Ventral Tegmental Maydani va Locus Coeruleus Katekolamin Neyronlari (2012) Opiat bilan Ta'dil qilingan Molekulyar va Uyali Plastisite

Sovuq Bahor Harb Perspekt Med. 2012 Oktyabr; 2 (7): a012070. doi: 10.1101 / cshperspect.a012070.

  1. Erik J. Nestler

+ Mualliflar bilan bog'lanish

  1. Fishberg Nevrologiya bo'limi va Friedman Brain instituti, Sinay Tibbiyot maktabi, Nyu-York, 10029
  2. Xat yozish: [elektron pochta bilan himoyalangan]

mavhum

Bugungi kunda keng tarqalgan retsept va noan'anaviy foydalanishdan kelib chiqib, opiat preparatlari tomonidan kelib chiqqan neyronal moslashuvlarni o'rganish juda muhimdir. Ushbu narkologik tizimning asab tizimidagi o'tkir harakatlari haqida ko'p ma'lumotlarga ega bo'lishiga qaramasdan, ularning surunkali ta'sirini to'liq tushunish uchun katta ishlar davom etmoqda. Bu erda biz opiatlarning turli xulq-atvor harakatlariga vositachilik qiladigan ikkita katekolaminerjik miya mintaqasida yuzaga keladigan uzoq muddatli adaptatsiyalarga e'tibor qaratamiz: jismoniy jismoniy kuch uchun muhim bo'lgan ventral tegmental (VTA) dopaminerjik neyronlar va preparatning mukofotlanishi uchun muhim bo'lgan locus coeruleus (LC) noradrenergik neuronlar qaramlik va chekinish. Biz ushbu miya mintaqalarida uyali, sinaptik va strukturli plastisitik o'zgarishlarga e'tibor qaratamiz, bu esa opiat qo'shadi va giyohvandlikka olib keladi. Ushbu opiat bilan bog'liq plastisitivlikning molekulyar determinantlarini tushunish opiat qo'shadi uchun yaxshiroq davolanishni va dorivor preparatlar uchun xavfsizroq opiat preparatlarini ishlab chiqishda muhim ahamiyat kasb etadi.

Kuchli analjezik xususiyatlariga ko'ra, opiat preparatlari asrlar davomida ishlatilgan. Opiyatlarda morfin va kodein kabi afyun haşhaşından olingan va shuningdek, yo'l to'sarlik, oksikodon va hidrokodon kabi ko'plab sintetik sanab chiqing o'z ichiga oladi. Ushbu ko'rib chiqish maqsadlarida biz morfiya va geroin harakatlariga e'tibor qaratamiz, chunki ular modellashtirish tizimlarida eng ko'p o'rganilgan. O'tkir og'riqni davolashda samaradorlikka qaramasdan, uzoq muddatli opiatdan foydalanish, jumladan, bag'rikenglik, jismoniy qaramlik va giyohvandlik (Ballantyne va LaForge 2007). Reçeteli dori-darmonlarni va ayniqsa, og'riqni yo'qotuvchi opiatlarni suiiste'mol qilish so'nggi yillarda ham katta yoshdagi, ham o'smirlardagi AQSh populyatsiyasida (Compton va Volkow 2006; Manchikanti va boshq. 2010). Surunkali og'riqli kasalliklar uchun davolash ko'proq agressiv holga kelgach, opiatlarning tibbiy usuli ham barqaror ravishda oshdiKuehn 2007). Surunkali og'riqni davolovchi axloq va opiat preparatlarini qo'llash yoki ulardan foydalanish salohiyati haqida bahslashish mumkin (Maydonlar 2011), surunkali opiatdan foydalanish neyrokontaktalarga olib keladi, bu esa kiruvchi ta'sirlarga olib keladi.

Opiatlarga jismoniy jihatdan qaramlik va giyohvandlik oldin bir-biri bilan chambarchas bog'liq deb hisoblanadi; Ammo, bu jarayonlarga endi miya ichidagi alohida mexanizmlar va davriy vositalarKoob va Le Moal 2001). Jismoniy qaramlik preparat tushganida salbiy jismoniy alomatlar (masalan, terlash, qorin og'rig'i, diareya) sifatida namoyon bo'ladi. "Psixik kasalliklar diagnostikasi va statistik qo'llanmasi" ga ko'ra, giyohvandlik yoki "modda bog'liqligi" salomatlik va mahsuldorlikka chuqur uzoq muddatli ta'sir ko'rsatadi va salbiy oqibatlarga qaramay, giyohvand moddalarni qidirish va olishga majburlash bilan tavsiflanadi. Ushbu qo'shimcha fenotipning bir qismi, ammo barchasi hammasi "psixologik qaramlik", ya'ni giyohvand moddalarni olib tashlash paytida yuzaga keladigan salbiy hissiyotlarni aks ettiradi.

Ushbu maqolada, katexolamin neyronlariga boy bo'lgan ikkita miya mintaqasida yuzaga keladigan, opiat qo'shadi va jismoniy qaramlikda muhim rol o'ynaydigan neuroadaptations yoki opiat bilan indikatsiyalangan plastisit haqida nimani bilishimiz mumkin: midbrain ventral tegmental ichidagi dopaminergik neuronlar (VTA) va noradrenergik neyronlarning pontin lokus koeruleus (LC) ichida joylashgan. Ushbu munozarada ushbu mintaqalarda opiat ta'siriga uchragan plastisitikaga e'tibor qaratilgan: sinaptik plastisitiya - glutamaterjik va GABarerjik sinaptik transmissiyada doimiy o'zgarish (Dacher va Nugent 2011b; Luscher va Malenka 2011); hujayra ichidagi signalizatsiya kaskadlarida uyali plastisit-homeostatik o'zgarishlar (Uilyams va boshq. 2001; Nestler 1992, 2004); va tizimli plastika - neyronal morfologiyada uzoq davom etgan o'zgarish (Russo va boshq. 2010). Miyaning katexolaminerjik neyronlaridagi bu uch turdagi plastisitrlikning molekulyar determinantlarini aniqlash boshqa muhim neytral subkatlarda paydo bo'ladigan plastisitik model bo'lib xizmat qiladi va analitik davolash uchun opiat qo'shadi va ehtimol yanada xavfsizroq opiyat dori-darmonlarini yaxshiroq davolash uchun muhim bo'ladi.

VENTRAL TEGMENTAL ALOQA

fon

VTA mukofotining asosiy rolini hisobga olgan holda giyohvand moddalarni iste'mol qilishda keng ko'lamda o'rganildi. VTA proektidagi Dopamin (DA) neyronlari ko'plab miya hududlariga, shu jumladan, yadroli akumbenslar (NAc) ga ega bo'lib, bu erda har qanday zararli dori (masalan,Di Xiara va Imperato 1988). Shu bilan birga, DA neyronlari ushbu midbran yadroining muhim qismidir (60% -65%), hujayra turli xilligi, GABA neuronlarining katta qismi (30% -35%) va glutamaterjik neyronlarning 2% -3%) (Swanson 1982; Nair-Roberts va boshq. 2008; Sesack va Greys 2010). Ventral midbrena ichidagi DA va GABA neyronlari NAc, prefrontal korteks (PFC) va amigdala (AMY) dan iborat asosiy chiqish tuzilmalari bilan topografik (medialdan lateral) loyiha (keng ko'lamda Sesack va Greys 2010) (Anjir. 1). VTA'ning asosiy afferentlari orasida PFC, pedunculopontin va laterodorsal tegmentum (PPTg va LDT), shuningdek yaqinda ma'lum bo'lgan boshqa tuzilmalar (Geisler va boshq. 2007). VTA ning inhibitorli kiritilishi kamroq aniqlangan, ammo NAc, ventral pallidum va mezopontin rostromedial tegmental yadro (RMTg) ning ma'lumotlari keltirilgan (Sesack va Greys 2010). Tadqiqot shu kungacha VTA da DA neyronlari va ayniqsa, NAc loyihasi uchun bu proektsiyani mukofotda muhim rol o'ynaganligi sababli nomutanosib ravishda yo'naltirilgan.Nestler 2004).

