Biol psixiatriyasi. 2008 fevral 1; 63(3): 256-262. 2007 Avgust 23 da chop etildi. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
mavhum
Miya ko'rish usullaridan foydalangan holda o'tkazilgan tadqiqotlar, orbitofrontal korteksdagi neyronlarning faolligi, natijalar yoki oqibatlarga qarab xulq-atvorni nazorat qilish qobiliyatini da'vo qiluvchi miya hududi giyohvand moddalarga qaram bo'lgan kishilarda o'zgarganligini ko'rsatdi. Ushbu insonni ko'rish natijalari kompulsiv giyohvandlik va giyohvand retsepti kabi giyohvandlikning asosiy xususiyatlari qisman orbitofrontal funktsiyada giyohvand moddalar bilan bog'liq o'zgarishlarni keltirib chiqaradigan farazga olib keldi. Bu erda orbitofrontal-mediatlashtirilgan o'quv vazifalari va neyronal struktura va orbitofrontal korteksdagi faoliyatga dori ta'sirining ta'siri bo'yicha kalamushlar va maymunlar yordamida laboratoriya ishlaridan olingan natijalarni muhokama qilamiz. Dori-darmonlarni o'z-o'zini boshqarish va qayta tiklashda orbitofrontal korteksning rolini o'rganish natijalarini ham muhokama qilamiz. Bizning asosiy xulosamizki, dori ta'sirining orbitofrontalga bog'liq ta'lim vazifalarini yomonlashiga va orbitofrontal korteksdagi neyronal faoliyatni o'zgartirganiga aniq dalillar mavjud bo'lsa-da, bu o'zgarishlar kompulsiv giyohvand moddalar iste'mol qilish va relaps holatida aniq rol o'ynash hali aniqlanmagan.
Kirish
Giyohvandlik giyohvand moddalarni iste'mol qilish va 1-3 giyohvand moddalarini iste'mol qilishning yuqori tezligi bilan tavsiflanadi. O'nlab yillar davomida giyohvandlik bo'yicha asosiy tadqiqotlar asosan 4 dorilarining o'tkir mukofotlash ta'siri ostida bo'lgan mexanizmlarni tushunishga bag'ishlangan. Ushbu tadqiqot mezolimbik dopamin tizimi va uning efferent va afferent aloqalari 4-7 ekspluatatsiya dori-darmonlarining foydali samaralari uchun neyro substrat ekanligini ko'rsatadi. So'nggi yillarda, giyohvand moddalarning keskin ravishda bajarmoqchi oqibatlari giyohvandlikning bir necha asosiy xususiyatlari, jumladan, uzoq muddat saqlanib qolingan 8-10dan keyin giyohvand moddalarni iste'mol qilishni qayta tiklash va nazorat qilinadigan giyohvand moddalarni iste'mol qilishdan ortiqcha va majburiy giyohvandlikdan foydalanishga o'tishni aniqlab bo'lmagani aniq bo'ldi 11-14.
Bir nechta dalillarga asoslanib, kompulsiv dori-darmonlar va giyohvand retsepti qisman orbitofrontal korteks (OFC) 14-18da dori-darmonli o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. OFKdagi gipermetabolik faollik obsesif kompulsiv buzuqliklarning (OKB) etiologiyasiga taalluqli bo'lib, 19-22 hisoblanadi va giyohvand moddalarni iste'mol qiluvchilarda OKBning tarqalishi 23-25 umumiy populyatsiyaning darajasidan yuqori ekanligini tasdiqlaydi. 26 kokainda ko'rish bo'yicha tadqiqotlar; 27, metamfetamin 28; 29 va geroinli 15 foydalanuvchilari OFCda o'zgaruvchan metabolizmni aniqlaydilar va 15 dori bilan bog'liq bo'lgan belgilarga javoban neyronlarning faollashuvini oshiradilar; 30. Metabolik o'zgarishlarning rivojlangan yoki buzilgan neyral funktsiyani aks ettirayotganini bilish qiyin bo'lsa ham, OKB va narkomanlarga almashtirilgan neyronal signalizatsiya, ehtimol, afferent maydonlardan kirishning anormal integratsiyasini aks ettiradi. Ushbu spekülasyona muvofiq, giyohvandlar, OFN zarar 31 bo'lgan bemorlar kabi, 32-34 "qimor" topshirig'ining bir nechta variantlarida javob bermayapti. Bu yomon ishlashi OFC 35 ning g'ayritabiiy faollashuvi bilan birga keladi. Ushbu klinik tadqiqotlar natijalari OFC funktsiyasi giyohvandlikda giyohvandlikda zaif ekanligini ko'rsatmoqda, ammo bu ma'lumotlar, OFC funktsiyasidagi o'zgarishlar dori ta'sirida paydo bo'lmagani yoki giyohvandlikka duchor bo'lgan shaxslarning oldindan mavjud bo'lgan holatini anglatmaydi. Bu masalani hayvon modellari yordamida o'rganish mumkin.
