Amfetamin monogamli ayol paxta vole (2011) da xulq-atvor va mezokortikolimbik dopamin retseptorlari ifodasini o'zgartiradi.

Brain Res. Muallifning qo'lyozmasi; PMC da mavjud Jul 25, 2011.

Nihoyasida tahrirlangan shaklda nashr etilgan:

PMCID: PMC3143067

NIHMSID: NIHMS312646

Nashriyotning ushbu maqolaning so'nggi tahrirlangan versiyasi bilan bu erda tanishishingiz mumkin Brain Res

PMCdagi boshqa maqolalarga qarang keltirilgan nashr qilingan maqola.

O'tish:

mavhum

Biz yaqinda ijtimoiy-monogam pushti vole (Mikrotus ochrogaster) Mezokortikolimbik dopamin (OA) ning amfetaminda (AMPF) ishtirokini o'rganish uchun hayvon model sifatida ijtimoiy xulq-atvorini yo'qotdi. Bizning ishimizning aksariyat qismi hozirgi kungacha erkaklarga qaratilgan va jinsiy farqlar odatda AMPHga qiziqish va neyrobiologik reaktsiyalarda bildirilgan bo'lib, hozirgi o'rganish AMPning davolovchi va neyrobiologik ta'sirini ayol paxta dalalarida o'rganish uchun mo'ljallangan. Biz ayol jinsiy a'zolarda AMPHning ta'sirchan ta'sirini baholash uchun doz-javob eğrisini aniqlash uchun konditsioner joy afzalligi (CPP) paradigmini qo'lladik va past (o'rtacha) oraliqda (0.2 va 1.0 mg / kg), lekin juda kam ( 0.1 mg / kg), AMPH dozalari CPP ni keltirib chiqargan. Bundan tashqari, AMPH (1.0 mg / kg) ning xulq-atvori bilan bog'liq dozasiga ta'sir qilish yadro gabaritlari (NAcc) va kaudat pitamenda Vena kontsentratsiyasining ortishiga olib keldi, ammo medial prefrontal korteks yoki ventral tegmental maydon (VTA) emas edi. Nihoyat, takroriy AMPH ta'sir qilish (1.0 ketma-ket kunida kuniga bir marta 3 mg / kg, DA retseptorlari ifodasini o'zgartirish va erkaklar peshob hujayralarida ijtimoiy bog'lanishni o'zgartirishi uchun ko'rsatiladigan qarshi paradigmasi) D1 ni oshirdi, ammo D2, retseptorlari mRNA emas NAcc, va VKA ichidagi D2 retseptorlari mRNA va D2 shunga o'xshash retseptorlari ulanishini kamaytiradi. Birgalikda bu ma'lumotlar AMPHning mezobortikolibik DA nörotransmisyonunu mintaqada va retseptorlari o'ziga xos tarzda o'zgartirganligini ko'rsatmoqda, bu esa, o'z navbatida, xotin-qizlar davridagi ijtimoiy harakatlarda chuqur oqibatlarga olib kelishi mumkin.

Kalit so'zlar: Psystostimulant, Nucleus accumbens, Ventral tegmental maydoni, Autoreseptor, Pair bonding, Conditioned joy preferences

1. kirish

Noqonuniy giyohvand moddalar, qisman mezokortikolimbik dopamin (ULARA) tizimiga ta'siri orqali ularning xatti-harakatlariga kuchli ta'sirini o'tkazishni o'ylaydiKelley va Berrij, 2002; Nesse va Berridge, 1997; Nestler, 2004, 2005; Panksepp va boshq., 2002), ventral tegmental sohada (VTA) va loyihani turli frontbay hududlariga, shu jumladan, medial prefrontal korteks (PFC) va yadro akumbenslari (NAcc) dan tashkil topgan DA hosil qiluvchi hujayralardan tashkil topgan neyron o'ch. Aniqlangan maqsadga yo'naltirilgan xatti-harakatlarni avtomatlashtirishda muhim ahamiyatga ega bo'lgan bu yuqori himoyalangan neyron devorlar (Zaxm, 2000) - barcha hayvonlarga (masalan, oziqlantirishga (masalan,Narayanan va boshq., 2010; Palmer, 2007)) va turga xos bo'lgan (masalan, monogamli turdagi juftlarni bog'lash)Aragona va Vang, 2009; Curtis va boshq., 2006; Young va boshq., 2010)) - giyohvandlik moddalari ta'sirida sezilarli darajada o'zgaradi. Misol uchun, giyoh yoki amfetamin (AMPH) kabi psixostimulyar dorilarga o'tkir va / yoki takroriy ta'sir qilish oqibatida o'zgaruvchan DA ning chiqarilishi, DA retseptorlari ifodasi va sezuvchanligi, va mezokortikolimbik miya hududlarida joylashgan neyronal morfologiyaGenri va boshq., 1989; Genri va Oq, 1995; Xu va boshq., 2002; Nestler, 2005; Pirs va Kalivas, 1997; Robinson va boshq., 2001, 1988; Robinson va Kolb, 1997; Oq va Kalivas, 1998). Ushbu neyroxodispattsiyalar hayvonlarning xulq-atvorida dori bilan bog'liq o'zgarishlarga asoslangan bo'lishi mumkinRobinson va Becker, 1986), jumladan, ijtimoiy harakatlar (ko'rib chiqish uchunYoung va boshq., 2011)).

Bizning laboratoriyamizdagi so'nggi ishimiz, me'da-ichak yo'lida o'tadigan giyohvand moddalarni ekspluatatsiya qilishning ijtimoiy xulq-atvorga ta'sirini (masalan,Liu va boshq., 2010). Prairie voles - keng tarqalgan turmush qurish va / yoki juftlashganda (masalan, sherik imtiyozlari) tanish preferentsiyalarni tashkil etadigan ijtimoiy-monogam kemiruvchilarInsel va boshq., 1995; Uilyams va boshq., 1992; Winslow va boshq., 1993) va mesokorticolimbic DA - ayniqsa, NACC dagi DA nörotransmission - bu jarayon uchun muhim (Aragona va boshq., 2003, 2006; Aragona va Vang, 2009; Curtis va boshq., 2006; Gingrich va boshq., 2000; Liu va Vang, 2003; Vang va boshq., 1999; Young va boshq., 2010). Qiziqarli tomoni shundaki, AMP ta'sir qilish mezokortikolibik DA faolligi va erkak naychalaridagi neyrotransversiyani sezilarli darajada o'zgartiradi. Misol uchun, bitta AMPH in'ektsiyasi NAcc da hujayra tashqari DA darajasini sezilarli darajada oshirdi (Curtis va Vang, 2007). Bundan tashqari, ekologik kontekst bilan bog'langan holda konditsioner joy tanlovi (CPP) shakllanishini keltirib chiqaradigan AMPH ta'sirining uch kuni, NAcc-da retseptorlari ifodasini NAccda o'ziga xos tarzda o'zgartirdi (Liu va boshq., 2010). Shunisi muhimki, ushbu dori bilan davolanish juftlashtirilgan indikatorlik imtiyozlarining shakllanishiga to'sqinlik qildi, bu mezokortikolimbik DA nörotransmissionda AMPH bilan bog'liq bo'lgan o'zgarishlar AMPH tomonidan ushbu turdagi juftlarni bog'lashda buzilganligi sababli yuzaga kelishi mumkinligini ko'rsatmoqda (Liu va boshq., 2010).

Yuqorida tavsiflangan tadqiqotlar, AMPH-ning ijtimoiy bog'lanish va uning asosiy neyron mexanizmlarining zaifligini tekshirish uchun mukammal model bo'lib, ular faqat erkaklarda o'tkazildi. Shunday qilib, ayol jinsiy a'zolarda AMPHning xulq-atvori va neyrobiologik ta'siri haqida juda kam ma'lumotga egamiz. Ayol paxta tolalari AMPHga erkaklarga nisbatan ko'proq sezgir ekanligini ko'rsatish uchun dalillar mavjud (Aragona va boshq., 2007) va boshqa turlarda o'tkazilgan tadqiqotlar odatda AMPH va boshqa psixostimulyar dorilarning suiiste'mol qilinishi (hamjihatligi va neyrobiologik ta'siri)Becker va Xu, 2008; Fattore va boshq., 2008; Lynch, 2006). Misol uchun, ayol sichqonchani AMPga javoban ko'proq lokomotor faollik va yurak xurujini tezroq induktsiya ko'rsatadiLager va Robinson, 1988), kokain va metamfetaminning o'z-o'zini boshqarishini tezroq (Xu va boshq., 2004; Lynch, 2006; Lynch va Carroll, 1999; Roth va Carroll, 2004) va psixostimulyatorlarni olish uchun yuqori darajadagi motivatsiyani namoyish etadi (Roberts va boshq., 1989; Roth va Carroll, 2004) erkaklarga nisbatan. Bundan tashqari, psostostimulyatorlarga neurobiologik ta'sir ko'rsatishda jinsiy farqlar qayd etilgan, shu jumladan AMPH tomonidan indikatsiyalangan ALARR (Becker, 1990; Becker va Ramirez, 1981), DA metabolizmi (Lager va Robinson, 1988), va darhol erta gen ifoda (Castner va Becker, 1996). Shuning uchun ayol jinsiy a'zolarda AMPHning neyrobiologik ta'sirini o'rganish shafqatsiz giyohvand moddalar, ijtimoiy xulq-atvor va mezokortikolimbik DA o'rtasidagi munosabatlarni o'rganish bo'yicha ishlarni bajarish uchun muttasil vole modelini to'liq shakllantirish uchun juda muhimdir.