Shakl 1.  

VTA va LCni ko'rsatadigan kemiruvchi miya sagittal qismining karikaturasi va ularning katta afferent va efferent proektsiyalari. VTA loyihasida DAergik (qizil) va GABAergik (ko'k) neyronlarning limbik va kortikal strukturalarga o'tishlari va glutamatergic (qora dash, PFC) va GABAergik usulda kirishlari (ko'k-dash, NAc, VP). LC innervate ko'p hududlarda Noridrenergik neurons (yashil) HIPP va PFC va PGi glutamatergic kirish oladi. Qisqartmalar: AMY, amigdala; HIPP, hipokampus; LC, locus coeruleus; NAc, yadro akumbens; PFK, prefrontal korteks; PGi, yadro paragigantoselularis; VP, ventral pallidum; VTA, ventral tegmental hudud.

Nöronal aktivlikdagi o'tkir xo'ppozlarning sabablari

O'tkir morfinni VKAga NAc (DAA) ning kuchayib ketishiga olib keladi.Leone va boshq. 1991), ishning katta miqdori VTAdagi opiatlarning aktiv ta'sirini o'rganib chiqdi. O'tkir morfin VTA da DA neyronlarning otishni o'rganish tezligini oshiradi (Gysling va Wang 1983). Ushbu ta'sir hech bo'lmaganda qisman morfini G ga ulash orqali amalga oshiriladii / umahalliy GABA neyronlari orqali m-opioidli retseptorlari (MOR) bilan bog'lanib, ularning samaradorligini kamaytiradi va keyinchalik DA neyronlari bo'yicha GABA ajratilishini kamaytiradi va natijada DA neyronlarningJonson va Shimoliy 1992). Biroq, erta elektrofizyologiyaning ko'p qismini talqin qilish, VTA DA va GABA neyronlarining (o'lchamlari, morfologiyasi va elektrofizyoviy xususiyatlari) yaqin ajralmas tabiatini ta'kidlaydigan dalillar bilan murakkablashadi (Margolis va boshq. 2006), VTA neuronlarini aniqroq o'rganish kerakligi aniqlandi (masalan, immunohistokimya, GFP muxbiri sichqonlari va boshqalar), keyinchalik ushbu sharhda batafsil ko'rib chiqiladigan nuqta. Bu erda asosan giyohvand moddalarni iste'mol qilish sohasida o'rganiladigan foydali samaralar keltirib chiqaradigan morfina kabi VTAdagi MORda agonistlar sifatida ishlaydigan opiyatlarga e'tibor qaratamiz. Shu bilan birga, k-opioid retseptorlari (KOR) ham VTA DA neyronlari bilan ifodalanadi va bu retseptorlarning faollashuvi DA neyronlarning otishni o'rganish tezliginiMargolis va boshq. 2003), ehtimol, kappa agonistlarining salbiy oqibatlarini keltirib chiqaradi. Opiatlarning VTA DA neyron faollashuvi va inhibisyonini ishlab chiqarish qobiliyati qiziqarli va bu "yin-yang" modulatsiyasi va mukofotda endogen opioid peptidlarning roli kelgusidagi tadqiqotlar markaziga aylanishi kerak.

O'tkir opiyat ta'siridagi sinaptik plastisit

Neyronal faoliyatdagi o'zgarishlar bilan bir qatorda o'tkir opiatlar bilan bog'liq bo'lgan sinaptik plastisitik haqida ko'plab xabarlar mavjud. Kokain va boshqa suiiste'mol qilingan dori-darmonlardagi kabi, morfinning bir marotaba a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik kislotasi (AMPA) nisbatlarini Nadministratsiyadan keyingi 24 soatdan so'ng metil-D-aspartik kislota (NMDA) eksitatori postsinaptik oqimlari (EPMK), DA neyronlarga glutamatergik sinapslarning uzoq muddatli potensiatsiyasi (LTP)Saal va boshq. 2003). Yaqin o'tmishda, o'tkir morfin AMPAR retseptorlari (AMPAR) ning VKA ga taqsimlanishiga sabab bo'lganligi, xususan, GluA2-yo'q AMPARlar (masalan,Brown va boshq. 2010). Brown va boshq. O'tkir morfinga javob sifatida ortib boruvchi tuzatish indeksini va ortib borayotgan sitoplazmik GluA2 AMPARni kuzatdi, bu VRda DA neyronlarning to'g'ridan-to'g'ri stimulyatsiyasi bilan selektiv kanalixodpozin 2 ifodasini (Brown va boshq. 2010), VTA ichidagi DA faoliyatiga / signalizatsiyasiga glutamaterjik regulyatsiyaga bevosita taalluqli. Ushbu ma'lumotlar GluA1 ning GluA2-ga emas, balki GluAXNUMX emas, balki VTA-da ortiqcha ifodalashni hayvonlarni morfinning lokomotiv-faollashtiruvchi va taqdirlovchi xatti-Carlezon va boshq. 1997).

O'tkir opiatlar VTA'dagi GABAergik sinapslarda plastisitaga ta'sir qiladi. Yuqori chastotali stimulyatsiya GABA terminallarida LTP hosil qilish uchun topildi (LTPGABA) VTA DA neyronlari orqali, postsinaptik NMDA retseptorlari (NMDAR) ni faollashtirishga va DA neyronlardan retrograd xabarchi sifatida nitrat oksidi (NO) chiqarishga bog'liq bo'lgan ta'sirNugent va boshq. 2007). NO, keyinchalik GABA neyronidagi guanilil siklaza (GC) faolligini oshiradi va GABA relefi va LTPGABA. Yagona doz morfin LTP ni inhibe qiladiGABA NO-GC-protein kinaz G (PKG) signal kaskadini kesib, normal inhibitiv nazoratni yo'qotishiga olib keldi (2 va 24 soatdan keyin 5 kunida emas, balki XNUMX kunida)Nugent va boshq. 2007, 2009; Niehaus va boshq. 2010). Shunday qilib, LTPning uzilishiGABA o'tkir opiatlarning VTA DA neyronlarning faolligini kuchaytirishi uchun yana bir mexanizmni taqdim etadi.