Ushbu kompilyatsiya, avval, OFC'nin yo'l-yo'riq ko'rsatadigan varsayıma vazifasini ko'rib chiqamiz. Keyinchalik, OFK vositasida yurish-turishlari, Nöronal strukturasi va OFKdagi faoliyatga dori ta'sirining ta'siri bo'yicha laboratoriya ishlaridan dalillarni muhokama qilamiz. Keyinchalik, cheklangan adabiyotni, giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarish va giyohvand modellarida giyohvand retsepti bo'yicha OFC rolini muhokama qilamiz. Narkotiklarga duch kelgan ta'sirning OFKda nöronal tuzilish va faoliyatdagi uzoq muddatli o'zgarishlarga olib kelishi va OFKga qaram bo'lgan xulq-atvorni pasayishiga olib keluvchi aniq dalillar mavjud bo'lsa-da, bu o'zgarishlar kompulsiv giyohvand moddalarni iste'mol qilish va qayta tiklashda hali aniq rol o'ynagan. Jadval 1 bizning sharhimizda ishlatilgan atamalar lug'atini beradi (matndagi kursiv harflar).
Xulq-atvorda OFC ning ahamiyati
Umuman aytganda, xulq-atvor ma'lum natijaga erishish orzusi bilan amalga oshirilishi mumkin, bu natijaning qiymatini yoki ma'lum bir vaziyatda o'ziga xos bir javobni belgilaydigan qadriyatlarning qiymatini yoki arziydi (yoki nomaqbullik) natijalar. Ko'pgina dalillar, hozirgi vaqtda, OFC ni o'z ichiga olgan bir tuman, 36 kutilgan natija qiymatining faol vakolati asosida harakatni rag'batlantirish uchun juda muhimdir. Bu funktsiya, taxmin qilingan natijalar 37-39 ni o'zgartirganda, hayvonlarning javoblarni tezlik bilan moslash qobiliyatidan yaqqol ko'rinadi. Sichqoncha va maymunlarda bu qobiliyat tez-tez takrorlanuvchi o'quv vazifalarida baholanadi, unda mukofotning predmeti mukofotni mukofotlashning predmeti bo'lib qoladi va mukofot bo'lmagan taqdirda (yoki jazo) mukofotni oldindan belgilab beradi. Tasviriy ishlarning natijalari 40-42-dagi odamlarda reversal o'rganishdagi OFK-ni ifodalaydi va original materiallar uchun o'rganish hatto 38-da buzilgan bo'lsa-da, O'Tga zarar yetkazadigan kalamushlar va primatlar buzilmaydi; 43-51. Ushbu nuqson, shakl 1A-da kalamushlarda tasvirlangan. OFK lezyonlari "qimor" vazifalaridagi o'xshash funktsiyani buzishi mumkin, unda buzilmagan predmetlar o'zlarining javoblarini o'zgartirishni o'rganishadi, bu esa avvaliga yuqori qiymatni nazarda tutadi, ammo keyinchalik 31 yo'qotish xavfining yuqori bo'lishini taxmin qilish uchun keladi. Kognitiv nevrologiyada hozirgi vaqtda tortishuvlarga qaramasdan, qimor vazifasida OFC ning roli asosan 51 qimor vazifalari dizayni uchun xos bo'lgan teskari o'rganish talabi bilan hisobga olinadi.
