Dopamin tomonidan glutamaterjik uzatishni modullash: Parkinson, Huntington va Addiction kasalliklariga e'tibor (2015)

O'tish:

mavhum

Kirish

Dopamin (DA) motorli va kognitiv funktsiyalarda va mukofotni qayta ishlashda muhim rol o'ynab, neyromodulyator vazifasini bajaradigan katekolamin hisoblanadi.

DAning uzatilishi bo'yicha bizning asosiy tushunchamiz Substantia Nigra pars kompaktasi (SNc-A9) va Ventral Tegmental Area (VTA-A10) ni tushunadigan o'rta bo'g'inli DA tizimining ishlaridan kelib chiqadi. Birinchisi, DA neyronlari dorsal striatumga loyihalashtirilgan va nozik vosita funktsiyalarini boshqarishda markaziy rol o'ynaydigan nigrostriatal yo'lning kelib chiqishi. Buning o'rniga VTA ichidagi DA neyronlari mesostriatal yo'lni va ventral striatumga (yoki Nucleus accumbens, NaC) loyihani shakllantiradi (Paillet va boshqalar, 2010; Tritsch va Sabatini, 2012). HMiyadagi barcha bu turli funktsiyalarni VO shakllantiradi? Har ikkala elektron tizimda ham glutamatergik kirishlarni asosiy neyronlarga tartibga soluvchi va shuning uchun striatal chiqishni nazorat qiluvchi neyromodulyator sifatida ishlaydi. Striatal neyronlarning 95% dan ko'prog'i Markaziy Spiny Neurons bilan ifodalanadi (MSNs; Kreitzer, 2009) glyutamatergik proektsiyalar bilan simmetrik kontaktlarni assimetrik sinapslar hosil qiladi. Shu bois, DA neyronlarning faoliyati va DAning sinaptik yaraning yaqinida paydo bo'lishi sinaptik uzatishga, ichki ta'sirlanish va dendritik integratsiyaga tez ta'sir qiladi (Tritsch va Sabatini, 2012), Miyaning DA ning turli funktsiyalarini qisman tushuntirib beradi. Muhimi, GS glutamatergik uzatishni Glutamatergic kirishlarda presynaptcal tarzda joylashgan D2-R yoki GABAergic va Cholinergic interneuronsga eksitatory kirishlarni modulyatsiya qilish orqali mikslarga ta'siri orqali glutamatergik uzatishni o'zgartirishi mumkin.

IQizig'i shundaki, Parkinson, Huntington va narkomaniya bilan bog'liq kasalliklar, shu jumladan bir nechta neyrodejenerativ va nöropsikiyatrik kasalliklar glutamat va striatumda DA signalizatsiyasi bilan namoyon bo'ladi. Ushbu kompilyatsiya, nigrostriatal va mesostriatal tizimlarida GD bilan glutamaterjik transmisyonun modülasyonunun asosiy mexanizmlariga e'tiborimizni qaratamiz (shakl (Rasm 11).

  

Shakl 1

Nekrostriatal va Mesostriatal davrlari. Nigrostriatal va mezostriatal davrlarga eksitator kirishlarning sagital ko'rinishi.

Nigrostriatal o'choq

SNc loyihasining DA neyronlari dorsal striatuma. Ushbu tizim asosan ikki populyatsiyada o'zlarining aksonal prognozlari va DA retseptorlari ifodasi bo'yicha tasniflangan MSNlar tomonidan joylashtirilgan.

• ULARNING retseptorlari turi 1 (D1R) - mavjud bo'lgan MSNlar bevosita yo'lni hosil qiladi va ularning aksonlarini bazal ganglionlarning GABAergik chiqish yadrolariga yuborishadi, tGlobus Pallidus (GPi) va Substantia Nigra parse reticulata (SNr) ning ichki segmentini o'z ichiga oladi va bu o'z navbatida talamusning yadrolariga yuboriladi.
• ULARNING retseptorlari turi 2 (D2R) -muxsimon MSNlar bevosita yo'lni tashkil etadi va aksonlarini Globus Pallidus (GPe) ning tashqi qismiga yuboradi, bu esa Sub-Thalamic Nucleus (STN) ning glutamateriqik neyronlari uchun mo'ljallangan. STN neyronlari keyinchalik aksonlarini bazal ganglion chiqishi yadrolariga (GPi va SNr) yuboradi, bu erda ular inhibitör chiqish neyronlari ustida eksitatori sinapslar hosil qiladi.

To'g'ridan-to'g'ri va bilvosita yo'lni faollashtirish harakatga zid ta'sir ko'rsatadi:

1. to'g'ridan-to'g'ri yo'lning faollashishi talamokortikal proektsiyalarni yo'q qiladi va harakatlarni engillashtiradigan kortikal premotor davrlarini faollashtirishga olib keladi.
2. Buning o'rniga bilvosita yo'lning faollashtirilishi, premalokatsion haydovchini pasaytiradi va inhibitatsiya harakatlarini qisqartiruvchi (Kreitzer va Malenka, 2008).

• Qizig'i shundaki, bu model yaqinda e'tirozga uchragan va ikki yo'lning tizimli va funktsional ravishda bir-biriga bog'langanligi taklif qilingan (Dunah va Standaert, 2001; Calabresi va boshq. 2014).

D1R yoki D2R ustida harakat qilsangiz, DA, turli xil glutamatergic kirishlarda striatumda va sinaptik plastisiyani boshqarishda MSNning ekspluatatsiyasini boshqarish bilan bevosita va bilvosita yo'lning faoliyatiga turli xil tarzda modullashadi. Glutamatergik afferentlarning ko'pchiligi dorsal striatumga korteks va talamusdan kelib chiqadi. Kortikostriatal afferensiyalar vosita va kognitiv ma'lumotlarga ega bo'lishi mumkin bo'lsa, talamostriatallar mukofotni sarflash va uyg'unlik uchun ma'lumot beradi (Huerta-Okampo va boshqalar, 2014). Ushbu qarashga qaramasdan, kortikostriatal va thalamostriatal terminallar DNNUMX va D1 MSN bilan sinaptik kontaktlarni hosil qiladi va ular kiritilgan ma'lumotlar yaqinlashuvi, ular kabi MSN-larning faollashuvida ishtirok etishini ko'rsatadi.

Ushbu yo'llarda chuqur funktsional farqlar topildi, sinaptik funktsiyalarga kirib boruvchi farqlarga ega bo'lishni taklif qiladi (Smeal va boshq. 2008). Kelajakdagi ishlar to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita striatal yo'llarga va ularning funktsional oqibatlariga qarab ajratishni sezilishi kerak.