Yaqinda VTA GABAerjik plastisitning boshqa shakli ta'riflangan: GABAerjik sinapslarning uzoq muddatli depressiyasini DA neyronlarga (LTDGABA) (Dacher va Nugent 2011a). Past chastotali stimulyatsiyani qo'llash (LFS), barqaror LTDGABA ULARNING hujayralarida LTEdan farqli o'laroq, bu indinga bog'liq ediGABA, postsinaptically ifoda etilgan va NMDAR bog'liq emas edi. Ushbu ta'sir endokannabinoid signalizatsiyasiga bog'liq emas, ammo dopamin D2 retseptorlari (D2R) antagonist sulfiridi tomonidan bloklandi. Qizig'i shundaki, LFS-indikatsiyalangan MMni oldini olish uchun bitta morfin in'ektsiyasi etarli ediGABA Ma'muriyatdan so'ng 24 soat o'tgach, morfin VTA-da GABA plastisiyasini ikki tomonlama tartibga keltirishi mumkinligini ko'rsatmoqdaDacher va Nugent 2011a).

Surunkali opiat bilan indikatsiya qilingan sinaptik plastisite

O'tkir opiat bilan sodir bo'lgan sinaptik o'zgarishlar nisbatan yaxshi xarakterli bo'lsa-da, surunkali o'zgarishlar yo'q. Bugungi kungacha surunkali opiatni davolashga javoban glyatamatergik yoki GABAerjik plastisitada o'zgarishlar o'rganilgan bo'lsa, kam. Bu, passiv va faol dori-darmonlarni qo'llashda farqlar mavjudligi to'g'risida ma'lumotlarning etishmasligi bilan bog'liq bo'lib, yaqinda olib borilgan ishni hisobga olgan holda muhim ahamiyatga ega bo'lib, giyohlarning o'z-o'zini boshqarishidan (3 oygacha bo'lgan) vrachlikdagi VTA-da davom etishi faqat kontinent kokain ta'sirida (Chen va boshq. 2008).

Biroq, surunkali morfin, o'tkir morfin kabi, DA neyronlarning faolligini oshiradi. Surunkali morfin ko'rsatgichidan keyingi in vivo jonli yozuvlar bazal otishni o'rganish tezligida va parchalanish faolligida ortadiGeorges va boshq. 2006). Bu oldingi ishlardan farqli o'laroq, morfinlar olib tashlangan kalamushlarda DA faolligining qat'iy pasayishiDiana va boshq. 1995, 1999). Ushbu farqlar uchun potentsial sabablar ishlatiladigan boshqaruv usuli hisoblanadi. Misol uchun, Georges va boshq. Diana va boshqalar tomonidan qo'llanilgan surunkali ko'tarilgan doz paradigmalaridan ko'ra ancha farqli farmakodinamik profilga ega ekanligi ko'rsatib o'tilgan teri osti (davomli) pellet paradigmini qo'llagan. tadqiqotlar. Avval xabar qilinganidek (Fisher va boshq. 2008), Oxirgi morfin pelletidan keyingi 24 soat, qon morfin darajalari pasayishi bilan nisbatan barqaror (~ 3000 ng / ml), qolgan surunkali inyeksiya modeli 10,000 da ancha yuqori pike hosil qiladi (~ NNUMX ng / ml) soatdan keyin 1 ng / ml dan past qon darajalariga va 100 soatiga teng bo'lmagan. Surunkali morfindan chiqarib yuborilgan ALARh otishni o'rganish nisbati, dastlabki chiziqqa qaytish yoki boshlang'ich chizig'idan pastga tushib qolmaslik GABA chiqarilishidagi o'zgarishlarga bog'liq. Surunkali morfindan chiqarib yuborish GABA inhibitory postsinaptik toklarni (IPSC) va VTA DA neuronlariga GABA qo'yilishini oshiradi (Bonci va Uilyams 1997), yaqinda MOR ning qayta ishlanishiga va uslubiy adenosin-5'-monofosfat (cAMP) signalizatsiyasiMadhavan va boshq. 2010).

Tadqiqotlar orasidagi farqlarga salbiy ta'sir ko'rsatadigan yana bir potentsial omil - bu VTTning heterojenligi (quyida keltirilgan). Faqat bir nechta hujayra turlarining murakkabligi (birinchi navbatda GABA va boshqalar) ham mavjud emas, lekin hujayra turlarini taqsimlash rostral-kaudal VTA eksaAnjir. 2). Ayniqsa, DA ning GABA nöronlarına nisbati rostral VTA pastki hududlarida (IFN, RL) kaudal pastki hududga (PN, PIF) nisbatan ancha yuqori (Nair-Roberts va boshq. 2008). Bu farq morfin ta'siridagi xatti-harakatlarga nisbatan funktsional ahamiyatga ega. HSV-GluA1 oshqozon ekspressioni rostral VTA-ga in'ektsiya bilan morfin mukofotini oshirdi, bu esa kaudal VTA-da aversiv xatti-harakatni keltirib chiqardi, shuningdek, cAMP-javob elementli majburiy protein (CREB) yoki fosfolipaza C gamma (PLCγ) (Carlezon va boshq. 2000; Bolanos va boshq. 2003; Olson va boshq. 2005). Ushbu farq molekulyar darajada ham kuzatilishi mumkin, chunki surunkali morfin indikatorli cAMP javob elementi (CRE) rostral va kaudal VTA da DA neyronlarida transkripsiyadan iborat, ammo faqat rostral VTA ichidagi non-DA neyronlarda kuzatilgan (Olson va boshq. 2005). Ultrastrakturaviy tadqiqotlar shunga o'xshash rostral-kaudal farqlarni tasdiqlaydi va davolash rejimi va proektsion chiqimning qo'shimcha murakkabligini ko'rsatadi. GluA1 parabraxial (PBP) VTA da tirozin gidroksilaz (TH) -pozit (DAergik) va TH-salbiy (ehtimol GABAergic) dendritlarda bir morfin inyeksiya bilan kuchaytirildi. Aksincha, surunkali morfin bilan PBP mintaqasiga qo'shimcha ravishda paranigral (PN) VTA'da GluA1 o'sish bor edi (Lane va boshq. 2008).

Shakl 2. 

VTA ichida uyali va proektsion murakkablik. ULARNING (qizil) GABA (ko'k) neyronlarga nisbati VTA subnukuli orasidagi yuqori DA: GABA stavkalari rostral chiziqli yadro (RL) kabi ko'proq rostral subkordiyalarda kuzatiladi va paranigral (PN) va parainterfasikulyar ( PIF) hududlari. Bundan tashqari, DA neyronal proektsiyalar VKA bilan farq qiladi, masalan, NAQ lateral qobig'i (Lat Sh) uchun parabrakaviy yadro (PBP), LN kabi medial mintaqalar amigdala (AMY), prefrontal korteks (PFC) , NAc yadrosi va NAc medial qobig'i (Med Sh). Cheklangan ish GABA neuronal proektsiyalarini o'rganib chiqdi; rostral PBPdagi GABA neyronlarining PFC uchun kuchli proektsiyasiga ega ekanligi, ba'zi bir dalillar mavjudki, PFC loyihasini amalga oshiruvchi bir necha ROstral PBP DA neyronlari mavjud, ammo katta kaudal DA PNP proektsiyasi; bu PBP-PFC proektsiyasi nafaqat mintaqaviy tarzda aniqlangani, balki neyronal-pastki o'ziga xos (Lammel va boshq. 2008). (Foydalanilgan hujayra hisoblagichlari Nair-Roberts va boshq. 2008 va projeksiyonlar tomonidan retrograd etiketleme faoliyatlari Lammel va boshq. 2008.)

