Addicted Synapse: Nucleus Accumbens (2010) da sinaptik va strukturaviy plastisiyani mexanizmlari.

Trends Neurosci. Muallifning qo'lyozmasi; PMC 2011-da iyun 1-da mavjud. So'nggi tahrirlangan shaklda nashr etilgan:

Trends Neurosci. 2010 iyun; 33(6): 267-276.

2010-martda nashr qilindi. doi: 10.1016 / j.tins.2010.02.002

Scott J. Russo,^1,^* David M. Dietz,¹ Dani Dumitriu,¹ Robert C. Malenka,² va Erik J. Nestler¹

PMCdagi boshqa maqolalarga qarang keltirilgan nashr qilingan maqola.

mavhum

Addictive dorilar miyaning limbik mintaqalarida bir nechta neyronal hujayra turini doimiy ravishda qayta qurishga sabab bo'ladi, bu uzoq muddatli xulq-atvorli bo'lish uchun mas'uliyat deb o'ylaydi. Ushbu strukturaviy o'zgarishlar yadroli akumbenslarda o'rta tirnoqli neyronlar bilan yaxshi belgelense ham, asosiy molekulyar mexanizmlar haqida juda kam narsa ma'lum. Bundan tashqari, tizimli plastisite va uning sinaptik kombinasyonları bağımlılıklı xatti-harakatlari yoki o'ziga xos bağımlılıkla bilan bog'liq bo'lmagan uyuşturucuya qarshi kompostansları yansıtmadığını aniq emas. Bu erda biz so'nggi paradoksik ma'lumotlarni muhokama qilamiz, bu esa dendritik spinalarda dori-darmonli o'zgarishlarning o'ziga qaramlik munosabatini qo'zg'atadigan gipotezasini qo'llab-quvvatlaydigan yoki unga qarshi bo'lgan. Kelajakdagi tekshiruvlar ultrabukturkali, elektrofizyologik va xulq-atvorli tadqiqotlar bilan bir qatorda dori-darmon bilan bog'liq sinaptik qayta qurishni batafsilroq tasvirlashi mumkin bo'lgan sohalarni aniqlaymiz.

Kalit so'zlar: uzoq muddatli ruhiy tushkunlik (LDT), o'rta tishli neyron (MSN), a-amino-3-gidroksil-5-metil-4-isoksazol (NMKA), DFosB, siklik AMP javob elementini bog'lash uchun protein (CREB), yadroviy omil kappaB (NFKB) va myokit-faktor 2 (MEF-2)

Kirish

Giyohvandlikka bo'lgan munosabatda xatti-harakatlarning uzoq davom etadigan o'zgarishi, masalan, intizorlik va relapsiya belgilanadi. Ushbu turg'un xatti-harakatlarning mutanosibligi bilan aloqadorligi miyaning limbik mintaqalarida ko'p sonli neyronal hujayra turlarini qayta qurishdir. Ikki umumiy tizimli plastinka turi kuzatilgan: hujayra jismlarining kattaligidagi o'zgarishlar [1] va dendritik arborizasyonlarda yoki omurga morfolojisindeki o'zgarishlar [2]. Ikkinchi guruhga nisbatan, o'ziga qaram qilgan moddalar sinfiga qarab, preparatni qo'llash paradigmining tabiatiga (masalan, eksperimentator o'z-o'zidan qo'llaniladigan) va neyronal hujayra turini tekshirishda, suiiste'mol qilish dendritik dallanmanın murakkabligini o'zgartirishi mumkin. bir nechta miya hududlarida neyronlarga dendritik uzuklarning soni va hajmi (1 stol). Qarama-qarshi dalillar, muayyan morfologik o'zgarishlarning o'ziga xoslikdagi munosabatlarning muhim mediatorlari ekanligini ko'rsatadi. Misol uchun, morfin va kokain dendritik o'mtlarning zichligini, giyohvand moddalarga qaram bo'lgan hayvonlarga nisbatan, giyohvand moddalarni o'z-o'zini boshqarish vositalariga ega bo'lgan yadro akumbenslarida (NAc) o'rta dudama neyronlarga (MSNs) o'zgartiradi. tergovchining ta'kidlashicha, irodali ifloslanishning asosiy aspektlari uchun muhim bo'lishi mumkin ([3]). Bundan tashqari, NAc dendritik strukturasidagi kokainga bog'liq o'zgarishlar, xulq-atvori sezuvchanligini indüksiyalash bilan qattiq bog'langan [4]: Sensitizatsiyani keltirib chiqaradigan dozalar va dori-darmon paradigmalarini dendritik uzaytiruvchi va dallillashni ishonchli tarzda oshiradi. Shunga qaramay, ushbu dalillarga qaramay, strukturaviy plastisitning xatti-harakatlarga bog'liqligi hali ham noaniq. Virus orqali yuborilgan genlarni o'tkazish va MSNning dendritik tuzilishidagi kokainga bog'liq o'zgarishlarning ta'sirchanligini va molekulyar bazasini yaxshiroq tushunish uchun boshqa usullar bilan bir-biriga zid keluvchi natijalar paydo bo'ldi. Ikkita qo'lyozma dendritik beladagi kokainga sabab bo'lgan gipotezani qo'llab-quvvatlaydi. zichligi xatti-harakatlarni sezgirlash vositasiga va boshqa ikkitasi unga nisbatan ziddiyatli bo'ladi [5-8]. Ushbu maqolada biz hozirgi paradoksal tajriba ma'lumotlarini muhokama qilamiz va kelgusida tergov o'tkazish uchun joylarni belgilaymiz. Biz dori-darmonlar bilan bog'liq bo'lgan tuzilishga mos keluvchi dori-darmonlar va signalizatsiya yo'llari orqali kelib chiqadigan sinaptik plastisitriyalarning turlari bilan va o'murtqa morfometriyasi va giyohvandlikda aktinni qayta tashkil etishning funktsional rolini batafsil muhokama qilish uchun asosiy mavzularni batafsil bayon qilamiz.

Neyronal morfologiyada giyohvand moddalar bilan bog'liq o'zgarishlar

Opiat va ogohlantiruvchi dorilar tomonidan suiiste'mol qilinishidan kelib chiqqan strukturaviy plastisitiviya

Dendritlarning giyohvandlikka asoslangan tarkibiy plastinkasi birinchi marta 1997da tasvirlangan ([3, 9, 10]). O'shandan buyon ko'plab laboratoriyalar, deyarli har bir dori-darmonning surunkali boshqaruvi miya mukofot tizimida tizimli plastisitni keltirib chiqarmoqda. Ushbu tadqiqotlar, muayyan miya hududlari ichidagi tizimli o'zgarishlarni giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan qiziqishlariga bog'liq fenotiplarga ham bog'liq bo'lgan. Robinson va uning hamkasblari tomonidan tayyorlangan dastlabki hisobotlardan ([3]) ko'plab tadqiqotchilar bu o'sib borayotgan adabiyotga qo'shilib, neyronal morfologiyaga nisbatan nozik va dori-klassga xos ta'sirlarni aniqladilar. Misol uchun, opiat va stimulyatorlar qarshi tizimli plastisiteyi tartibga soladi. Opiatlar NAc MSN, medial prefrontal korteks (mPFC) va hipokampus piramidal neuronlarda dendritik o'mtalarning soni va murakkabligini pasaytiradi, shuningdek, ventral tegmental hududning (VTA) dopaminerjik neyronlarning soma o'lchamini kamaytiradi [1, 3, 11, 12]. Bugungi kunga kelib, ushbu topilmalar uchun bitta istisno mavjud: surunkali morfin orbitofrontal korteks (oPFC) piramidal neyronlarda orqa miya sonini oshiradi [13]. Opiatdan farqli o'laroq, kokain, amfetamin va metilfenidat kabi ogohlantiruvchilar NAc MSN'lerin dendritik murakkabligi va orqa miya zichligini, VTA dopaminerjik nöronları va mPFC piramidal nöronları [2, 8, 14-17]. Xulq-atvor nuqtai nazaridan morfin, bardoshlik va qaramlik hosil qilish uchun muntazam ravishda tatbiq qilinadimi-yo'qmi yoki sezuvchanlikni maksimal darajaga chiqarish uchun doimiy ravishda qo'llanilayotganidan qat'iy nazar orqa miya zichligi va dendritik murakkablikni kamaytiradi, shuningdek, orqa miya zichligi va murakkablikni oshiruvchi ogohlantiruvchi paradigmalar hammasi bir martadan bir necha marta kundan-kunga kesib tashlanadi dorilarni sezgirlash uchun preparat [3, 9].

