Majburiy xulq-atvorda Orexin1 retseptorlari antagonistlari: mumkin bo'lgan terapevtik foydalanish (2014)

Front Neurosci. 2014; 8: 26.

PMCID: PMC3923148

Ushbu maqola tomonidan keltiriladi PMCdagi boshqa maqolalar.

O'tish:

mavhum

Gipokretin / oreksin topilganidan o'n besh yil o'tib, bir nechta tartibga solish fiziologik funktsiyalarini modulyatsiya qilishda muhim rolni qo'llab-quvvatlovchi katta dalil to'plangan. Hipokretin / oreksinning kamayishi dastlab narkolepsiya bilan bog'liq bo'lsa-da, so'nggi yillarda yuqori darajali hipervigilansiyaning patologik holatlariga va ayniqsa, uyqusizlikka bog'liq bo'lgan. Uyqusizlikni ko'rsatishi uchun FDAga ikki tomonlama faol orexin retseptorlari antagonisti (DORA) uchun suvoreksanat topshirish bunday dalillarning mustahkamligini ham tasdiqlaydi. Biroq, haddan tashqari hushyorlik ham tashvish va vahima epizodlariga, shuningdek, modda suiiste'mol qilish tartib-qoidalariga aralashmaslik va ehtirosga ham xosdir. Ushbu kompilyatsiya ushbu indikatorlar uchun hypocretin / orexin retseptorlari 1 (OX1) antagonistlarining rivojlanishini qo'llab-quvvatlovchi dalillarni qisqacha muhokama qilamiz. OX1 antagonisti SB-334867 va mutant sichqonlardan foydalangan tajribalar, OX1 retseptorlarini etanol, nikotin, kokain, kannabinoidlar va morfinni qidirish uchun zarur bo'lgan dori-darmonlarni qayta tiklashga vositachilik qilishda ishtirok etdi. Yaqin o'tmishda yangi selektiv OX1 antagonistlari GSK1059865 va ACT-335827 bilan hayvonlarda stresserlar va vahima keltiruvchi vositalarga nisbatan yurak-qon tomirlar ta'sirida ma'lumotlar ishlab chiqildi. Natijada farmakologik ma'lumotlarning odamlarda mavjud bo'lishini kutish bilan birga, Binge Oziqlantirish va Anksiyete Bozuklukları uchun OX1 retseptorlari antagonistinin rivojlanishi uchun xavf va foydalar haqida gap ketadi.

Kalit so'zlar: giyohvandlik, relaps, binge ovqatlanish, takrorlanadigan xatti-harakatlar, tuyg'u, OX1 retseptorlari antagonisti, GSK1059865

Kirish

Hypocretin / orexin o'z navbatida 33 va 28 aminokislotalarni o'z ichiga olgan ikkita A va B shakllaridan tashkil topgan va ikkita G-oqsil bilan bog'langan retseptorlarga OX1 (yoki hcrt-1) va OX2 (yoki hcrt-2) ga ulanishdan iborat bo'lgan hipotalamik nöropeptiddir ( ham Lecea va boshq. 1998; Sakurai va boshqalar, 1998).

Hipokretin / oreksin peptidi dorsomedial-periferik hipotalamik mintaqada (DMH / PeF) va lateral hipotalamik yadroda (LH) joylashgan kichik neyronlar populyatsiyasida ishlab chiqariladi. Musbat nerv tolalari va terminallari markaziy va periferik asab tizimining bir necha sohalarida, shu jumladan vagus nervi, o'murtqa ko'r, miya chizig'i, gipotalamus, talamus, limbik sistema va ba'zi kortikal mintaqalarda joylashgan (Peyron va boshqalar, 1998; Heinonen va boshqalar, 2008). OX / hcrt reseptörleri xuddi shunday keng tarqalgan bir tarqatish ko'rsatadi (Marcus va boshqalar, 2001), bir nechta adaptiv va limbik tizim nazoratidagi funktsiyalar uchun regulyativ peptidlar sifatida gipokretinlar / oreksinlarning potentsial rolini taklif qiladi (Jonson va boshqalar, 2012a,b; Mahler va boshqalar, 2012; Boutrel va boshqalar, 2013; Tsujino va Sakurai, 2013).

OX1 retseptorlari 425 aminokislotalarni o'z ichiga oladi, OX2 retseptorlari esa 444% ning ikkita retseptorlari orasidagi o'xshashlik bilan 68 amino kislotalarini o'z ichiga oladi (Sakurai va boshqalar, 1998). Ikkala retseptorlari ham Gq-protein bilan birlashganda, faqat OX1 retseptorlari qo'shimcha ravishda Gs-protein bilan birlashtiriladi. Retseptorlarning faollashuvi inqiroz-1,4,5-trifosfatning Gq ga bog'liq bo'lgan fosfolipaz C (PLC) orqali oshib borishi orqali hujayra ichidagi kaltsiy darajasini oshiradi (Lund va boshqalar, 2000) va diasilgliserol, natijada protein kinaz C'nin d shaklida aktivasyonu natijasida, ERK fosforilasyon yo'lini (Ekholm va boshqalar, 2007).

OX1 va OX2 retseptorlari darrandalar miyasi bo'yicha tarqaladi (Marcus va boshqalar, 2001), hipokretin / orexin terminallarining taqsimlanishiga mos keladi. Ikki retseptorlarning funktsional ajratish uchun dalillar so'nggi paytlarda kalamushlarda farmakologik magnit-rezonans tomografiya (phMRI) yordamida olingan. Amfetaminning faollashtiruvchan ta'sirlari selektiv OX2 retseptorlari antagonisti JNJ-1037049 yoki oldingi OX1 retseptorlari antagonisti GSK1059865 bilan oldindan davolash orqali zaiflashtirildi: JNJ-1037049 frontal korteks va talamusta amfetamin ta'sirini kuchaytirdi, uyquga jalb qilingan joylarda, GSK1059865 kengaytirilgan amigdala, BNST va ventral striatumda faollashuvni kamaytirdi; stress va motivatsiya bilan shug'ullanadigan barcha miya joylari (Gozzi va boshqalar, 2011). Funktsional xaritalarda ushbu farqlar va qiziqishlariga asoslangan profillardagi farqlar OX1 yoki OX2 retseptorlarini maqsadli ravishda aniqlaydigan yangi terapevtikalar uchun turli xil ko'rsatkichlarni tadqiq qilish uchun mantiqiy asosni qo'llab-quvvatlaydi. Biroq, uyqu va uyg'unlikda OX2 retseptorlarining roli mavjud bo'lgan eksperimental dalillar tomonidan quvvatlantirilgan bo'lsa-da (Gatfield va boshqalar, 2010), OX1 reseptörünün selektif antagonizmasının terapötik salohiyati hali ham değerlendirilmektedir (Gotter va boshqalar, 2012).

Gipokretin / orexin tizimining biologiyasini yaxshiroq tushunish bir nechta farmatsevtika kompaniyalarida dori-darmonlarni aniqlash dasturlarini ilgari surdi, natijada turli tanlangan selektivlik va in vitro xususiyatlari (Faedo va boshqalar, 2012; Lebold va boshq. 2013). Yuqorida ko'rsatilgandek, ba'zi aralashmalar OX1- va OX2-ga bog'liq nörotransmisyonu kashf qilish uchun farmakologik vositalar sifatida ishlatilgan ning Vivo jonli. Odamlarda, xususan, er-xotin OX1-OX2 retseptorlari antagonisti (DORA) almorexant (Hoever va boshqalar, 2012), SB-649868 (Bettica va boshqalar, 2012) va suvorexant (Herring va boshqalar, 2012). Faqat suvoreksan Faz 3 rivojlanishi orqali muvaffaqiyatli o'tdi va u 2013da uyqusizlik uchun yangi davolash sifatida AQShda topshirildi.