Hozirgi tadqiqot ayol jinsiy a'zolarda AMPH ta'sirining xulq-atvor va neyrobiologik ta'sirini o'rganish uchun mo'ljallangan. Biz ilgari erkaklar pririgi voles (CP)Liu va boshq., 2010) ayollarda AMPHning turli dozalarining xulq-atvorini tekshirish. Urg'ochi ayollarda AMPHga nisbatan yuqori sezuvchanlik darajasi erkaklarga qaraganda ko'proqAragona va boshq., 2007; Becker va boshq., 2001; Lager va Robinson, 1988), erkaklar uchun hisobot qilingan ayollarga qaraganda kamroq dozalarda AHM ni tashkil qilishini taxmin qildik. Bundan tashqari, AMF ta'sirini DA konsentratsiyasi va DA retseptorlari gen ekspressioni va turli mezokortikolimbik miya hududlarida ulanishga ta'siri ko'rib chiqildi. Biz AMPH ta'sirining retseptorlari va hududga xos tarzda ULARNING konsentrasiyasini va DA retseptorlari ifodasini o'zgartirishi mumkinligini taxmin qildik. Ushbu tadqiqot natijalari kelgusidagi ish uchun foydali tushunchani beradi, bu AMPHni ushbu turdagi urg'ochi ayollarda ijtimoiy harakatlarga ta'sirini o'rganadi.

2. Natijalar

2.1. 1ni sinash: AMPHni shartli indikator CPP

1 eksperimenti xotin-qizlar davrasida AMPH bilan bog'liq CPP uchun doz-javob koeffitsientini aniqladi. Ayollarning erkaklarga nisbatan doza-javob eğrisini oxir-oqibat solishtirish uchun, biz yaqinda erkaklar uchun ishlab chiqilgan paradigmaLiu va boshq., 2010). Mavzular tasodifiy AMPH [0.0 (XNUMX) konsentratsiyasi bilan ajratilgan to'rt tajriba guruhidan birigan= 20), 0.1 (n= 8), 0.2 (n= 12) yoki 1.0 mg / kg (n= 13)], ular AMF havoni tozalash seanslarida qabul qilishdi (batafsil ma'lumot uchun Eksperimental tartib-ga qarang). Barcha sub'ektlar yakuniy kondensatsion seansdan keyingi kundan boshlab preparatning sindromi bo'lmagan holatda CPP mavjudligi uchun testdan o'tkazildi. CPP sinovdan oldingi test bilan taqqoslaganda dori-bog'langan qafada o'tkaziladigan vaqtning sezilarli darajada oshishi bilan aniqlandi.

Faqat sho'rlik bilan davolash qilingan mavzular [0.0 mg / kg; t(19)= 1.65; p<0.12] yoki eng pastini o'z ichiga olgan fiziologik eritma [0.1 mg / kg; t(7)= 1.89; p<0.90] AMPH kontsentratsiyasi konditsionerlashdan oldin va keyin dori bilan bog'langan kamerada statistik jihatdan teng vaqt sarf qildi va shuning uchun CPP hosil qilmadi (Shakl 1A). Buning o'rniga, 0.2 [t(11)= 2.77; p<0.02] yoki 1.0 mg / kg [t(12)= 2.53; p<0.03] AMPH mustahkam CPP-ni namoyish etdi, chunki ular testdan oldingi testdan oldin dori bilan bog'langan kamerada ancha vaqt o'tkazdilar (Shakl 1A). Lokomotor faoliyatdagi farqlar giyohvand moddalarni davolashda oldin yoki keyin guruhlar orasida yoki guruhlar orasida qayd etilmagan (Shakl 1B).

Anjir. 1 

Amfetamin (AMPH) - ayol paxta teshiklarida konditsioner o'rinli holat (CPP) va lokomotor harakatlar. 0.0 kun davomida 0.1 (faqat sho'r) yoki 3 mg / kg AMPHni olgan ayollarni CPP tashkil qilmadi, chunki ular teng miqdorda vaqt ...

2.2. 2 eksperimenti: AMPH davolash mezokortikolimbik DA kontsentratsiyasini o'zgartirdi

2 eksperimenti PFC, NAcc, kaudat platamen (CP) va VTA (jumladan, MFC), jumladan, tanlangan miya joylarida,Shakl 2A). Mavzular tasodifiy ikkita eksperimental guruhdan biriga yoki 0.9% salin (1)n= 6) yoki 1.0 mg / kg AMPH eritmasida eritiladi (n= 6). Ushbu doz tanlab olindi, chunki ayollarda (1 eksperimenti) erkaklarda CPP va erkak (Aragona va boshq., 2007; Liu va boshq., 2010), bu ikkala jins uchun ham qiziqishlariga bog'liqligini ko'rsatmoqda. Barcha predmetlar inyeksiyadan keyin 30 min qurbon bo'lib, miya to'qimasida DA ning kontsentratsiyasi elektrokimyoviy tekshiruv (HPLC-ECD) bilan yuqori samarali suyuqlik kromatografiyasi yordamida o'lchandi.

Anjir. 2 

Mezokortikolimbik miya hududlarida bir marta AMPH (1 mg / kg) in'ektsiyasiga ta'siri. Medial prefrontal korteks (PFC), nukleus akumbens (NAcc), kaudat plyamen (CP) va ventral uchun to'qimalarni zanglash joylarining sxematik surati ...

Yagona AMP davolash Mezokortikolimbik DA tizimidagi hududga o'ziga xos tarzda ULARNING konsentratsiyasini o'zgartirdi (Shakl 2B). AMPH bilan davolangan sub'ektlar NAcc [t(10) = 2.06; p<0.03] va CP [t(10)= 2.07, p<0.03] sho'r suv bilan yuborilgan nazoratdan ko'ra. Biroq, PFKda guruh farqlari topilmadi [t(10)= 0.03; p<0.49] yoki VTA [t(10)= 1.41; p<0.09].

2.3. Sinovlar 3 va 4: takrorlangan AMPH maruzligi DA retseptorlari mRNA ifodasini o'zgartiradi va ulanish

3 va 4 eksperimentlari D1 retseptorlari va D2 retseptorlari mRNA ifodasi va D1-o'xshash va D2-shunga o'xshash retseptorlari ulash bo'yicha qayta takrorlangan AMPH davolash ta'sirini o'rganishdi. Erkaklar peshoblarining oldingi tajribalari shuni ko'rsatdiki, takroriy AXP ta'sir qilish (1.0 ketma-ketligi kuniga bir marta 3 mg / kg) NAcc 24da NA retseptorlari ifodasini sezilarli darajada o'zgartiradi va bu o'zgarish AMPH bilan indikatsiyalangan ijtimoiy bog'lanish (Liu va boshq., 2010). Shu sababli, ushbu giyohvand inyeksiya paradigmini ayollarda takroriy AMF ta'sirining neyrobiologik ta'sirini o'rganish uchun qo'lladik. Mavzular tasodifiy ikkita guruhdan biriga tayinlangan bo'lib, ular ipning in'ektsiyasi (nazorat, n= 6) yoki 1.0 mg / kg AMPH (n= 8), ketma-ket uch kun davomida kuniga bir marta. Barcha predmetlar so'nggi inyeksiyadan keyingi 24 h qurbon qilingan. D1 retseptorlari mRNA va D1 shunga o'xshash retseptorlari ulanishining zichligi NAcc va CP da aniqlandi, D2 retseptorlari mRNA va D2 kabi retseptorlari ulanishi NAcc, CP va VTA da o'lchandi. D1R mRNA va D1 shunga o'xshash retseptorlari ulanishi VTAda bu miya mintaqasida mavjud bo'lmasligi sababli o'lchandi (Weiner va boshq., 1991).