Miya mukofotlari mintaqalarida opiatlar va ularga qarshi bo'lgan stimulyatorlarning ta'siridagi teskari morfologik o'zgarishlar paradoksaldir, chunki ikki dori juda o'xshash qiziqishlarga ega fenotiplarni keltirib chiqaradi. Opiatlar va stimulyatorlar ham lokomotor faollashuvini kuchaytiradilar, ham lokomotorlar va xursandchilik bilan mukofotlashadi [9]. Ular, shuningdek, dori-darmonlarni o'z-o'zini boshqarish bilan shug'ullanishning o'xshash usullarini, shuningdek, chiqindilar paytida salbiy hissiy holatni (dysphoria) ham keltirib chiqaradi [18]. Shunday qilib, agar opiatlar va ogohlantirgichlarning kelib chiqadigan qarama-qarshi morfologik o'zgarishlari giyohvandlikning muhim vositachiligi bo'lsa yoki ular ikki tomonlama xususiyatlarga ega bo'lishi kerak bo'lsa, bunda har ikkala yo'nalishdagi o'zgarish bir xil xulq-atvorli fenotipni ishlab chiqaradi yoki sinaptik funktsiyaga oid muhim ma'lumotlar mavjud dendritik orqa zichlikdagi yalpi o'zgarishlarni o'lchash yo'li bilan qo'lga olinmaydi, chunki bu sinaptik kuchdagi o'zgarish bilan qoplanishi mumkin, chunki bu neyron doimiyidagi umumiy sinaptik uskuna saqlaydi [19]. Misol uchun, spirtli ichimliklar neyronlarning murakkabligi va zichligini pasaytiradi, oldindan mavjud bo'lgan sinapslarni birlashtiradi [20] va opiat va stimulyatorlar postsinaptik zichlikdagi (PSD) kattaligiga o'xshash ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin, bu esa sinaptik samaradorlikdagi aniq o'zgarishga olib keladi. Opiatlar yoki stimulyatorlarga surunkali ta'sir qilish NAc sinapsida shunga o'xshash elektrofizyologik o'zgarishlarga olib keladimi yoki yo'qmi, aniqrog'i, bu odatdagi fenotipning umumiy xususiyatlari hisobga olinadi. Va nihoyat, miyadagi bir sohada sinaptik sonlar va samaradorlikning dori bilan bog'liq o'zgarishi boshqa miya joylari bilan aloqalarni mustahkamlash yoki kuchsizlantirishga olib kelishi mumkin va shunga qaramda qo'shadi xatti-21-23].

Dori-darmonli strukturali plastisitning neyrofiziyologik ahamiyati

Hipokamp va miya yarim korteksidagi dendritik orqa miya o'zgarishlarining dolzarbligi bo'yicha asosiy tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, uzoq umr potentsializatsiya (LTP) va uzoq muddatli depressiya (LDT) singari, spinning o'lchamlari va shakli sinaptik plastisitik shakllar bilan o'zaro bog'liq [24, 25]. Vaqtinchalik, o'ta rivojlangan o'murtqa doimiy, funktsional o'mushqa stabillashish, faoliyatga qaram bo'lgan mexanizm orqali sodir bo'ladi (qarang, [26]). "LTD" ni indüklediği ogohlantirish protokollari, siqilish yoki daralma bilan bog'liq [27-29], LTP ni indüksiyonu esa yangi pog'ona shakllanishi va mavjud bo'lgan konlarni kengaytirish bilan bog'liq [27, 28, 30]. Molekulyar darajadagi LTP va MM signalizatsiya yo'llarida, shuningdek, ayiqbozlik pasayishiga va barqarorligiga ta'sir etuvchi va a-amino-3 (xamma-xNUMX) xujayralari bilan bog'laydigan yoki ichkariga kiritish uchun aktin polimerizatsiyasini o'zgartiradigan tsitoskeletal oqsillarni sintezi va lokalizatsiya qilishda (LDT) yoki mavjud orqa miya (LTD) ning orqaga tortilishi uchun ishlab chiqarish uchun gidroksil-5-metil-4-izoksazol-propionat (AMPA) glutamat retseptorlari [24, 26]. Stabilizatsiya qilinganida, bellar qo'ziqorin shaklida bo'ladi, katta postsinaptik zichlikka ega [31], AMPA retseptorlari oshgan sirt ifodasini namoyish etadi va oylar davom etadi [29, 32]. Ushbu o'zgarishlar uyg'unlik bilan bog'liq uzoq muddatli xatti-harakatlarning o'zgarishi uchun maqbul tushuntirish bo'lishi mumkin bo'lgan juda barqaror uyali voqeni aks ettiradi.

Narkologik modellardagi oxirgi ish haqiqatan ham narkomanlik jarayonida yuqori vaqtga va suyuqlikka ega bo'lgan NAc MSN'larda ishlab o'zgarishlarni ko'rsatdi (Shakl 1). Oxirgi kokain ta'siridan keyin erta vaqt oralig'ida ingichka (yuqori darajada plastmassa) belbog'lar va sinaptik depressiya [33, 34], bu jim sinapslarning ortib borayotgan havosini ifodalaydi [35, 36]. Silent sinapslarda N-metil-D-aspartat (NMDA) glutamat retseptorlari mavjud, ammo AMPA retseptorlari kam yoki yo'q, nisbatan barqaror NMDA retseptorlari vositasida eksitatory postsinaptik oqimlarini ifodalaydi va LTP uchun ideal substratlar [36, 37]. Kokainni davolashdan ko'p vaqt o'tmay, NAc ichidagi bunday sukunat sinapslari NR2B o'z ichiga olgan NMDA retseptorlari o'sishining ko'payishini bildiradi [35], bu sinapslarga mos keladigan topilma ancha yangi va uncha katta bo'lmagan [38, 39]. Kokainni olib tashlash jarayonida ushbu yaqinda hosil bo'lgan belkuralar juda o'tkir bo'lib ko'rinadi va qo'ziqorin shaklidagi urug'larni tortib olish yoki biriktirishi mumkin [33], GluR2 ekspluatatsiya qilmagan AMPA retseptorlari sirtini ifoda etish va shu glutamatergic synapses [40-42]. (GluR2-yo'q AMPA retseptorlari Ca ni ko'proq ko'rsatadi²⁺ va GluR2 o'z ichiga olgan AMPA retseptorlari bilan solishtirganda umumiy o'tkazuvchanlikni o'z ichiga oladi.) Kokainning o'zboshimchalik bilan giyohvandlikdan olib tashlanishi jarayonida odobli, kokainga xos bo'lgan inkübasyon; bu kokainning izdan chiqishga va qayta chaqirilishiga nisbatan bosqichma-bosqich va progressiv o'sishiga bog'liq, bu esa sinaptik AMPA retseptorlarining stoikiometriyasida bu o'zgarishlarni talab qilishi mumkin [42, 43]. Biroq, virus orqali yuborilgan gen klubi yordamida o'tkazilgan xatti-harakatlar, AMPA GluR1 subunitining ortiqcha namoyishi kokainga nisbatan xatti-harakatlarning sezuvchanligini paradoksal tarzda kamaytirayotganini ko'rsatadi va bu sohada kelgusida tadqiqotlar o'tkazish zarurligini ta'kidlaydi [44]. Qo'shimcha ma'lumotlarga ko'ra, 14 yoki 30 kundan keyin kokainga qayta ta'sir qilish kamroq bosh miya diametri [33], AMPA retseptorlari sirtini ifodalaydi [40] va ushbu sinapslarda kuchning tushishi [45]. Sinaps tarkibida va tuzilishida bu vaqtinchalik o'zgarishlar vaqtida, aktin polimerizatsiyasi uchun zarur bo'lgan RhoGTPase signalizatsiya oqsillari faolligida sezilarli o'zgarishlar mavjud, bu omillar qayta qurish uchun javobgar bo'lishi mumkin [46]. Ushbu ma'lumotlar umurtqali bosh strukturasi, NAc MSNning elektrofizyolojik xususiyatlari va giyohvandlikka bog'liq xatti-harakatlar o'rtasidagi murakkab shovqinni ko'rsatadi. Ko'pgina sinaptik oqsillarni bu voqealarni tartibga solishi mumkinligini hisobga olsak, ularni boshqarishda ishtirok etgan aniq molekulyar tarmoqlarni aniqlash muhim ahamiyat kasb etadi.

Narkomaniya bilan bog'liq bo'lgan sinaptik va strukturaviy plastika modellari

Opiat va stimulyatorlarning ta'sirlanishiga olib keladigan strukturali plastisizm mexanizmlari

Bundan tashqari, morfin va kokainning MSN orqa miya zichligiga qarshi ta'siri borligi tufayli, giyohvandlik modellarida tarkibiy plastisitaning funktsional ahamiyati murakkabdir. Bundan tashqari, ushbu dichotomiyani strukturaviy plastika sharoitida tushuntirish uchun past oqimdagi giyohvandlik harakatlarini to'g'ridan-to'g'ri tekshirish mumkin emas. Psikostimulant administratsiyadan so'ng gen ekspozitsiyasidagi o'zgarishlarni tekshiradigan bir nechta keng miqyosli mikroarray tadqiqotlari mavjud bo'lsa-da, bunday ma'lumotlarning opiatlarga nisbatan nisbiy kamligi mavjud. Bundan tashqari, morfina yoki kokainga javoban gen ekspozitsiyasi o'zgarishi tadqiqotlar keng tarqalgan vaqt oralig'i, tartiblari va dozalari yordamida to'g'ridan-to'g'ri taqqoslashni amalga oshirmaydi. Ushbu ogohlantirishlarga qaramasdan, opiat va ogohlantiruvchi moddalar suiiste'mol qilish tsitoskeletni tartibga soluvchi oqsillarni kodlash uchun ko'plab genlarni tartibga soladi. Misol uchun, NAc'de morfin Homer 1 va PSD95 [47], postsinaptik sitoskeleton bilan bog'langan iskala oqsillari. Qizig'i shundaki, giyoh shu kabi oqsillarni NAc [48-51]. Bundan tashqari, morin, Rhino, Rac1 va Cdc42ni kamaytiradi, kichik GTPazlar esa aktinli sitoskeletni boshqaradi (quyida ko'rib chiqing) [47]. Ushbu GTPaza va ularning pastki maqsadlariga erishish faoliyati kokain bilan ham kamayadi [52]. Ushbu tadqiqotlar strukturaga bog'liq bo'lgan genlarni morfin va kokainni to'g'ridan-to'g'ri taqqoslash uchun mo'ljallangan bo'lmagan, ammo ikkala dori NAc MSNning dendritik spinalarini zid tartibga solishiga qaramasdan, ko'plab shunga o'xshash o'zgarishlarga sabab bo'lgan. Bu shuni ko'rsatadiki, bu yo'lni tartibga solish plastisiyani tashabbuskori bo'lishi mumkin; Ammo, u opiat va stimulyator bilan indikatsiyalangan strukturali plastisitiya o'rtasidagi dichotomiyani izohlamaydi.