OX1 retseptorlari antagonisti sifatida foydalaniladigan birinchi dori vositasi SB-334867 (Jones va boshqalar, 2001; Smart va boshq. 2001). So'nggi paytlarda, boshqa moddalar taklif qilingan: GSK1059865 (Alvaro va boshqalar, 2009; Gozzi va boshqalar, 2011), 2,5 di-tiklashtirilgan piperidinlar (Jiang va boshqalar, 2012) va ACT-335827 (Steiner va boshqalar, 2013).

Ushbu qayta ko'rib chiqishda, asosan, dori vositalariga ega bo'lgan dalillarga murojaat qilamiz, ayniqsa O1-mediatsiyada nörotransmisyonun majburiy xulq-atvorda, ayniqsa, giyohvandlik va ovqatni yuqtirishda va tashvishlanishda afzalroq roli.

Gipokretin / oreksin va OX1 retseptorlari giyohvandlikka o'xshash va kompulsiv ovqatlanish xatti-harakatlarida

Bir nechta preklinik topilmalar gipokretin / oreksin tizimini majburiy va takroriy xatti-harakatlarda va maqsadga yo'naltirilgan xatti-harakatni nazorat qilishda namoyon bo'ldi. So'nggi mukammal tadqiqotlar yuzdan ortiq moddalarda to'plangan dalillar, lateral gipotalamusdagi hypocretin / orexin tizimini (Harris va boshqalar, 2005) kemiruvchilarda kokain, amfetamin, morfin, geroin, nikotin, etanol va kannabinoidlarga ta'sir qilish bilan bog'liq bo'lgan qiziqishlariga qaramlik tarzidagi regresslarga (Espana va boshqalar, 2011; Mahler va boshqalar, 2012; Boutrel va boshqalar, 2013; Flores va boshq. 2013), shuningdek, ovqatlanish bilan bog'liq ovqatlanishning ortiqcha iste'mol qilinishida (Tsujino va Sakurai, 2013).

Addictive dorilar ta'siri bo'yicha hypocretin / orexin ishtirokini qo'llab-quvvatlovchi ma'lumotlar dastlab migratsiyani yo'qotish belgilarini ko'rsatadigan, hypocretin / orexin peptidining null mutatsiyasiga (KO) ega bo'lgan sichqonlarda olingan (Georgescu va boshqalar, 2003). Keyinchalik, morfin uchun zaif bo'lgan shartli joy afzalligi (Narita va boshqalar, 2006) va nikotin uchun (Plazma-Zabala va boshqalar, 2012) kemiruvchilarda ko'rsatildi. Yaqin o'tmishda KO sichqonlarida OX1 reseptorini chiqarib tashlash bilan bog'liq tadqiqotlar past kokain va kannabinoid o'z-o'zini tatbiq etishni va dori-darmonlarni utilizatsiyadan keyin tiklashni blokadasini ko'rsatdi (Hollander va boshqalar, 2012; Flores va boshq. 2013), OX1 retseptorlari uchun dori izlashni avj oldirishda muhim rolni ko'rsatmoqda.

Kemirgenlarda SB-334867, imtiyozli OX1 retseptorlari antagonisti, etanol, nikotin, morfin va kokainga ta'sir qiluvchi kemiruvchilarda sezilarli sezgirlikni kamaytirish, dori izlash va xatti-harakatlarning sindromi. Ushbu va boshqa topilmalar oxirgi retsenziyalarda keng tarqalgan (Mahler va boshqalar, 2012; Boutrel va boshqalar, 2013). SB-334867 sindromi, nikotin, kokain, kannapinoidlar va morfin uchun kuzatilgan fenomen, SB-XNUMXning dori-darmonlarni qabul qilish bilan bog'liq bo'lgan o'tkir stress yoki qiziqishlar sababli dori izlashni tiklash bilan bog'liq bo'lgan majburiy xarakatlarni izchillik bilan zaiflashtiruvchi haqiqatdir.

Yaqinda yuqori sifatli OX1 retseptorlari antagonisti GSK1059865 (5-bromo-N - [(2S, 5S) -1- (3-floro-2-metoksibenzoyl) -5-metilpiperidin-2-yl] metil-piridin-2-amin ) GSK to'plamida xarakterlanadi (Alvaro va boshqalar, 2009). GSK1059865 ning 25 mg / kg ipida (sichqonchaning miyasida OX1 retseptorlarini to'liq egallaganligi taxmin qilinmoqda) iplar fiziologik uyquini faqatgina marginal ravishda o'zgartirdi (Gozzi va boshqalar, 2011; Piccoli va boshqalar, 2012) va OX2 retseptorlari blokadasi bilan farqni tasdiqlaydi (Mieda va boshqalar, 2011). Aksincha, 10 va 30 mg / kg ip dozalarda GSK1059865 kokain ta'sirini konditsioner joy-imtiyozli paradigmada sezilarli darajada antagonize qildi (Gozzi va boshqalar, 2011). Ushbu natijalar tanlab OX1 retseptorlari antagonizmasining tavsiya etilgan o'rni bilan uyg'undir.

OX1 retseptorlari yaqinda kompulsiv ovqatlanishning ikki qismli qismini (Avena va Bocarsly, 2012), shuningdek, "oziq-ovqatga qaramlik" deb ta'riflangan obez shaxslar orasida tobora keng tarqalgan yana bir majburiy xulq (Volkow va Wise, 2005; Pedram va boshq. 2013). Dastlab ko'rsatilishicha, oreksin-A ning o'tkir markaziy administratsiyasi ma'lum hipotalamusli konvensiyalarga asoslangan holda oziqlantirish xatti-harakatini rag'batlantiradi (Friederich va boshq. 2013), hipokretin / oreksin bilan oziq-ovqat iste'mol qilish, oziq-ovqatning mazasini, energiya balansini, uyg'unlik va emotsional holatni o'z ichiga olgan bir qancha boshqa omillar ta'sirida ko'rinadi (Yamanaka va boshqalar, 2003; Zheng va uning hamrohlari, 2007; Choi va boshqalar, 2010; Tsujino va Sakurai, 2013). Bu esa, gipokretin / orexin tizimining oziq-ovqat sotib olishning yagona o'sishidan ko'ra murakkab yurish-turish modellarini faollashtirishi mumkinligini ko'rsatadi (Mahler va boshqalar, 2012). Haqiqatan ham, yaqinda o'tkazilgan tadkikotlar, mazali taomlarni majburiy iste'mol qilishda gipokretin / oreksin tuzatishni oldini olish mumkinligini ko'rsatadi (Smit va Robbins, 2013).