Shakl 1
Shakl 1
Kokain ta'sirida OFK lezyonlari bilan bevosita o'rganilayotgan kamchiliklarga o'xshash OFC-ga bog'liq bo'lgan reversal ta'lim kamchiliklarini keltirib chiqaradi
OFK ning taxmin qilingan natijalar qiymatini ifodalashdagi ishtiroki kuchayib borayotgan devalvatsiya vazifalaridan xavfsiz holatga keltirilishi mumkin, unda natijaning qiymati kasallik yoki 52 selektiv to'yinganlik bilan bog'lanish yo'li bilan bevosita manipulyatsiya qilinadi. Ushbu sharoitlarda oddiy hayvonlarning prognoz natijalarini devalvatsiyasi natijasida prognostik belgilarga nisbatan kam javob beriladi. Sichqoncha va nobud bo'lmagan primatlar OFCga zarar etkazish natijasida 37 natijasini devalvatsiya qilish samarasini ko'rsatmaydi; 38; 53. Ushbu tadqiqotlar, OFC-lesionli hayvonlarning o'zlarining xatti-harakatlarini yo'naltirish uchun natija natijasini joriy qiymatidan foydalanishi uchun, ayniqsa shartli belgilanishga javob berishda o'ziga xos kamchilikni ko'rsatadi. Natijada, takliflar tomonidan uyg'unlashtirilgan xatti-harakatlar kutilgan natija qiymatiga va odatdagidek odatdagidek o'xshashlikka asoslanadi. Ushbu tadqiqotlar laboratoriya hayvonlarida amalga oshirilgan bo'lsa-da, tomosha qilish tadqiqotlari OFC-ning ogohlantiruvchi BOLD javoblari, ular oldindan tayyorlagan oziq-ovqat mahsulotlarining devalvatsiyasiga juda sezgir ekanligini ko'rsatdiT 54. Quyida, takrorlangan dori ta'sirining OFK da neyronal va funktsional molekulyar markerlarda o'zgarishlarni keltirib chiqaruvchi dalillarni muhokama qilamiz; bu o'zgarishlar, tajribali laboratoriya hayvonlarida OFK vositasida ishlaydigan xatti-harakatlarda kuzatiladigan buzilishlarga olib kelishi mumkin. Bunday o'zgarishlar qisman odatdagidek giyohvandlar va dori-darmonli hayvonlarning xulq-atvorida ko'rinadigan odatiy munosabat modellariga olib kelishi mumkin.
Dori ta'siridan OFCga ta'siri
Bunda miyalarning mohiyati va o'zgarishlari narkomanlarning o'z xatti-harakatlarini nazorat qila olmasligi haqidagi ochiq savol bo'lib qolmoqda. Ushbu savolga javob berishning bir usuli, muayyan miya hududlari yoki davrlarga bog'liq odatdagi xatti-harakatlar narkotik ta'siriga ta'sir etadimi va normal o'rganishdagi o'zgarishlarni tegishli hayvon modelida giyohvandlik bilan bog'liq xatti-harakatlar bilan bog'liqligini tekshirish. Agar giyohvand moddalarni qidirishga qarshi kurashning yo'qotilishi, ayniqsa, miya davrlarini uyg'otadigan o'zgarishlarni aks ettirsa, bu o'zgarishlarning ta'siri bu davrlarga bog'liq bo'lgan xatti-harakatlarda namoyon bo'lishi kerak. Shu munosabat bilan, dorilar ta'sirida 55-58 kalamushlarida prefrontal hududlar, amigdala va striatum vositalaridan kelib chiqqan bir qancha o'rganilgan xatti-harakatlarga ta'sir ko'rsatiladi. Giyohvand moddalarni ta'sir qilish ham ushbu neyronlarning bu miya joylarida 59 ma'lumotlarini o'rganish jarayonini o'zgartiradi; 60. Ushbu ishlar orasida giyoh ta'sirining OFKga bog'liq natija ko'rsatadigan xatti-harakatlarining buzilganligi haqidagi dalillar mavjud. Masalan, ilgari 14 kuniga (30 mg / kg / kun, ip) kokainga uchragan kalamushlar 1ni olib tashlangandan so'ng taxminan 57 oy mobaynida kuchaygan devalvatsiyadan keyin shartli javob berishni o'zgartirolmadi. Kokain-tajribali kalamushlar, shuningdek, mukofotlar miqdori va mukofotga sarflanadigan vaqt 61ni chiqarishdan bir necha oy o'tgach, tanlangan vazifalar bo'yicha manipulyatsiya qilingan taqdirda ham impulsiv tarzda javob beradi; 62. Bu kamchiliklar OFN lezyonlari 37 tufayli yuzaga kelganlarga o'xshaydi; 63.
Kokainga ta'sir etilgandan so'ng ham teskari o'rganish ham buzilgan. Bu 64 kuniga (14 yoki 2 mg / kg / kun, ip) surunkali intervalgacha kokain ta'sirida maymunlarda Jentsch va Taylor 4 tomonidan ko'rsatildi. Ushbu maymunchalar giyohdan olib tashlanganidan keyin 9 va 30 kun sinovdan o'tkazilganda ob'ektni kamsitishlarni tiklash uchun sekinroq edi. Shunga o'xshab, ilgari giyoh (30 kun uchun 14 mg / kg ip) ta'sirida bo'lgan kalamushlarni 1 doridan olib tashlangandan so'ng taxminan 65 oyda ziyonni qaytaruvchi ish faoliyatini ko'rsatdi. Shakl 1B da ko'rsatilgandek, reversal o'rganishdagi ushbu kamchilik 50 ning OFC lezyonlari bilan kalamushlarga o'xshash kattaliklarga ega; 65; 66.