Opiat va stimulyatorlarning ko'pchiligi sitoskeletonning tartibga soluvchi genlarini bir-biriga o'xshatadi, shunga o'xshash transkripsiyaal regulyatorlar, transkriptsiya omillari, DFOSB va davriy AMP javob elementlari bilan bog'laydigan protein (CREB), NAc [53-56] (Shakl 2). DFOSB NAc-da deyarli barcha giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish bilan indüklenmiştir [57] va morfin va kokainning foydali samaralarini oshiradi [58, 59]. DFOSB kofilin, aktin bilan bog'liq protein-25 (ARP4) va faollikni nazorat qiladigan sitoskeletal oqsil (arx) kabi synaptic plastisite bilan bog'liq bir nechta genlarni ham o'z ichiga olgan surunkali giyoh tomonidan NAc tomonidan boshqariladigan barcha genlarning taxminan 4% ni hisoblaydi.58, 60]. Bundan tashqari, DFSB dendritik orqa zichlikdagi kokainga bog'liq o'zgarishlar uchun kerakli va etarli bo'ladi [7]. Ammo, agar morfin va kokain DFosB va DFOSB ni rivojlantiradigan spinogenezning asosiy vositachisi bo'lsa, nima uchun surunkali morfin NAc MSN orqa zichligini pasaytiradi? DF fosb o'z ichiga boshqa transkripsiyona ta'siriga qarab morfin va kokinga nisbatan morfin kontekstida genlarning qisman alohida quyi qismlarini tartibga soladi, yoki bu morfin nafaqat spinogenezni rag'batlantiradigan DFosB signalini bekor qilgan NAc nöronlaridagi boshqa moslashtirishlarni keltirib chiqaradi. Ushbu va muqobil tushuntirishlarni ko'rib chiqish uchun qo'shimcha tadqiqotlar kerak.

Narkomaniyaga bog'liq bo'lgan tsitokkeletonni qayta tashkil etish bilan bog'liq signallar

DFOSBdan farqli o'laroq, CREBning dori-darmonli strukturali plastinkada tutgan o'rni ancha faraziy. NAC ning CREB induktsiyasi bag'rikenglik va morfin va kokain mukofotiga bog'liqligi haqidagi dalillarga qaramay ([61]), CREBning suiiste'mol dori-darmonlar ta'siridan keyin tarkibiy o'zgarishlarga vositachilik qiladimi, yo'qmi, tekshirilmagan. CREB spinogenezini indamaydi [37, 62, 63], miyokitni kuchaytiruvchi omil 2C (MEF2C) va miya-tafovutli neyrotrofik omil (BDNF) kabi transkripsiyalashgan maqsadlar orqali vositachilik qilishi mumkin, ularning har ikkalasi ham giyohvandlikka bog'liq plastisiteyada ishtirok etadi [5, 64, 65]. CREB, yaqinda GTPaz p132GAP darajasini kamaytirish orqali madaniyatdagi hipokampal neyronların nörit o'sishiga sabab bo'lgan mikroRNA'nın, mir250'in indüksiyonu bilan plastikleşmeye ham yordam beradi [66]. CREBning boshqa neyron davrlarda tizimli plastinkada rolini aks ettiruvchi katta dalillarni hisobga olgan holda, NACdagi giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan strukturali plastisitivaning vositasida CREBning rolini to'g'ridan-to'g'ri tekshirish kelajakdagi tekshirish uchun ustuvor vazifadir. Shu bilan birga, bu erda ham paradoks bor, bu opiat va stimulantlar dendritik tuzilishga qarama-qarshi ta'sirlarni keltirib chiqarganda, NAC da CREB faolligiga sabab bo'ladi.

Kokain bilan indikatsiyalangan strukturali plastisite vositalaridagi molekulyar mexanizm

1. RhoGTPase signalizatsiya yo'llari tizimli plastisiteyi tartibga soladi

Aktin tsitoskeletidagi strukturaviy o'zgarishlar asosan kichik GTPazlar oilasi, ya'ni Rho, 42 (Cdc42), Ras va Rac hujayra bo'linish tsiklini boshqaradi (qarang. Shakl 2). Ushbu kichik GTPazlar Ras-guanin nukleotidi chiqaradigan omil (RasGRF1 / 2), VAV, Kalirin 7 va Tiam1 kabi guanin nukleotidi almashinuvi omillari (GEFlar) tomonidan faollashtirilgan bo'lib, ularning barchasi GTP uchun GSYİH almashinuvini katalizlaydi [67-71]. GEF'lar o'zlarining ko'plab hujayra tashqari signallari, shu jumladan tirozin retseptorlari kinaz (TRKB) mexanizmi, shish paydo o'sish faktori-B (TGF-B), hujayra adhezyon oqsillari (integrinlar) va NMDA glutamat retseptorlari orqali miya yo'li bilan olingan neyrotrofik omil (BDNF) Ca ning ko'payishi²⁺ va Ca ning faollashuvi²⁺/ calmodulinga qaram protein kinaz-II (CAMKII) [71-74]. GTPni bog'lash ushbu GTPazlarni faollashtiradi va bu keyinchalik limin domen kinozasi (LIMK), Wiskott-Aldrich sindromi oqsillari (WASPs), ARP va WASP-oilaviy verprolin homologlari (WAVEs) kabi aktin sitoskeletining quyi oqim regulyatorlarini faollashishiga olib keladi [75-77]. Shu bilan birga, bu turli xil oqsillarni hujayra ichidagi signallar bilan tartibga soluvchi batafsil molekulyar bosqichlar va o'z navbatida, individual dendritik uzumlarni ishlab chiqarish, qaytarib olish yoki qayta shakllantirishni tartibga soluvchi mexanizmlar juda kam tushuniladi.

Yaqinda ushbu kichik GTPazlar va ularning GEF aktivatorlari giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan strukturali plastika bo'yicha o'zlarining rollari uchun tekshirilgan. GEF Ras-GRF1 ekspozitsiyasi bo'lmagan sichqonlarga kokainga sezgirlik kuchayib bormoqda, miya bo'ylab tarkibiy ortiqcha ifoda esa giyohvandlikni sezgirlash va mukofotlashni kuchaytiradi [78]. Bundan tashqari, Ras-GRF1 ning DFOSB ifodasi vositachiligi ko'rinadi [78], ilgari ta'kidlanganidek, NAc MSN'larda spinogenezni qo'llab-quvvatlaydi [6, 7] Qizig'i shundaki, so'nggi paytlarda surunkali giyoh GTP-ga bog'liq RhoA darajasini kamaytirishga ko'rsatildi, ehtimol ular pastki oqimdagi limin va kofilin kabi quyi oqimida ketadigan molekulalar [52].

Kichik GTPazlarning faol shakli GTPazni faollashtiradigan oqsillar (GAPs) tomonidan tugatilib, GTP gidrolizini yaxshilaydi va shu bilan RhoGTPase'lerin salbiy regulyatorlari sifatida harakat qiladi. Garchi GAPsning giyohvandlikdagi roliga nisbatan kamroq ma'lumotga ega bo'lsa-da, bitta tadqiqot RhoGAP18Bdagi mutatsiyalarning o'rganish, nikotin va kokainga nisbatan sezgirligini oshirganligini ko'rsatdi. Drosophila [79]. Ushbu natijalar, kokain yoki boshqa giyohvandlik dorilariga ta'sir qilishda RhoGTPase va ularning tartibga soluvchi oqsillarini tartibga solish uchun kelajakdagi kelgusidagi tadqiqotlarni o'tkazish zarurligini ta'kidlaydi.