Majburiy ovqatlanish kemiruvchilarda bir necha hafta davomida oziq-ovqat taqiqlash muddatlari bilan oziq-ovqat mahsulotlariga muntazam kirib borish davrlarini o'zgartirib, kemiruvchilarda paydo bo'lishi mumkin, ko'p miqdorda mazali oziq-ovqat mahsuloti to'satdan mavjud bo'lganda edi, binge epizodlari paydo bo'lishi mumkin bo'lgan o'ziga xos surunkali stressli holat. Model, kalamushlarda farmakologik tarzda tekshirildi va topiramatning majburiy oziq-ovqat mahsulotiga ta'sirini ko'rsatdi (Cifani va boshqalar, 2009), shunga o'xshash, inson shingil yiyicilerinde kuzatilgan (McElroy va boshqalar, 2003). Giyohvand moddalarni iste'mol qilishning ushbu empirik usuli bo'yicha hipokretin / oreksin yo'lini jalb etishga oid ma'lumotlar mavjud bo'lmaganda ham, biz GSK1059865 ni OX1 retseptorlarining ahamiyatini baholash vositasi sifatida o'rgangan edik (Piccoli va boshqalar, 2012). Qizig'i shundaki, GSK1059865, 10 va 30 mg / kg dozalarida, tekshirilayotgan hayvonlarda yuqori sifatli oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishni to'xtatishga qodir emas (tsiklik oziq-ovqat taqiqlashiga ta'sir qilmaydi), OX1 retseptorlari blokadasining kichik samarasini tabiiy mukofot bilan tasdiqlang fiziologik sharoitda. Aksincha, GSK1059865, surunkali stress / oziq-ovqat taqiqlashiga ta'sir qolgan kalamushlarda kompulsiv ovqatlanish harakatlarini oldini oldi (Piccoli va boshqalar, 2012). Qizig'i shundaki, OX1 antagonisti SB-334867 tomonidan genetik jihatdan semirishga moyil, ammo nazorat qilmaydigan kalamushlarda emas, balki muntazam oziq-ovqat mahsulotlarini taqiqlab qo'ydi (White va boshqalar, 2005). Bu topilmalar OX1 retseptorlari vositasida translyatsiyaga duchor bo'lgan ortiqcha haydovchini siqib chiqarishda, shuningdek, giyohvandlik moddalari bilan kuzatilgan rolni tasdiqladi.

Qizig'i shundaki, bunda ovqatni iste'mol qilish DORA SB-649868 tomonidan cheklangan, ammo tanlangan OX2 retseptorlari antagonisti JNJ-10397049 tomonidan emas, balki SB-649868 ta'siri ehtimol uning harakat mexanizmining OX1 komponentiga bog'liq ekanligini ko'rsatmoqda (Piccoli va boshq. , 2012). Qizig'i shundaki, glyukorxantlarning faqat o'tkir stressga duchor bo'lgan hayvonlarda ta'siri yo'qligi, oziq-ovqat taqiqlashning o'zgaruvchan davrlarini tartibga solish juda yoqimli ovqatlarning majburiy ovqatlanishiga yordam berishda gipokretin / orexin tizimini jalb qilish uchun muhimdir (Funabashi va boshqalar, 2009; Pankevich va boshqalar, 2010). Ushbu kuzatish shuni ko'rsatadiki, DORA va OX1 antagonistlari ushbu paradigmada asosan piyodalarga qarshi stress ta'siri bilan ishlamaydi. Bu energiya muvozanatini saqlab turishida gipokretin / oreksinning murakkab roli va gipokretin / orexin neyronlarning aylanadigan glyukoza darajalarining o'zgarishiga bevosita javob berish va endokrin signallarga nisbatan sezgirligi (Tsujino va Sakurai, 2013).

Umuman olganda, GSK1059865 bilan olingan natijalar tanlab OX1 retseptorlari antagonizmining hedonik ovqatlanish bilan bog'liq bo'lgan mukofot yo'llariga bevosita ta'sir qilmasligini tasdiqlaydi, aksincha, oziq-ovqat mahsulotlarini iste'mol qilishning majburiy tomonida rolni qo'llab-quvvatlaydi, aksariyat hollarda g'ayritabiiy ovqatlanishning rivojlanishi va davom etishi bema'ni yeyuvchilarda va, ehtimol, bulimik bemorlarda yurish-turish. Bunga qo'shimcha ravishda, ushbu ma'lumotlarga asosan, SB-1 (Haynes va boshqalar, 1996) asosidagi prognozli OX334867 retseptorlari antagonizmi profilini qayta baholash zarurligi ta'kidlangan. 2000), yuqori dozda va barqarorlikda tanlanganligi muhokama qilingan bir aralashma (Hollander va boshqalar, 2012; McElhinny va boshqalar, 2012).

Bugungi kunga kelib cheklangan miqdordagi inson biomarker tadqiqotlari, giyohvandlikni tavsiflovchi xulq-atvor regressionasida gipokretin / orexin tizimining rolini qo'llab-quvvatlaydi va ularning hech biri farmakologik vositalardan foydalanmagan. Qonda gipokretin / oreksin darajasining o'zgarishi spirtli ichimliklarni olish vaqtida spirtli ichkiliklarda kuzatildi va bu hol horijliklarning siqilishiga ijobiy ta'sir ko'rsatdi (von der Goltz va boshqalar, 2011), chekuvchi ichkilikbozlikdagi noqulaylik skorlari bilan salbiy munosabatlar kuzatildi (von der Goltsze va boshqalar, 2010). Sigmasimon ichkilikbozlar va nasha chekuvchilarning periferik qonida gipokretin / oreksin darajasining oshishi ham oshdi (Rotter va boshqalar, 2012). Ushbu topilmalar talqini hali ham noma'lum bo'lsa-da, narkolepsiyadan ta'sirlangan narsalar giyohvandlik bo'yicha javobgarliklari uchun ko'proq ma'lumot beruvchi natijalar olish umidi bilan o'rganildi. Shunga ko'ra, narkolepsi odatda hypocretin / orexin genindeki mutasyonlarla bog'liq (Peyron va boshqalar, 1998), peptidning konstitutiv tanqisligiga olib keladi, bu esa, xuddi hypocretin / orexin ko sichqonlarida olinganlarga o'xshashdir. Narcoleptik predmetlar bo'yicha mukofotni qayta ishlash va xavf-xatarli xatti-harakatlardagi farqlar aniqlandi, ammo bu bemorlarda tamaki chekishning tarqalishi normal populyatsiyadan farq qilmaydi (Bayard va Dauvilliers, 2013). Natijalar hipokretin / orexin ko sichqonlarida qo'shadi dorilarning samaradorligini kamaytirilishiga oid dalillar bilan farq qiladi (tahlil qilish uchun qarang. Mahler va boshq. 2012; Boutrel va boshqalar, 2013). Qizig'i shundaki, narkoleptik sub'ektlar sigaretani va nikotin yamoqlarini uyqu holatini kamaytirish va uyg'otishni kuchaytirish uchun o'z-o'zini davolash kabi deb e'lon qildi (Ebben va Krieger, 2012). Umuman olganda, topilmalar odamlarda qo'shilib boruvchi xatti-harakatlar va disfunktsional hypocretin / orexin tizimi o'rtasidagi munosabatlar murakkabligini ko'rsatadi, bu esa qo'shimcha, ko'proq yo'naltirilgan translatsion tadqiqotlar kerakligini qo'llab-quvvatlaydi.