Ushbu reversal ta'lim to'siqlari kutilgan natijalarni tegishli ravishda 59 signalini berish uchun OFC neyronlarning etishmovchiligi bilan bog'liq. Neyronlar O'TTdan reversal-o'rganish buzilishlarini namoyish qilish uchun yuqorida ishlatilgan o'xshash vazifada qayd etilgan; har kuni kalamushlar yangi romanni o'rganishgan, hidni yo'qotishdan ximoya qilish va xinini bartaraf etishning hidli narsalarga javob berishgan. Bir oydan buyon kokainga uchragan kalamushlarda saqlangan OFC neyronlari odatda sukroz va xinin natijalarini chiqarib tashlashdi, ammo o'rganishdan so'ng tanaffusli javoblarni ishlab chiqara olmadilar. Boshqacha qilib aytganda, kokain bilan ishlov berilgan kalamushlardagi neyronlar hidni tanlash vaqtida ushbu ma'lumotni javob berish uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan signallarni ko'rsatmadi. Ushbu signalning yo'qolishi ayniqsa, yaqqol xin natijasini taxmin qiladigan va bu jahlli sinovlarda javob qaytaradigan kechikishlarda g'ayritabiiy o'zgarishlar bilan bog'liq bo'lgan belgining namunasi davomida ayniqsa aniq bo'ldi. Bundan tashqari, nukle-nikoh assotsiatsiyalarini tiklashda, kokain bilan davolash qilingan kalamushlarda OFK nöronlari doimiy teskari nosozliklari bilan o'zlarining tanlanganligini qaytarib bo'lmadi. Ushbu natijalar kokain bilan indikatsiyalangan neyrookontaktlarning OFK ning normal natijasi signalizatsiya funktsiyasini buzishiga olib keladi va shu bilan hayvonning 14 funktsiyasiga bog'liq bo'lgan qaror qabul qilish jarayonlarini uyg'unlashtiradigan qobiliyatini o'zgartiradi; 67. Ushbu natijalar, shuningdek, giyohvand moddalarga qaram bo'lgan INF funktsiyasi odatda oldindan mavjud bo'lgan OFK disfunktsiyasidan tashqari yoki qo'shimcha ravishda giyohvand moddalar bilan bog'liq o'zgarishlarni aks ettiradi.
Albatta, giyohvand moddalarning ta'sirlanishiga ta'sir qiluvchi hududlarni aniqlash uchun lezyonlar natijalarini qo'llashda jiddiy xavf mavjud. Dori ta'sirining ta'siri aniq bir lezyonga teng emas va boshqa tuzilmalardagi distal ta'sirlar lezyonlar ta'sirini yaxshi taqsimlashi mumkin. Laboratoriyada ishlaydigan hayvonlarda ishlash psixostimulant ta'sirining OFK funktsiyasining belgilarida o'zgarishlar bo'lishiga olib keladi. Masalan, amfetaminni o'z-o'zini boshqarish uchun tayyorlangan kalamushlar OFN dendritik zichligi 68da uzoq vaqt davom etadigan kamayib boradi. Bundan tashqari amfetamin tajribali kalamushlar 68 nazorati bilan solishtirganda instrumental tayyorgarlikdan so'ng OFC ning dendritik maydonlarida kamroq plastika ko'rsatadilar. Ayniqsa, bu natijalar o'rganilgan boshqa miya joylarining aksariyat holatlariga, jumladan, psevdo-ta'sirchan ta'sirga ega bo'lgan prefrontal korteksning boshqa qismlari, odatda dendritik o'mt zichligini oshirishi mumkin, aksariyat hollarda nNNX-69 neyronal plastinkasini aks ettiradi. Ushbu natijalar OFK ni plastisitiyadagi doimiy pasayish yoki yangi ma'lumotni kodlash qobiliyati - psixostimulyatorlarga ta'sir qilish oqibatida namoyon bo'ladigan maydon sifatida belgilaydi. Bunga muvofiq, giyohli giyohvand moddalar OFC 71-da kulrang moddalar konsentratsiyasi kamayganligini ko'rsatadi.