2. Yapısal plastikleşmenin transkripsiyonel regülatörleri

DFosB tomonidan NAc MSN-larda kokain bilan indikatsiyalangan o'murtqa zichligi o'zgarishlarini keltirib chiqaradigan nozik molekulyar bosqichlar noma'lum bo'lib qolsa-da, bir nechta yangi tadqiqotlar DFS ning quyi oqimida nomutanosib shakllantirishda ishtirok etishi mumkin bo'lgan nomzodlarni aniqladi Shakl 2). Genom bo'yi tahlillari yordamida DFOSB spinogenezga yordam berish uchun ma'lum bo'lgan bir nechta genlarni tartibga solish uchun ko'rsatildi [58]. Ulardan biri siklinga qaram bo'lgan kinaz 5 (Cdk5) dir, bu esa NAF orqali DFOSB orqali kokaindan indüklenir [80va boshqa tizimlarda RhoGTPaselarni boshqarishda ma'lum. Cdk5 ning lokal inhibatsiyasi NAc da kokain bilan indikatsiyalangan o'murtqa proliferatsiyani oldini oladi [8]. Cdk5 uchun bitta maqsad - MEF2: Cdk5 fosforillanishlarini indüksiyalash va MEF2 ni inhibe qiladi, bu esa NAc MSN'larda dendritik bellarni oshiradi [5]. Kokainga javoban MEF2 faoliyatining repressiyasi proksimal promoter mintaqalarida MEF ulanish joylariga ega bo'lgan sitoskeleton bilan bog'liq genlarni, N-WASP va WAVE'larni transkripsiyaga olib kelishi mumkin. WAVE1 ning ma'lum bir WAVE oqsili, Cdk5-ga bog'liq bo'lgan o'murtma morfogenezini tartibga soluvchi dalillar mavjud [81, 82]. Shunday qilib, DFOSB orqali surunkali kokaindan Cdk5ning indikatsiyasi WAVE faoliyatining boshqarilishiga olib kelishi mumkin, MEF2 esa ifoda darajasini giyohvandlik bilan bog'liq bo'lgan uzoq muddatli o'zgarishlarga vositachilik qilish uchun tartibga solishi mumkin. Funktsional nuqtai nazardan, Cdk5 inhibisyonu yoki MEF2 aktivasyonu, har ikkisi ham kokainin NAc dendritik uzaylara ta'siri, paradoksal ravishda yaxshilaydi giyohga nisbatan xatti-harakatlari [5, 83, 84]. Ushbu kutilmagan natijalar, umurtqa pog'onasidagi zichlikdagi umumiy o'zgarishlar mutlaqo sezgir bo'lmagan dori ta'siriga olib kelmasligi mumkin, ammo surunkali giyoh ta'siridan kelib chiqqan boshqa o'zgarishlarni bartaraf etish uchun "gomeostatik moslashuvlar" natijasi bo'lishi mumkin, masalan, glutamatergik stimullashda kamayish prefrontal kortikal eferentlar tomonidan MSNning [34, 85].

Keyinchalik olib borilgan izlanishda biz transkripsiyadan keyingi omilni, yadroviy omil Kb (NFKB) ni ko'rib chiqdik. Biz kokain NFKB faoliyati NAc ni indinga keltirdi va NFKBning faollashuvi MSNlarda kokaindan indikatsiyalangan dendritik orqa miya shakllanishi uchun zarur ekanligini aniqladik [6]. Cdk5-MEF2 yo'lida bo'lgani kabi, DFOSB NFKB subunitlarining kokain indüksiyasini talab qiladi, bu DFosB nc MSN ning spinogeneziga olib boradigan o'zgaruvchan genin ifodasini kengroq dasturini tartibga soluvchi ekanligini ko'rsatib beradi. Qizig'i shundaki, biz NFKB yo'lining inhibatsiyasi kokainga nisbatan xatti-harakatlarga to'sqinlik qilganligini aniqladik, chunki bu sohada mavjud bo'lgan gipotezani hisobga olgan holda, ommaviy zichlikda kokainga sabab bo'lgan o'sish xatti-6].

Cdk5-MEF2 ning qiziqishlariga ta'sirlari o'rtasidagi paradoksik farqlar boshqalar har ikkala yo'lni indikatsiya qilish DFB orqali vositachilik qilishiga va dendritik o'murtqa zichligini ko'paytirishga qaramasdan, NFKB ta'siri bu hujayra ichidagi yo'llarning murakkabligini va kelajakdagi tadqiqotlarning ahamiyatini ta'kidlaydi. Gipotezamiz shuni anglatadiki, giyohning aniq ta'siri DFosB, NAc orqa miya zichligi orqali bir nechta pastga yo'naltirilgan maqsadlar orqali (masalan, NFKB, Cdk5-MEF2, ko'plab boshqalar) indüklemektir va aniq natijada kokainga ta'sirchan ta'sir ko'rsatadi. Shu bilan birga, Cdk5-MEF2 singari shaxsiy maqsad yo'l-yo'rig'i o'z-o'zidan turli xil pastga yo'naltirilgan molekulyar oqibatlarga ega bo'lib, alohida xulq-atvor ta'sirini keltirib chiqarishi mumkin. Shunday qilib, kelajakdagi tadqiqotlar ko'plab kokain va DFOSB maqsadlari uchun past molekulyar yo'llarni profilaktika qilish, kokaina bilan bog'liq spinogenezga har bir yo'lning muayyan hissalari va kokainga ta'sir ko'rsatadigan ta'sirlarni aniqlashga qaratilgan. Ushbu nosog'lom natijalar transgenik va taqirboshli sichqon yoki virusli haddan tashqari ekspresyon tizimlari bilan bog'liq konfidentsiallar bilan ham izohlanishi mumkin. Strukturaviy plastika bilan bog'liq bo'lgan molekulyar yo'llarni o'rganish uchun juda muhim bo'lgan ushbu modellar tashqaridan maqsadli gen effektlarini ishlab chiqishi va genlarni dori ta'siridan keyin ko'rilgan darajalar darajasida genlar hosil qilishi mumkin. Nihoyat, shuni e'tirof etish kerakki, total dendritik omurilik sonini o'lchash yo'li bilan, biz bu zarralar faol sinapslar hosil qiladimi yoki yo'qligi haqida muhim ma'lumotni yo'qotamiz va shuning uchun elektron orqali axborot oqimini o'zgartiramiz. Ushbu ogohlantirishlarni hisobga olgan holda, umurtqa pog'onasi strukturasi va tarkibi va ularning presinaptik kirimlarida batafsilroq o'zgarishlar o'rganish uchunBox 1), shuningdek, bu molekulyar manipulyatsiyalarning elektrofizyologik oqibatlari dori-darmonli orqa miya va sinaptik plastisitivBox 2).

Box 1 NAc MSN-larda strukturaviy plastisitani aniqlash usullari

(A) Dendritik uzaylarning morfologiyasi va zichligi bir necha usullar bilan o'rganildi, har biri kuchli va zaif tomonlari bilan. Golgi doglari arzon va nisbatan oson bajariladi. GFP kabi flüoresan oqsillarni virusli vositachiligini ifodalash strukturaviy plyutsiyani boshqaruvchi ichki molekulyar yo'llarni tekshirishga imkon beradi. Biroq, Golgi ham, virusli transfeksiyon ham 3-o'lchovli (3D) orqa miya shakli yoki sonini tahlil qilishga imkon beradi. Diolistikaning yangi metodologiyasi (keng tarqalgan - karbosiyanit bo'yoq dii) va Alexa Floror bo'yoqlari va Lucifer Yellow kabi floresan molekulalarning mikroenjeksiyonu, yuqori aniqlikdagi 3D konfokal ko'rish bilan birgalikda, morfologiyaga misli ko'rilmagan bir tasavvurni taklif etadi. dendritik uzuklarning (B) 10X (pastki panel), 40X (yuqori panel) va 100X (o'ng panel) da ko'rsatilgan Lucifer Yellow bilan NAc neyronlarning mikroenjeksiyon (yoki hujayra yuklanishi) misoli. (C) DrD2- yoki Drd1-ifodalangan neyronlarda (chap panel) GFP ni tanlangan transgenik sichqonlardan foydalanib, morfologiyada hujayra tipidagi o'zgarishlarni o'rganish uchun diolistikani yoki bo'yoqning mikroenjeksiyonlarını maqsad qilib olamiz. (D) Mikroenjeksiyaning afzalliklaridan biri shundaki, u NeuronStudio, orqa miya zichligi va morfologiyasining avtomatlashtirilgan 3D tahlilini o'tkazish, shuningdek, nozik, qo'ziqorin, o'ralib va boshqa pastki toifadagihttp://www.mssm.edu/cnic/tools-ns.html). Shu kabi tizimlar membranaga bog'langan bo'yoqlardan foydalanish uchun DiI [33]. (E) Barcha nurli mikroskopga asoslangan usullar elektron mikroskopiga (EM) nisbatan sezilarli zaifliklarga ega. EM, sinapslarni ko'rishi uchun oltin standart sinapsning noyob xususiyatidan foydalanadi: postsynaptik zichlik (PSD) elektron zichligi va osongina ko'rish mumkin. Bundan tashqari, bir nechta synaptic butons (sariq kamon) va perforatsiya qilingan sinapslar (apelsin qutisi) kabi ayrim sinaptik xususiyatlar faqatgina EM tomonidan ko'rish mumkin. PSD o'lchamlari sinaps kuchini o'lchash imkonini beradi, chunki PSD kattaligi sinaptik funktsiyali va plastisit bilan bog'liq [91]. Ushbu ma'lumot darajasi giyohvandlik modellarida muhim bo'lishi mumkin. Misol uchun, suiiste'mol dori, hujayraning funktsional chiqimini o'zgartirmasdan orqa zichligini o'zgartiradi, yoki mavjud sinapslarni kamroq, ammo kuchli bo'lganlarni birlashtirib, yoki yangi, lekin jim sinapslarni yaratish yo'li bilan bo'lishi mumkin. Aksincha, orqa miya miqdori yoki shaklida dori bilan bog'liq bo'lgan o'zgarish - va shuning uchun funktsiya - umumiy umurtqa sonidagi o'zgarish bo'lmasa sodir bo'lishi mumkin. Kelajakda olib borilgan tadqiqotlarda bu savollarni hal qilish uchun nur va elektron mikroskopi yordamida NAc va boshqa neyronlarning opiat va stimulyatorga bog'liq strukturali plastisitesini to'g'ridan-to'g'ri solishtirish va xamma tipdagi 3D morfometrik tahlilini sinaptik holatning elektrofizyologik korrelatlarini o'lchash bilan solishtirishimiz kerak . Bunga qo'shimcha ravishda, ko'p fotonli mikroskopni qo'llagan tajribalar qafasli glutamatning lokalizatsiyalashgan holda paydo bo'lishi yoki radiopinlar bilan identifikatsiyalangan presinaptik nerv terminallarini stimulyatsiya qilish uchun individual yangi o'pka funktsiyalari va samaradorligini bevosita sinab ko'rish kerak. Qarang Box 2 Ushbu funktsional tadqiqotlar batafsil tavsifi uchun. O'lchamli satr: (A) ning 5 mm, (E) ichida 1 ìm. (D) ko'k, qizil, yashil navbati bilan nozik, qo'ziqorin, o'ralgan turdagi urug'larni ko'rsatadi. (E) ko'k ko'kalamzorlashtirish aksonni ko'rsatadi, pushti ko'lanka orqa miya ko'rsatadi, o'qlar PSD ni ko'rsatadi.