VTA DA neyronlari orasida chiqdi hududiga asoslangan farqlar oxirgi paytlarda katta qiziqish uyg'otdi, chunki hozirgi kunda DA neyronlarning elektrofizyologik xususiyatlari projektoriya bilan farqlanadi. NKga yondoshadigan VTA DA neyronlari ancha kichikdirh bazolateral amigdala (BLA) gaFord va boshq. 2006) va NAc ning o'zida proektsiyalarda farqlar mavjud, DA neyronlari NAc lateral qobig'ini proektsiyalash uchun juda yuqori Ih NAc medial shell uchun loyiha qilgan DA neyronlariLammel va boshq. 2011). DA neyronlarning harakat qobiliyatining (AP) davomiyligi prokatga ko'ra o'zgarib turadi, chunki NAc-prognozli DA neyronlari APning davomiyligi bo'yicha eng uzoq vaqtga ega, PFC prozalanadigan neyron AP muddati qisqa va AMY-proektsion DA neyronlari eng qisqa muddatga (Margolis va boshq. 2008). Shunisi muhimki, opiatlarning javoblari VTA doirasida projektoriya turiga qarab farqlanadi: NAcga yo'naltirilgan DA neyronlari BL agonistlariga BLA-prozalanadigan neyronlardan ko'ra ko'proq javob berishgan bo'lsa-da, aks ta'sir MOR / delta (DOR) agonistiga nisbatan sezildi , ular BLA-loyihalash uchun neyronlargaFord va boshq. 2006). Bundan tashqari, KOR agonisti sifatida GABA ning ko'proq inhibitiga sabab bo'lgan,A BLAga proportsional bo'lgan DA neyronlarning IPSCsi, GABA ning katta agonist vositasida inhibisyonuB NAc (nc) ga yondashgan nöronlarda IPSCFord va boshq. 2006). Bundan tashqari, so'nggi paytlarda DA neyronlari ustida eksitatori sinapslarning modulyatsiyasi proektga qarab farqlanadi,Lammel va boshq. 2011). Lammel va hamkasblari (2011) AMN / NMDA nisbati NKga proportsional bo'lgan DA neyronlardagi kokainda oshganini, ammo PFga prognoz bergan DA neyronlarida emasligini aniqladi. Shu bilan birga, AMPA / NMDA nisbati nafas qo'zg'atuvchisi (hindpaw formalin qarshi) ga javoban PFga proportsional bo'lgan DA-hujayralarida kuchaygan, natijada NAc lateral qobig'iga prognoz qilingan DA neyronlarida kuzatilgan, lekin NA neyronlarga prokalanadigan DA neyronlarda yo'q Ushbu projektoriya maqsadining pastki qismlarida javobgarlikning heterojenligini ko'rsatadigan medial qobiqLammel va boshq. 2011). Darhaqiqat, ushbu tadqiqotlar o'tkir va surunkali opiatlar bilan yuzaga keladigan sinaptik moslashuvlarni yaxshiroq tushunish, o'rganilayotgan DA neyronlarning chiqishi haqidagi ma'lumotni integratsiyalashuvi kerakligini ko'rsatadi. Neyron va proektsiyaga oid texnikani ishlab chiqish bu heterogen mintaqada muayyan modulyatsiyaga ruxsat berish orqali ushbu masalalarni aniqlashtirishga xizmat qiladi.

Opiat bilan bog'liq strukturaviy va hujayrali plastisite

Dori-darmonli tarkibiy strukturaning sinaptik va xulq-atvorli o'zgarishlarga bog'liqligi yaqinda ko'rib chiqildi (Russo va boshq. 2010). Bugungi kunga kelib strukturaviy plastisitik ishlarning ko'pchiligi VTA maqsadli hududlarda o'murtqa morfologiyasi yoki neyronlarning dendritik dallanishidagi o'zgarishlarni o'rganib chiqdi, ammo laboratoriyamiz surunkali opiat qo'llashiga javoban VTA DA neuron soma o'lchamining o'zgarishiga javob berishda boshqa tizimli moslashishni o'rganib chiqdi. Biz birinchi marta rat VTA DA neuron sirt maydoni surunkali, ammo o'tkir emas, morfin ma'muriyatiga javob sifatida ~ 25% (Sklair-Tavron va boshq. 1996). Bu ta'sir VTA da DA neyronlari uchun aniq ediTH-salbiy hujayralari (ehtimol GABAergic) o'zgargani yo'q. Bundan tashqari, bu o'zgarish tizimli naltrekson tomonidan bloklanishi mumkin va bu BOR signalini talab qiladi va VTAdagi mahalliy miya manbalaridan neyrotrofik omil (BDNF) infuzioni ham kamayib ketishiga olib keladi va bu nörotrofik signalizatsiya morfologik o'zgarishlarning ostida bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Muhimi, VTA DA neuron soma kattaligidagi bu kamayish eritema surunkali qo'llanilishi va morfin (Russo va boshq. 2007), passiv va o'zini o'zi boshqarish protokollarida (Spiga va boshq. 2003; Chu va boshq. 2007; Russo va boshq. 2007), va yaqinda biz ushbu ta'sirni sichqonchani va odamni geroinni iste'mol qiluvchilardan keyingi postmortem to'qimalarda xarakterladik. (Mazei-Robison va boshq. 2011). Keyingi izlanishlarda VTA DA neonatal o'lim yoki jarohatlarga oid hech qanday dalil topilmadi (Sklair-Tavron va boshq. 1996; Russo va boshq. 2007) va hujayra o'lchamidagi pasayish surunkali morfin qabul qilingandan so'ng 14 kun davomida davom etadi, ammo 30 kun bilan boshlang'ich nuqtaga qaytadi. Bu vaqt oralig'i mukofotni bag'rikenglikka aylantiradi (Russo va boshq. 2007), unda takroriy giyohvand moddalarni iste'mol qilish preparatning foydali samarasini pasaytiradi va odamlarda ko'rinib turganidek, dorilarni iste'mol qilish darajasini oshirishga olib keladi (O'Brien 2001).

BDNF surunkali morfin ta'siridagi strukturaviy o'zgarishlarni qutqarishi mumkinligini hisobga olib, biz pastdagi oqimdagi neyrotrofik signalizatsiya yo'llarining ushbu strukturali plastisiyaga bog'liqligini tekshirishni istadik. Surunkali opiatlarni qabul qilishga javoban BDNFning o'zlari VTA da o'zgarib ketadimi-yo'qligiga qaramasdan,Numan va boshq. 1998; Chu va boshq. 2007; Koo va boshq. 2010), BDNF: PLCγ, fosfatidilinositol 3'-kinaz (PI3K) va mitogen faollashtirilgan protein kinaz (MAPK) dan pastda uchta asosiy signal yo'llarida qayd etilgan.Russo va boshq. 2009). Kronik morfin PLCg yo'lining faolligini oshiradi (Wolf va boshq. 1999, 2007), PI3K yo'lining faolligini pasaytiradi, insulin retseptorlari pastki qatlami - 2 (IRS2) va fosfo-AKT darajalari (Wolf va boshq. 1999; Russo va boshq. 2007; Mazei-Robison va boshq. 2011) hujayra bilan bog'liq protein kinazining (ERK) fosforillanish va katalitik faolligi bilan o'lchanadigan MAPK signalini oshiradiOrtiz va boshq. 1995; Berhow va boshq. 1996; Liu va boshq. 2007). Virusli vositalardan foydalangan holda, biz PI3K signalizatsiyasi morfologik o'zgarishlarning surunkali morfologik o'zgarishlarga hissa qo'shganligini aniqladik.: dominant-salbiy IRS2 (IRS2dn) yoki AKTdn ning haddan tashqari ekspluatatsiyasi VTA DA soma o'lchamini kamaytirish uchun etarli edi, vaholanki IRS2 yovvoyi turini haddan tashqari ekspluatatsiya qilish organizmda faol AKT (AKTca) ning soma kattaligini oshirib yubordi (Russo va boshq. 2007; Mazei-Robison va boshq. 2011). Bunga javoban, PLC yoki ERK ning haddan tashqari ekspluatatsiyasi VTA DA soma hajmini o'zgartirish uchun etarli emas edi (Russo va boshq. 2007). Muhimki, IRS2 ning ortiqcha namoyishi ham morfin mukofotiga bag'rikenglikning oldini oladi, bu esa xatti-harakatlarda tizimli plastika uchun rol o'ynaydi.