Mesostriatal o'choq

Ushbu kontaktlarning zanglashiga olib keladigan VTA da, DA neyronlari ventral striatumning D1 va D2 MSN-larini loyihalashtiradi. Ventral striatumda D1 va D2 mikslarning mavjudligi yaxshi aniqlangan bo'lsa-da, NAc'dan keltirilgan proektsiyalar dorsal striatum uchun ajratilgan bo'lishi mumkin emasligini ko'rsatuvchi bir qancha dalillar mavjud. Darhaqiqat, D1 va D2 ikkala MSN ventral pallidi uchun, D1 MSN esa to'g'ridan-to'g'ri VTA ni loyihalashi mumkinligini ko'rsatdi (Lu va boshqalar, 1998; Zhou va boshqalar, 2003; Smit va boshq. 2013). Ushbu farqlarga qaramay, NAc'teki D1 va D2 MSN'lerin turli elektrofizyolojik xususiyatlari sergilediği yaxshi belgilangan (Paillé va boshqalar, 2010; Pascoli va boshq. 2011b, 2014b) va VTA stimulyatsiyasiga turli xil javoblar (Grueter va boshqalar, 2010; Paill va boshq. 2010). D1 va D2ni o'z ichiga olgan ushbu aniq segregatsiyaga qaramasdan, D1Rs va D2Rs (Matamales va boshqalar, 2009).

Xuddi nigrostriatal o'chirib, DA, prefrontal korteks, amigdala va hipokampadan glyutamaterjik sintaptik kirishlarni modullashtiradi va birlashtiradi. Qizig'i shundaki, DNNUMX va D1-ning turli xil eksitatori yozuvlarida sinaptik plastisitaning turli shakllari tasvirlangan, ular maxsus mukofotlar bilan bog'liq xatti-harakatlar natijalari uchun DA signaliga to'g'ri keladigan neyronal faoliyatning o'ziga xos modelini talab qiladi (Paillet va boshqalar, 2010; Pascoli va boshq. 2014b).

DA retseptorlari va signalizatsiya yo'llari

ULARNING uzatilishi guanin nukleotidlarni majburiy oqsillar bilan bog'laydigan retseptorlari (GPCRs) tomonidan boshqariladi. Ular metabotropik retseptorlari bo'lib, ular 7 ta transmembranli G-oqsillarga qo'shilib, ikkinchi elchilarning shakllanishiga olib keladi va keyinchalik signalizatsiya kaskadlarining faollashuvi yoki inhibisyoniga olib keladi. Hozirgacha beshta turli xil DA retseptorlari klonlangan bo'lsa-da, ularning ikkita asosiy populyatsiyada ularning tuzilishlari va ularning farmakologik xususiyatlari bo'yicha ularni tasniflash mumkin: (a) D1 o'xshash retseptorlari (D1 va D5), bu esa CAM ishlab chiqarishni rag'batlantiradi; va (b) hujayra ichidagi cAMP darajasini kamaytiradigan D2 o'xshash retseptorlari (D2, D3 va D4). D1 shunga o'xshash va D2 shunga o'xshash retseptorlarning qarama-qarshi yo'nalishlarda cAMP kontsentratsiyasini modulyatsiya qilish qobiliyati va shuning uchun past oqim signali transduksiyasi o'ziga xos G proteinlari bilan o'zaro bog'liqligiga bog'liq.

D1 shunga o'xshash retseptorlari miyada eng ko'p ifoda etilgan DA retseptorlari bo'lib, ular asosan oldingi ichakda joylashgan va D2-ga o'xshash oila bilan taqqoslaganda, (Tritsch va Sabatini, 2012). DA ning D1-o'xshash retseptorlari bilan birikishi adenilil tsiklaza faolligining oshishiga va natijada cAMP darajasida o'sishiga olib keladi. Ushbu yo'l oqsil kinaz A (PKA) ning aktivatsiyasini va turli substratlarni fosforillanishini va shuningdek, umumiy D1R javobiga yordam beruvchi darhol erta gen ekspressionini indüksiyasini (Beaulieu va Gainetdinov, 2011). DARPP-32 (DA va cAMP-regulyatsiya qilingan fosfoprotein, 32kDa) DA tomonidan faollashtirilgan eng ko'p o'rganilgan PKA substratlaridan biridir va dopaminozeptseptiv neyronlarga ma'lumotni integratsiya qilish mexanizmini ta'minlaydi (Svenningson va boshq. 2004). Protein Fosfataz-1 (PP-1) ning nazorat qilish yo'li bilan DARPP-32 neyronal eksitativlikni va glutamatergik uzatishni boshqaradi. CAMP / PKA / DARPP-32 yo'lining faollashuvi, MSNning yuqori darajadagi ta'sirlanish darajasiga o'tishini ta'minlaydigan L-turi Ca2 + kanallarining ochilishini kuchaytiradi (Vergara va boshqalar, 2003). Shu bilan birga, ushbu yo'lning faollashtirilishi AMPAR va NMDARlarning fosforillanishiga yordam berib, DA signalizatsiyasi orqali glutamatergik uzatishni to'g'ridan-to'g'ri nazorat qilish mexanizmini ta'minlaydi (Snyder va boshqalar, 1998, 2005).

D2R aktivatsiyasidan so'ng bir nechta modul effektlari mavjud. Avvalo, bu retseptorlar G / u oqsillari bilan birlashtirilgan va ularning faollashuvi DAMP-32 kabi past oqim oqsillarining (PKA maqsadlari) fosforillanishini kamaytirib, cAMP signalizatsiyasini salbiy tarzda modulyatsiya qiladi. Shu bilan birga, D2R ning Gbg subunitsiyalari orqali faollashuvi L-turi Ca²⁺ kanallarga kiritiladi va G-protein bilan birlashtirilgan ichakni qayta tiklashni faollashtiradi (K.⁺) kanallari (GIRK), shuningdek, DA ning sintezi va chiqarilishi qisqarishiga olib keladi (Kebabian va Greengard, 1971). Bundan tashqari, D2Rs, shuningdek, glutamatın salınımına ta'sir qolgan va Ech erkinligini kamaytirish hissa qo'shgan striatumda ChaT interneurons ustida bo'lgan eksitatör kirish ustiga presynatpical sifatida joy oladi (Surmeier va boshqalar, 2007).