Box 2 Individual MSN sinapslarida sinaptik kuchni kantifikatsiya qilish: nima uchun bu kerak?

Giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish tadqiqotida muhim ahamiyatga ega bo'lib, bevosita o'murtqa sinapslarda sinaptik kuchni bevosita o'lchash, ya'ni tizimli orqa miya o'zgarishlari va sinaptik uzatishda funktsional o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin. Hozirgi kunda bu juda ko'p fotonlu lazer skanerlash mikroskopini birlashtirilib, birlashtirilib, bir martalik glutamatning bir nechta fotonli lazerli naqshli tasvirlari bilan birma-bir uzaytirilib,92, 93]. Sinaptik struktura va funktsiyani tadbiq qilishning modifikatsiyalari kirishga (masalan, hipokampal va NAc MSNlar uchun kortikal kirishlar bilan bog'liq bo'lgan amigdala va boshqalar) bog'liq bo'lishi mumkin. Buni amalga oshirish uchun qiziqarli, ammo qiyin bo'lgan usul esa, muayyan afferent kirishlardagi sinaptik terminallarda nurli-faollashtirilgan kanallarni ifodalash, bu esa, tilak preparatlarida vizual sifatida aniqlanadigan, individual sinapslarning faollashuviga imkon berishi va bir vaqtning o'zida ularning Sinapsitlar sinaptik ravishda chiqarilgan glutamatga o'zlarining shaxsiy javoblarini yozib olish uchun qilingan, nihoyat, matnda ta'kidlanganidek, o'ziga xos NAc xujayrasi turini aniqlash kerak, chunki dori-tarkibiy va funktsional sinaptik o'zgarishlar drd1- va Drd2-MSNlar shuningdek, NAcdagi turli xil internoronlar uchun.

3. Tarkibiy plastinkaning hujayraning o'ziga xosligi

NAc MSN-lari asosan Drd1 yoki Drd2 dopamin retseptorlarini o'z ichiga olgan ikkita asosiy subtipada mavjud. Retseptorlarning pastki qismidagi hujayra ichidagi yo'llar katta farq qiladi va shuning uchun neyronlarning strukturasini boshqaruvchi molekulyar yo'llar shunga qarab farq qilishi mumkin. Dendritik uzuklarni psevdostimulyator yordamida takrorlashdan keyin Drd1- va Drd2-da ekssentlar bilan ifodalangan MSNlar paydo bo'lishiga qaramasdan, Drd1 neyronlarida yangi uzuklarning uzoq muddatli barqarorligi ancha katta ko'rinadi. Ushbu kuzatishlar Drd1 ning quyi qismida hujayra ichidagi signalizatsiya yo'llarining Drd2 neurondagiga qaraganda uzayni uzoq muddatli stabillashga vositachilik qilishi mumkinligi haqidagi fikrni qo'llab-quvvatlaydi [17, 86]. Darhaqiqat, Drd1 o'z ichiga olgan MSNlardagi dendritik o'simtalarning mustahkamligi Drd1 MSNda DFXning doimiy kiritilishi va surunkali dori ta'siriga sezgir bo'lgan xatti-harakatlar bilan juda bog'liqdir [87, 88]. Shunday qilib, morfin va kokain Drd1 va Drd2 MSN-larda alohida hujayra ichidagi kaskadlarni tartibga solishi mumkin. Shu sababli, turli xil giyohvandlik vositalari turli xil NAc MSN'larda gen ekspresyonunun selektiv tartibga solish orqali neyronal strukturani tartibga soladi. Bu ikkala populyatsiya NAc funktsiyasining turli jihatlariga taalluqli bo'lib, hali to'liq izohlanmagan, jumladan, giyohning ta'sir o'tkazish ta'siriga turli hissa qo'shadi. Misol uchun, Drd32 dan Drd32 hujayralariga qarshi bo'lgan dopaminning va xNUMX kDa (DARPP-1) ning cAMP-regulyatsiya qilingan fosfoproteinlarini selektiv nokautu kokainga bog'liq lokomozaga qarshi ta'sir ko'rsatadi [89]. Bundan tashqari, Drd1 neyronlarining glukokortikoid retseptorlari selektiv nekrozu kokain va bosimni kamaytirish uchun turli dozalarda kengaytirildi [90]. Drd1 va Drd2-lardagi molekulyar o'zgarishlarni tekshirish uchun endi sezgir usullarni qo'llash qobiliyati (Box 1), ushbu neyronal hujayralardagi molekulyar o'zgarishlar qanday qilib turli xil giyohvand moddalarni iste'mol qilishiga javoban neuronal tuzilishdagi o'zgarishlarga olib kelishi mumkinligini va bu o'zgarishlarga qaramlikning qanday ta'sir qilishini tushunishga yordam beradi.

Xulosa

Giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan strukturali plastika - giyohvandlik modellari bilan bog'liq bo'lgan takrorlanuvchi va doimiy o'zgarishlardan biri. Ko'plab korrelyatsion tadkikotlar va bir nechta funktsional tadqiqotlar ushbu neyroxoddastingalar kokainga nisbatan xulq-atvorni kuchaytirishda muhim ahamiyatga ega ekaniga ishonchli dalillar keltirib chiqaradi. Shu bilan birga, giyohvand moddalar bilan bog'liq bo'lgan o'murtqa plyonkasi sezuvchanlikka aloqador bo'lmagan epidemiyani tashkil etadigan bir nechta funktsional hisobot mavjud. Sinaptik va strukturaviy plastika xususiyatlarini qo'shadi xulq-atvoriga jalb qilishni to'liq tushunish uchun ko'proq ish kerak. Ushbu bosqichda, har ikki tomon uchun ham qat'iy ravishda muzokara qilish kerak, chunki ko'pchilik nashr etilgan ishlarning umumiy dendritik o'mt zichligi o'lchoviga tayanadi va umurtqa platsining ko'p sonli xususiyatlarini e'tiborsiz qoldiradi (qarang. Box 1). Ushbu ko'rib chiqish davomida biz kelgusida tergov o'tkazish uchun asosiy yo'nalishlarni belgilab oldik 2 stol, Paradoksal tajriba ma'lumotlarini aniqlab olish va giyohvandlikda dendritik o'murtqa plastinkaning rolini tushuntirish uchun zarur bo'lgan. Ko'p fotonli va elektron mikroskopini qo'llash bo'yicha kelgusidagi tadqiqotlar eksitatori sinapslarning batafsil struktural xarakteristikalarida opiat va ogohlantiruvchi dorilarning ta'sirini solishtirish uchun kerak bo'ladi, masalan, rezerv rezerv havosini presintezli vazikulalar, PSD va faol mintaqa uzunligi va orqa miya uzunligi bosh zichligi va hajmi. Bu morfin va kokaindan so'ng dendritik umurtqali zichlikdagi paradoksik farqlar, sinaps soni va kuchdagi farqlarni aks ettiradimi degan savolga javob berishga yordam beradi. Bundan tashqari, ko'p elektrofizyologik o'zgarishlarning o'tkinchi tabiati sababli, biz LTD / LTP ning dendritik plastisitikasi, shuningdek, opiat va stimulantlarning uyg'unlashgan glutamat retseptorlarini kiritish yoki ichkiizatsiya qilish bo'yicha ko'proq vaqtli ma'lumotga ega bo'lishimiz kerak. giyohvandlik. Buning sababini aniqlash uchun, biz ushbu funktsional va tarkibiy o'zgarishlarning har biriga qo'shilib boradigan xatti-harakatlar qanday ta'sir qilishini aniqlashimiz kerak. Bu so'nggi nuqta ayniqsa muhimdir va bir nechta metodlarning integratsiyasini talab qiladi. Birinchidan, molekulyar yo'l bir suyuqlik va pastga yo'naltirilgan maqsadli genlar bilan regulyatsiya sifatida belgilanadi, bu esa tegishli bo'lgan plastinka bilan bog'liq bo'lgan genlar uchun mo'ljallangan. Keyinchalik, bu molekulyar yo'llarni manipulyatsiya qilish uchun virusni vositachilik qiluvchi gen transkripsiyasi, shRNTlarning ifodasi yoki indüklenebilen genetik mutant sichqonchani foydalanib, surunkali dori yuborishdan so'ng elektrofizyolojik, tizimli va xatti-harakatlardagi o'ziga xos rollarini aniqlash mumkin bo'ladi. Va nihoyat, ushbu tadqiqotlarning barchasi hujayra turi va miya mintaqasida o'ziga xoslik asosida miya patologiyasi aniq mexanizmlarini mazmunli tushunish uchun ko'rib chiqilishi kerak.