Yuqorida ko'rib chiqilgan xatti-harakatlar natijalarining insoniy sharoitga bog'liqligini ko'rib chiqadigan bir qancha masalalar mavjud. Masalan, yuqorida ko'rib chiqilgan barcha tadkikotlarda giyohvand moddalarga noqulay ravishda berildi, bu esa ta'sir etuvchi rejimlar yordamida doimiy ruhiy-mexanik sezgirlikni keltirib chiqaradigan 73; 74. Ko'p sonli tadqiqotlar 75-78 ning miya funktsiyasi va xulq-atvoriga ta'sir ko'rsatadigan shartli va shartsiz dori ta'sirining muhim farqlarini ko'rsatdi. Bundan tashqari, surunkali giyoh giyohvand moddalarida yoki kokainning o'z-o'zini boshqarish 79 tarixiga ega bo'lgan maymunlarda psixomotor sezgirlikning namoyon bo'lishiga doir juda kam dalillar mavjud. Shu sababli, giyohvand moddalarga qaramlikning modellashuv modellarida giyohvand moddalarni iste'mol qilishni (masalan, preparatni o'zlashtirishni) o'z ichiga olgan holda, nojo'ya giyoh ta'sir qilish rejimlaridan so'ng kuzatilgan OFK ga qaram bo'lgan funktsiyalardagi defitsitlarni aniqlash muhimdir. Shunga muvofiq yaqinda 14 dagi 3 d (0.75 mg / kg / infuzion) uchun kokainni o'z-o'zini boshqarish uchun tayyorlangan kalamushlarni 80 preparatidan chiqarilgandan so'ng uch oygacha chuqur farqlashni o'rganish kamchiligini ko'rsatganini xabar qildik. Shakl 1Cda ko'rsatilgandek, ushbu teskari tanqislik kamligi 65 bo'lmagan kokain ta'siridan keyin yoki AFH lezyonlaridan keyin kuzatilganiga o'xshash edi.
Ko'rib chiqilishi kerak bo'lgan yana bir masala shundaki, ushbu tadqiqotlarning barchasida OFC tanqisligi laboratoriya hayvonlarida ma'lum vaqtga to'g'ri kelmagan holda ko'rsatildi. Natijada, OFC funktsiyasiga dori ta'sirining ta'sir muddati va muddati asosan noma'lum. Bir istisno Kantak va 81 hamkasblari tomonidan olib borilgan tadqiqotdir. Unda XKNXXning odatiy hidlarga bog'liq bo'lgan hidni boshqarish bo'yicha OFCga bog'liq bo'lgan giyoh ta'sirining ta'sirini sinab ko'rishadi. Ushbu mualliflar ushbu vazifada xatti-harakatlar kokainning o'z-o'zini boshqarish sessiyalari davom ettirilgandan so'ng sinovdan o'tgan sichqonlarda shartli, ammo konditsioner bo'lmagan kokain tomonidan zaiflashganligini xabar qildi. Bu natija, giyoh ta'sirining OFKga bog'liq funktsiyalarga darhol ta'sir ko'rsatishi mumkinligini ko'rsatadi. Qiziqarli tomoni shundaki, ushbu tadqiqotda OFK vositasida ishlaydigan harakatlarga qarama-qarshi kokainga ta'sir qilish yuqorida ko'rib chiqilgan hisobotlar bilan solishtirganda, preparatdan chiqarilganidan keyin OFC funktsiyasiga dori ta'sirining ta'siri kuchayishi mumkinligini ko'rsatadi.
Natijada, kokain ta'sirida (yoki shartli yoki shartsiz) OFK lezyonlaridan keyin kuzatilgan darajalarga o'xshash OFKga qaram bo'lgan xatti-harakatlarda uzoq davom etadigan kamchiliklarga olib keladi. Kondensatsiyalanmagan kokain ta'sirida OFK neyronlaridagi strukturaviy o'zgarishlarga olib keladi, ehtimol bu neyronlarning plastisktivligini pasaytirib, OFKda noan'anaviy neyronal kodlashni aks ettiradi. Keyinchalik, dori-darmonlarni o'z-o'zini boshqarish 83-da va 84-ni tiklashda o'lchaganidek, dori-darmon va retseptsiyada OFK rolini o'rgangan natijalarni tasvirlab beramiz.