Qizig'i shundaki, DA D1Rs uchun D2Rs bilan taqqoslaganda, Tonic yoki Phasic DA ning chiqarilishida to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita yo'lda boshqa ta'sir ko'rsatadi. Haqiqatan ham, phasing relef D1Rsni limbik kirishni osonlashtiradi, ikkinchidan, ikkilamchi ikkilamchi PFC kirishida D2R ni faollashtiradi (Floresco va boshqalar, 2003; Goto va Greys, 2005; Goto va boshq. 2007). ULARNING GURULARINI qabul qiluvchi miya hududlarining funktsiyalarini o'zgartirishi turli ta'sirlarni hisobga olish muhimdir. Haqiqatan ham, ushbu hududlarga eksitatori kirishlarning o'zgargan DA modulatsiyasi ko'p neyrologik kasalliklarning patofizyologiyasida muhim rol o'ynaydi (Goto va boshqalar, 2007).

NMDAR va AMPARlarning DA modulyatsiyasi

ULAR turli darajalarda harakat qilish orqali glutamatergic sinapsning ishlashini modullashtiradi. Klassik nuqtai nazar, DA ning ionotropik glutamat retseptorlari faoliyatini AMPAR-uyg'otuvchi javoblarni qisqartirish va NMDAR-uyg'otuvchi javoblarning ko'payishi bilan tartibga solishi mumkinligini ko'rsatadi (Cepeda va boshq. 1993; Levine va uning hamrohlari, 1996; Cepeda va Levine, 1998; Graham va boshqalar, 2009). Xususan, D1R ning faollashuvi odatda NMDARga bog'liq toklarning kuchlanishiga olib keladi, D2Rning faollashishi esa AMPARga bog'liq reaktsiyalarning pasayishiga sabab bo'ladi. Ushbu ko'rinish dopaminerjik terminallar MSN burmalari bo'yida sinaptik kontaktlarni hosil qiladigan striatumda muhim ahamiyat kasb etadi, bosh esa glutamateriqik terminallardan kirishlarni oladi (Surmeier va boshqalar, 2007).

Qizig'i shundaki, kortikostriatal sinapsdagi NMDARlarning o'ziga xos xususiyatlari bor. Haqiqatan ham, agar GluN2B bu miya hududida ifodalangan ustun tartibga soluvchi subunitni ifodalasa ham (Dunah va Standaert, 2001), GluN2A emas, balki GluN2B o'z ichiga olgan NMDAR'lar sinoptik transmigratsiyaga sabab bo'ladi, bu kortikostriatal neyronlarning faollashuvini o'z ichiga olmaydi, biroq MSI sinapslarida (Schotanus va Chergui, 2008a). Qizig'i shundaki, yaqinda o'tkazilgan ma'ruzalar GluN2A va GluN2B subunitsiyalari striatal MSNlarda glutamatergik translyatsiyaga turlicha ta'sir o'tkazishni taklif qildi (Paoletti va boshqalar, 2008; Jocoy va boshqalar, 2011). GluN2A ning genetik siljishi yoki farmakologik blokadasi NMDARga qarama-qarshi javoblarning D1R-vositachiligini oshiradi, ammo GluN2B ning inhibisyoni bu potentsatsiyani pasaytiradi, bu ularning o'z funktsiyalari muvozanatini ta'minlaydi. Bundan tashqari, GluN2A subunitsiyalari asosan D1-MSN-larda NMDA reaktsiyalariga yordam beradi, GluN2B subunitlari D2R hujayralarida NMDA reaktsiyalarida ko'proq ishtirok etadi (Paoletti va boshqalar, 2008; Jocoy va boshqalar, 2011).

DNNUMXR stimulyatsiyasining sinamtik membranada NMDAR subunitlarini aylanishiga ta'sirini o'rgangan. D1R ning farmakologik faollashuvi NMDARs sirt darajasini oshiradi (Hallett va boshq. 2006; Paoletti va boshq. 2008) va tirozin kinaz Fynni stimulyatsiya qilish orqali sinaptozomal membran fraktsiyasidagi NMDAR lokalizatsiyasi (Dunah va boshqalar, 2004; Tang va boshq. 2007). Batafsil ma'lumotga ko'ra, D1R agonisti (SKF38393) bilan davolash GluN2A o'z ichiga olgan NMDAR'larning sezilarli kamayishiga va umurtqa bosh kengligining birgalikda o'sishiga olib keladi (Vastagh va boshqalar, 2012). Qizig'i shundaki, GluN2A antagonisti (NVP-AAM077) va D1R agonistlari bilan kortikostriatal tilimlarni birgalikda davolash faqat SKF38393 bilan kuzatilgan dendritik orqa miya boshining kengligini oshirdi. Aksincha, GluN2B antagonisti (ifenprodil) D1 aktivatsiyasidan kelib chiqqan har qanday morfologik ta'sirni blokladi (Vastagh va boshq., 2012). Biroq, GluN2A-ning maxsus rolini to'liq tushunish uchun, vs. Striatal MSNlarda dendritik omurilik morfologiyasini modulyatsiya qilishda GluN2B o'z ichiga olgan NMDARlar.

D1R va D2R-musbat hujayralarida EGFP ni ifodalovchi BAC transgenli sichqonlari (Valjent va boshqalar, 2009) yaqinda bevosita va bilvosita yo'llarda MSNning DA-ga bog'liq modulyatsiyasini diqqat bilan tahlil qilish uchun foydalanilgan (Cepeda va boshqalar, 2008). O'tkazilgan tadqiqotlar bilan kelishilgan holda, glutamat uyg'otuvchi javoblarning D1Rga bog'liq modulatsiyasi to'g'ridan-to'g'ri yo'ldosh neyronlarning faollashuvi bilan bog'liq edi. Aksincha, glutamat bilan uyg'un javoblarning D2Rga bog'liq ravishda kamayishi bevosita yo'lga xos edi (Andr va boshqalar, 2010). Bundan tashqari, optogenetik va murakkab Ca kabi so'nggi va zamonaviy vositalar²⁺ tasvirlash D2 retseptorlarining faollashuvi glutamat relefining presinaptik modulatsiyasi orqali NMDARning ta'sirini kamaytirishini ko'rsatdi (Higley va Sabatini, 2010).