Oddiy savollar

rahmat

Ushbu sharhni tayyorlashni Narkotiklarni suiiste'mol qilish milliy institutining grantlari qo'llab-quvvatlandi

Atamalar lug'ati

Qo'shadi bilan bog'liq xatti-harakatlar: Bu, odatda, o'z-o'zini boshqarish paradigmalaridan foydalanish, jumladan, o'zini o'zi boshqarish, yo'qotish va yo'qotish, shuningdek tiklanish (qayta tiklash)
Stimulyatsion davolanish rejimi: Bunga eksperimental yoki o'z-o'zini boshqaradigan kokain amfetamin, yoki nikotin ma'lum bir vaqt va vaqt uchun ma'lum dozada va chastotada kiritilgan. Keyinchalik, hayvonlar so'nggi dozadan keyin turli vaqtlarda tahlil qilinadi
Opiat davolash paradigmlari: Bunga tajriba yoki o'z-o'zini boshqaradigan morfin, geroin yoki boshqa giyohvand moddalarni muayyan vaqt va vaqt davomida ma'lum dozada va chastotada ekspluatatsiya qilish kiradi. Keyinchalik, hayvonlar so'nggi dozadan keyin turli vaqtlarda tahlil qilinadi
Brain mukofotlari hududlari: Ular orasida ventral tegmental sohada midbrain dopaminergik neyronlar va ushbu neyronlarning yadroli akumbens (ventral striatum) amigdala, hipokampus va prefrontal korteksning bir necha hududlari (masalan, medial, orbitofrontal va boshqalar)
Glutamat retseptorlari: Miyaning asosiy ionotropik glutamat retseptorlari A-amino-3-gidroksil-5-metil-4-izoksazol-propionat (AMPA) va N-metil-D-aspartat (NMDA)
Dopamin retseptorlari: Dopamin retseptorlarining ikkita asosiy turi Drd1 yoki Drd2 retseptorlari o'z ichiga olgan, ularning retseptorlari signalizatsiya mexanizmlarida farq qiluvchi yadroli accumbenslarda ifodalanadi. Drd1 retseptorlari Gs-bog'langan va adenilil siklazni rag'batlantiradi, Drd2 retseptorlari esa G / u-bog'langan va adenilil siklazni inhibe qiladi, ichki tomondan K⁺ kanallar va kuchlanishli Ca ni inhibe qiladi²⁺ kanallari. Ikkala retseptorlari ham hujayralararo signalni boshqariladigan kinaz (ERK) kaskadlarini tartibga solishi mumkin
RhoGTPases: Ushbu kichik G proteinlari dendritik o'murtmalarning o'sishi va qaytarilishida ajralmas rol o'ynagan aktin sitoskeleltonni boshqarishda markaziy rol o'ynaydi. Ular guanin nukleotidi almashinuvi omillari (GEFlar) tomonidan faollashtirilgan va GTPazni faollashtiruvchi oqsillar (GAPlar)
Transkriptsiya omillari: Ular sezgir genlar ichida o'ziga xos DNK sekanslarına (javob elementlari deb ataladi) bog'langan va shu genlarni transkripsiyalashtirilgan tezligini oshiradigan yoki kamaytiradigan oqsillardir. Dendritik qirralarning tartibga soluvchi transkripsiyon omillar quyidagilardir: DF (FOS), siklik AMP reaktsiyasi elementi bog'lovchi protein (CREB), yadroviy omil KB (NFkB) va miyozit-faktor 2 (MEF2)
Protein kinazlari: Funksiyalarini tartibga solish uchun boshqa oqsillarni fosforilatadigan fermentlar dendritik omurgalarda, jumladan, Ca²⁺, Cycle-dependent kinase-5 (Cdk5), p21-faollashgan kinaz (PAK1) va lim domen kinaz (LIMK)
Aktin bilan bog'liq oqsillar: Actin sitoskeletasi ko'p sonli oqsillar tomonidan tartibga solinadi, biroq umurtqa pog'onasini ortib yoki ortga tortib, umurtqa pog'onasi va shaklini o'zgartirgan har birining batafsil roli tushunilmaydi. Masalan, aktin bilan bog'liq oqsillar (ARPlar), Wiskott-Aldrich sindromi oqsillari (WASPs), WASP-family verprolin homologlari (WAVEs) va ko'plab boshqalar

Izohlar

Nashriyotdan voz kechish: Bu nashrga qabul qilingan qabul qilinmagan qo'lyozma faylining PDF-fayli. Mijozlarimizga xizmat sifatida biz qo'lyozmaning ushbu dastlabki versiyasini taqdim etmoqdamiz. Qo'lyozma nusxa ko'chirish, nusxa olish va uning yakuniy shaklida nashr etilishidan oldin tasdiqlangan hujjatlarni ko'rib chiqadi. Iltimos, ishlab chiqarish jarayonida kontentga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan xatolar aniqlanishi mumkin va jurnalga tegishli bo'lgan barcha qonuniy ogohlantirishlar tegishlidir.

Manbalar

1. Sklair-Tavron L va boshq. Kronik morfin mezolimbik dopamin neyronlarining morfologiyasida sezilarli o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1996;93(20): 11202-7. [PMC bepul maqola] [PubMed]

2. Robinson TE, Kolb B. Amfetamin bilan avvalgi tajribalar natijasida ishlab chiqarilgan yadroviy accumbens va prefrontal korteks neyronlarida doimiy tizimli o'zgarishlar. J Neurosci. 1997;17(21): 8491-7. [PubMed]

3. Robinson TE, Kolb B. Dori-darmonlar bilan aloqadorligi bilan bog'liq strukturaviy plastika. Neyrofarmakologiya. 2004;47(Supple 1): 33-46. [PubMed]

4. Li Y, Acerbo MJ, Robinzon T. Xulq-atvori sezgirlashning indikatsiyasi yadrodagi akumbensning yadroidagi (lekin qobig'i bo'lmagan) kokain bilan indikatsiyalangan strukturaviy plastisit bilan bog'liq. Eur J Neurosci. 2004;20(6): 1647-54. [PubMed]

5. Pulipparacharuvil S va boshq. Kokain sinaptik va xulq-atvorli plastisitni nazorat qilish uchun MEF2ni boshqaradi. Neyron. 2008;59(4): 621-33. [PMC bepul maqola] [PubMed]

6. Russo SJ va boshq. Yadro faktorlari kappa B signalizatsiyasi neyronal morfologiya va kokain mukofotini tartibga soladi. J Neurosci. 2009;29(11): 3529-37. [PMC bepul maqola] [PubMed]

7. Maze I va boshq. Giyoxin bilan bog'liq bo'lgan plastisitivada histon metiltransferaza G9a ning asosiy roli. Ilmiy. 327(5962): 213-6. [PMC bepul maqola] [PubMed]

8. Norrholm SD va boshq. Nukleus akumbensdagi dendritik konlarni kokain bilan hosil qilgan proliferatsiyasi siklinga qaram bo'lgan kinaz-5ning faoliyatiga bog'liq. Neuroscience. 2003;116(1): 19-22. [PubMed]

9. Russo SJ va boshq. Neurotropik omillar va giyohvandlik sharoitida strukturaviy plastika. Neyrofarmakologiya. 2009;56(Supple 1): 73-82. [PMC bepul maqola] [PubMed]

10. Dietz yassi va boshq. Psikostimulyant ta'sirga uchragan strukturali plastisitning molekulyar mexanizmlari. Farmakopiskiriya. 2009;(42 Suppl 1):S69–78. [PMC bepul maqola] [PubMed]

11. Nestler EJ. Giyohvandlikning molekulyar mexanizmlari. J Neurosci. 1992;12(7): 2439-50. [PubMed]

12. Russo SJ va boshq. O'rtacha miya dopamin neyronlarida IRS2-Akt yo'llari opiatlarga nisbatan xulq-atvorli va uyali javoblarni tartibga soladi. Nat Neurosci. 2007;10(1): 93-9. [PubMed]

13. Robinson TE, va boshq. Eksperimenter - o'z-o'zini boshqaradigan morfinning keng tarqalgan, ammo mintaqaviy o'ziga xos ta'siri yadrodagi akumbens, hippokampus va kattalar kalamushlarining neokorteksidagi dendritik uzaylarda. Sinaps. 2002;46(4): 271-9. [PubMed]

14. Robinson TE, va boshq. Kokainning o'z-o'zini boshqarishi yadrodagi akumbens va neokorteksdagi dendritlar va dendritik qirralarning morfologiyasini o'zgartiradi. Sinaps. 2001;39(3): 257-66. [PubMed]

15. Robinson TE, Kolb B. Amfetamin yoki kokain bilan takroriy davolanishdan so'ng yadrodagi akumbenslar va prefrontal korteksdagi dendritlar va dendritik qirralarning morfologiyasidagi o'zgarishlar. Eur J Neurosci. 1999;11(5): 1598-604. [PubMed]

16. Sharti F va boshq. O'tkir kokain ta'sirida orqa miya zichligi va ventral tegmental sohada uzoq muddatli kuchlanish o'zgaradi. Eur J Neurosci. 2007;26(3): 749-56. [PubMed]