Anksiyete davomida Hypocretin / orexin va OX1 retseptorlari

Fiziologiya darsliklari gipotalamusning posterior va perigrafik qismlarini yaqinlashib kelayotgan tahdidlarga javoban "jangovar yoki parvoz" reaktsiyalarini nazorat qiluvchi limbik o'choq qismini tasvirlaydi (Hess va Akert, 1955). Yuqorida aytib o'tilganidek, hipokretin / oirexin ishlab chiqargan nöronlar, Kaliforniya mintaqasida joylashgan (Peyron va boshqalar, 1998) va qo'rquv, stress va xavotirlik o'chog'i (Shin va Liberzon, 2009), faqatgina uyqusizlik va uyg'otish emas, balki qo'rquv, tashvish va stress javoblarni nazorat qilishda gipokretin / oreksinning mumkin bo'lgan rolini taklif qiladi (Jonson va boshqalar, 2012a; Sears va boshq. 2013).

Ushbu gipoteza yillar mobaynida o'rganilib, so'nggi maqolalarda va sharhlarda umumlashtirildi (Bisetti va boshqalar, 2006; Mathew va boshqalar, 2008; Jonson va boshq. 2010, 2012a). Ushbu hissalarda qiziqqan o'quvchilar stresli va vahima tug'diruvchi ogohlantiruvchilarga avtonom, nafas olish, kardiyovaskulyar va qiziqishlariga javob berishda gipokretin / orexin neyronlarning rolini qo'llab-quvvatlovchi dalillarni topishlari mumkin.

Ishlash gipotezasi stressli stimullarning (yoki anksogen omillarning yuqori endogen darajalari) gipokretin / orexin neyronlari ta'sirini kuchaytiradi, bu o'z navbatida tuyg'u va stress ta'sirini tartibga soluvchi miya limbik mintaqalarida joylashgan terminal maydonlarida ko'proq gipokretin / oreksinni chiqaradi . Keyinchalik hipokretin / oreksin qo'rquvni, stressni va tashvishlanish devorini yuqori darajada xavotirga tushish darajasini o'zgartiradi. Bu o'z navbatida xavotir va vahima holatlariga xos bo'lgan vegetativ, endokrin va xulq-atvorli hodisalarni o'z ichiga oladi. Gipokretin / oreksinni haddan tashqari ozod qilishning g'ayritabiiy davom etishi, yuqori darajada hayajonli va tashvishlanishni saqlab turishning muhim omili, shuningdek, bezovtalanish uchun potentsial patofizyologik rolni nazarda tutib, bezovtalanishdagi odamlarda vahima epizodlariga qaytishni majburiyat sifatida ko'rish mumkin.

Odamlardagi ma'lumotlar mikrodializ problari bilan joylashtirilgan davolanishga chidamli temporal lob epilepsiya bilan og'rigan bemorlardagi amigdalada emotsional ogohlantiruvchi ta'sir ko'rsatadigan hujayra tashqari gipokretin / oreksinning ko'payishi (Blouin va boshqalar, 2013). Ushbu ishda uyqu vaqtida gipokretin / oreksin darajalari oshdi va uxlash vaqtida pasayib ketdi, lekin ijobiy va salbiy valentlikning aktiv emotsional faollashuvida eng yuqori cho'qqilar kuzatildi. Amigdala patologik tashvish bilan bog'liq bo'lgan salbiy va salbiy hissiyotlarni qayta ishlashning asosiy tuzilishi hisoblanadi. Kemiruvchilarda gipokretin / oreksinni amigdalga mikroekroziya qilish anksiyete-xatti-harakatni oshiradi (Avolio va boshqalar, 2011). Qizig'i shundaki, Panik Anksiyete Bozuklukları bo'lgan bemorlarning miya-omurilik sıvısında (CSF) hipokretin / oreksinin anormal balandligi bor edi (Jonson va boshqalar, 2010). Boshqa bir ishda, hiperkapniya, atsidoz va 10 qatlami bilan vahima qo'zg'atish xavfi oshgan surunkali obstruktiv o'pka kasalligi (KOAH) bilan og'rigan bemorlarning periferik qonida hipokretin / oreksin darajasining ortishi aniqlandi (Zhu va boshqalar, 2011).

Birlashtiruvchi topilmalar hipokretin / oreksinning anksikojenik xususiyatlari asosan OX1 retseptorlari ishtirokida vositachiligini ko'rsatadi. Kemiruvchilarda O1 retseptorlari antagonistlari bilan, masalan, SB-334867 (Jonson va boshqalar, 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi va boshqalar, 2011) va ACT-335827 (Steiner va boshqalar, 2013), yoki gemorexant kabi bir DORA bilan (Steiner va boshqalar, 2012). Anksiyete kabi javoblarning sezilarli susayishi paradigmalarda, jumladan, qo'rqinchli sharoitda kuzatilgan (Sears va boshqalar, 2013; Steiner va boshq. 2013), panikogen laktat infüzyonu (Jonson va boshqalar, 2010), giperkapniya (Li va boshq. 2010; Jonson va boshq. 2012b), FG-7142 (Jonson va boshq. 2012a), yuqori dozadagi nikotin (Plazma-Zabala va boshqalar, 2010) va yohimbine (Richards va boshqalar, 2008). OX1 va OX2 KO sichqonlarini qo'llagan so'nggi dalillar, qo'rquvni avj oldirish va xavfli xotira hosil bo'lishiga vositachilik qilishda lokus koeruleusida joylashgan OX1 retseptorlarining muhim rolini ko'rsatdi (Sears va boshqalar, 2013; Soya va boshqalar, 2013).

Gipokretin / oreksin o'z ichiga olgan neyronlarning anksogen peptid kortikotropinni chiqaruvchi omil (CRF) ishlab chiqaradigan boshqa neyronlardan kirishlari va CRFga boy miya mintaqalari uchun mo'ljallangan hipokretin / orexin neyronlarning loyihalarini tasdiqlovchi dalillar, bu ikki peptiderjik tizimning faoliyati nazorat ostida Stres javob (Ida va boshqalar, 2000; Pañeda va boshq. 2005). Biroq, bu faraz to'g'ri bo'lsa, CRF-1 antagonistlarining anksiyolitik xususiyatlari (Zorrilla va Koob, 2004) va OX1 antagonistlari shunga o'xshash profillarni ko'rsatib, bir-birining ustiga chiqadi. Qizig'i shundaki, yaqinda o'tkazilgan kalamushlarda PHMRI yordamida olib borilgan tadqiqotlar, CRF-1 va OX1 ning stress ta'sirida ishtirok etishi funktsional jihatdan ajratilishi mumkinligini ko'rsatadi. Ushbu tajribada anxoyenik ta'sirlarni keltirib chiqaradigan ma'lum dozalarda yohimbine bilan kalamushlarda phMRI aktivatsiya miya xaritasi paydo bo'ldi. CP-154,526 yoki selektiv CRF-1 antagonisti bilan oldindan muolajalar (Seymour va boshqalar, 2003) yoki selektif OX1 retseptorlari antagonisti GSK1059865 (Gozzi va boshqalar, 2011) amalga oshirildi. Yohimbinni aktivlashtiruvchi miya xaritasi vosita, singil, retrosplenial, dorsal prefrontal korteks, kaudat-pitamenning dorsal qismlari va amigdalada CP-154,526 tomonidan zayıflandı. Boshqa tomondan, GSK1059865, yohimbin aktivasyon xaritasini çekirdek akumbens, septum, dorsal talamus, amigdala, ventral hipokampus, orbitofrontal, prefrontal, insular, situp retrosplenial va piriform korteks (Gozzi va boshqalar, 2013). Umuman olganda, OX1 retseptorlari antagonisti CRF1 antagonistiga nisbatan qo'rquv, stress va xavotirli kontaktga nisbatan keng ta'sir ko'rsatdi, bu esa dopaminerjik mezolimbik tizimining hududlarini faollashtiradi. Oxirgi kuzatishlarga binoan, OX1 va CRF-1 antagonistlarining mushaklarning meolimbik dopamin tizimiga ta'siri bilan stressni keltirib chiqaradigan kokainga (Dang va boshqalar, 2009) va nikotin izlash (Plaza-Zabala va boshqalar, 2012).