Masalan, striatal MSN sintezlarida D1Rs va NMDARlarning birgalikda mavjudligini tavsiflovchi bir necha tadkikotlar ikki retseptor sistemasi o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri molekulyar ta'sirning mavjudligini ko'rsatadi (Kung va boshqalar, 2007; Heng va boshq. 2009; Kruusmägi va boshqalar, 2009; Jocoy va boshqalar, 2011; Vastagh va boshq. 2012). Ushbu ikkita retseptorlari orasidagi to'g'ridan-to'g'ri shovqin asosan Lee va boshq. (2002), NMDAR ning GluN1 / GluN1A subunitsiyalari bilan D2R ning immunoprecipitatsiyasini ko'rsatgan. Ushbu o'zaro ta'sirlar statik emas, ammo D1R aktivatsiyasi bilan kamayadi (Lee va boshq. 2002; Luscher va Bellone, 2008). Bundan tashqari, GluN1A o'z ichiga olgan NMDARs bilan D2R bilan o'zaro ta'sirlashuvchi peptidlarni aralashtirish natijasida NMDAR oqimlarining modulatsiyasini yaratishga erishish uchun NMDA transmitsiyasida ushbu retseptor-retseptorlari ulanishining bevosita ishtirok etishi uchun etarli bo'ladi (Lee va boshqalar, 2002; Brown va boshq. 2010). Biroq, bu muammo ham murakkabroqdir, chunki G293R glynxNUMX subuniti (Fiorentini va boshqalar, Fiorentini va boshqalar, Fiorentini va boshqalar, Fiorentini va boshqalar) tomonidan plazmali membranaga qabul qilinadigan konstitutiv oligomerik kompleks hosil qilish uchun to'g'ridan- 2003). Bundan tashšari, bu œzaro ta'sir D1R ichkiizatsiyasini bartaraf etadi, odatda agonist stimulatsiyaga uchragan juda muhim adaptiv javob (Fiorentini va boshqalar, 2003).

Keyinchalik olib borilgan tadqiqotlar hipokampal sinapslarda D1R va NMDAR o'rtasidagi dinamik shovqinning rolini o'rganish uchun yuqori aniqlikdagi yagona nanopartikulyar jonli ko'rish usullarini qo'llagan (Ladepeche va boshq. 2013a). D1R va GluN1 o'rtasidagi peptid ta'sirida jismoniy shovqinni oldini olish D1Rning sinaptik stabillashuvini to'liq bartaraf etishga imkon beradi, bu esa D1Rlarning NMDAR bilan o'zaro ta'sirni talab qiluvchi mexanizm orqali glutamatergik sinapslarda dinamik ravishda saqlanishini bildiradi (Ladepeche va boshqalar, 2013a). Bundan tashqari, D1R / NMDAR kompleksining uzilishi retseptorlarni tezda yonma-qayta taqsimlash orqali NMDAR sinaptik tarkibini oshiradi va uzoq muddatli sinaptik potentsiyatsiyani qo'llab-quvvatlaydi (Ladepeche va boshqalar, 2013b). Ayniqsa, D1R faollashishi perisinaptik joylarda D1R / GluN1 ta'sirini pasaytiradi va NMDARsni uzoq muddatli potensiyatsiyani induktsiya qilishni qo'llab-quvvatlaydigan postsinaptik zichlikka kiradi (LTP; Argilli va boshq. 2008; Ladepeche va boshqalar, 2013b).

D2 tipidagi DA retseptorlari NMDAR bilan ham ta'sir o'tkazishadi. Postynaptic zichlikda D2Rs NGDAR bilan muayyan kompleksni GluN2B subunitining C-terminal maydoni orqali tashkil qiladi (Liu va boshqalar, 2006). Qizig'i shundaki, giyoh tomonidan DA stimulyatsiyasi (i) D2R / GluN2B ta'sirini kuchaytiradi; (ii) CaMKII ning GluN2B bilan assotsiatsiyasini kamaytiradi; (iii) GluN2B (Ser1303) ning CaMKII-ga bog'liq bo'lgan fosforilatsiyasini kamaytiradi; va (iv) MSNda NMDA retseptorlari bilan bog'liq oqimlarni inhibe qiladi (Liu va boshqalar, 2006).

ULARNING shuningdek AMPAR-larning faoliyatini AMPAR-uyg'otuvchi javoblarni kamaytirishga olib keladi (Cepeda va boshqalar, 1993; Levine va uning hamrohlari, 1996; Cepeda va Levine, 1998; Bellone va Luscher, 2006; Engblom va boshq. 2008; Mameli va boshq. 2009; Brown va boshq. 2010). Kulturlangan neyronlarda o'tkazilgan dastlabki tadqiqotlar striatal MSNlarda D1R ning faollashuvi AMPARlarning PHA bilan fosforilatsiyasini va shuningdek, joriy amplituda kuchlanishini oshiradi (Price et al., 1999). D2Rs antagonistlari SerxNUMX da GluR1 ning fosforilatsiyasini Ser845 da fosforillanishga ta'sir qilmasdan oshiradi (Håkansson va boshqalar, 2006). Xuddi shu ta'sir etikloprid, selektiv D2R antagonisti yordamida kuzatiladi. Aksincha, D2R agonisti quinpirol Ser1 da GluR845 fosforillanishini kamaytirdi (Håkansson va boshqalar, 2006). DA retseptorlarining modulyatsiyasi ham sinaptik membranalarda AMPARni noqonuniy aylanishini tartibga keltirishi mumkin. Xususan, D1R agonisti bilan davolash AMPA retseptorlari pastki qismining sirt namoyishini oshiradi (Snyder va boshqalar, 2000; Gao va boshqalar, 2006; Vastagh va boshq. 2012).

Sinaptik plastisitning DA modulatsiyasi

DA sinaptik kuchdagi uzoq muddatli o'zgarishlarni modellashtirishda muhim rol o'ynaydi. Striatumdagi sinaptik plastisitaning eng yaxshi xarakterli shakllaridan biri uzoq muddatli depressiya (LTD). Dorsal va ventral striatumda bu plastisitiya shakli mGluR5 va kuchlanishli kaltsiy kanallarining birgalikda faollashuvini talab qiladi va endokannabinoidlar (eKBlar) chiqarilishi bilan ifodalanadi. eCBlar retrogradly CB retseptorlari ustida harakat qiladi va glutamat salınım ehtimolini pasaytiradi (Robbe va boshqalar, 2002; Kreitzer va Malenka, 2005).

Qizig'i shundaki, tLTD ning shakli D2Rsning faollashishiga bog'liq, ammo bu dispersiyani dorsal striatumning bevosita yo'llarining MSN-lariga glutamaterjik kirishlarda ifodalanganmi-yo'qmi shubhalimi. Haqiqatan ham, eCB-LTD birinchi marta dorsal striatumning D2R MSN (Kreitzer va Malenka, 2007), ushbu plastinka shakli BAC transgenik sichqonlarda to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita yo'llarning D1R va DR2 striatal neyronlari (Wang va boshqalar, 2006). D2R-larni ifodalaydigan MNS sinapsidagi LTD ning ushbu shaklini ifodalash uchun mumkin bo'lgan tushuntirishlardan biri, har ikkala hujayra turida ham, D2R-ning indüksiyalashning to'g'ridan-to'g'ri bog'liqligi to'g'ridan-to'g'ri emas, balki kolinerjik internorezonalarda D2Rlarning faollashuviga bog'liq ( Vang va boshq. 2006).