17. Lee KW va boshq. D1 va D2 dopaminda retseptorlari o'z ichiga olgan kokainga asoslangan dendritik orqa miya tuzilishi, yadroli akumbensdagi o'rta tuproqli neyronlar. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2006;103(9): 3399-404. [PMC bepul maqola] [PubMed]

18. Koob GF, Le Moal M. Mukofotni neyroxirurgiya va narkomaniyaning "qorong'i tomoni". Nat Neurosci. 2005;8(11): 1442-4. [PubMed]

19. Zito K va boshq. Orqa miya o'sishi va sinapsning shakllanishini omurilik aktinli tsitoskeletni regulyatsiyasi bilan induktsiya qilish. Neyron. 2004;44(2): 321-34. [PubMed]

20. Hamilton GF, Whitcher LT, Klintsova AY. Postnatal spirtli ichimliklarni spirtli ta'sir qilish mPFC Layer II / III piramidal neyronlarda etuk moyaklar zichligini oshirib, dendritik murakkablikni pasaytiradi. Sinaps. 2009;64(2): 127-135. [PMC bepul maqola] [PubMed]

21. Luscher C, Bellone C. Kokainga uyg'unlashgan sinaptik plastika: giyohvandlik uchun kalit? Nat Neurosci. 2008;11(7): 737-8. [PubMed]

22. Ikemoto S. Dopamin sovrinlari devori: ventral midbrenadan yadroga aylantirilgan akumbens-olfaktor tuberkle kompleksidan ikkita proektsion tizim. Brain Res Rev. 2007;56(1): 27-78. [PMC bepul maqola] [PubMed]

23. Belin D, Everitt BJ. Kokainga odatlangan odatlar, ventralni dorsal striatum bilan bog'laydigan dopaminga bog'liq serial aloqaga bog'liq. Neyron. 2008;57(3): 432-41. [PubMed]

24. Bourne J, Xarris KM. Yupqa o'roqlar eslab qolgan qo'ziqorin bellarini o'rganadilarmi? Curr Opin Neurobiol. 2007;17(3): 381-6. [PubMed]

25. Carlisle HJ, Kennedy MB. Orqa miya me'morchiligi va sinaptik plastika. Trends Neurosci. 2005;28(4): 182-7. [PubMed]

26. Tada T, Sheng M. Dendritik o'murtqa morfogenezining molekulyar mexanizmlari. Curr Opin Neurobiol. 2006;16(1): 95-101. [PubMed]

27. Nagerl UV va boshq. Hipokampal neyronlarda ikki tomonlama faoliyatga bog'liq morfologik plastisit. Neyron. 2004;44(5): 759-67. [PubMed]

28. Okamoto K va boshq. Aktin dinamikasini tez va qat'iy modulyatsiya qilish ikki tomonlama plastisitivlik ostida joylashgan postinaptik reorganizatsiyani boshqaradi. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1104-12. [PubMed]

29. Zuo Y va boshq. Miya korteksining turli mintaqalarida uzoq muddatli dendritik orqa miya barqarorligini ishlab chiqish. Neyron. 2005;46(2): 181-9. [PubMed]

30. Matsuzaki M va boshq. Yagona dendritik uzaylarda uzoq muddatli potensiatsiyaning strukturaviy asoslari. Tabiat. 2004;429(6993): 761-6. [PubMed]

31. Harris KM, Jensen FE, Tsao B. 1-da postnatal kunida va kattalar yoshidagi kalamush hippokampusida (CA15) dendritik spinlar va sinapslarning uch o'lchamli tuzilishi: sinaptik fiziologiyaning pishib etish va uzoq muddatli potentsiyalash natijalari. J Neurosci. 1992;12(7): 2685-705. [PubMed]

32. Holtmaat AJ va boshq. Vivo jonli neokorteksdagi vaqtinchalik va doimiy dendritik konlar. Neyron. 2005;45(2): 279-91. [PubMed]

33. Shoh XV va boshq. Kokaindan olib tashlangan kalamushlarda dendritik o'murtqa plastinkasi o'zgargan. J Neurosci. 2009;29(9): 2876-84. [PMC bepul maqola] [PubMed]

34. Tomas MJ va boshq. Nucleus accumbens-da uzoq muddatli depressiya: giyohga nisbatan xatti-harakatlarni sezgirlashning neytral korrelyatsiyasi. Nat Neurosci. 2001;4(12): 1217-23. [PubMed]

35. Huang YH va boshq. In vivo kokain tajribasi jim sinaps hosil qiladi. Neyron. 2009;63(1): 40-7. [PMC bepul maqola] [PubMed]

36. Malenka RC, Nikoll RA. Uzoq muddatli potentsializatsiya - o'n yillik taraqqiyotmi? Ilmiy. 1999;285(5435): 1870-4. [PubMed]

37. Marie H va boshq. CaMKIV va CREB ning aktiv in vivo ekspluatatsiyasida jim sinapslarni yaratish. Neyron. 2005;45(5): 741-52. [PubMed]

38. Sheng M va boshq. Sichqon korteksining rivojlanishida heteromerik NMDA retseptorlarining subunit tarkibini o'zgartirish. Tabiat. 1994;368(6467): 144-7. [PubMed]

39. Elias GM va boshq. SAP102 va PSD-95 tomonidan AMPA va NMDA retseptorlarining differentsial kontrabandasi sinaps rivojlanishiga asoslanadi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2008;105(52): 20953-8. [PMC bepul maqola] [PubMed]

40. Boudreau AC va boshq. Sichqoncha hujayra sirtida AMPA retseptorlari kokain chiqarish vaqtida kuchayib boradi, ammo kokainning chaqiruvidan so'ng mitojen bilan faollashtirilgan protein kinazlarining faollashtirilishi bilan ichki holatga tushadi. J Neurosci. 2007;27(39): 10621-35. [PMC bepul maqola] [PubMed]

41. Boudreau AC, Wolf ME. Kokainga nisbatan xulq-atvorli munosabat, yadrodagi akumbenslarda AMPA retseptorlari sirtini ifoda etish bilan bog'liq. J Neurosci. 2005;25(40): 9144-51. [PubMed]

42. Conrad KL va boshq. GluR2-AMPA retseptorlari etishmovchiligini shakllantiruvchi vositalar kokainning istaklarini inkubatsiya qilishga yordam beradi. Tabiat. 2008;454(7200): 118-21. [PMC bepul maqola] [PubMed]

43. Anderson SM va boshq. CaMKII: giyohvand moddalarni qidirishda accumbens dopamin va glutamat tizimlarini bog'lovchi biokimyoviy ko'prik. Nat Neurosci. 2008;11(3): 344-53. [PubMed]

44. Bachtell RK va boshq. GluR1 ifodasini nukleus akumbens neyronlaridagi roli giyoh sensitizatsiyasi va kokainga mo'ljallangan xatti-harakatlarda. Eur J Neurosci. 2008;27(9): 2229-40. [PubMed]

45. Kourrich S va boshq. Qo'qon tajribasi yadro gilamlarda ikki tomonlama sinaptik plastisitni nazorat qiladi. J Neurosci. 2007;27(30): 7921-8. [PubMed]

46. Toda S va boshq. Kokain aktin velosipedini oshiradi: dori izlashni tiklash modelidagi ta'sir. J Neurosci. 2006;26(5): 1579-87. [PubMed]

47. Spijker S va boshq. Morfinga ta'sir qilish va to'xtatib qo'yish sichqonchani yadrosidagi akumbenslarda gen ekspresyonining muayyan bosqichlarini aniqlaydi. FASEB J. 2004: 03-0612fje.

48. Roche KW. PSD-95 ning kuchayishi: giyohvandlikka yangi ulanish. Neyroxnologiyalarning tendentsiyalari. 2004;27(12): 699-700. [PubMed]

49. Szumlinski KK va boshq. Homer isbotlari kokainga bog'liq neyroplastikani turli xil tartibga soladi. Nöropsikofarmakologiya. 2005;31(4): 768-777. [PubMed]

50. Yao WD va boshq. PSD-95ni Dopamin vositachiligi bilan sinaptik va yurish-turuvchilikning regulyatori sifatida identifikatsiyalash. Neyron. 2004;41(4): 625-638. [PubMed]

51. Heiman M va boshq. CNS hujayra turlarini molekulyar xarakterlash uchun tarjima profilini aniqlash. Hujayra. 2008;135(4): 738-748. [PMC bepul maqola] [PubMed]

52. Kim WY va boshq. Kokain yadrodagi akumbenslarda ezrin-radixin-mozin oqsillarini va RhoA signalini boshqaradi. Neuroscience. 2009;163(2): 501-505. [PubMed]

53. Hope BT va boshq. Surunkali kokain va boshqa surunkali muolajalarda miyada mushakdagi o'zgargan Fos kabi oqsillardan tashkil topgan uzoq muddatli AP-1 kompleksining paydo bo'lishi. Neyron. 1994;13(5): 1235-44. [PubMed]

54. Alibhai IN va boshq. FosB va DeltafosB mRNA ifodasini tartibga solish: in vivo va in vitro tadqiqotlarda. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC bepul maqola] [PubMed]

55. Shaw-Lutchman TZ va boshq. Naltreksonli-morfinlarni chiqarib tashlash paytida cAMP javob elementlari vositasida transkripsiyaning mintaqaviy va uyali xaritalash. J Neurosci. 2002;22(9): 3663-72. [PubMed]