Dori-darmonlarni o'z-o'zini boshqarish va relaps holatida OFC ning ahamiyati
Yuqorida ko'rib chiqilgan ma'lumotlar OFC funktsiyasini takrorlangan dori ta'sirida o'zgarganligini ko'rsatadi. Ushbu ma'lumotlardan olingan bir savol, OFC ning hayvon modellarida giyohvandlik xatti-harakatiga vositachilik qilishda qanday rol o'ynashi. Ajablanarli darajada kam sonli maqolalar bu savolni bevosita baholadi. Erta boshlangan bir tadqiqotda, Phillips va boshq. 85 ma'lumotlariga ko'ra, to'rtta rezusli maymun ishonchli tarzda amfetamin (10-6M) ning OFCga o'z ta'sirini o'tkazadi. Ajablanarlisi shuki, bir xil maymunlar amfetaminni 86 kalamushlarida amfetaminning foydali ta'siriga jalb etiladigan yadro gulxanlariga kiritmadi. Hutcheson va Everitt 87 va Fuchs va boshq. 88, nörotoksik OFC lezyonlarının, sıçanlarda sobit-raqam-1 takviyesi dasturi ostida kokainin o'z-o'zini idora qilishni zayıflatmadığını qildi. Hutcheson va Everitt 87 shuningdek, OFC lezyonlarining o'z-o'zini boshqaradigan kokain uchun dozani qaytarish eğrisi ustida hech qanday ta'siri yo'qligini xabar qildi (0.01 dan 1.5 mg / kg). Sichqoncha va maymunlarni tadqiq qilishda qo'llaniladigan giyohvand moddalar va administratsiya yo'llari o'rtasidagi farqlar va OFK anatomiyasi 89 anatomiyasidagi mumkin bo'lgan turlarning xilma-xilligi tufayli solishtirish qiyin bo'lsa-da, sichqonchani tadqiq qilish natijalari OFC ning o'z-o'zidan foydali samaralar uchun muhim emasligini ko'rsatadi - Vena ichiga yuborilgan kokain. Ushbu kuzatish odatiy o'rganish natijalariga o'xshaydi, bu esa OFC lezyonlarining odatda 37 turli xil sozlamalarida giyohvand bo'lmagan foydalar uchun javob berishni o'rganishga ta'sir ko'rsatmasligini ko'rsatadi; 50; 90.
Aksincha, Xutcheson va Everitt 87 91 kuchaytirilgan tartibida ikkinchi darajali tartibda o'lchanadigan kokain bilan bog'langan iplarning konditsioner ta'sirini boshqarish uchun OFC kerakligini aniqladi; 92. Nörotoksik OFC lezyonları, kokain Pavlovian ipuçlarını asboblar javob berishga qobiliyatini salbiy ta'sir qildi. Xuddi shunday, Fuchs va boshq. 88 ma'lumotlariga ko'ra, GABAa + GABAb agonistlari (muscimol + baclofen) aralashmasi bilan lateral (ammo medial bo'lmagan) OFC ning teskari ta'sirsiz inaktivatsiyasi kuyikish bilan bog'liq bo'lgan qayta tiklash jarayonida o'lchanadigan kokain nayranglari ta'sirini kuchaytirdi. Kokainga qarshi kurashda OFC ning roli uchun qo'shimcha potensial dalillar, ilgari giyoh o'z-o'zini boshqarish bilan bog'langan juftliklarga ta'sir qilish bu mintaqada 268 zif93 (neyronal aktivizatsiya belgisi) darhol erta genining ifodasini oshiradi. Bu ma'lumotlar birgalikda giyohvand moddalar bilan bog'liq narsalarning giyohvandlik bilan bog'liq xatti-harakatlarni rag'batlantirish uchun o'ziga xos qobiliyatini vositachilik qilishda OFC muhim rol o'ynashini ko'rsatadi. Bunday rolik 37 markali natija uyushmalarini sotib olish va ulardan foydalanish bo'yicha OFC ning ilgari tasvirlangan rolini aks ettirishi mumkin; 38; 53. Haqiqatan ham, OFC lezyonlari 94-96 bo'lmagan dori-darmonlardagi shartli mustahkamlash uchun javob bermaydi va yaqinda yaqinda Povovyan-instrumental klubi 90-ga ta'sir ko'rsatadi, bu OFC Pavlovning buyrug'iga instrumental javob berishga qodirligini qo'llab-quvvatlaydi.
Qizig'i shundaki, Fuchs va boshq. 88 o'qitishdan oldin lateral yoki medial OFC ni zararlanganda turli natija natijalari haqida xabar berdi. Ushbu pre-mashq qilish lezyonlarining kokainga qaratilgan so'rovlarni qayta tiklashga ta'sir ko'rsatmasligini aniqladilar. O'z-o'zini boshqarish mashg'ulotidan oldin bu lezyonlar amalga oshirilganligi sababli, OFK kokain-kokain assosiasiyalari sotib olishda qatnasha olmadi. Natijada, lezyonli kalamushlar 97-ni izlayotgan nekrozga uchragan giyoh bilan shug'ullanadigan boshqa miya joylariga ko'proq tayanishni o'rgandilar.