Dorsal va ventral striatumdagi MSNga eksitatural kirishlarda uzoq muddatli potentsial (LTP) kamroq xarakterlidir va hozirgi vaqtda mavjud bo'lgan axborot yana ham bahsli striatal MChJ bilan taqqoslaganda turli laboratoriyalar tomonidan ushbu plastika turini keltirib chiqarish uchun foydalaniladigan protokollarning xilma-xilligi sabab bo'ldi. Dorsal striatumda, D1 MSNga LTP induktsiyasi D1Rsga bog'liq, D2-da esa, xuddi shu tarzda sinaptik plastisitura adenozin A2R (Shen va boshqalar, 2008; Pascoli va boshq. 2014a). Ham to'g'ridan-to'g'ri, ham bilvosita yo'llarda D1Rs va A2Rlarning faollashuvi va NMDARlarning birgalikda faollashuvi LTP (Calabresi va boshq., 1996), DARPP-32 va MAPKlarning fosforillanishiga olib keladi. 1992, 2000; Kerr va Wickens, 2001; Surmeier va boshq. 2014). Ventral striatumda yuqori chastotali stimulyatsiya (HFS) protokoli D1Rlarning faollashuviga asoslangan LTP shaklini chaqiradi, ammo D2R emas (Schotanus va Chergui, 2008b). Qizig'i shundaki, avvalgi ish D1 va D2 antagonistlari tomonidan LTP ning buzilishi ekanligini ko'rsatdi. LTP ning ushbu shakli DA konsentratsiyasiga bog'liq (Li va Kauer, 2004). Hujayra identifikatsiyasini ishlatib, yaqinda o'tkazilgan bir tekshiruv natijasida, D1 va D2 MSNda HFS-LTP indüklenirken, LTP'nin bu shakli kokainle davolash faqat to'g'ridan-to'g'ri yo'l orqali engellenmiştir (Pascoli va boshqalar, 2011b). Yozuvchilar NMDA va ERK yo'llariga qaram bo'lgan ushbu LTPning indüksiyon va ifoda qilish mexanizmlarini xarakterladilar. Kelajakdagi tadkikotlar LTP ning indirekt yo'lda joylashgan mexanizmlarini tekshirish va sinaptik plastisiyalarning ushbu shaklini kirishga xos tarzda ifodalash uchun talab qilinadi.

Striatal plastisitani boshqarishda DAning rolini Spike Time Time Dependent Plastisite (STDP) mexanizmlarini dorsal striatumda tahlil qilish yo'li bilan hal qilishdi. Ham D1, ham D2 MSNda sinabtik plastika Hebbian qoidalariga amal qiladi. LTP, postsinaptik spiking sinaptik faoliyatni (ijobiy vaqtni) kuzatib turganda, shuningdek, buyurtma bekor qilinganida (salbiy vaqtni belgilash) foydalanganda LTD foydalidir. Boshqa sinapslarga nisbatan, dorsal striatumda, DA sinaptik plastisitik belgilarini aniqlashda muhim rol o'ynaydi. To'g'ridan-to'g'ri yo'lda, ijobiy Vaqtni faqat D1 rag'batlantirilganda LTP hosil qiladi, aks holda u LTD ga olib keladi. Aksincha, D1Rs stimulyatori bo'lmaganida salbiy vaqtni ixtiro qiladi. Bilvosita yo'lda D2 signallari postsinaptik spikingni sinaptik stimulyatsiya bilan kuzatib borishi uchun talab qilinadi. D2Rs bloklangan va A2Rs stimulyatsiya qilinganida, xuddi shu juftlik protokoli LTP (Shen va boshq. 2008). Shunday ekan, dorsal striatumda DA modülasyonu, ikki tomonlama sinaptik plastisite Hebbian qoidalariga rioya qiladi. Ushbu qoidalarning barcha glutamaterjik kirishlar va ventral striatum too.

Parkinson kasalligi

Parkinson kasalligi (PD) fizyopatologiyasi Substantia Nigra pars compacta (SNpc) DA-bo'shatuvchi neyronlarning keng tarqalgan dejeneratsiyasi bilan bog'liq bo'lib, DA ning striatal prognostik neyronlarga etib borishi (Obeso va boshqalar, 2010). Nigrostriatal dopaminerjik yo'lning degeneratsiyasi striatal neyronal devredeki morfologik va funktsional o'zgarishlar, shu jumladan kortikostriatal glutamaterjik sintaptik me'moriy o'zgarishlar (Sgambato-Faure va Cenci, 2012; Mellon va Gardoni, 2013) va keyinchalik striatal sintaptik plastisiyani yo'qotishi (Calabres va boshqalar, 2014). Juda zarif bir ishda, DA denervation'in striatongiral va striatopallidal MSN'lerin bağlanmasına ta'siri asimetrisi (Day va boshqalar, 2006). Ayniqsa, DA ekspluatatsiyasi striatopallidal MSN-larda dendritik uzaylarda va glutamatergik sinapslarda chuqur kamayib ketishiga olib keladi, ammo striatongirral MSNlarda (Day va boshqalar, 2006).