Bizning so'nggi ishimiz shuni ko'rsatdiki, ushbu tuzilish o'zgarishi surunkali opiatlarning ta'siri o'zgarishi bilan chambarchas bog'liq bo'lishi mumkin. Georges va boshq. Ning in vivo jonli tadqiqiga o'xshash. yuqorida muhokama qilingan bo'lsa, biz VTA DA ning otish tezligi shu vaqtning o'zida oshganini ko'rdik, unda surunkali morfinga ta'sir qiladigan sichqonlar soma o'lchami kamayadi (Mazei-Robison va boshq. 2011).

Biroq, in vivo jonli voltametriy tomonidan o'lchanadigan NAc ga DA chiqishi aslida kamayganligi aniqlandi, bu mezolimbik mukofot tizimida normal faoliyat va chiqishni to'xtatish kerakligini ko'rsatdi.

Biz ham ushbu natijani xarakterladik va IRS2dning VTAdagi ortiqcha ekspressionini aniqladik, u DA soma o'lchamini kamaytirish uchun etarli bo'lgan, DA ning chiqimini NAc ga kamaytirdi va bir necha K+ surunkali morfinga o'xshash tarzda kanalning subunitsiyalari.

IRS2 / AKT dan surunkali morfin bilan indikatsiya qilingan neyroduktsentlanishlarni avtomatlashtiruvchi signalizatsiya yo'llarini aniqlash bo'yicha sa'y-harakatlarimizda biz rapamitsin (mTOR) kompleksi 1 (mTORC1) signalizatsiya daraxtining maqsadini, hujayra rivojlanishidagi yaxshi yo'lni belgilashning ajoyib yo'lini topdik. , aslida surunkali morfin bilan ortdi. Aksincha, mTOR kompleksi 2 (mTORC2) signalizatsiyasi kamayib borayotganini ko'rdik. Biz ko'rsatmoqchi bo'lgan soma kattaligi va neyronlarning faoliyatidagi morfinlarning o'zgarishi uchun kerakli va etarli. Ayniqsa, mTORC2 ning muhim tarkibiy qismi bo'lgan mTOR (Rictor) ning rapamisin-befarosiz yo'ldoshi bo'lgan soma hajmining pasayishiga yo'l qo'ymaslik uchun etarli ekanligini va shuningdek, hujayra-avtonom tarzda DA neyronlarning otish tezligining o'sishini oldini olish uchun etarli ekanligini aniqladik: faqat VTAdagi Vertikal hujayralar Rictorni ortiqcha bosim o'tkazgan bo'lsa-da, yaqinda DA hujayralari o'sishini ko'rsatdi. Bu esa DA neyronlariga xos signalizatsiya o'zgarishlarini surunkali opiatlar tomonidan uyg'unlashib ketishi mumkinligi, ehtimol GTKning AKT modulyatsiyasiniA oqimlari (Krishnan va boshq. 2008) yoki K ning ifodasi+ kanallar (Mazei-Robison va boshq. 2011) (Anjir. 3). IRS2 overexpresyonida bo'lgani kabi, mTORC2 samaradorligini o'zgartirish morfin mukofotining xatti-harakati bilan bog'liqligini aniqladik, mTORC2 samaradorligini kamaytirish uchun morfin sharoitiga qarab joy tanlash (CPP) kamayib boradi, mTORC2 samaradorligini oshirib, CPP ni past dozli morfinga nazorat hayvonlarida shamollatish.

Shakl 3. 

Kronik morfin VTA DA ning soma kattaligini kamaytiradi, ammo NKga DA ning uzatilishi kamayadi. Morfinning sof ta'siri kamroq sezgir mukofot yo'lidir, ya'ni mukofotga bag'rikenglikdir. VTAdagi IRS2-AKT signalizatsiyasi (ko'k) ning past darajada regulyatsiyasi surunkali morfinning soma kattaligiga va elektriksiz ta'sirlanishiga ta'sir qiladi; eksklyuzivlikka ta'sir GABAning kamayishi orqali amalga oshiriladiA oqimlari va bosimlari+ kanal ifodasi. VTAdagi mTORC2 faoliyatining morfin bilan indikatsiyalanadigan past-regulyatsiyasi ushbu morfinlarning kelib chiqadigan morfologik va fiziologik moslashuvlari hamda mukofotga bag'rikenglik uchun juda muhimdir. MTORC2dan farqli o'laroq, surunkali morfin mTORC1 samaradorligini oshiradi (qizil), bu morfinga bog'liq bo'lgan adaptatsiyalarga bevosita ta'sir ko'rsatmaydi. Kronik morfin shuningdek, NAc ga DA chiqishni kamaytiradi, shuningdek, dendritik dallanma va NAc'de o'rta jirkanch GABA nöronları ustida dendritik uzaylar sonini kamaytiradi va mesolimbik davrda oddiy DA sinyalinin bostirilishi.

Voma tarkibida surunkali opiyatlar tomonidan yaratilgan yagona strukturaviy moslashuv soma kattaligi o'zgarishi mumkin emas. Kasallikning kamayib borishi sababli dendritik o'murtaning soni va drenajning murakkabligini hisobga olgan holda, oldindan surunkali morfingaRobinson va Kolb 1999; Robinson va boshq. 2002), biz VTA DA neuronlarda dendritik o'zgarishlar ham sodir bo'lishini kutmoqdamiz. Hozirgi kunda VTA dendritik arxitekturasidagi dori-darmonlar bilan bog'liq bo'lgan o'zgarishlarni o'rganib chiqqani uchun, hozirgi kunda faqat bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, omurilik morfologiyasi o'zgarishini tavsiflash, sohada katta bo'shliqni aniqlash bo'yicha joriy tadqiqotlar olib borilmoqda. Ushbu ishda faol kokain inyeksiyasiga javoban VTA neuronining bir kichik tipidagi dendritik o'murtqa zichligi oshganligi, NMDA / AMPA nisbati oshib borishi ko'rsatilganSarti va boshq. 2007). Oldingi ishimizdan olingan ma'lumotlarga ko'ra, surunkali morfin bilan davolash qilingan kalamushlarda VTA DA jarayonlarining uzunligi (~ 30%) kamayadi (Sklair-Tavron va boshq. 1996), VTA DA arxitekturasidagi global o'zgarishlar bilan mos keladi. Ushbu o'zgarish shuningdek, surunkali morfindan keyin NAcga DAning kamayishini tushuntirishga yordam berishi mumkin, chunki ilgari biz VXSdagi aksonal transportni va nörofilament oqsillarini kamaytirishni bildirdik (Beitner-Jonson va boshq. 1992, 1993), surunkali morfin ham aksonal tuzilishga va funktsiyaga ta'sir qiladi. Yuqorida qayd etilgan VTA DA neyronlarida mintaqaviy va proektoriya murakkabligini hisobga olgan holda, hozirgi vaqtda ushbu tarkibiy o'zgarishlar VTA DA neyronlarining ma'lum bir majmui ichida flüoresan retrograd tracerlarni ishlatib bo'ladimi-yo'qligini tekshiramiz. Ushbu ma'lumotlar surunkali opiatlar va shu bilan bog'liq bo'lgan ishlab chiqarish davrlari tomonidan yuzaga keladigan tizimli va elektrofizyolojik o'zgarishlarni tushunish uchun juda muhimdir.