Yinelenmiş AMPH maruziyeti, retseptorlari va mintaqaga xos tarzda DA retseptorlari mRNA ifodasini o'zgartirdi. Takroriy AMPni davolashni olib boruvchi sub'ektlar NAXcda D1 retseptorlari mRNA belgilarini ancha yuqori darajada ko'rsatdi [t(12)= 2.85; p <0.01], ammo CP emas [t(12)= 1.96; p <0.07], sho'r suv bilan yuborilgan boshqaruvdan (Shakl. 3A va B). D2 retseptorlari mRNA belgilarida na NAcc [t(12)= 1.56; p <0.14] yoki CP [t(12)= 1.79; p <0.10] (Shakl. 3C va D.). Shunga qaramay, takroriy AMPH davolash VTA ichidagi D2 retseptorlari mRNA darajasini sezilarli darajada pasaytirdi [t(12)= 3.11; p <0.01] (Shakl. 3 va F).

Anjir. 3 

Dopamin retseptorlari mRNK da ayol replikatsiya voleidagi takrorlangan AMP'ning (1 ketma-ket kunlari uchun 3 mg / kg / kun) ta'siri. Yinelenmiş AMPH davolash, D1 reseptörü (D1R) mRNA'sını yadro accumbens (NAcc) ichida ko'tarilgan, ammo ...

Takrorlangan AMPH ta'sir D1-ga o'xshash retseptorlarga ta'sir ko'rsatmadi (Shakl. 4A va B) yoki D2 o'xshash retseptorlari (Shakl. 4C va D.) NAcc [D1-o'xshash: t(12)= 0.40; p <0.35, D2 o'xshash: t(12)= 0.77; p<0.23] yoki CP [D1 o'xshash: t(12)= 0.63; p<0.27, D2 o'xshash: t(12)= 0.91; p<0.19]. Shu bilan birga, AMPH bilan davolash qilingan sub'ektlar VTA-da D2-ga o'xshash retseptorlarni bog'lash darajasi sho'r suv bilan yuborilgan boshqaruvga qaraganda ancha past edi.t(12)= 1.91; p<0.04] (Shakl. 4E va F).

Anjir. 4 

Dopamin retseptorlari ulanish darajalariga ayol replikatsiya voleidagi takrorlangan AMPning (1 kuniga 3 mg / kg / kun) ta'siri. Qayta AMPH davolash D1 (A va B) yoki D2-kabi retseptorlari ulanish darajasini (C va D) o'zgartirmadi. ...

3. Munozara

Amaldagi tadqiqot ayol jinsiy a'zolarda AMPH ta'sirining xulq-atvori va neyrobiologik ta'sirini o'rganib chiqdi. Bizning ma'lumotlarimiz shuni ko'rsatadiki, AMPHning dozaga qaram bo'lgan ta'sirlari NAcc va CP-da DA konsentrasiyasini oshiradi va retseptorlari genining ifodasini o'zgartiradi va retseptor va mintaqaga xos tarzda bog'lanadi. Ushbu ma'lumotlar, oxir-oqibatda, ushbu turdagi urg'ochi ayollarning ijtimoiy xulq-atvoriga ta'sirini o'rganuvchi keyingi ishlar uchun foydali ma'lumot beradi.

CPP asosiy reinforcer bilan bog'langan ekologik kontekst uchun afzalliklarni aks ettiradi (Bardo va Bevins, 2000) - bu holda, AMPH - va odatda giyohvand mukofotining bilvosita o'lchami bo'lsa-da, xatti-harakatga bog'liq ravishda ishlatiladi. Bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, ayol piyoz sindromi AMP ni past dozadan o'rta dozalarda davolashdan keyin CPP hosil qiladi. Xuddi shu CPP paradigmidan foydalangan holda, erkak paxta dalalarida so'nggi natijalarga nisbatanLiu va boshq., 2010), bu ma'lumotlar birgalikda xotin-qizlar qobig'ida CPP uchun doz-javob eğrisinde chapga siljishni ko'rsatmoqda. Ayniqsa, 0.2 mg / kg yoki undan yuqori AMPH dozalari urg'ochidagi CPP ni keltirib chiqargan bo'lsa, 1.0 mg / kg yoki undan yuqori AMPH dozalari erkaklarda CPP ni yuborish uchun zarurLiu va boshq., 2010). Ayollarning doza-javob eğrisinde chapga qarab o'zgarishi, boshqa bir paradigma (paradigmaAragona va boshq., 2007) va urg'ochilarning xatti-harakatlarga nisbatan sezgir bo'lganligini va, ehtimol, foydali samaralarga nisbatan ko'proq himoyalanganligini bildiradi; AMPHni erkaklardan farqli ravishda - boshqa turlardaLager va Robinson, 1988; Xu va boshq., 2004; Lynch, 2006; Lynch va Carroll, 1999; Roberts va boshq., 1989; Roth va Carroll, 2004) va AMPH ning ayollarning ijtimoiy harakatlarida ijtimoiy ta'sirga ta'siri uchun muhim natijalarga ega bo'lishi mumkin.

Ushbu izlanishda, shuningdek, AHMni tatbiq etish - ayollarga nisbatan ta'sirchan dozalarda (1.0 mg / kg) - NAcc va CP-da VAK konsentratsiyasini oshirgan, ammo PFC yoki VTA emasligini aniqladik. Ushbu natijalar DNK konsentratsiyasining mintaqaga xos AMPH bilan bog'liqligini aks ettiradi. Ko'pgina turlarda o'tkazilgan ilgari tadqiqotlar, NACC va CFda AMM tizimlari (AMPH) dan so'ng qisqa vaqt ichida hujayra tashqari VO salınımının indüksiyonunu ko'rsatdiCho va boshqalar, 1999; Xov va Bowyer, 1999; Curtis va Vang, 2007; Di Chiara va boshq., 1993; Drevets va boshq., 2001), ushbu tadqiqotlarda ushbu hududlarda orttirilgan DA konsentratsiyasi AMF bilan bog'liq holda DAning chiqarilishini kuchayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Shu bilan birga, DA konsentratsiyasi DA sintezi va metabolizmidan ham ta'sirlanganda, bu spekülasyon boshqa tajribalarda sinov qilinishi kerak. Bundan tashqari, ayol jinsiy hujayralarida AHM ta'siridan keyin VTAda VOz konsentratsiyasining pasayishiga e'tibor qaratildi. Ushbu ta'sir sezilarli bo'lmasa-da (p <0.09), AMPH ning ushbu miya mintaqasidagi DA kontsentratsiyasiga ta'sirini istisno qilish yoki chiqarib tashlash uchun qo'shimcha tajribalar talab qilinadi.

Bizning ayol jinsiy a'zolaridagi AHM ta'sirining neyrobiologik oqibatlarini yanada yaxshiroq tushunish uchun biz takrorlangan AMP davolashda DA retseptorlari mRNA ifodasi va turli miya hududlarida ulanishni tadqiq qildik. Yaqinda Dvigatel retseptorlari ifodasini o'zgartirib, erkaklar va bolalarning ijtimoiy harakatlariga salbiy ta'sir ko'rsatadigan AMPH dozasi va in'ektsiya paradigmidan foydalanganmizLiu va boshq., 2010). Ma'lumotlarimiz shuni ko'rsatdiki, takroran AMP ta'sir qilish NACCdagi D1 retseptorlari mRNA darajasini sezilarli darajada oshirdi. Shu kabi, lekin ahamiyatsiz (p <0.07), CPda ta'sir qayd etilgan bo'lib, AMPH ushbu mintaqada ham D1R mRNA ekspresiyasiga ta'sir qilishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Genlarning ekspressionidagi ushbu o'zgarishlarga qaramay, AMPH ta'sir qilish NAcc yoki CP da D1 ga o'xshash retseptorlarning bog'lanish darajasini o'zgartirmadi. D1 ga o'xshash retseptorlarning ikki turi mavjud - D1 retseptorlari va D5 retseptorlari - ikkalasi ham retseptorlarni bog'lash tajribamizda ishlatiladigan D1 o'xshash ligand tomonidan belgilanishi mumkin edi. Biroq, D5 retseptorlari NAcc va CP da deyarli mavjud emas (Missale va boshq., 1998; Tiberi va boshq., 1991), bizning ma'lumotlar, ayniqsa, D1 retseptorlari oqsil darajasida o'zgarishning etishmasligini ko'rsatmoqda. Xuddi shunday, boshqa kemiruvchi turlari bo'yicha avvalgi ma'ruzalar AMPH yoki boshqa psixostimulyatorlarning qaytalanishining ushbu miya hududlarida D1 retseptorlari o'xshashligini yoki zichligini ishonchli tarzda o'zgartirmasligini ko'rsatdi (qarang:Pirs va Kalivas, 1997; Oq va Kalivas, 1998)), D1 retseptorlari agonistlariga NAcc neyronlarning dori-darmonlarni davolashdan keyingi bir oygacha javob berishini kuchayishiga qaramay,Genri va boshq., 1989; Genri va Oq, 1991, 1995). Shuningdek, AMX davolashdan so'ng ayollarda NAXC yoki CP ning D2 retseptorlari mRNA yoki D2-kabi retseptorlari ulanish darajalariga hech qanday o'zgarishlar bildirilmadi, bu kalamushlarda va sichqonlardaRichtand va boshq., 1997; Sora va boshq., 1992) va NACC D1 retseptorlari takroriy AMF ta'siriga javob berishda katta rol o'ynashi haqida taklif (Berk va Hyman, 2000).