So'nggi paytlarda DAN denervasyonunun turli darajalari, kortikostriatal sinaptik plastisitenin ikki xil va qarshi shakllarining indüksiyonunu va parvarishlashini sezilarli darajada ta'sir ko'rsatdi (Paill va boshqalar, 2010). Tugallanmagan (taxminan 75%) nigral denervatsiya MSNning kortikostriatal ta'siriga ta'sir qilmaydi, bu esa to'liq ziyon bilan olib tashlanadi. Ushbu natija shuni ko'rsatadiki, bu sinaptik plastisitivaning bu shakli uchun DQning muhim darajasiga ega bo'lishi kerak. Aksincha, to'liq bo'lmagan DA denervation, LTE'lerin MSN'lerin parvarishlashini sezilarli darajada o'zgartirib, erta motor parkinsoniy semptomlarda sinaptik plastisitenin bu turini muhim ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatadi (Paillé va boshqalar, 2010). PD Shen va boshq. (2008) D2R-expressing MSN-larda LTP nafaqat odatiy juftlik protokoli bilan, balki, LTDni indinga ma'lum bo'lgan tasdiqlangan protokol bilan ham uyg'unlashdi. Aksincha, D1R-ekspress MSN-larda an'anaviy ravishda LTP ni ishlab chiqadigan protokol CB1 retseptorlari blokiga sezgir bo'lgan, LTD ning kuchli shakli ishlab chiqaradi (Shen va boshqalar, 2008). Nörolojik faoliyat bilan to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita yo'l orqali nosimmetrikliklar o'rtasidagi muvozanatlar PDda kuzatilgan og'ir vosita tanqisligi ostida asosiy voqea sifatida ko'rsatilgan (Kalabres va boshqalar, 2014). PD modellarida eCB-vositachiligi yo'q, lekin D2R retseptorlari agonisti yoki eCB buzilishi inhibitörleri bilan davolash orqali qutqariladi (Kreitzer va Malenka, 2007), shuning uchun bevosita yo'llarning sinapsini eCB orqali vositachilik bilan depressiyasini DTdagi motor harakatlarini nazorat qilishda kritik o'yinchi sifatida ko'rsatgan.

MSN sinapslarida NMDAR subunit tarkibining o'zgarishi bu o'zgaruvchan ifloslanish ifodasini (Sgambato-Faure va Cenci, 2012; Mellon va Gardoni, 2013). NMDARlarning GluN2A va GluN2B tartibga soluvchi subunitsiyalari tomonidan GluN2B (Dunah va Standaert, 2001). Ayniqsa, striatal MSNdagi sinamtik NMDAR GluN2A / GluN2B subunit nisbati o'zgarishi PD ning rat modelida kuzatilgan motor harakati anomaliyalari bilan o'zaro bog'liq (Picconi va boshqalar, 2004; Gardoni va boshq. 2006; Mellon va Gardoni, 2013). Ayniqsa, GluN2B darajalari, xuddi shu namunalarda GluN6A o'zgarishlari bo'lmaganida sham bilan ishlaydigan kalamushlarga nisbatan to'liq zaharlangan 2-OHDA kalamushlari bilan sinaptik fraksiyonlarda qisqartirildi (Picconi va boshqalar, 2004; Gardoni va boshq. 2006; Paill va boshq. 2010). Bundan tashqari, PD ning 6-OHDA modelida, nigrostriatal yo'lning qisman lezyoni (75%) bilan tashkil topgan kalamushlar GluN2B ning modifikatsiyasidan tashqari, sinapsda GluN2A immun tizimining keskin o'sishini ko'rsatdi (Paill va boshqalar, 2010). Umuman olganda, bu ma'lumotlar PD ning eksperimental sichqon modellarida DA denervatsiyasining turli bosqichlarida MSN sinapslarida GluN2A / GluN2B nisbati ortganligini ko'rsatadi. Shunga mos ravishda, GluN2A va iskala PSD-95 o'rtasidagi o'zaro ta'sirga ega bo'lgan hujayra-o'tkazuvchan peptid GluN2A o'z ichiga olgan NMDARsning sinaptik darajasini kamaytiradi va MSN'lardagi fiziologik NMDAR tarkibi va sinaptik plastisiyasini qutqaradi (Paillet va boshq. , 2010). Bundan tashqari, SKF1ning tizimli administratsiyasi orqali D38393Rlarning stimullanishi NMDAR subunit tarkibini normallantiradi va DA eritmalarini va NMDAR'larning muayyan kichik guruhlari va vosita chiqishlari o'rtasida muhim bog'lanishni o'rnatadigan erta PD modelida vosita harakatlarini yaxshilaydi (Paill va boshqalar, 2010).

Umuman olganda, paydo bo'lgan patofizyologik rasm korteksdan striataga glutamaterjik signallarning kuchi kasallikning rivojlanishida turli darajadagi DA denervation tomonidan dinamik ravishda boshqarilishi mumkinligini ko'rsatadi (shakl (Rasm 2) .2). Aslida, kortikostriatal sinaptik plastinkada ikki tomonlama o'zgarish nigratsion denervation darajasi bilan tanqidiy nazorat qilinadi va u endogen DA darajalariga va striatal NMDARlarni (Sgambato-Faure va Cenci, 2012).

  

Shakl 2

Parkinson va Huntington kasalligida glutamatergik sinapsda molekulyar va funktsional o'zgarishlar. Karikaturada fiziologik glutamaterjik kortikostriatal sinaps (chap panel) va DA va NMDA molekulyar va funktsional o'zgarishlar ko'rsatilgan. ...

Hantington kasalligi

Xanttington kasalligi (HD) xorea, kognitiv pasayish va psixiatrik bezovtalik bilan ifodalangan progressiv neyrodejenerativ kasallik. Miyada DA va DA retseptorlari darajasidagi o'zgarishlar HD ning klinik belgilariga yordam beradi (Spokes, 1980; Richfield va boshq. 1991; Garret va Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom va boshq. 2009). Ayniqsa, DA signalizatsiyasiga vaqtga bog'liq bo'lgan o'zgarishlar glutamateriqik sinaps faolligining bifazik o'zgarishlariga bog'liq (Cepeda va boshqalar, 2003; Joshi va boshqalar, 2009; Andr va boshqalar, 2011a). Ushbu bifazik faoliyat bilan kelishilgan holda, Graham va boshq. (2009) HD sichqonchani modellarida NMDARga bog'liq eksitotoksikaga nisbatan sezuvchanlik ularning simptomatik bosqichining zo'ravonligi bilan bog'liq ekanligini ko'rsatdi. Bir tomondan, erta yoshdagi HD sichqonlari ekzototoksik NMDARga bog'liq bo'lgan hodisalarga nisbatan yovvoyi turdagi hayvonlarga nisbatan sezgirlikni kuchaytirmoqda. Boshqa tomondan, eski semptomatik HD sichqonlari NMDAga qaram nörotoksisiteye ko'proq qarshidir (Graham va boshqalar, 2009).

Disfunktsiya va striatal mitsalarning yo'qotilishi kasallikning asosiy neyropatologik xususiyatini ifodalaydi (Martin va Gusella, 1986). HD'lardagi selektiv dejenerasyonni tushuntiruvchi mexanizmlar haqida gap ketmasa-da, bir nechta ma'ruza ham dopaminerjik, ham glutamaterjik transmigratsiyasining striatal MSNni o'limga keltirib chiqishi bilan bog'liqligini ko'rsatdi (Charvin va boshqalar, 2005; Fan va Raymond, 2007; Tang va boshq. 2007).