Ilgari aytib o'tganimizdek, molekulyar va elektrofizyolojik tadqiqotlar, surunkali opiat idorasi VTA ichidagi cAMP-CREB yo'lini faollashtiradi (Bonci va Uilyams 1997; Olson va boshq. 2005; Madhavan va boshq. 2010). Bundan tashqari, mikroarray tadqiqoti surunkali morfinga javoban VTAda paydo bo'ladigan gen ekspozitsiyasidagi global o'zgarishlarni aniqladi (McClung va boshq. 2005). Endi bu neyroxoddastingalarning uyali o'ziga xosligini yaxshiroq aniqlash va ularning funktsional oqibatlarini aniqlash uchun ishni qilish zarur. Bundan tashqari, VTA da ishlaydigan ko'pchilik DA neyronlarda yuzaga kelishi mumkin bo'lgan opiat induksiyalangan neyronoidaptatlarga e'tibor qaratgan holda, VTA ning GABAerjik neyronlarida paydo bo'ladigan dori-dorivor plastisiyani kashf qilish zarur, bu esa operatsiyadagi opiat ta'sirining asosiy maqsadlaridan biridir bu miya hududi.

LOCUS COERULEUS

fon

LK - miyada neyronlar (neyron) ning neyronlari (neyronlar)Dahltrom va Fux 1965). Oldin ko'rib chiqilgan (Aston-Jones va Bloom 1981a; Aston-Jones va boshq. 1991b; Berridge va Waterhouse 2003; Van Bockstaele va boshq. 2010), LC deyarli faqat NE nöronlardan tashkil topgan alohida, ixcham, bir hil yadrodir. LC uchun asosiy kirishlar medullary yadrosi paragigantosellularis (PGi) va yadro prepositus hipoglossusdan iborat bo'lib, LC chiqishi keng tarqalgan bo'lib, forbrain, serebellum, brainstem va omurilikAnjir. 1) (Berridge va Waterhouse 2003). LC nöronal faoliyati asosan va stimulga javoban yuqori darajada sinxronlashtiriladi (Foote va boshq. 1980; Aston-Jones va Bloom 1981b; Aston-Jones va boshq. 1991a; Ishimatsu va Uilyams 1996). LC nöronları o'z-o'zidan faolUilyams va boshq. 1991) va ularning faollashuvi Korteks va hipokampus, shu jumladan, bir necha forebrain hududlarida NIMNNNNNNNNNNNNNNNNNN AXLOQCHI. LK katta miqdordagi röle yadrosiga ega bo'lib, glutamat afferentlari LC faolligini nazorat qilsa-da, ayniqsa PGi (Ennis va boshq. 1992). LC neyronlari opioid retseptorlari uchta asosiy sinfini ifodalaydi: Mor, DOR va KOR, VTA bilan bo'lgani kabi, bizning munozaralarimiz opiatlarga qaramlik va giyohvandlikda bevosita bevosita bog'liq bo'lgan BOR bilan chegaralanadi.

Opiat bilan bog'liq hujayrali plastisite

LCda an'anaviy sinaptik plastisiyani (ya'ni, LTP va LTD) hech qanday dalil bo'lmasa-da, hujayrali plastika yaxshi ma'lum. LK ning noyob xususiyati shundaki, surunkali opiyatlarga in vivo reaktsiyalarining ko'pchiligi bir hujayra darajasida qayta ishlanib, o'rganilishi mumkin (Nestler va boshq. 1994; Nestler va Agajanyan 1997; Nestler 2004). Opiatlarning (masalan, morfin) MORga birikishi adenilil siklaz (AC) ning kamayishi va cAMP signalizatsiyasi (Tutun va boshq. 1988). Opiatlarning MORga aktiv tarzda ulanishi, shuningdek LC neyronlarning yurak stimulyatori faolligini pasaytiradi, asosan G proteiniga kiritilgan ichki ichakni tuzatuvchi K+ (GIRK) kanallari (Uilyams va boshq. 1982; Torrecilla va boshq. 2002). Biroq, surunkali opiatni qo'llash bilan birga, cAMP yo'lining yuqoriligini tartibga solish sababli ham otish tezligi, ham cAMP signalizatsiyasi dastlabki darajaga qaytadi, bu esa tolerantlikniAghajanyan 1978; Tutun va boshq. 1988; Nestler va Tallman 1988; Guitart va Nestler 1989; Kogan va boshq. 1992; Ivanov va Aston-Jones 2001). Surunkali opiat idorasi (ya'ni, cAMP yo'lining yuqoriligini tartibga solish) natijasida paydo bo'lgan bu plastisit, opiyning ekstraktsiyasini o'chirishda, LC neyronlarning otish tezligi sezilarli darajada oshirilganda, cAMP faolligining ko'payishi bilan birga qaramlikka va chiqarib olishga (Anjir. 4) (Aghajanyan 1978; Rasmussen va boshq. 1990).

Shakl 4.  