Tadqiqotda qiziqarli topilma yana takrorlangan AMP davolash D2 retseptorlari genining ifodasi darajasini va D2-shunga o'xshash retseptorlarni ulash usullarini sezilarli darajada kamaytirdi. VKA ichidagi D2 retseptorlari A10 DA neyronlarning somatodendritik hududlarida (VTA va proektdan mezocorticolimbic joylarga yo'naltirilgan DA prozeksiyon neyronlari) joylashgan ()Aghajanyan va Bunney, 1977; Mercuri va boshq., 1997; Oades va Halliday, 1987; Oq va Vang, 1984b). Ushbu retseptorlar autoreseptorlar sifatida ishlaydi va ularning faollashuvi hujayra membranasining hiperpolarizatsiyasiga va hujayra olovini inhibitlashga olib keladi (Mercuri va boshq., 1997) (ko'rib chiqish uchun qarang (Mercuri va boshq., 1992)), NAcc (masalan,Usiello va boshq., 2000). Shunga mos ravishda, D2 retseptorlari blokirovkasi yoki genlarni olib tashlash, A10 hujayra inhibisyonunun etishmasligi va har qanday ogohlantirishga javob sifatida DAC'nin keyingi NAcc'ye toshib ketishiga olib keladi (Mercuri va boshq., 1997; Rouge-Pont va boshq., 2002). Shu bois, ushbu tadqiqotda qayd etilgan VTA ichidagi D2 retseptorlarining pasayishi ayol platinada vujudga kelgan somatodendrit otoreseptorlarning AMF tomonidan indikatsiyalanadigan past-regulyatsiyasini ko'rsatishi mumkin. Avtomatik retseptorlari zichligi A10 DA neyronlarning faoliyat tezligi bilan teskari bog'liqdir (Oq va Vang, 1984a), bu ta'sir NAcc da rivojlangan DA surtish va nörotransmission mumkin. Xuddi shunday, avvalgi tadqiqotlar A10 DA neuronlarida somatodendrit otoreseptorlarning takroriy psixostimulyator ta'siridan keyin oshqozonligini namoyon etdi va natijada A10 DA hujayralarining spontan faoliyati va bazal tortish tezligiGenri va boshq., 1989), giyohvand moddalarni davolashdan so'ng kunlar davom etishi mumkin (Ackerman va White, 1990). Shuni ta'kidlash kerakki, D2 va D3 retseptorlari VTA-da ifodalanadi va dopaminergik neonlardaDiaz va boshq., 1995; Mercuri va boshq., 1997), D2 shunga o'xshash retseptorlari ulashidagi mavjud pasayishning reseptor pastki tiplarining har ikkalasida yoki har ikkala o'zgarish bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatib o'tish mumkin. AMPH ta'siridan kelib chiqqan o'ziga xos retseptorlari pastki turini bilish D2 kabi D3 kabi retseptorlari sifatida DA neyronlarning otorizor inhibisyonu uchun zarur bo'lgan ma'lumotlarni tahlil qilish uchun muhimdir (Mercuri va boshq., 1997; Rouge-Pont va boshq., 2002). Shunga qaramay, D3 retseptorlari ifodasi D2 retseptorlari bilan solishtirganda VTA ichida juda kamBouthenet va boshqalar, 1991) va spiperon D2 uchun D3 retseptorlari (masalan,Missale va boshq., 1998), D2 shunga o'xshash retseptorlari bilan bog'lashdagi mavjud effektlar D2 retseptorlari o'rniga D3 darajasida ma'lum bir pasayishni namoyon qilishi mumkin.

Ayollarda takroriy AMF ta'sirining neyrobiologik ta'siri ilgari erkaklar peshoblari ichida topilganlar bilan o'xshashliklarni ko'rsatadi (Liu va boshq., 2010), ikkita muhim farq bor. Birinchidan, AMPH tajribasi har ikki jinsdagi NAcc da D1 retseptorlari mRNA-ni kuchaytirgan bo'lsa-da, bu funktsional natijalar faqatgina erkaklarda saqlanib qolindi (ya'ni ayollarda D1-kabi retseptorlari ulanish darajasida hech qanday o'zgarish yuz bermadi, AMPH esa NAcc D1 retseptorlari oqsil darajasini oshirdi erkak). Bu farqlar ushbu funktsional natijalarni aniqlash uchun turli xil miqdoriy metodlarni qo'llash orqali (masalan, ayollarda g'arbiy blokirovkalash ishlatilgan bo'lsa), yoki NACC ichidagi D1 retseptorlari ustida takrorlangan AMPni davolashning jinsga xos ta'sirini ko'rsatishi mumkin paxta tolasi. Ikkinchidan, AMPH davolash D2 reseptörü mRNA ekspresyonuna VTA'ta erkaklar teri ustidagi (Liu va boshq., 2010), ammo ayollarda D2 retseptorlari ulanish darajasini sezilarli darajada kamaytirdi, bu AMPHning neyrobiologik ta'sirlari jinsga xosdir. Ushbu fikr AMPH davolashdan so'ng gen ekspozitsiyasidagi jinsiy farqlarni ko'rsatuvchi boshqa turdagi topilmalar tomonidan qo'llab-quvvatlanadi (Castner va Becker, 1996).

Mezokortikolimbik DA tizimida AMPH tomonidan kiritilgan o'zgarishlar o'zgarishlarga olib keladigan ijtimoiy harakatlarda muhim natijalarga olib kelishi mumkin. Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, kattalar erkak va ayol juftlik juftlik juftlikdan keyin doimiy juftlik hosil qiladi (Carter va boshq., 1995; Uilyams va boshq., 1992; Winslow va boshq., 1993) va NAcc DA bu xatti-harakatni har ikki jinsda ham retseptor-o'ziga xos tarzda boshqaradi: D2-shunga o'xshash retseptorlarning faollashuvi osonlashadi va D1-shunga o'xshash retseptorlarning faollashishi sherikni tanlash tartibini inhibe qiladiAragona va boshq., 2003, 2006; Aragona va Vang, 2009; Gingrich va boshq., 2000; Liu va Vang, 2003; Vang va boshq., 1999). Shunga o'xshab, meksokortikolimbik miya hududlarida, shu jumladan, bu erda xabar berilgan AMPH-modifikatsiyasining o'zgarishi, juft-juftlararo munosabatlarda chuqur oqibatlarga olib kelishi mumkin. Masalan, NAXdagi D1-shunga o'xshash retseptorlarning AMPH-ning kuchayishi erkaklarda AMPH-ning sheriklik imtiyozlarini shakllantirishi (masalan,Liu va boshq., 2010), chunki NAcc D1 retseptorlari faollashuvi juftlashtirilgan indikatorlik imtiyozlarini inhibe qiladi (Aragona va boshq., 2006). Bundan tashqari, AMX davolashda D1 retseptorlari dori-darmonli blokirovkasi AMP bilan bog'liq bo'lgan sherik-imtiyozli shakllanishni yo'qotdi, bu esa AMPHning D1 retseptorlari vositasida mexanik mexanizmni (Liu va boshq., 2010). Buning o'rniga, ayollarda mavjud bo'lgan topilmalar (masalan, VTA ichidagi D2 retseptorlari ifodasini kamaytirish) bilan bog'liq autoreseptorlarni inhibitatsiya qilishning yo'qligi sababli, NAcc ning juftlashuvidan kelib chiquvchi DA relizi, AMPH bilan davolash qilingan mayda-chuqurlarda kengaytirilishi mumkin. ULARNING kontsentratsiyasida kuchli ko'tarilish past yaqinlik D1 retseptorlarini faollashtiradi (Richfield va boshq., 1989), bu neuroadaptation ayollarda ijtimoiy bog'lanish uchun muhim xatti-oqibatlarga olib kelishi mumkin.