Qizig'i shundaki, ayrim tadkikotlar OX1 antagonistlari va DORA'lar muayyan xatti-testlarda (masalan, yuqoriroq mazmunli labirintada) anxiolitik ta'sir ko'rsatmadi (Steiner va boshqalar, 2012; Rodgers va boshq. 2013). Bu ma'lumotlar gipotrekin / orexin retseptorlari antagonistlarining kemiruvchilarda bazal tashvish darajasini o'zgartirmasligi haqidagi gipotezasiga to'g'ri keladi, ammo anksideytsiyali xususiyatlarni anksiyete darajalari asidoz / giperkapniya kabi kuchli ogohlantiruvchi vositalar tomonidan o'tkirlashib ketganida qo'llaydi.

Cheklovlar va xulosa

Anksiyete buzilishi, giyohvandlik va Binge Oziqlanish kabi holatlarda OX1 retseptorlarini ehtimoliy maqsad sifatida ko'rib chiqish uchun asoslar ko'rib chiqildi. Amaliy mexanizm bo'yicha mavjud ma'lumotlarga asoslanib, OX1 retseptorlari antagonistlari DORA dan kam rivojlanish xavfiga ega bo'lishi kerak. Scammell va Winrow tomonidan ta'kidlanganidek (2011) va Boutrel va boshq. (2013) DORA uchun, ham hipokretin / orexin retseptorlari surunkali bir vaqtning o'zida bloklangan bo'lishi mumkin: (1) narkoleptik shunga o'xshash semptomlar, shu jumladan katalepsinga sabab bo'lishi mumkin; (2) maqsadga yo'naltirilgan qarorlarni qabul qilishni pasaytiradi; (3) mukofotlash faoliyati bilan bog'liq quvonchlarni kamaytiradi; (4) o'tkir favqulodda vaziyatda yoki stress ostida sedasyon, uykululuk va nogironlik bilan javob berishga urinadi; (5) tana vaznining oshishi bilan bazal metabolizmga ta'siri. Biroq, hozirgi vaqtda DORAs suvorexant, SB-649868 va almorexant bilan inson tajribasi yuqorida eslatib o'tilgan salbiy hodisalarning minimal paydo bo'lishini va ayniqsa, narkoleptik eoidlarning indüksiyasini yoki qarorlar qabul qilishda ishlamay qolishi mumkinligini ko'rsatuvchi juda jasur. hozirgi kunda tavsiya etilgan dozalar oralig'i. Biroq, yakuniy xulosaga kelish uchun katta populyatsiyalar va yuqori dozalar haqida ko'proq ma'lumot talab qilinadi.

Qizig'i shundaki, tanlangan OX1 antagonistlari bilan davolanish faqatgina OX2 retseptorlari asosan narkolepsiya bilan bog'langanligi sababli DORA-larning bir xil xavfini bo'lishishi kutilmaydi, chunki bu retseptorlarning buzilgan genetik mutatsiyasiga ega itlar uchun ko'rsatildi (Wu va boshqalar, 2011). OX1 antagonistining qo'shimcha salohiyati quyidagilardan iborat: (1) Benzodiazepinlardan, serotonin-qabul qilish inhibitorlaridan va CRF-1 antagonistlaridan farqlovchi preklinik anksiyolitik profil; (2) O'tkir va jiddiy tashvishlanish epizodlari bilan bog'liq bo'lgan hiper-uyquning holatlarini pankreatitlar yoki o'ziga qaram dori vositalaridan olib tashlash kabi tegishli jismoniy alomatlar bilan kamaytirish imkoniyati; (3) sezuvchanlik, stressni kamaytirish yoki giyohvand moddalarni qidirish bilan bog'liq bo'lgan majburiy va takrorlanadigan xatti-harakatlarning susayishi; (4) Tabiiy yutuqlarga bo'lgan ta'siri yo'qligi va (5) uyqu ta'sir qiladigan ta'siri yo'qligi.

Ushbu fikrlar faqat yangi avlod selektiv birikmalar bilan o'tkaziladigan preklinik ishlarning cheklangan ma'lumotlariga asoslanadi. Surunkali doz tekshiruvlari yo'qolib bormoqda, shuning uchun uzoq muddatli risklar va foyda haqida ma'lumot mavjud emas. Bundan tashqari, hozirgacha insonlarda tanlanmagan OX1 retseptorlari antagonistlari sinovdan o'tkazilmagan va translyatsion to'siq hali ham noma'lum. Shu bilan birga, tashvish va kompulsiv xatti-harakatlarning modellashuvidagi istiqbolli terapevtik salohiyat bundan buyon asosiy tadqiqotlarni rag'batlantiradi va farmatsevtika kompaniyalarining faol investitsiyalarini rag'batlantiradi.

Foiz hisoboti to'qnashuvi

Emilio Merlo Pich F. Hoffman-La Rochening to'la vaqtli xodimi. Boshqa muallif, tadqiqot, qiziqish doirasidagi nizo sifatida talqin qilinishi mumkin bo'lgan har qanday tijoriy yoki moliyaviy munosabatlar bo'lmasa amalga oshirilganligini e'lon qiladi.