Nihoyat, OFC, stressni keltirib chiqaradigan dori-darmonlarni tiklash uchun muhim ahamiyatga ega. 10 qayta tiklash protsedurasidan foydalanib, avvalgi tadqiqotlar; 98 ko'rsatdiki, intervalgacha chidamlilik stressiga dori o'z-o'zini boshqarish uchun dori-darmonlarni o'rganishdan keyin va keyinchalik dori-darmonli javob beruvchi 99 yo'qolib ketadigan preparatni tiklaydi; 100. Yaqinda Capriles va boshq. 101 giyohvand moddalarni in'ektsiyalash yo'li bilan stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklash va tiklashda OFC rolini taqqosladi. Ular OFK ning tetrodotoksin bilan qayta ishlanishi inaktivatsiyasini oyoq-qo'zg'alishini kamaytirishni aniqladilar, ammo kokainning sababi kokainga qaratilgan. Bundan tashqari, D1 shunga o'xshash retseptorlari antagonisti SCH 23390 ning in'ektsiyalari, ammo OFX ning D2ga o'xshash retseptorlari antagonisti raplopridini stressni keltirib chiqargan restavratsiyani blokirovka qilgani haqida xabar berdi.
Natijada, yuqorida ko'rib chiqilgan cheklangan adabiyotlar OFK, o'z-o'zini boshqaradigan giyohning o'tkir foydali samaradorligiga vositachilik qilmasligini balki giyohvand moddalarni iste'mol qilish va stressorlarni giyohvand moddalarni izlashni qo'llab-quvvatlash qobiliyatiga daxldor ekanligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, OFXdagi D1 kabi dopamin retseptorlari kokain izlanishiga stressni keltirib chiqaradigan relapslarga aralashadi.
Natijalar va kelgusidagi yo'nalishlar
O'z-o'zini boshqarish va qayta tiklash protseduralari yordamida o'tkazilgan tadqiqot natijalari preparatni mukofotlash va qayta tiklashda OFK ning murakkab rolini ko'rsatadi. Ushbu preklinik ishlardan bir nechta xulosa chiqaramiz. Birinchidan, OFK giyohning o'tkir mukofotlash ta'siri yoki preparatga o'tkir ta'sir qilish natijasida kelib chiqqan relapsda muhim rol o'ynaydi. Ushbu natija, OFC ning hayvonlarning mukofotga javob berishni o'rganishi uchun kamdan-kam talabga ega ekanligini ko'rsatuvchi ma'lumotlarga mos keladi, ehtimol 37 ko'plab parallel ta'lim tizimlarining ishlashi tufayli; 50; 90.
Ikkinchidan, OFK preparatga giyohvand moddalar bilan bog'liq kokainlarni qidirishga qobiliyatini oshirishda muhim rol o'ynaydi. Ushbu topilmalar 15 dori bilan bog'liq bo'lgan belgilar bilan OFCning kuchli faollashuvini ko'rsatadigan tomografiya ishlari natijalari bilan muvofiqdir. Kasallikning yuqishi yoki qaytarib olinadigan inaktivatsiyasi 36 preparatining kutilayotgan qiymati haqida odatiy ma'lumotlarni faollashtira olmasligi sababli nekrozga asoslangan dori izlashni kamaytirishi mumkin. Kelajakda olib boriladigan tadqiqotlar uchun bir savol - OFC dori vositasida o'zgarishlarning vaqti-vaqti va OFN ning 102-104dan so'ng, istalgan in'ektsiyani inkubatsiya deb ataladigan hodisa ortidan kuzatilgan kokainga bo'lgan vaqtning oshishiga bog'liqligi.
Uchinchidan, OFK shuningdek stressni keltirib chiqaradigan giyoh izlanishini tiklashda muhim rol o'ynaydi. Kokain izlanishini qayta tiklashda oyoq-qo'zg'alonning ta'sirining ta'siri, 105 alohida tone-nurli belgisi mavjudligiga bog'liq. Shunday qilib, stressni keltirib chiqaradigan qayta tiklash vositalaridagi OFCning roli stressni manipulyatsiyani repetitorlik bilan javob berishga ta'sir qilishiga bog'liq bo'lishi mumkin.
Dori-darmonlarni o'z-o'zini boshqarish va qayta tiklashda OFKning roli haqidagi xulosalarimiz juda cheklangan ma'lumotlarni hisobga olgan holda biroz spekulyativdir. Ko'rib chiqilishi kerak bo'lgan masala shundaki, OFK ning giyohvandlikka qarshi harakatlariga qo'shgan hissasi preparatning oldingi ta'siridan kelib chiqqan OFKdagi o'zgarishlarni aks ettirishi mumkin. Ushbu mulohazadan kelib chiqqan holda, dorilar o'z-o'zini boshqarish bilan bog'liq bo'lgan kalamushlarda stress yoki stress bilan keltirib chiqarilgan preparatlarga lezyonlar yoki boshqa farmakologik manipulyatsiyasi ta'sirini sharhlash ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak.