Xulosa qilib aytganda, ushbu tadqiqot AMPH ning xulq-atvori bilan mos keladigan dozasi ushbu turning monogamous ijtimoiy harakati bilan shug'ullanadigan asosiy kontaktli ayol juftliklari mezocorticolimbic DA tizimida ULARNING konsentratsiyasini va retseptorlari ifodasini o'zgartirilishini ko'rsatmoqda. Ushbu natijalar AMPH ning er-xotin bog'lanishiga va shu bilan bog'liq neyrokimyoviy mexanizmlarga ta'sirini o'rganish uchun ayol paxta dalalarida kelgusidagi tadqiqotlar uchun asos yaratadi.

4. Tajriba jarayonlari

4.1. Hayvonlar

Tutqunlikdagi ayol paxta dalalari (Mikrotus ochrogaster) Janubiy Illinoysning janubiy qismidagi populyatsiyalardan kelib chiqqan 21 kundan keyin em-xashaklangan va keyin bir xil jinsiy qardosh juftliklarida kedr yassi to'shaklari bo'lgan (29 × 18 × 13 sm) plastik qafaslarda joylashtirilgan. Ular 14: 10 nuri ostida saqlandi: qorong'u aylanish (0700 soatda yonadi) ad libitum oziq-ovqat va suvga kirish. Harorat 21 ± 1 ° C darajasida saqlanib qoldi. Ushbu tadqiqotda ishlatilgan barcha hayvonlar 90 va 120 kun orasida bo'lgan. Tajribalar Florida Davlat Universitetida Institutsional Hayvonlarni Qo'llab-quvvatlash va Foydalanish Qo'mitasining ko'rsatmalariga muvofiq o'tkazildi.

4.2. Konditsioner joy tanlovi paradigmasi

CPP apparati oldindan tasvirlangan va vizual ravishda farqli bo'lgan ikkita plastik qafasdan (oq va qora rangdan iborat) bir xil bo'lgan va bir-biriga ichi bo'sh bo'lgan quvur (Aragona va boshq., 2007; Liu va boshq., 2010). Biz yaqinda erkaklar uchun ishlab chiqarilgan konditsioner paradigma (Liu va boshq., 2010). Qisqasi, barcha sub'ektlarga 30 kunida 1 min old sinov taqdim etildi va har bir qafada sarf qilingan vaqt miqdori aniqlandi. Pre-sinov vaqtida kam vaqt sarflaydigan hujayra dori-bog'langan hujayra sifatida belgilandi, ikkinchisi esa sho'rlangan juftlashgan qafas sifatida belgilandi. Konditsionatsiya keyingi uch kun (kunlar 40-2) uchun kuniga ikki dona 4 daqiqalik sessiya davomida yuz berdi. Ertalabki mashg'ulotlarda (0900-H) sub'ektlar, eritmadan oldin darhol eritilgan 0.0, 0.1, 0.2 yoki 1.0 mg / kg d-AMPH sulfatini (Sigma, Sent-Luis, MO, AQSH) intraperitoneal (ip) dorivor hujayra ichiga kiritilgan. Kunduzgi mashg'ulotlarda (1500-H), fiziologik eritma ichiga joylashtirilgunga qadar, eritrotsitlar sho'rni in'ektsiya qilishdi. Ushbu ikki mashg'ulot kunlik trening dasturida kalamushlarda ishlatilgan (Campbell va Spear, 1999; Zhou va boshq., 2010) va oldingi ishda erkaklarLiu va boshq., 2010). Bundan tashqari, ushbu paradigma tanlangan edi, chunki bizning uchuvchi ma'lumotlar muvozanatlashtirilgan va qattiq qarshi / paradigmalar bilan taqqoslanadigan sub'ektlar orasida (nashr qilingan ma'lumotlar) farq qilmadi va standart sinovdan o'tgan inkassatsiya va to'qimalarni yig'ish rejalari keyingi tajribalarda DA marker ifodasini o'lchash uchun muhim bo'lganligi sababli shuningdek, erkaklar paxta tolasidan olingan ma'lumotlar bilan bevosita taqqoslash uchunLiu va boshq., 2010). 5 kunida barcha sub'ektlar 30 min dan keyingi testda CPP mavjudligi uchun sinovdan o'tkazildi. Hayvonlarning hujayralar orasidan o'tgan vaqtlari oldingi va keyingi sinov davomida qayd etilgan va lokomotorlar ko'rsatkichi sifatida ishlatilgan.

4.3. To'qimalarni tayyorlash

Sinovlar 30 va 2 da yakuniy inyeksiyadan keyingi Sinxron 24 va 3 h ekspluatatsiyadan keyin 4 minut tezlik bilan qisqartirildi. Miyalari tezda olib tashlandi va -80 ° C da saqlanmasidan oldin quruq muzda zudlik bilan muzlatildi. 2 eksperimentidan olingan miyalar 300 mkm ga kesma qilib kesilgan va bo'limlar Superfrost / plus slaydlarida eritilgan. Paxinlar va Watson rat miya atlasi (Paxinos va Watson, 1998) turli xil miya hududlarini, jumladan, PFC (Plitalar 8-10), NAcc (Plitalar 9-11), CP (Plitalar 10-12) va VTA (Plitalar 40-43) ni aniqlash uchun ishlatilgan. 1 mm diametrli (Shakl 2A) va qayta ishlangangacha -80 ° C da saqlanadi. Mezokortikolimbik miya mintaqasi bo'lmasa ham, CP bizning tahlilimizga kiritilgan, chunki u NAcc va PFC singari VTA dan DAergic kiritishni oladi (Oades va Halliday, 1987), lekin shtatdagi sheriklar uchun imtiyozlarni shakllantirilishining "DAergic regulyatsiyasi" ga kiritilgani ko'rinmaydi (Aragona va boshq., 2003, 2006; Liu va Vang, 2003). 3 va 4 eksperimentlari uchun beyinlar 10 to'plamiga koronal tarzda kesilgan, ular Supernormal / plyus slaydlarida eritilgan.

4.4. DA ekstrakti va HPLC-ECD tahlillari

ULARNING ekstrakti oldindan aytib o'tilganidek bajarildi (Aragona va boshq., 2002), to'qimalar namunalari 50% EDTA bilan 0.1 mL 0.02 M perchloric kislotada sonikatsiyalashgan. ULARNING konsentratsiyasi ilgari ta'riflangan elektrokimyoviy topilma (HPLC-ECD) bilan yuqori samarali suyuqlik kromatografiyasi yordamida baholandi (Curtis va boshq., 2003) quyidagi istisnolar bilan. Ko'chma faz 75 mM natriy dihidrogen fosfat monohidrat, 1.7 mM 1-oktanesulfonik kislota natriy tuzi, 0.01% trietilamin, 25 um EDTA va 7% asetonitrildan tashkil topgan va pH 3.0% fosforik kislotasi bilan 85ga o'rnatildi. Oqim tezligi 0.5 ml / min edi. Standart egri va tepalik maydoni oldindan aytib o'tilganidek hisoblab chiqilgan (Aragona va boshq., 2003). Deteksiyon chegarasi namuna uchun ~ 10 pg edi.

4.5. D1 va D2 retseptorlari mRNA uchun in situ hibridizasyon

Experiment 3 dan boshlanadigan miya qismlarining muqobil to'plamlari qayta ishlandi joyida DA retseptorlari mRNA ning hibridizatsiya belgilarini. Antisens va sezgi riboproblari (Kaliforniya universiteti, Irvine, CAda doktor O. Civelli tomonidan saxiylik bilan taqdim etilgan) D1 va D2 retseptorlari mRNA etiketlemesi uchun ishlatilgan va ilgari ta'riflangan (Liu va boshq., 2010). Sinovlar 37 ° da 1 ° da har biriga tegishli DNK shablonunun 0.5 ig / ml.dan iborat transkripsiyadan optimallashtirilgan tamponda etiketlanadi [35S] -CTP, 4 mM ATP, UTP va GTP, 0.2 M dithitreytol (DTT), RNasin (40 U / ml) va RNK polimeraza (20 U / ml). Keyin DNK shabloni 1 U / ml DNaseI bilan hazm qilindi. Problar xromatografiya kolonnalari yordamida tozalangan (Bio-Rad, Herkules, CA) va keyin 50% deionlangan formamid, 10% dekstran sulfat, 3 × SSC, 10 mM natriy fosfat tampon (PB, pH 7.4), 1 dan tashkil topgan duragaylash tamponida suyultirilgan. × Denxardt eritmasi, 0.2 mg / ml xamirturush tRNK va 10 mm DTT 5 × 10 hosil qilish uchun6 cpm / ml.