OITga chalingan bemorlarga opiat tolasining va qaramlikning oldini olish mexanizmi sifatida LCda cAMP yo'lini yuqorilashtirish. Top Opiatlar cAMP yo'lining funktsional faolligini (cAMP va cAMP-ga bog'liq protein fosforilatsiyasining uyali darajasi bilan ko'rsatilgan) keskin ravishda inhibe qiladi. Opiat ta'sirining davom etishi bilan cAMP yo'lining funktsional faoliyati asta-sekin tiklanadi va opiatni olib tashlashdan keyin (masalan, opioid retseptorlari antagonisti nalokson administratsiyasi orqali) nazorat darajasidan yuqori bo'ladi. CAMP yo'lining funktsional holatidagi ushbu o'zgarishlar opiatlarning surunkali qo'llanilishiga javoban adenilil siklazlar (AC) va protein kinaz A (PKA) induksiyasi orqali amalga oshiriladi. Ushbu fermentlarni indüksiyalash surunkali opiat ta'sirida (tolerantlik va qaramlik) va opiatning yo'qolishida kuzatilgan cAMP yo'lining faollashuvida yuzaga keladigan cAMP yo'lining funktsional faoliyatida asta-sekin qayta tiklanishni anglatadi. Bottom opiyatlar LC neyronlarni ichki yo'nalishdagi rektifikatsiyalash K ning o'tkazuvchanligini oshirish orqali keskin ravishda inhibe qiladi+ kanalning G ning pastki fontlari bilan ulanishi orqali amalga oshiriladii / u va, ehtimol, Na ni kamaytirish+G bilan ulangan holda mustaqil ichki oqimi / u va buning oqibatida ACni inhibe qilish, PKA samaradorligini kamaytirish va kanal yoki nasossiz javobgar bo'lgan fosforillanishni kamaytirish. CAMP yo'lining oldini olish ko'plab boshqa oqsillarni fosforillanishini kamaytiradi va shu bilan ko'plab boshqa neyronal jarayonlarga ta'sir qiladi. Masalan, LC funktsiyasida uzoq muddatli o'zgarishlarning ayrimlarini boshlaydigan cAMP javob elementini bog'laydigan protein (CREB) ning fosforlanish holatini kamaytiradi. Morfinning surunkali ma'muriyati ACI, ACVIII, PKA katalitik (mushuk) va tartibga soluvchi subunitlarni, shuningdek CREB va tirosin gidroksilaz (TH) (qizil o'qlar bilan ko'rsatilgan) kabi bir qator fosfoproteinlarni oshiradi. Ushbu o'zgarishlar narkotikka qaram bo'lgan davlatning o'zgargan fenotipiga hissa qo'shadi. Misol uchun, LC nöronların ichki eksitabilitesi, cAMP yo'lini va Na+bu neyronlarning ko'rsatgan bag'rikenglik, qaramlik va chekinishga hissa qo'shadigan ichki oqimdir. ACVIII va THni yuqoridan tartibga solish CREB orqali amalga oshiriladi, ACI va PKA subunitsiyalarining regulyatsiyasi noma'lum, CREB-mustaqil mexanizm orqali paydo bo'ladi.

Ushbu adaptatsiyalar cAMP yo'lidagi AC1 / 8 (jumladan,Matsuoka va boshq. 1994; Lane-Ladd va boshq. 1997; Zachariou va boshq. 2008), cAMP ga qaram protein kinaz (PKA) (Nestler va Tallman 1988), CREB (Guitart va boshq. 1992; Shaw-Lutchman va boshq. 2002; Xon va boshq. 2006) va TH va BDNF - ikkita pastki CREB maqsadlari (Guitart va boshq. 1989; Akbarian va boshq. 2002). Surunkali opiyatlar LK da GIRK2 / 3 ifodasini ham keltirib chiqaradiCruz va boshq. 2008) va mikroarray tahlillari orqali aniqlangan boshqa ko'plab genlarniMcClung va boshq. 2005). Bundan tashqari, yaqinda LC tilim madaniyati modeli yordamida surunkali opiyatlar tomonidan indüklenen LC nöronların ichki elektriksel aktivitesinin LC NE nöronlarında to'g'ridan-to'g'ri aktivasyonundan kelib, ichki homeostatik uyarlanmasını (Cao va boshq. 2010). Ushbu yondashuv CREC uchun yurak stimulyatori faolligida va LC ning otish tezligidagi morfinlarning o'sishida muhim rolni aniqladi (Xon va boshq. 2006; Cao va boshq. 2010), NEB-larga xos CREB ning erta rivojlanish nekrozu bo'lgan sichqonlarda ham kuzatilgan ta'sirParlato va boshq. 2010). Nihoyat, LC nöronal otishning bu faollashishi va kuchaygan otishni o'rganish vositasi bo'lgan UP-reglamentli cAMP-CREB yo'llari ko'plab tadkikotlar jismoniy opiatni yo'qotishning bir nechta alomatlari vositasidaLane-Ladd va boshq. 1997; Punch va boshq. 1997; Xon va boshq. 2006).

Bu erda tasvirlangan opiat bilan bog'liq plastisitikaning aksariyati LC NE neuronlariga xos bo'lishi bilan bog'liq bo'lsa-da, surunkali morfinning LC ga eksitatori kiritishiga ta'sir etishi mumkinligini ko'rsatadigan ba'zi dalillar mavjud, chunki morfin bilan davolash qilingan sichqonlardan olingan dilimlerdagi spontan EPSC chastotasining ortishi kuzatiladi (Torrecilla va boshq. 2008). Bundan tashqari, LC ning in Vivo jonli jinsiy a'zolarida morfin olib tashlangan kalamushlarda glutamat va aspartat miqdorining oshishi va LC ichidagi eksitatori aminokislotalar antagonistlarining lokal qo'llanilishi LK aktivligining qaytarilishiga sabab bo'lgan o'sishini qisman bloklaydi (Akaoka va Aston-Jones 1991; Aghajanyan va boshq. 1994).

Ba'zi bahs-munozaralar LC neyronlarda va LC nöronal faoliyatida cAMP-CREB signalizatsiyaidagi o'zgarishlar opiatni olib tashlash xatti-harakatlariga vositachilik qiladi. Masalan, LC lezyonlan yoki LC NE nöronlarında CREB aktivitesinin rivojlanish noqonuniy bo'lishi, chekinish belgilariChristie va boshq. 1997; Parlato va boshq. 2010). Bundan farqli o'laroq, biz kattalar hayvonlari LC da cAMP yo'lining yoki CREB ning faolligini modulyatsiya qilishni bir necha qaytarib olish xatti-harakatiniLane-Ladd va boshq. 1997; Punch va boshq. 1997; Xon va boshq. 2006). Biz bir nechta asosiy fikr bu turli xil topilmalarni tushuntirib berishiga ishonamiz. Birinchidan, LK jismoniy opiat qo'shadi va olib tashlash uchun muhim bo'lgan bir necha miya joylaridan biriKoob va Le Moal 2001). Zarar ko'rgan LCli hayvonlarning bu boshqa neyro substratlarga bo'lgan ishonchni kuchaytirishi orqali chuqur jismoniy jihatdan qaramligini rivojlantirish ajablanarli emas. Ikkinchidan, LC-da (masalan, PKA faollashtiruvchilari yoki inhibitörleri lokal infüzyonu), bu mintaqada glutamaterjikik afferents ta'sir CAMP yo'l yo'li faoliyatida manipulyatsiya ba'zi uskunalar, shuningdek, plastik o'zgarishlarni (shu jumladan cAMP yo'lway up- surunkali morfindan so'ngNestler 1992; Christie va boshq. 1997). Uchinchidan, bu glutamatergik afferentslarning ehtimoliy roliga qaramasdan, LC NE neuronlariga xos bo'lgan plastisitning ham ishtirok etishi haqida hech qanday savol tug'ilmaydi, chunki kattalar LC dan mahalliy (masalan, afferent nerv terminallarini ta'sir qilmasligi mumkin) eritmaning morfina keltirib chiqaradigan artuvchanligi LC NE neuronlarini chiqarib tashlash vaCao va boshq. 2010; V Zachariou va EJ Nestler, noqonuniy ravishda chiqarilgan). Shartli knockout sichqonlarida ushbu neyronlardan CREB nekrozu ta'sirining yo'qligi (Parlato va boshq. 2010), erta noqonuniy modellarni foydalanishni murakkablashtiradigan rivojlanish kompensatsiyalarini aks ettiradi va kattalar plastisitivasini o'rganishda to'liq farqlanadigan kattalar miyasida genlarni manipulyatsiya qilishning ahamiyatini ta'kidlaydi.