Ko'rib chiqilishi kerak bo'lgan ikkinchi va ehtimol yana bir asosiy masala shundaki, giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarish va retsepti mavjud hayvon modellari OFC ning inson giyohvandlikda qanday rol o'ynashini baholash uchun mos kelmasligi mumkin. Natijada ko'rsatiladigan harakatlarga vositachilik qilishda umumiy rolga qo'shimcha ravishda, OFK, kutilgan natijalar 38ni o'zgartirish va tan olish uchun juda muhimdir; 43; 50. Bu, natijalar yaxshilikdan yomonga o'zgarganda yoki ular kechiktirilsa yoki ehtimollik bilan 37 bo'lsa; 50; 63; 106-108. Bu erda OFK ning ushbu funktsiyasi giyohvand moddalar ta'siriga duchor bo'lgan holda, buzilishi va 57-dagi noto'g'ri qaror chiqarishga olib keladigan dalillarni ko'rib chiqdik; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Odamlarda giyohvand moddalarni qidirishning xatti-harakati ehtimol giyohvand uchun oniy xohish bilan 109-111 ni qidirish uchun odatiy probabilistik va tez-tez kechiktirilgan oqibatlar o'rtasidagi muvozanat natijasidir, giyohvand moddalarni AOKning kechiktirilgan yoki probabilistik natijalarga to'g'ri munosabatda bo'lish, giyohvand moddalarni giyohvand moddalarni iste'mol qilishning qisqa muddatli va darhol qoniqishidan voz kechishga qodir emasligi sabab bo'lishi mumkin. Shunga qaramasdan, bunday ta'sirlar giyohvand moddalarni iste'mol qilishning ko'plab zamonaviy modellarida aniq ko'rinmaydi va odatda, odatda, odatdagidek zudlik bilan kechiktirilgan natijalar o'rtasidagi nizoni modellashtirmaydi.
Ilgari olib borilgan tadqiqotlar 112 dori-darmonlarni baholash uchun jazolash tartib-qoidalariga kiritilgan bo'lsa-da; 113, yaqinda yaqinda bir nechta giyohvandlik tadqiqotchilari bu modellarga qaytdi. Tadqiqotchilar, giyohvand moddalarga duchor bo'lgan keng tarqalgan tarixga ega bo'lgan ba'zi kalamushlar, odatda giyohvandlik yoki oziq-ovqat mahsulotlarini 114-116-ga javob berishda jazo yoki noxush oqibatlarga duch kelganda dori-darmonlar bilan shug'ullanishga davom etishlarini ma'lum qildi. Yaqinda 117 ni qidirish uchun giyohvand moddalarni iste'mol qilish va nukleusga uchragan retseptsiyani baholash uchun jazolash yoki qarama-qarshilikka asoslangan tartiblar joriy etildi. Ushbu tartib-qoidalar OFK ning giyohvandlikda rolini izolyatsiya qilish uchun yaxshiroq mos kelishi mumkin, chunki ular OFC ning ma'lum rollarini va giyohvandlik bilan shug'ullanadigan odamning xulq-atvorini yanada yaqindan modellashadi. Shunday qilib, OFC ning jazolash yoki qarama-qarshilik modellarida rolini baholash kelajakdagi tadqiqotlar uchun muhim ahamiyatga ega. Shu munosabat bilan, kokain ta'siridan keyin qayta tiklashni o'rganishdagi kamchiliklarni aniqlash bo'yicha topilgan natijalarga asoslanib, OFK faoliyatidagi kokainga bog'liq bo'lgan o'zgarishlar salbiy oqibatlarga olib kelganda javob berishni kamaytirish qobiliyatiga bog'liq bo'ladi deb taxmin qilamiz.
Qo'shimcha materiallar
01
Ko'rish uchun bu yerni bosing. (27K, doc)
O'tish:
rahmat
Ushbu sharhni yozishni R01-DA015718 (GS) va Narkotik moddalarni suiiste'mol qilish milliy institutining (IQ) intramural tadqiqot dasturi qo'llab-quvvatladi.
O'tish:
Izohlar
Moliyaviy tushuntirishlar: doktor. Shoenbaum va Shoham hech qanday moliyaviy nizolarni oshkor qilmaydi.
Nashriyotning rad javobi: Bu nashrga qabul qilingan tahrir qilinmagan qo'lyozmaning PDF fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning dastlabki versiyasini taqdim etamiz. Qo'lyozma nusxasini nusxalash, matn terish va natijaviy dalilni nashr etishdan oldin uning nusxasini ko'rib chiqishdan o'tkaziladi. Iltimos, iltimos, ishlab chiqarish jarayonida tarkibga ta'sir ko'rsatadigan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli barcha qonuniy rad etishlar tegishli.
;