Postmortem HD beyinlaridan striatumda D1R va D2R ning pasayishi bir qancha tadkikotlar (Joyce va boshqalar, 1988; Richfield va boshq. 1991; Turjanski va boshq. 1995; Suzuki va boshqalar, 2001). Bundan tashqari, striatumda D1R va D2R ning zichligi va funktsiyalarining muhim o'zgarishi HD sichqonchani modellarida tasvirlangan (Bibb va boshqalar, 2000; Ariano va uning hamrohlari, 2002; Paoletti va boshq. 2008; Andr va boshqalar, 2011b). Tajribali HD striatal hujayralardagi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mutant ovlash D1R aktivlashtirilishi orqali striatal hujayra o'limini kuchaytiradi, lekin D2R emas (Paoletti va boshq. 2008). Ayniqsa, NMDA bilan oldindan davolanish D1R tomonidan hujayra o'limini mutant, ammo yovvoyi tipli hujayradan emas, shuning uchun NMDARlar HD striatal hujayralarining DA toksikligiga zaifligini kuchaytirganligini ilgari surdi (Paoletti va boshqalar, 2008). Qizig'i shundaki, Aberrant Cdk5 faoliyati, HD striatal hujayralarni DA ga va glutamat kiritishiga (Paoletti va boshqalar, 2008). Ushbu ma'lumotlarga muvofiq, Tang va boshq. (2007) glutamat va UU sinerjik ravishda yuqori Ca'yı indüklediğini xabar qildi²⁺ HD sichqonlarda MSNning apoptozini keltirib chiqarishi mumkin. Shunga qaramay, bu ta'sir D1R tomonidan emas, balki D2Rs tomonidan tanlangan vositachilardir (Tang va boshq. 2007). Biroq, MSN dejenerasyonuna vositachilik qilgan D2R uchun bir vazifa ilgari surildi (Charvin va boshqalar, 2005, 2008), shuning uchun ham D1R va D2R ning faollashuvi glutamat / ULARNING qaram toksikligiga yordam berishi mumkinligi haqidagi gipotezani oshiradi. Yaqinda Andr va boshq. (2011b) erta bosqichda HD sichqonlarida D1R hujayralariga o'zgartirilganda glutamatning tarqalishi D2R hujayralariga oshirildi. Ayniqsa, kech bosqichda glutamat uzatish faqat D1R xujayralari ustiga tushib ketdi. Umuman olganda, ushbu tadqiqot D1R hujayralarida D2R hujayralaridan ko'proq, oldindan simptomatik va simptomatik yoshlarda ko'proq o'zgarishlar sodir bo'lishini ko'rsatadi. Nihoyat, bu ish bilan kelishilgan holda, Benn va boshq. (2007) D2R-musbat hujayralarining foizi fenotipga yoki yoshga qarab o'zgartirilmaganligini ko'rsatdi. Shunga qaramay, bu natijalar D2R ning HD (HD) ga nisbatan ko'proq zaifligini ko'rsatadigan erta tadqiqotlar bilan aniq farqni anglatishini hisobga olish kerak (Reiner va boshqalar, 1988; Albin va boshqalar, 1992). Shunga mos ravishda, D1R va D2R o'zgarishlarini HD formatida to'liq tavsiflash va tushunish uchun keyingi tadqiqotlar zarur.

NMDARlarning sinaptik va ekstra-sinaptik lokalizatsiyasining o'zgarishi HD ning neyronal omon qolish uchun juda muhimdir (Levine va boshqalar, 2010). Xususan, striatal GluN2B o'z ichiga olgan NMDARsning selektiv tarzda ekstrasinaptik NMDAR signalizatsiyasini erta oshirish bilan bog'liq ravishda turli HD hayvon modellarida tasvirlangan (Zeron va boshqalar, 2004; Milnerwood va boshq. 2010). Bundan tashqari, GluN2B o'z ichiga olgan NMDARs vositachiligidagi eksototoksislik knockin HD modelida selektiv MSNning degeneratsiyasini kuchaytirdi (Heng va boshqalar, 2009).

ULARNING va glutamat o'zaro suhbatlarida hayvonlarning hayvon modellarida kuzatilgan ajinli sinaptik plastisitiyada ham asosiy rol o'ynaydi. Dorsal striatumda DAga qaram bo'lgan LTP, ammo LTD emas, balki R6 / 2 sichqonchaning HD modelida (Kung va boshqalar, 2007; Shakl 2)). Qiziqarli tomoni shundaki, hayvonlarning hayvon modellarida kuzatilgan LTE va qisqa muddatli plastisiyadagi defisitlar D1R agonist SKF38393 (Dallirec va boshq. 2011).

berilganlik

Mezokortikolimbik tizimidagi glutamateriqik sinapslarning giyohvand moddalar bilan uyg'unlashgan sinaptik plastisitivligi odatda qo'shadi xulq-atvorda (Luscher va Bellone, 2008) ava VTA ning DA neyronlari qo'shilib boradigan dorilar miya davrlarini o'zgartirishi mumkin bo'lgan yaqinlik nuqtasidir (Brown va boshqalar, 2010). Dori-uyg'unlashgan sinaptik plastisitiya VTA 24 ning DA neyronlari orqali o'ziga xos giyohvand moddalarni bir marta yuborishdan keyin eksitatori kiritishda namoyon bo'ldi (Ungless va boshqalar, 2001; Bellone va Luscher, 2006; Mameli va boshq. 2007; Yuan va boshqalar, 2013). Qizig'i shundaki, bu D1 / D5Rs va NMDARs (Ungless va boshqalar, 2001; Argilli va boshq. 2008) va GluN3A o'z ichiga olgan NMDARs (Yuan va boshq., 2013) va GluA2 yo'q AMPARs (Bellone va Luscher, 2006). Bundan tashqari, VTA ichidagi kokain bilan bog'liq glutamaterjik retseptorlarni qayta taqsimlash DA transporterida (DAT) kokainning ta'siriga va glutamatergik sinapslarda preparatning uyg'otadigan sinaptik plastisitikasini keltirib chiqarishi uchun DA neyronlarning o'zi etarli ekanligini ko'rsatdi (qora va boshq. 2010). VKAdagi D1 signalizatsiyasi ushbu adaptatsiyalar uchun VTAdagi DAergic / glutamatergic signalingning yaqinlashuvi sinagat darajasida elektronni o'zgartirilishini ko'rsatib beradi.