56. Shaw-Lutchman TZ va boshq. Amfetamin bilan sichqonchaning miyasida CRE-mediatsiyalangan transkripsiyani tartibga solish. Sinaps. 2003;48(1): 10-7. [PubMed]

57. Perrotti li va boshq. DeltaFosBning turli xil nayranglari miyadagi suiiste'mollik bilan bog'liq. Sinaps. 2008;62(5): 358-69. [PMC bepul maqola] [PubMed]

58. McClung CA, Nestler EJ. CREB va FosB tomonidan gen ekspressioni va kokain mukofotini tartibga solish. Nat Neurosci. 2003;6(11): 1208-1215. [PubMed]

59. Zachariou V va boshq. Morfin ta'sirida yadrodagi akushtenlarda [Delta] FosB uchun muhim rol. Nat Neurosci. 2006;9(2): 205-211. [PubMed]

60. Renthal Vt va boshq. Kokaindan kromatinni boshqarishni genom-keng tahlil qilish sirtuinlar uchun ahamiyatga ega. Neyron. 2009;62(3): 335-48. [PMC bepul maqola] [PubMed]

61. Carlezon VV, Jr, tutun RS, Nestler EJ. CREBning ko'plab yuzlari. Trends Neurosci. 2005;28(8): 436-45. [PubMed]

62. Murphy DD, Segal M. Markaziy neyronlarda dendritik uzaylarning morfologik plastinkasi cAMP javob elementining ulanish oqsilini faollashuvi orqali amalga oshiriladi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1997;94(4): 1482-7. [PMC bepul maqola] [PubMed]

63. Seigo S va boshq. CREB va MKK1 ning qarama-qarshi vazifalari ingl. Korteksdagi dendritik uzuklarning geometriyasini sinergiya bilan tartibga soladi. Qiyosiy nevrologiya jurnali. 2007;503(5): 605-617. [PubMed]

64. Graham DL va boshq. Kokain foydalanish bilan yadrodagi akumbensdagi dinamik BDNF faoliyati o'z-o'zini boshqarish va relapsni oshiradi. Nat Neurosci. 2007;10(8): 1029-37. [PubMed]

65. Pu L, Liu QS, Poo MM. Kokainni yo'qotishdan so'ng o'rta tog 'dopamin neyronlarida BDNFga bog'liq bo'lgan sinaptik sezuvchanlik. Nat Neurosci. 2006;9(5): 605-7. [PubMed]

66. Vo N, va boshq. Protein ta'siridagi mikroRNA birlashtiruvchi cAMP-javob elementi nöronal morfogenezni boshqaradi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2005;102(45): 16426-31. [PMC bepul maqola] [PubMed]

67. Abe K va boshq. Vav2 - Cdc42, Rac1 va RhoA aktivatori. J Biol Chem. 2000;275(14): 10141-9. [PubMed]

68. Farnsworth CL va boshq. RAS-GRFning neyronal almashinuvi faktori bilan bog'liq bo'lgan Rasning kaltsiyni faollashishi. Tabiat. 1995;376(6540): 524-7. [PubMed]

69. Krapivinskiy G va boshq. NMDA retseptorlari NR2B va RasGRF1 o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri ta'sir o'tkazish orqali ERK yo'lini birlashtiradi. Neyron. 2003;40(4): 775-84. [PubMed]

70. Penzes R va boshq. Rho-GEF kalirinining trans-synaptic ephrinB-EphB retseptorlari faollashuvi bilan dendritik o'murtqa morfogenezini tezkor indüksiyon. Neyron. 2003;37(2): 263-74. [PubMed]

71. Tolias KF va boshq. Rac1-GEF Tiam1 NMDA retseptorlarini dendritik arbors va spinlarning faoliyatga bog'liq rivojlanishiga mos keladi. Neyron. 2005;45(4): 525-38. [PubMed]

72. Edlund S va boshq. Aktinning tsitoskeletonning o'sish omilining beta-indüktilgan harakatlanishini o'zgartirish kichik GTPazlar Cdc42 va RhoA orqali signalizatsiya qilishni talab qiladi. Mol Biol xujayrasi. 2002;13(3): 902-14. [PMC bepul maqola] [PubMed]

73. Vang JQ va boshq. Striatral neyronlarda Ras-MAPKga glutamat signalizatsiyasi: indimentativ genin ifodalanishi va plastisiyalash mexanizmlari. Mol neurobiol. 2004;29(1): 1-14. [PubMed]

74. Yuan XB va boshq. Rhon GTPasesning oqxonni boshqarishda vositachiligini sinash va aralashtirish. Nat Cell Biol. 2003;5(1): 38-45. [PubMed]

75. Machesky LM va boshq. WASp bilan bog'liq bo'lgan Skar, Arp2 / 3 kompleksi tomonidan aktin filamanların yadrolanishini faollashtiradi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 1999;96(7): 3739-44. [PMC bepul maqola] [PubMed]

76. Miki H va boshq. WASP bilan bog'liq aktin-depolimerizatsiya qiluvchi oqsil N-WASP tomonidan filopodium hosil bo'lishini indüksiyalash. Tabiat. 1998;391(6662): 93-6. [PubMed]

77. Miki H, Suetsugu S, Takenava T. WAVE, yangi WASP-oilasi proteini Rac tomonidan yaratilgan aktinni qayta tashkil qilish bilan shug'ullanadi. EMBO J. 1998;17(23): 6932-41. [PMC bepul maqola] [PubMed]

78. Fasano S va boshq. Ras-Guanin Nukleotid-Releasing Factor 1 (Ras-GRF1) kraxinga Striatumda va hujayralardagi Signal-Regulyatsiya Kinozasini (ERK) signalizatsiyasini faollashtirishni nazorat qiladi. Biol psixiatriyasi. 2009

79. Rothenfluh A va boshq. Etonolga xos turlicha xatti-javoblar muqobil RhoGAP18B izoformlari bilan tartibga solinadi. Hujayra. 2006;127(1): 199-211. [PubMed]

80. Kumar A va boshq. Kromatinni qayta tuzish striatumda kokain bilan indikatsiyalangan plyonkali asosiy mexanizmdir. Neyron. 2005;48(2): 303-14. [PubMed]

81. Kim Y va boshq. WAVE1 ning fosforillanishida aktin polimerizatsiyasi va dendritik omurilik morfologiyasi belgilanadi. Tabiat. 2006;442(7104): 814-7. [PubMed]

82. Sung JY va boshq. WAVE1 dendritik spinalarda neyronal faollik bilan mitoxondriyal tarqalishini nazorat qiladi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2008;105(8): 3112-6. [PMC bepul maqola] [PubMed]

83. Benavides doktor. Va boshq. Cdk5 kokain mukofotini, turtki va striatal neyronlarning qo'zg'aluvchanligini modul qiladi. J Neurosci. 2007;27(47): 12967-76. [PubMed]

84. Bibb JA va boshq. Kokainga surunkali ta'sir qilish ta'siri nöronal protein Cdk5 tomonidan reglamentlanadi. Tabiat. 2001;410(6826): 376-80. [PubMed]

85. Berglind WJ va boshq. BDNFning yagona ichakdagi infuziyalari hujayradan olingan glutamatdagi kokainga bog'liq o'zgarishni yadro aksumbenslari ichida to'sadi. J Neurosci. 2009;29(12): 3715-9. [PMC bepul maqola] [PubMed]

86. Kim Y va boshq. Nukleus akumbenslarida metilfenidat bilan bog'langan dendritik orqa miya va DeltaFosB ifodasi. Proc Natl Acad Sci AQSh A. 2009;106(8): 2915-20. [PMC bepul maqola] [PubMed]

87. Hope BT va boshq. Surunkali kokain va boshqa surunkali muolajalarda miyada mushakdagi o'zgargan Fos kabi oqsillardan tashkil topgan uzoq muddatli AP-1 kompleksining paydo bo'lishi. Neyron. 1994;13(5): 1235-1244. [PubMed]

88. Nestler EJ. Ko'rib chiqish. Narkomaniyaning transkripsiya mexanizmlari: DeltaFosB ning ahamiyati. Filos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008;363(1507): 3245-55. [PMC bepul maqola] [PubMed]

89. Bateup HS va boshq. Markaziy o'murtqa neyronlarning turli qatlamlari striatal vosita harakatlarini tartibga solmoqda. Proc Natl Acad Sci AQSh A. matbuotda.

90. Ambroggi F va boshq. Stress va giyohvandlik: dopaminotseptiv neyronlarda glukokortikoid retseptorlari kokain izlanishiga yordam beradi. Nat Neurosci. 2009;12(3): 247-249. [PubMed]

91. Lisman JE, Raghavachari S, Tsien RW. Markaziy glutamatergik sinapslarda kvant berishni boshlagan voqealar ketma-ketligi. Nat Rev Neurosci. 2007;8(8): 597-609. [PubMed]

92. Steiner R va boshq. PSD-95 serinli 73 fosforillanishining postinaptik zichlikdagi muvozanat shikastlanishi va sinaptik plastisitni inhibe qiladi. Neyron. 2008;60(5): 788-802. [PMC bepul maqola] [PubMed]

93. Kantevari S va boshq. Glutamat va GABA ning ikki rangli, ikki fotonli chuqurlashtirilishi. Nat Metodlar. 7(2): 123-5. [PubMed]