Manbalar

  1. Alvaro G., Amantini D., Stasi L. (2009). Oreksin bilan bog'liq buzilishlarni davolashda ishlatiladigan piridin türevleri. WO 2009124956. PCT Int. Appl.
  2. Avena NM, Bocarsly ME (2012). Ovqatlanish bozukluklarında miya mukofot tizimini tartibga solinishi: hayvonlarning yuqumli hayvon modellari, bulimiya nervoza va anoreksiya nervoza kabi neyrokimyasal ma'lumotlar. Nervofarmakologiya 63, 87-96 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  3. Avolio E., Alo R., Carelli A., Canonaco M. (2011). Amygdalar orexinergik-GABAerjik ta'sirlar Suriya oltin hamsterining xavotirlik harakatlarini tartibga soladi. Behav. Brain Res. 218, 288-295 10.1016 / j.bbr.2010.11.014 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  4. Bayard S., Dauvilliers Ya (2013). Narkolepsi-katapleksiyali odamlarda mukofotga asoslangan yurish-turish va hissiyotlarni qayta ishlash. Oldin. Behav. Neurosci. 7: 50 10.3389 / fnbeh.2013.00050 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  5. Bettica P., Squassante L., Zamuner S., Nucci G., Danker-Hopfe D., Ratti E. (2012). Orxin antagonisti SB-649868 asosiy uyqusizlik bilan erkaklar uyquni qo'llab-quvvatlaydi va saqlaydi. Kutish 35, 1097-1104 10.5665 / sleep.1996 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  6. Bisetti A., Tsvetkovik V., Serafin M., Bayer L., Machard D., Jons BE, et al. (2006). Markaziy medial amigdala neyronlariga hypocretin / orexinning ekskutator ta'siri. Neuroscience 142, 999-1004 10.1016 / j.neuroscience.2006.07.018 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  7. Blouin AM, Frid I., Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA va boshq. (2013). Insonning hipokretin va melanin-gormon darajalari tuyg'u va ijtimoiy ta'sir o'tkazish bilan bog'liq. Nat. Kommunizm. 4, 1547-1553 10.1038 / ncomms2461 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  8. Boutrel B., Shtayner N., Halfon O. (2013). Hipokretinlar va mukofotlash funktsiyasi: hozirgi kungacha nimani bilib oldik? Oldin. Behav. Neurosci. 7: 59 10.3389 / fnbeh.2013.00059 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  9. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Oziq-ovqatni rag'batlantirish, mukofotga asoslangan oziqlantirish xatti-harakatlarida va sichqonlarda oziq-ovqat bilan bog'liq bo'lgan nöronal faollashishda orexin-A ning ahamiyati. Neuroscience 167, 11-20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  10. Cifani C., Polidori S, Melotto S., Ciccocioppo R., Massi M. (2009). Yo-yo dieting va oziq-ovqat bilan bog'liq stressli ta'sir qilish natijasida kelib chiqqan ovqatlanishning preklinik modeli: sibutramin, fluoxetin, topiramat va midazolamning ta'siri. Psixofarmakologiya (Berl.) 204, 113-125 10.1007 / s00213-008-1442-y [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  11. ham Lecea L., Kilduff vagon, Peyron S, Gao XB, Foye pe, Danielson pe, va boshq. (1998). Hipokatalin: hipotalamusga xos peptidlar, neyroexekitoriya faoliyati bilan. Proc. Natl. Akad. Sci. AQSh 95, 322-327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  12. Ebben MR, Krieger AC (2012). Narkolepsi katapleksiyali nikotin bilan maskelenadi. J. Klin. Kutish miya. 8, 195-196 10.5664 / jcsm.1780 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  13. Ekologik ME, Johannson L., Kukkonen JP (2007). OX3 orksin / hipokretin retseptorlari Ca1 + oqimiga va ERKga IP2 mustaqil signalizatsiyasi. Biochem. Biofiz. Res. Kommunizm. 353, 475-480 10.1016 / j.bbrc.2006.12.045 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  14. Espana RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Ventral tegmental sohada Hypocretin 1 / orexin A kokainga dopamin ta'sirini kuchaytiradi va kokainning o'z-o'zini boshqarishiga yordam beradi. Psixofarmakologiya (Berl.) 214, 415-426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  15. Faedo S., Perdona E., Antolini M., di Fabio R., Merlo Pich E., Korsi M. (2012). Funktsional va majburiy kinetik tadqiqotlar OX 1 va OX2 orexin retseptorlari antagonistlari orasidagi farqni keltirib chiqaradi. Yevro. J. Pharmacol. 692, 1-9 10.1016 / j.ejphar.2012.07.007 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  16. Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2013). Kanabinoid mukofotini modulyatsiyalash uchun yangi maqsad sifatida gipokretin / orexin retseptorlari-1. Biol. Psixiatriya 3223, 590-598 10.1016 / j.biopsych.2013.06.012 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  17. Friederich HC, Wu M., Simon JJ, Herzog Uilyam (2013). Ovqatlanish kasalliklarida neyroxirus funktsiyasi. Int. J. Eat. Buzilib qolish. 46, 425-432 10.1002 / eat.22099 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  18. Funabashi T., Hagivara H., Mogi K., Mitsushima D., Shinoxara K., Kimura F. (2009). Yanal hipotalamal hududdagi orexin neyronlarning javoblarida jinsiy farqlar va ochlikda ovqatlanish xatti-harakati. Neurosci. Lett. 463, 31-34 10.1016 / j.neulet.2009.07.035 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  19. Gatfield J., Brisbare-Roch S, Jenk F., Boss C. (2010). Orexin retseptorlari antagonistlari: CNS buzilishlarida yangi kontseptsiya? ChemMedChem 5, 1197-1214 10.1002 / cmdc.201000132 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  20. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Villi JT, Eisch AJ (2003). Yanal hipotalamik peptid oreksinning morfinga bog'liqligi va suyuqlikda ishtirok etishi. J. Neurosci. 23, 3106-3111 10.1002 / mikr.10128 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  21. Gotter AL, Roecker AJ, Hargreaves R., Coleman PJ, Winrow CJ, Renger JJ (2012). Oreksin retseptorlari terapevtik preparat maqsadlari sifatida. Prog. Brain Res. 198, 163-188 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00010-0 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  22. Gozzi A., Lepor S., Vicentini E., Merlo-Pich E., Bifone A. (2013). Oksin-1 va CRF-1 antagonizmlarining stressli davrlarga nisbatan differensial ta'siri: farmakologik stresser yohimbine bilan ratda fMRI tadqiqoti. Nöropsikofarmakologiya 38, 2120-2130 10.1038 / npp.2013.109 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  23. Gozzi A., Turrin G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M. va boshq. (2011). Funktsional magnit-rezonans tomografiya orexin-1 va orexin-2 retseptorlari antagonistlarining ta'siri uchun turli neyro substratlarni aniqlaydi. PLOS ONE 6: e16406 10.1371 / jurnal.pone.0016406 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  24. Xarris GC, Vimmer M., Aston-Jones G. (2005). Foyda olishda lateral gipotalamik orexin neyronlari uchun rol. Tabiat 437, 556-559 10.1038 / nature04071 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  25. Haynes AC, Jekson B., Chapman H., Tadayyon M., Jonz A., Porter RA va boshq. (2000). Selektiv orexin-1 retseptorlari antagonisti erkaklar va ayollarning kalamushlarida oziq-ovqat iste'molini pasaytiradi. Regul. Pept. 96, 45-51 10.1016 / S0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  26. Heinonen MV, Purhonon AK, Makela KA, Herzig KH (2008). Periferik to'qimalarda orexin funktsiyalari. Acta Physiol. (Oxf.) 192, 471-485 10.1111 / j.1748-1716.2008.01836.x [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  27. Herring WJ, Snyder E., Budd K., Hutzelmann J., Snavely D., Liu K. va boshq. (2012). Uyqusizlikni davolash uchun Orexin retseptorlari antagonizmi: suvorexantning randomize klinik tekshiruvi. Nöroloji 79, 2265-2274 10.1212 / WNL.0b013e31827688ee [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  28. Hess WR, Akert K. (1955). Hissiy harakatlar mexanizmida gipotalamusning roli haqida eksperimental ma'lumotlar. Biroq, Arch. Neurol. Psixiatriya 73, 127-129 10.1001 / archneurpsyc.1955.02330080005003 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  29. Hoever P., Dorffner G., Bene X., Penzel T., Danker-Xopfe H., Barbanoj MJ, et al. (2012). Orexin retseptorlari antagonizmi, yangi uyquni beruvchi paradigma: kontseptsiyani tasdiqlovchi klinik sinov. Klinik. Farmakol. Ther. 91, 975-985 10.1038 / clpt.2011.370 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  30. Hollander JA, Pham D., Fowler CD, Kenny PJ (2012). Hypocretin-1 retseptorlari kokainning takomillashtiruvchi va mukofotlashtiradigan ta'sirini tartibga keltiradi: farmokologik va xulq-atvori genetikasi dalillari. Oldin. Behav. Neurosci. 