Qizig'i shundaki, VTAdagi glutamaterjik transmisyonni qayta taqsimlash NAcdagi preparatning uyg'unligi va keyinchalik qo'shilib boradigan xatti-harakatlarni ifodalash uchun imkon beradi. Haqiqatan ham, VTA ning DA neyronlarida GluN1 ni tanlab olib tashlash NScdagi ham kokain-uyg'unlashgan plastisitivani yo'q qiladi (Engblom va boshq. 2008) va o'z-o'zini boshqarishni tiklashni oldini oladi (Mameli va boshq. 2009).

NAc'de kokain ta'siridan keyin DA va glutamatın yakınsaması, ma'lum glutamaterjik kirishlarda AMPAR trafikini kolaylaştırmakla qo'shadi davranışlara hissa qo'shadi. Dastlabki tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, D1R stimulyatsiyasi keyingi NMDA-ga bog'liq bo'lgan sinaptik plastisitani qo'llab-quvvatlovchi PKA aktivatsiyasi orqali GluA1 sirtini oshiradi (Sun va boshq. 2005, 2008; Gao va boshqalar, 2006). Yaqinda AMPARning giyohvand moddalar bilan uyg'unlashgan sinaptik plastika va uning xatti-harakatlarga moslashuvidagi roli aniqlandi. Darhaqiqat, GluA2 etishmovchiligi (GluA1 homomerik) AMPARlarning kiritish NAcdagi MSNga eksitatori usulda kokainning o'ziga xosligi va kokainning o'z-o'zini boshqarishini inkubatsiyasidan so'ng ko'rsatildi (Conrad va boshqalar, 2008; Lee va boshqalar, 2013; Ma va boshq. 2014; Pascoli va boshq. 2014b; Shakl 3)). Garchi ushbu tadqiqotlar Ca ning hujayra va kirish-o'ziga xosligi bilan bog'liq ba'zi bir farqlar mavjud bo'lsa-da²⁺ o'tkazuvchan AMPAR kiritilishi, ushbu retseptorlarni chiqarib tashlash, o'ziga qaram munosabatda bo'lishning samarali usuli hisoblanadi (Loweth va boshqalar, 2014; Pascoli va boshq. 2014b). AShu bilan birga, bu ishlar qo'shadi xulq-atvorining ekspluatatsiyasini DA / glutamat signalining yaqinlashuviga va eksitatator sinaptik transmissiyaning samaradorligi va sifatidagi o'zgarishiga bog'liqligini ko'rsatadi.

  

Shakl 3

Kokain izlash paytida glutamatergik sinapslarda sinaptik o'zgarishlar. Karikatura fiziologik glutamaterjik kortikostriatal va hipokampastriatal sinapslarni (chap panel) va eksitatori sinapslarda sinaptik o'zgarishlar ...

Narkotik moddalarga qaramlikdagi NAcdagi glutamat va DA tizimining o'zaro ta'siri ostida bo'lgan mexanizmlar qaysi? Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kokaindan kelib chiqadigan turli xulq-atvor va molekulyar javoblar ERK yo'llari faoliyatini nazorat qiluvchi D1R-NMDAR shovqiniga va tekshirish genini ifodalash, plastisitivlik va xulq-atvorga asoslangan. (Girault va boshq. 2007; Bertran-Gonsales va boshq. 2008; Pascoli va boshq. 2014a). Qizig'i shundaki, ERK yo'lining kokain bilan bog'liqligi D1 MSN bilan cheklangan va D1 va NMDARsning birgalikda faollashuviga bog'liq. Bundan tashqari, giyoh tomonidan indikatsiyalangan ERK signalizatsiyasi to'g'ridan-to'g'ri bloklanganligi konditsioner joy tanlovini ifodalaydi (CPP; Valjent va boshqalar, 2000), lokomotor sezuvchanlik (Valjent va boshqalar, 2006) va uyg'otadigan sinaptik plastisit (Pascoli va boshqalar, 2011b; Cahill va boshqalar, 2014). Kokain bilan bog'langan ERK aktivatsiyasida DA / glutamat ta'sirini tasdiqlash uchun ERK yo'lining bevosita inhibitsiyasini ashyoviy harakatlarni bartaraf qilishlari ko'rsatildi. Kokain tirozin kinaz Fynni faollashtiradi, bu GluN2B ning fosforilatsiyasi orqali Ca²⁺ NMDARs orqali oqib kiradi va ERK signalizatsiyasini faollashtiradi. Qizig'i shundaki, Fyn ning inhibatsiyasi kokain bilan indikatsiyalangan ERK aktivatsiyasini inhibe qiladi, GluN2B o'z ichiga olgan NMDAR inhibisyoni esa lokomotor sezuvchanlik va CPP (Pascoli va boshqalar, 2011a). Bundan tashqari, D1 / GluN1 quyi oqim yo'llarining blokadasi, birma-bir signallashni saqlab qolishiga qaramay, Ca ning D1 tomonidan yaratilgan kuchlanishini bloklaydi²NMDARs orqali ERKni faollashtirish. Shunday qilib, xulq-sezgirlik buziladi (Cahill va boshqalar, 2014).

Xulosa

DA va glutamat retseptorlari o'rtasidagi funktsional shovqinlar miyada mo''tadil vazifalarni modulyatsiya qiladi va g'ayritabiiy bo'lganida ular markaziy asab tizimining ko'plab kasalliklariga yordam beradi. Ayniqsa, DA va glutamat retseptorlari o'rtasida integratsiyalashgan o'zaro suhbatlar motorni boshqarish, bilish va xotirada, neyrodejenerativ kasalliklarda, shizofreniya va o'ziga qaramlikdagi xatti-harakatlarda muhim rol o'ynaydi. Shunga ko'ra, ushbu sharhda ta'riflangan ko'p sonli tadqiqotlar glutamat va DA retseptorlarining funktsiyalarini muvofiqlashtiradigan molekulyar va funktsional mexanizmlarni tushunishga qaratilgan. Umid qilamanki, Parkinson, Huntington va giyohvandlikka bog'liq kasalliklar kabi glutamat va DA signalizatsiyasi buzilganligi haqida to'liq ma'lumot bu miya kasalliklari uchun yangi terapatik yondashuvlarni aniqlash va aniqlash uchun birinchi qadamni ifodalaydi.

Foiz hisoboti to'qnashuvi

Mualliflar tadqiqot natijalari potentsial manfaatlar to'qnashuvi deb talqin etilishi mumkin bo'lgan biron-bir tijoriy yoki moliyaviy aloqalar mavjud bo'lmagani holda amalga oshirilganligini e'lon qiladi.

Manbalar