4 min uchun 0.1 ° C da 4 M fosfat tamponlu sho'r suvda (PBS) 20% paraformaldehid ichida, 10 min uchun PBS ichida yuvilgan va 0.25 min uchun triaxanolamin (pH 8.0) uchun 15% sirkalik anhidrit bilan muomala qilingan o'ziga xos bo'lmagan ulanish. Keyin slaydlar 2 xlorid natriy sitratida (SSC) yuvilgan, etanol (ETOH) (70, 95 va 100%) borayotgan konsentratsiyasi orqali quritilgan va havo bilan quritilgan.

Har bir slaydda mos keladigan 100 mili hibridizatsiya eritmasi qabul qilindi 35S-etiketli prob, qopqog'ini yopishtirildi va keyin kecha davomida namlangan xonada 55 ° C da inkübe qilindi. Inkubatsiyadan so'ng, 2 × SSCda qopqoq slipslar chiqarildi, slaydlar 2 × SSCda 5 daqiqada ikki marta yuvindi va 37 ° C da 1-H uchun RNaz buferida (8 mM Tris-HCl, 0.8 mM EDTA va 0.4 M NaCl, pH 8.0) o'z ichiga oladi va 25 mg / ml RNaseA o'z ichiga oladi. Keyin slaydlar 2 min uchun SSC (1 × SSC, 0.5 × SSC va 5 × SSC) kontsentratsiyasining kamayishi bilan yuvindi va 0.1 × SSCda 65 ° C da 60 min uchun inkübe qilindi. Nihoyat, slaydlar xona haroratiga keltirildi, ETOH kontsentratsiyasining ortishi natijasida quritildi va havo bilan quritildi. BioMax MR filmi (Kodak, Rochesterda, NY) bo'limlari turli vaqt oralig'ida proba va mintaqaga qarab optimal autoradiogramlarni yaratish uchun topshirildi. NAcc va CP uchun D1R va D2R mRNA etiketli bo'limlari navbati bilan 14 va 60 h uchun mos keladigan bo'lsa, D1-o'xshash va D2-o'xshash retseptorlari uchun etiketli bo'limlar navbati bilan 15 va 6.5 h uchun belgilandi. VTA uchun D2R mRNA uchun etiketli tasniflar 60-h uchun topshirildi va DNNKSX-ga o'xshash ulanish uchun etiketli bo'lganlar 2-soat uchun qo'shildi. Shuningdek, har bir prob uchun RNKni nazorat qilish ham sinovdan o'tkazildi va kutilganidek, hech qanday etiketlanmadi.

4.6. DA retseptorlari autoradiografiyasi

4 eksperimenti uchun miya qismlarining muqobil to'plamlari D1-shunga o'xshash va D2 kabi retseptorli autoradiografiya uchun ishlangan. D1-ga o'xshash ligand [125I] SCH23982 va D2 o'xshash ligand [125I] 2'-iodospiperone PerkinElmer (Waltham, MA) dan olingan. DA retseptorlari autoradiografiyasi ilgari ta'riflanganidek amalga oshirildi (Aragona va boshq., 2006).

4.7. Ma'lumotlarni tahlil qilish

1 eksperimenti uchun testdan oldingi test bilan solishtirganda, testdan o'tgan vaqt davomida dori bilan bog'langan kafesda sarf qilingan vaqt davomida sezilarli o'sish, t-test. Lokomotor harakatlar oldingi va keyingi sinovdan lokomotivni (ichki o'zgaruvchan) va davolash yo'li bilan lokomotivni (sub'ekt-o'zgaruvchan) taqqoslash bilan ikki tomonlama takroriy o'lchovlar yordamida ANOVA yordamida tahlil qilindi. 2 eksperimenti uchun, har bir namunadagi DA konsentratsiyasi to'plangan to'qimalarning miqdorini nazorat qilish uchun ushbu namunaning umumiy protein konsentratsiyasi yordamida normallashtirildi. ULARNING kontsentratsiyasining normal qiymati (pg / mg to'qimasi) keyinchalik sho'rlangan eritmaning o'rtacha O'Z konsentrasiyasiga nisbatan foizga aylantirildi. Har bir miya mintaqasi uchun guruhlar orasidagi DA zichligi% a t-test. 3 va 4dagi eksperimentlarda autentarogramlar kompyuterda tasvirlash dasturi (NIH IMAGE 1.60) yordamida NAcc, CP va VTA da mRNA etiketlashi yoki retseptorlari ulanishi optik zichligi uchun tahlil qilindi (PFC bu mintaqa javob bermaganligi sababli tahlilga kiritilmagan) 2 eksperimentida AMPH davolashda). NAcc, CP va VTA uchun tasvirni tahlil qilishning rostral / kaudal miqdori Experiment 2 uchun tavsiflangan edi. NAcc va CP o'rtasidagi neyroanatomik farq Paxinos va Watson rat miya atlasidan (Paxinos va Watson, 1998), shuningdek, etiketkaning shakli va oldingi kommissura o'rnini ko'rsatuvchi qo'llanma sifatida qo'llaniladi. Har bir miya maydoni uchun bo'limlar ob'ektlar orasidagi anatomik tarzda topilgan va har bir predmet uchun individual vosita hayvonlarning har bir miya mintaqasidan uch qismda ikki tomonlama optik zichlikni o'lchab olingan. Fonning zichligi har bir bo'lakning o'lchovidan chiqarildi. Oxirgi optik zichliklarni sho'rlanishni nazorat qilish vositasi foiziga aylantirildi. MRNA yoki miya hududida ulanish darajalariga oid guruhdagi farqlar har bir DA retseptorlari uchun t-test. Muhimlik darajasi aniqlandi p

rahmat

Kevin Young va Adam Smitga qo'lyozmalarni tanqidiy o'qishlari uchun minnatdormiz. Ushbu ish DAF31-25570 Milliy Sog'liqni saqlash institutlari KAYga, MHF31-79600-ga KLG-ga, DX01-19627, DAK02-23048 va ZXW-MHR01-58616-larga yordam berdi.

Izohlar

Qisqartmalar: AMPH, amfetamin; ANOVA, varyans tahlil qilish; Cp, kaudat piteni; CPP, shartli joy tanlashi; DTT, ditiotreitol; DA, dopamin; ETOH, o'rganish; HPLC, yuqori samarali suyuqlik kromatografisi; ip, intraperitoneal; PCF, medial prefrontal korteks; NAcc, nukleus akumbens; PBS, fosfat tamponlu sho'r; SSC, sho'rlangan natriy sitrat; PB, natriy fosfat tampon; VTA, ventral tegmental hudud