6: 47 10.3389 / fnbeh.2012.00047 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  31. Ida T., Nakaxara K., Murakami T., Hanada R., Nakazato M., Murakami N. (2000). Sichqonlarning stress reaktsiyasida orksinning ishtirok etishi. Biochem. Biofiz. Res. Kommunizm. 270, 318-323 10.1006 / bbrc.2000.2412 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  32. Jiang R., Song X., Bali P., Smit A., Bayona CR, Lin L. va boshq. (2012). Ikkilamchi piperidinlar kuchli orexin (hipokretin) retseptorlari antagonistlari sifatida. Bioorg. Midiya. Chem. Lett. 12, 3890-3894 10.1016 / j.bmcl.2012.04.122 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  33. Jonson PL, Molosh A., Fits SD, Truitt WA, Shekhar A. (2012a). Orexin, stress va tashvish / vahima holatlari. Prog. Brain Res. 198, 133-161 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00009-4 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  34. Johnson PL, Samuels BC, Fitz SD, Federici LM, Hammes N., Early MC va boshq. (2012b). Orexin 1 retseptorlari xavotirlar va vahima miya tarmog'ini tartibga solish uchun yangi maqsaddir. Physiol. Behav. 107, 733-742 10.1016 / j.physbeh.2012.04.016 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  35. Jonson PL, Truitt W., Fitz SD, Minick PE, Dietrich A., Sanghani S., va boshq. (2010). Xavotirlardan tashvishga tushish uchun muhim rol. Nat. Midiya. 16, 111-115 10.1038 / nm.2075 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  36. Jones DNC, Gartlon J., Parker F., Teylor SG, Routledge S, Hemmati P. va boshq. (2001). Markazda qo'llaniladigan oreksin-B va orexin-A ta'siri: oreksin-B bilan indikatsiyalangan giperaktivlikdagi orexin-1 retseptorlari uchun rol. Psixofarmakologiya 153, 210-218 10.1007 / s002130000551 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  37. Lebold TP, Bonaventure P., Shireman BT (2013). Tanlangan orexin retseptorlari antagonistlari. Bioorg. Midiya. Chem. Lett. 223, 4761-4769 10.1016 / j.bmcl.2013.06.057 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  38. Li Y., Li S, Vey S, Vang X., Sui N., Kirouac GJ (2010). Talamusning paraventrikulyar yadrosidagi araktsiyalar kalamushlarda g'am-tashvishga o'xshash javoblarni keltirib chiqaradi. Psixofarmakologiya 212, 251-265 10.1007 / s00213-010-1948-y [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  39. Lund PE, Sariatmadari R., Uustare A., Detheux M., Parmentier M., Kukkonen JP (2000). Oksin OX1 retseptorlari CX Biol fosfolipaziga ulanish uchun zarur bo'lgan yangi Ca2 + oqim yo'lini faollashtiradi. Chem. 275, 30806-30812 10.1074 / jbc.M002603200 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  40. Mahler Oedema, Smit RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Narkomaniyada orexin / hypocretin uchun bir nechta rollar. Prog. Brain Res. 198, 79-121 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  41. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee Idoralar, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M. va boshq. (2001). Sichqoncha miyasida ornosin retseptorlari 1 va 2ning differentsial ifodasi. J. Komp. Neurol. 435, 6-25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  42. Mathew SJ, narx RB, Charney DS (2008). Anksiyete bozukluklarının nörobiyolojisindeki so'nggi o'zgarishlar: yangi terapötikler uchun oqibatlarga. Bilaman. J.Med. Genet. C Semin. Midiya. Genet. 148C, 89-98 10.1002 / ajmg.c.30172 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  43. McElhinny CJ, Jr., Lewin AH, Mascarella SW, Runion shahri Rabva mahallasi, Brieaddy L., Carroll FI (2012). Muhim orexin 1 retseptorlari antagonisti SB-334867ning gidrolizi beqarorligi: ning Vivo jonli va in vitro tadqiqotlar. Bioorg. Midiya. Chem. Lett. 22, 6661-6664 10.1016 / j.bmcl.2012.08.109 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  44. McElroy SL, Arnold LM, Shapira NA, Keck pe, Jr., Rosenthal NR, Karim MR va boshq. (2003). Topiramat semiz ovqatlanish kasalliklarini davolashda: semirib ketgan, platsebo nazorat ostida tekshiruv. Bilaman. J. Psychiatry 160, 255-261 10.1176 / appi.ajp.160.2.255 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  45. Mieda M., Hasegawa E., Kisanuki YY, Sinton CM, Yanagisava M., Sakurai T. (2011). REM-bo'lmagan va REM bo'lmagan uyqu rejimida orexin retseptorlari-1 va -2ning differentsial rollari. J. Neurosci. 31, 6518-6526 10.1523 / JNEUROSCI.6506-10.2011 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  46. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Xotib J., Miyatake M., Sakurai T. (2006). Mezolimbik dopamin yo'lini faollashtirishda orexinergik tizimlarning bevosita ishtiroki va morfin bilan bog'liq bo'lgan xatti-harakatlar. J. Neurosci. 26, 398-405 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  47. Pañeda S, Vinsky-Sommerer R., Boutrel B., de Lecea L. (2005). Kortikotropinni chiqaruvchi omil-gipokretin aloqasi: stress ta'sirida va giyohvandlikda ta'sir qiladi. Dori-darmonlar yangiliklari. 18, 250-255 10.1358 / dnp.2005.18.4.908659 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  48. Pankevich DE, Teegarden SL, Xedin AD, Jensen CL, Balet TL (2010). Kaloriya cheklash tajribasi stress va orkogenik yo'llarni reprogramtsiyalashtiradi va binge ovqatlanishni yaxshilaydi. J. Neurosci. 30, 16399-16407 10.1523 / JNEUROSCI.1955-10.2010 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  49. Pedram P., Wadden D., Amini P., Gulliver V, Randell E., Cahill F. va boshq. (2013). Oziq-ovqat giyohvandligi: uning tarqalishi va umumiy populyatsiyada obezlik bilan muhim aloqasi. PLOS ONE 8: e74832 10.1371 / jurnal.pone.0074832 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  50. Peyron S, Tighe DK, Van dan Pol AN, Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG va boshq. (1998). Ko'p nöronal tizimlarga hypocretin (orexin) loyihasi bo'lgan neyronlar. J. Neurosci. 18, 9996-10015 [PubMed]
