2013, 33 (40): 15827-15836
    • Frontal kortik qalinligidagi individual farqlar odamlarda d-amfetamin tomonidan indikatsiyalangan striatal dopamin ta'siriga bog'liq. Neuroscience jurnali, 18 sentyabr 2013, 33 (38): 15285-15294
    • Dopaminning miya almashinuvidagi ta'siriga vositachilik qilishda D2 retseptorlari ustunligi: alkogolizmning ta'siri Neuroscience jurnali, 6 mart 2013, 33 (10): 4527-4535
    • Bipolyar buzuqlik yoki depressiyani spirtli ichimliklarga boqish bilan og'rigan bemorlarning 2 yillik natijalari prognostik omillari: Spirtli ichimliklar va alkogolizm, 1 yanvar 2013, 48 (1): 93-98
    • Ijtimoiy mukofotlar qaramligi va miya oq materiyasining mikroyapıları XMNXX 1, 2012 (22): 11-2672
    • To'xtatish yoki to'xtatish uchun emasmi? Fan, 3 Fevral 2012, 335 (6068): 546-548
    • Spirtli ichimliklar iste'moli odamning orbitofrontal korteks va yadrosidagi akkumpenlarda endogen opioidning chiqarilishiga sabab bo'ladi. Fan tilining tarjimasi, 11 yanvar 2012, 4 (116): 116ra6
    • Qo'shadi: dopamin mukofot tizimining ortida PNAS, 13 Sentyabr 2011, 108 (37): 15037-15042
    • Shizofreniyada modda ishlatilishining buzilishi - komorbidiyaning klinik oqibatlari Shizofreniya nashrlari, 1 May 2009, 35 (3): 469-472