Adabiyotlar

  1. Ackerman JM, Oq FJ. Takrorlangan kokainni davolashdan so'ng, A10 somatodendritik dopamin autoreseptor sezgirligi. Neurosci. Lett. 1990; 117: 181-187. [PubMed]
  2. Aghajanyan GK, Bunney BS. Dopamin "otoreseptorlar": mikiontoforetik yagona hujayrali ro'yxatga olish ishlari bilan farmakologik xarakteristika. Naunin Schmiedebergs Arch. Farmakol. 1977; 297: 1-7. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Vang Z. Birgalikda kemiruvchi turdagi ijtimoiy tanlovni Dopaminni tartibga solish. Oldin. Behav. Neurosci. 2009; 3: 1-11.
  4. Aragona BJ, Curtis JT, Devidson AJ, Vang Z, Stephan FK. Sıçramada sirkan vaqtni o'rgatishning qiziqish va neyrokimyoviy tekshiruvlari. J. Biol. Ritmlar. 2002; 17: 330-344. [PubMed]
  5. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stefan FK, Vang Z. Erkak paxta teshiklarida sherik-imtiyozli shaklda dopaminning yadroviy akumbenslari uchun muhim o'rni. J. Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
  6. Argo BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Vang Z. Nucleus accumbens dopamine monogamous juftlik aloqalarini shakllantirish va parvarishlashda vositachilik qiladi. Nat. Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
  7. Aragona BJ, Detwiler JM, Vang Z. Amfetaminning monogamli paxta dalalarida mukofoti. Neurosci. Lett. 2007; 418: 190-194. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  8. Bardo MT, Bevins RA. Konditsioner joy tanlovi: giyohvand mukofotini preklinik tushunishga nima qo'shadi? Psixofarmakologiya (Berl.) 2000; 153: 31-43. [PubMed]
  9. Becker JB. 17 beta-estradiolining striatumga bevosita ta'siri: dopaminning tarqalishidagi jinsiy farqlar. Sinaps. 1990; 5: 157-164. [PubMed]
  10. Becker JB, Hu M. Jinsiy aloqada giyohvandlikning farqlari. Oldin. Neyroendokrinol. 2008; 29: 36-47. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  11. Becker JB, Ramirez VD. Amfetamindagi jinsiy farqlar katekolaminlarni in vitro jinsiy a'zolarining rat striatal to'qimasidan chiqarishni rag'batlantirdi. Brain Res. 1981; 204: 361-372. [PubMed]
  12. Becker J.B Molenda X, Hummer DL. Kokainga va amfetaminga qiziqishlariga javob berishda gender farqlari. Giyohvand moddalarni suiste'mol qilishda gender farqlanishiga vositachilik qilish mexanizmlari. Ann. NY Acad. Sci. 2001; 937: 172-187. [PubMed]
  13. Berke JD, Hyman SE. Qo'shadi, dopamin va xotiraning molekulyar mexanizmlari. Neyron. 2000; 25: 515-532. [PubMed]
  14. Boutenet ML, Souil E, Martres MP, Sokoloff P, Giros B, Schwartz JC. In situ hibridizatsiya histokimyosini qo'llagan holda miya formasida dopamin D3 retseptorlari mRNA'sining lokalizatsiyasi: DPAMIN D2 retseptorlari mRNA bilan taqqoslash. Brain Res. 1991; 564: 203-219. [PubMed]
  15. Kamp yassi, Robinson TE. Sensizatsiyaga ta'sir qilish. Surunkali D-amfetamin davolashning lokomulyatsiya, stereotip ko'rinish va miya monoaminlariga doimiy ta'sirida jinsiy farqlar. Behav. Brain Res. 1988; 30: 55-68. [PubMed]
  16. Campbell J, Spear LP. Amfetamin bilan indikator lokomotor faollashuviga erta ishlov berishning ta'siri va kattalardagi issiqda konditsioner joy afzalligi. Psixofarmakologiya (Berl.) 1999; 143: 183-189. [PubMed]
  17. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Sut emizuvchilar monogamining fiziologik substratlari: prairie vole modeli. Neurosci. Biobehav. Rev. 1995; 19: 303-314. [PubMed]
  18. Castner SA, Becker J.B. Amfetaminning ta'sirida jinsiy farqlar rat dorsal striatumda darhol erta gen ekspozitsiyasi. Brain Res. 1996; 712: 245-257. [PubMed]
  19. Cho AK, Melega WP, Kuczenski R, Segal DS, Schmitz DA. Qandli-pitamin dopamin va intravenöz va subkutan amfetamindan keyin stereotiplar bilan javob berish rejimlari. Sinaps. 1999; 31: 125-133. [PubMed]
  20. P, Bowyer JFni nazarda tutgan. Ko'p dozada D-amfetamindan so'ng miya harorati va kaudat / putamen mikrodialisatning amfetamin va dopamin darajalariga nisbatan vaqt kursi. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 890: 495-504. [PubMed]
  21. Curtis JT, Vang Z. Mikrotin kemiruvchilarida amfetamin effektlari: monogamoz va oqsilli vole turlari bo'yicha qiyosiy tadqiqotlar. Neuroscience. 2007; 148: 857-866. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  22. Curtis JT, Stowe JR, Vang Z. Striatal dopamin tizimidagi intraspesifik ta'sirlarning ijtimoiy va ijtimoiy bo'lmagan sohalarda differentsial ta'siri. Neuroscience. 2003; 118: 1165-1173. [PubMed]
  23. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Vang Z. Dopamin va monogami. Brain Res. 2006; 1126: 76-90. [PubMed]
  24. Di Chiara G, Tanda G, Frau R, Carboni E. Dopaminning amfetamin bilan nukleus akumbensidagi imtiyozli relefi haqida: vertikal ravishda implantatsiyalangan konsentrik dializ problari yordamida olingan dalillar. Psixofarmakologiya (Berl.) 1993; 112: 398-402. [PubMed]
  25. Diaz J, Levesk D, Lammers CH, Griffon N, Martres MP, Schwartz JC, Sokoloff P. Sichqon miyaidagi dopamin D3 retseptorlarini ifodalovchi neyronlarning fenotipik tavsifi. Neuroscience. 1995; 65: 731-745. [PubMed]
  26. Drevets WC, Gautier C, narx JC, Kupfer DJ, Kinahan pe, Greys AA, narx JL, Mathis CA. Inson ventral striatumda amfetamin bilan indikatsiyalangan dopaminning salınması eforiya bilan bog'liq. Biol. Psixiatriya. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  27. Fattore L, Altea S, Fratta V. Giyohvandlikda jinsiy farqlar: hayvonot va insoniy tadqiqotlar. Ayollar salomatligi (Lond. Engl.) 2008; 4: 51-65. [PubMed]
  28. Gingrich B, Liu Y, Kascio S, Vang Z, Insel TR. Dopamin D2 retseptorlari nukleus akumbensdagi ayollarning paxta teshiklarida ijtimoiy bog'lanish uchun muhimdir (Mikrotus ochrogaster) Behav. Neurosci. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
  29. Genri DJ, Oq FJ. Yinelenmiş giyoh ilovasi, sıçan yadrosidagi accumbens ichida D1 dopamin reseptörü duyarlılığının doimiy ravishda kuchayishiga olib keladi. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 882-890. [PubMed]
  30. Genri DJ, Oq FJ. Kokainga nisbatan xatti-harakatlarni sezgirlashning qat'iyligi parallel nükleus akumbens neuronlarının inhibisyonunu ziyoda. J. Neurosci. 1995; 15: 6287-6299. [PubMed]
  31. Genri DJ, Greene Ma, Oq FJ. Koksinning mezoaktsmens dopamin tizimida elektrofizyolojik ta'siri: takroriy qo'llanilishi. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989; 251: 833-839. [PubMed]
  32. Hu XT, Koeltzov TE, Cooper DC, Robertson GS, Oq FJ, Vezina P. Ventral tegmental maydon amfetaminni qayta ishlatish dopamin D1 retseptorlari yadrosidagi akumbenslarda signallashni o'zgartiradi. Sinaps. 2002; 45: 159-170. [PubMed]
  33. Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker J.B. Giyohvandlikning biologik asoslari, giyohvandni o'z-o'zini boshqarishiga moyillik. Neyropopsikofarmakologiya. 2004; 29: 81-85. [PubMed]
  34. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Monogam erkaklarda mating: xatti-harakatlar oqibatlari. Physiol. Behav. 1995; 57: 615-627. [PubMed]
  35. Kelley AE, Berrij K. Tabiiy mukofotlar neuroscience: giyohvandlik moddalariga tegishli. J. Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
  36. Liu Y, Vang ZX. Oksitosin va dopaminning nukleus akumbenslari xotin-qizlar platosida juftlik bilan birikma hosil bo'lishini tartibga solish uchun o'zaro ta'sir o'tkazishadi. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
  37. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Vang Z. Nucleus akumbens dopamin bir-birining monogamli kemiruvchi turlarida ijtimoiy bog'lanishning amfetamin bilan indikatsiyasini keltirib chiqaradi. Proc.Natl. Acad.Sci.USA 2010; 107: 1217-1222. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  38. Lynch WJ. Preparatning o'z-o'zini boshqarishiga qarshi zaiflikdagi jinsiy farqlar. Exp. Klinik. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. [PubMed]