  51. Piccoli L., Micioni Di Bonaventura MV, Cifani S, Costantini VJ, Massagrande M., Montanari D. va boshq. (2012). Oksin-1 retseptorlari mexanizmlarining ayol sichqonlarda ovqatlanishni majburiy oziq-ovqat iste'mol qilishdagi roli. Nöropsikofarmakologiya 37, 1999-2011 10.1038 / npp.2012.48 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  52. Plazma-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Hipotalamik paraventrikulyar yadroda gipokretin / raki xarakterli signalizatsiya nikotinning chiqarib yuborilishi uchun juda muhimdir. Biol. Psixiatriya 71, 214-223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  53. Plazma-Zabala A., Martin-Garsia E., Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). Hypokretinlar nikotinning anksikogen ta'sirini tartibga soladi va nikotinni qidirish harakatlarini qaytadan tiklashga yordam beradi. J. Neurosci. 30, 2300-2310 10.1523 / JNEUROSCI.5724-09.2010 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  54. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A. va boshq. (2008). Oreksin-1 / gipokretin-1 retseptorlarining inhibatsiyasi yohimbinga asoslangan uzoq muddatli kalamushlarda etanolni va sukroz izlanishini tiklashga to'sqinlik qiladi. Psixofarmakologiya (Berl.) 199, 109-117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  55. Rodgers RJ, Rayt Fletk, Kar NF, Teylor LJ (2013). Orexin-1 retseptorlari antagonizmi ortiqcha labirint yoki moyli tajribali sichqonlarda xavotirga o'xshash xatti-harakatlarni kamaytira olmaydi. Behav. Brain Res. 243, 213-219 10.1016 / j.bbr.2012.12.064 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  56. Rotter A., ​​Bayerlein K., Hansbauer M., Weiland J., Sperling V, Kornxuber J. va boshq. (2012). Orexin Nikotinga qaram bo'lgan sigaretalar va sigareta iste'mol qiluvchilar bilan taqqoslaganda kenevir qaramligi bo'lgan bemorlarda ekspression va promoter metilasyonu. Nöropsikobiologiya 66, 126-133 10.1159 / 000339457 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  57. Sakurai T., Amemiya A., Ishti M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka X. va boshq. (1998). Oreksinlar va orexin retseptorlari: gepotalamik neuropeptidlar va oziqlantirish xatti-harakatini tartibga soluvchi G protein bilan bog'langan retseptorlari. Hujayra 92, 573-585 10.1016 / S0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  58. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Oreksin retseptorlari: farmakologiya va terapevtik imkoniyatlar. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikol. 51, 243-266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  59. Sears RM, Fink AE, Wigestrand MB, Farb CR, Lecea L., Ledoux JE (2013). Orexin / gipokretin tizimi lokus koeruleus orqali amigdala qaram tahdidni o'rganishni modul qiladi. Proc. Natl. Akad. Sci. AQSh 110, 20260-20265 10.1073 / pnas.1320325110 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  60. Seymour PA, Schmidt AW, Schulz DW (2003). CRH154,526 reseptorining peptid bo'lmagan antagonisti bo'lgan CP-1 ning farmakologiyasi. CNS Drug Rev. 9, 57-96 10.1111 / j.1527-3458.2003.tb00244.x [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  61. Shin LM, Liberzon I. (2009). Qo'rqish, stress va anksiyete buzilishining neyroxirurgiyasi. Nöropsikofarmakologiya 35, 169-191 10.1038 / npp.2009.83 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  62. Smart D., Sabido-David S, Brough SJ, Jewitt F., Johns A., Porter RA va boshq. (2001). SB-334867-A: birinchi selektiv orexin-1 retseptorlari antagonisti. Br. J. Pharmacol. 132, 1179-1182 10.1038 / sj.bjp.0703953 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  63. Smit DG, Robbins TW (2013). Semizlikning va nogiron ovqatlanishning neyrobiologik asoslari: oziq-ovqatning giyohvandlik modelini qabul qilishning mantiqiy asosidir. Biol. Psixiatriya 73, 804-810 10.1016 / j.biopsych.2012.08.026 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  64. Soya shahri Rabva mahallasi, Shoji H., Hasegawa E., Hondo M., Miyakawa T., Yanagisawa M. va boshq. (2013). Lokus koeruleusidagi Orexin retseptorlari-1 markalashga bog'liq qo'rquv xotirasini mustahkamlashda muhim rol o'ynaydi. J. Neurosci. 33, 14549-14557 10.1523 / JNEUROSCI.1130-13.2013 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  65. Steiner Ma, Gatfield J., Brisbare-Roch S, Dietrich H., Treiber A., ​​Jenck F. va boshq. (2013). ACT-335827 ning kashf qilinishi va xarakteristikasi, oraliqda mavjud bo'lgan, miya chaqiruvchi orexin retseptorlari turi 1 selektiv antagonisti. ChemMedChem 8, 898-903 10.1002 / cmdc.201300003 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  66. Steiner MA, Lekourt H., Jenk F. (2012). Sichqoncha ichidagi qo'rqinchli chivinli reaktsiyalarda miya orexin tizimi va gormorant. Psixofarmakologiya (Berl.) 223, 465-475 10.1007 / s00213-012-2736-7 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  67. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Oksidlanishning rohatlanish, ovqatlanish va turtki berishda roli. Oldin. Behav. Neurosci. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  68. Volkow SH, Wise RA (2005). Giyohvandlik bizni semirishni qanday tushunishimizga yordam beradi? Nat. Neurosci. 8, 555-560 10.1038 / nn1452 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  69. von der Goltz S, Koopmann A., Dinter S, Rixter A., ​​Grosshans M., Fink T. va boshq. (2011). Stresni, ruhiy tushkunlik va spirtli ichkilikka bog'liq holda mukofotni tartibga solishda orexinni jalb qilish. Horm. Behav. 60, 644-650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  70. von der Goltz S, Koopmann A., Dinter S, Richter A., ​​Rockenbach S, Grosshans M. va boshq. (2010). Orexin va leptin nikotinning istagi bilan bog'liq: chekish, tuyadi va mukofot o'rtasidagi bog'liqlik. Psoneoneuroendokrinologiya 35, 570-577 10.1016 / j.psyneuen.2009.09.005 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  71. Wang B., Siz ZB, Wise RA (2009). Ventral tegmental hududda kokainni hipokretin / oreksin yordamida qidirishni takomillashtirish: mahalliy kortikotropinni chiqaradigan omillar tarmog'idan mustaqil bo'lish. Biol. Psixiatriya 65, 857-862 10.1016 / j.biopsych.2009.01.018 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  72. White CL, Ishii Y., Mendoza T., Upton N., Stasi LP, Bray GA, et al. (2005). Sog'lom OX1R antagonistining dietaga bog'liq semirib ketishga nisbatan sezuvchanligi jihatidan farq qiluvchi ikkita kalamushda iste'mol qilish va tana vazniga ta'siri. Peptidlar 26, 2331-2338 10.1016 / j.peptides.2005.03.042 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  73. Wu MF, Nienhuis R., Maidment N., Lam Xa, Siegel JM (2011). Hipokretin darajasi va katapleksiyani boshqarishda hipokretin (orexin) retseptorlari 2 (Hcrt-r2) ning roli. J. Neurosci. 31, 6305-6310 10.1523 / JNEUROSCI.0365-11.2011 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  74. Yamanaka A., Beukmann CT, Villi JT, Xara J., Tsujino N., Mieda M. va boshq. (2003). Hipotalamik oreksin neyronlari sichqonlardagi energiya muvozanatini hisobga olgan holda uyg'otadi. Neuron 38, 701-713 10.1016 / S0896-6273 (03) 00331-3 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  75. Zheng H., Patterson LM, Berthoud HR (2007). Ventral tegmental sohada orkeys signalizatsiyasi yadro pardozlarini uyg'otish orqali kelib chiqadigan yuqori yog'li ishtaha uchun talab qilinadi. J. Neurosci. 27, 11075-11082 10.1523 / JNEUROSCI.3542-07.2007 [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  76. Zhu LY, Summah H., Jiang HN, Qu JM (2011). Plazma oreksin - bu giperkapniy nafas etishmovchiligi bo'lgan KOAH kasalliklarida. Mediatorlar yong'inlari. 2011, 754847 10.1155 / 2011 / 754847 [PMC bepul maqola] [PubMed] [O'zaro faoliyat]
  77. Zorrilla E.P., Koob GF (2004). Anksiyete uchun CRF1 antagonistlarining terapevtik salohiyati. Ekspert Opin. Tadqiq. Giyohvandlar 13, 799-828 10.1517 / 13543784.13.7.799 [PubMed] [O'zaro faoliyat]