  39. Lynch WJ, Carroll ME. Sichqonlarga tomir orqali o'z-o'zini boshqaradigan kokain va geroinni olishda jinsiy farqlar. Psixofarmakologiya (Berl.) 1999; 144: 77-82. [PubMed]
  40. Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G. Dopamin va dopaminerjik dorilarning asosli nigra pars kompaktalari va ventral tegmental maydonlarining nöronlarına qarshi elektrofizyolojik harakatlar. Hayot sci. 1992; 51: 711-718. [PubMed]
  41. Dapamin D2 retseptorlari etishmayotgan sichqonlardan dopaminerjik neyronlarda autoreseptor funktsiyasining yo'qolishi. Merkuri NB, Saiardi A, Bonci A, Picetti R, Calabresi P, Bernardi G, Borrelli E. Neuroscience. 1997; 79: 323-327. [PubMed]
  42. Missale C, Nash SR, Robinzon SW, Jaber M, Caron MG. Dopamin retseptorlari: tuzilishdan funksiyaga. Physiol. Rev. 1998; 78: 189-225. [PubMed]
  43. Narayanan NS, Guarnieri DJ, DiLone RJ. Metabolik gormonlar, dopamin davrlari va oziqlantirish. Oldin. Neyroendokrinol. 2010; 31: 104-112. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  44. Nesse RM, Berridge KC. Evolyutsiya nuqtai nazaridan psixologik narkotik foydalanish. Ilmiy. 1997; 278: 63-66. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Giyohvandlikning molekulyar mexanizmlari. Neyrofarmakologiya. 2004; 47 (Suppl 1): 24-32. [PubMed]
  46. Nestler EJ. Narkomaniya uchun umumiy molekulyar yo'l bormi? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  47. Oades RD, Halliday GM. Ventral tegmental (A10) tizimi: nevrologiya. 1. Anatomiya va ulanish. Brain Res. 1987; 434: 117-165. [PubMed]
  48. Palmer RD. Dopamin boqish xulq-atvorining fiziologik jihatdan bog'liq vositasi bormi? Trends Neurosci. 2007; 30: 375-381. [PubMed]
  49. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Miya hissiy tizimlarining giyohvandlikdagi o'rni: neyro-evolyutsion istiqbol va yangi "o'z-o'zini hisobot" hayvon modeli. Giyohvandlik. 2002; 97: 459-469. [PubMed]
  50. Paxinos G, Watson S Stereotaksik koordinatlarda Rat Brain. Academic Press; San-Diego, CA: 1998.
  51. Pirs RC, Kalivas PW. Amfetamin shunga o'xshash psixostimulyatorlarga nisbatan xulq-atvorni ifodalashning elektron model. Brain Res. Brain Res. Rev. 1997; 25: 192-216. [PubMed]
  52. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Sichqoncha markaziy asab tizimida dopamin D1 va D2 retseptorlari orasidagi anatomik va afinaviy holatni taqqoslash. Neuroscience. 1989; 30: 767-777. [PubMed]
  53. Rikhtand NM, Kelsoe JR, Kuczenski R, Segal DS. Amfetamin bilan davolash qilingan kalamushlarda xulqli sezuvchanlikning rivojlanishi bilan bog'liq dopamin D1 va D2 retseptorlari mRNA darajalarining miqdori. Neurochem. Int. 1997; 31: 131-137. [PubMed]
  54. Roberts DC, Bennett SA, Vickers GJ. Estrous siklida kalamushlarda progressiv nisbat jadvali asosida kokainning o'z-o'zini boshqarishiga ta'sir qiladi. Psixofarmakologiya (Berl.) 1989; 98: 408-411. [PubMed]
  55. Robinson TE, Becker J.B. Surunkali amfetamin preparati tomonidan ishlab chiqarilgan miya va xulq-atvorda o'zgarish: amfetamin psixozining hayvon modellarini baholash va baholash. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  56. Robinson TE, Kolb B. Amfetamin bilan avvalgi tajribalar natijasida ishlab chiqarilgan yadroviy accumbens va prefrontal korteks neyronlarida doimiy tizimli o'zgarishlar. J. Neurosci. 1997; 17: 8491-8497. [PubMed]
  57. Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. (+) - amfetamin bilan oldingi tajribalar natijasida ishlab chiqarilgan ventral striatumda (nucleus accumbens) dopamin nörotransmisyonini doimiy ravishda sezgirlash: erkin harakatlanuvchi kalamushlarda mikrodializ o'rganish. Brain Res. 1988; 462: 211-222. [PubMed]
  58. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokainning o'z-o'zini boshqarishi yadrodagi akumbens va neokorteksdagi dendritlar va dendritik kuraklarning morfologiyasini o'zgartiradi. Sinaps. 2001; 39: 257-266. [PubMed]
  59. Roth ME, Carroll ME. IV metamfetamin o'z-o'zidan qabul qilish va keyinchalik kalamushlarda progressiv nisbat jadvali ostida keyingi parvarishlashda jinsiy farqlar. Psixofarmakologiya (Berl.) 2004; 172: 443-449. [PubMed]
  60. Ruj-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. D2 retseptorlari tomonidan muhim tekshiruvlar: morfin va kokain tomonidan hujayrali dopaminda o'zgarishlar. J. Neurosci. 2002; 22: 3293-3301. [PubMed]
  61. Sora I, Fujiwara Y, Tomita X, Ishizu H, Akiyama K, Otsuki S, Yamamura X. Haloperidol yoki metamfetaminni davolashning ikki dopamin D2 retseptorining mRNA darajalariga ta'siri yo'qolgan miyada isoform bo'ladi. Jpn. J. Psychiatry Neurol. 1992; 46: 967-973. [PubMed]
  62. Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertran L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Jr., Caron MG. Ikkinchi D1 dopamin retseptorlari pastki turini kodlovchi genni klonlash, molekulyar xarakteristika va xromosomal belgilash: D1A retseptorlari bilan taqqoslaganda, kalamush miyada diferansiyali ekspressional naqsh. Proc. Natl. Akad. Sci. AQSh 1991; 88: 7491-7495. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  63. Usiello A, Baik JH, Rouge-Ponte F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E Dopamin D2 retseptorlarining ikki izoformining alohida vazifalari. Tabiat. 2000; 408: 199-203. [PubMed]
  64. Wang Z, Yu G, Cascio S, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2 retseptorlari orqali vositachilik tartibida xotin-qizlar uchunMikrotus ochrogaster): juftlarni bog'lash mexanizmi? Behav. Neurosci. 1999; 113: 602-611. [PubMed]
  65. Vayner DM, Levey AI, Sunaxara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P, Brann MR. Sichqon miyasida D1 va D2 dopamin retseptorlari mRNA. Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSh 1991; 88: 1859-1863. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  66. Oq FJ, Kalivas PW. Amfetamin va kokainga qaramlik bilan bog'liq bo'lgan neyroxodasturlar. Giyohvand moddalarga qaramlik. 1998; 51: 141-153. [PubMed]
  67. Oq FJ, Vang RY. A10 dopamin neyronlari: otoproteinlarning dopamin agonistlariga nisbatan sezuvchanligi va aniqlanishida rolik. Hayot sci. 1984a; 34: 1161-1170. [PubMed]
  68. Oq FJ, Vang RY. Sichqonning ventral tegmental sohasidagi dopamin otorizektorlarining farmakologik xarakteristikasi: mikiontoforetik tadqiqotlar. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984b; 231: 275-280. [PubMed]
  69. Uilyam JR, Kataniya KC, Karter CS. Xotin-qizlar trikotajida xotin-qizlar preferensiyalarini ishlab chiqish (Mikrotus ochrogaster): ijtimoiy va jinsiy tajribaning roli. Horm. Behav. 1992; 26: 339-349. [PubMed]
  70. Winslow JT, Hastings N, Karter CS, Harbaugh CR, Insel TR. monogam pushti bo'shlig'ida juftlarni bog'lashda markaziy vazopressin uchun rol. Tabiat. 1993; 365: 545-548. [PubMed]
  71. Young KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. Juftlarni bog'lab turadigan nevrologiya: ijtimoiy-monogam kemiruvchidan tushunchalar. Oldin. Neyroendokrinol. 2010 doi: 10.1016 / j.yfrne.2010.07.006. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  72. Yosh KA, Gobrogge KL, Vang ZX. Mezokortikolimbik dopaminning suiiste'mol va ijtimoiy xulq-atvorli giyohvandlik vositalari o'rtasidagi o'zaro bog'liqlikni tartibga solishdagi o'rni. Neurosci. Biobehav. Rev. 2011; 35: 498-515. [PMC bepul maqola] [PubMed]
  73. Zahm DS. Nucleus accumbens-ga diqqat bilan moslashuvchan javob berishning ayrim subkortikal substratlariga integral neuroanatomik kuzatasiz. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000; 24: 85-105. [PubMed]
  74. Zhou JY, Mo ZX, Zhou SW. Amfetamin tomonidan indikatsiyalangan konditsioner joy tanlovining rat miyasi bo'yicha markaziy neyrotransmiter darajalariga rinchofilinning ta'siri. Fitoterapiya. 2010; 81 (7): 844-848. [PubMed]