Shunday qilib, eksperimental dalillarning ko'pligi oshqozon jismoniy qaramligini rivojlantirishda SKK NE nöronlarında ichki homeostatik plastisitenin mexanizmi sifatida cAMP-CREB yo'lini tartibga solishni tashkil qiladi. Ushbu ishning LC bo'yicha tarixiy ahamiyatini ta'kidlab o'tish muhimdir, chunki u miyadagi opiatlarning uzoq muddatli harakatlari uchun namuna tizimi bo'lib xizmat qiladi: bu LC-ning oldingi tergovlari asosida, cAMP-CREBni shundan kelib chiqqan holda, markaziy va periferik asab tizimlarining ko'plab mintaqalarida opiat tolasiga, qaramlik va yo'qotishning umumiy mexanizmi ekanligi va giyohvandlikning molekulyar asoslarining eng yaxshi tashkil etilgan modellaridan biri ekanligini ko'rsatdiNestler 2001, 2004).

OPIATE-TASHKIL QURILISh PLASTIKLIGI

Bugungi kungacha surunkali opiatni qabul qilishga javoban LC nöronlaridagi tizimli plastisitikaning tavsifi yo'q. Hozirgi vaqtda VTAdagi DA neyronlarida kuzatilgan o'zgarishlarga o'xshash ushbu neyronlarda har qanday soma o'lchamidagi o'zgarishlar ro'y beradimi-yo'qligini baholaymiz. Shunga qaramasdan, ikkita dalillar bu o'zgarish turi LC uchun tegishli bo'lmasligini ko'rsatadi. Birinchidan, VTA dan farqli o'laroq, surunkali morfindan keyin LKda oddiy aksonal transport va nörofilament oqsillari darajalari kuzatildiBeitner-Jonson va boshq. 1992; Beitner-Johnson va Nestler 1993), bu neyronal strukturaning trofik qo'llab-quvvatlanishiga ta'sir qilmasligini bildiradi. Ikkinchidan, soma kattaligidagi o'zgarishlarning asosiy sababchisi bo'lgan otishni o'rganish tezligining ko'payishi bizning topilgan ma'lumotlarga qaraganda, LK va VTAdagi o't o'chirish stavkalari opiatsining regulyatsiyasi o'rtasida muhim farq bo'lishi mumkin. Masalan, VTA-da opiatlar o'tkir va surunkali surtma va vivo jonivorlarda otishni o'rganish tezligini oshiradi va biz kuyikish darajasining bu o'sishiga mos keladigan hujayra kattaligini kuzatamiz. Keyinchalik, bu oshgan nisbati opiatdan olingan hayvonlarda normallashadi yoki hatto taglikning ostiga tushadi. O'z ishidan dalil borligi sababli (Russo va boshq. 2007), va boshqalar (Spiga va boshq. 2003), soma o'lchami ham bu keyingi vaqtlarda kamayadi, chunki otish tezligi kamayadi, bu morfologik o'zgarishni indüksiyon yoki parvarish qilish uchun muhim bo'lgan otishni o'rganish tezligining dastlabki uzayishi bo'lishi mumkin. Boshqa tomondan, LC nöronal faoliyati morfin ilovasi bilan keskin kamayadi, surunkali davolash bilan in vivo jonli darajalariga qarab qaytadi va faqat opiat olib tashlash uchun an'anaviy darajada yuqori bo'ladi. (In vivo jonli kuzatishlar miya pardasi madaniyatida sodir bo'ladigan farqlardan farq qiladi, bu erda sur'atlarning ko'payishi va cAMP-CREB yo'llarining yuqoriligini tartibga solish surunkali morfin bilan muomala qilingan [holatda] holatida,Cao va boshq. 2010]. Ushbu fikrlar, surunkali morfin, in Vivo jonli LC nöronlarda tizimli plastisite o'zgarishlarini keltirib chiqarmaydi, ammo morfindan olib tashlash mumkinligini ko'rsatadi. Ushbu g'oyani qo'llab-quvvatlagan holda LC mikrorayon o'rganish natijalari hujayra o'sishi va tuzilishiga aloqador bir necha genlarning surunkali morfin bilan kamayib, o'zgarmasligini ko'rsatdi.McClung va boshq. 2005). LC neyronlarning bazal otish tezligida uzoq muddatli pasayish soma o'lchamini o'zgartirish uchun etarli emasligi ma'lum, chunki LC NE nöronlardan erta CREB nekrozu neyronlarning hajmini o'zgartirmasdan, bazal faollikni (Parlato va boshq. 2010). Biroq, biz K ni haddan tashqari ekspiratsiya qilganimizda VTA DA soma o'lchamidagi farqni ham aniqlay olmadik+ kuyish tezligini kamaytirish uchun kanalMazei-Robison va boshq. 2011), Parlato va boshq. kuzatuvlar morfinning olib tashlanishiga sabab bo'lgan o'zgarishlarning oldini olishga imkon bermaydi. Shunga qaramasdan, ikki miya mintaqasi o'rtasida o't o'chirish tezligidagi o'zgarishlarni keltiradigan mexanizm juda farq qiladi, AKT signalizatsiyasi o'zgarishi bilan GABAA oqimlari va K+ VKAga taalluqli kanal ifodasi va LCda ifodalangan cAMP-CREB signalizatsiyasi.

Xulosa yakuni

VTA va LC ma'lumotlariga ko'ra, opiat dorilarning miya katekolamin neyronlari va boshqa neyronlarning turlariga ta'sirini kuchaytiruvchi sinaptik, hujayra va tizimli plastinkada murakkab va muhim o'zgarishlarni tasvirlaydi, bu esa o'z navbatida giyohvandlik mukofotini va qaramlikka ta'sir qiladi . Har ikkala mintaqada o'tkir opiat ta'siriga ega bo'lgan plastisitiya va LCda surunkali opiat ta'siriga ega bo'lishiga qaramay, juda ko'p xujayralar turlari bo'yicha ko'rilgan farqlarga nisbatan VTA surunkali opiyatlarni qo'llash bilan yuzaga keladigan plastisitani aniqlash uchun kelgusidagi tadqiqotlar zarur hatto bitta hujayra turi uchun bir nechta kirish-chiqish naqshlari. Bunday yutuqlar opiatning ushbu miya mintaqasiga qanday qilib mukofot va nihoyatda noqonuniylikni nazorat qilishiga ta'sir qilishini yaxshiroq tushunishga yordam beradi. VTA va LKdagi opiatlarni keltirib chiqaradigan uzoq muddatli moslashuvlarning bunday tushunchasi nafaqat opiat qo'shadi va giyohvandlikning etiologiyasini bilibgina qolmay, balki yangi terapevtik tadbirlarni yoritishga yordam beradi.

Tushunchalar

AJ Robison va Jessica Ablesga ijodiy yordam uchun minnatdorchilik bildiramiz.

Izohlar

Adabiyotlar

  1. ↵
    Aghajanyan GK. 1978. Lokus koeruleus neyronlarning morfinlarga chidamliligi va klonidin bilan reaktsiyalarni bartaraf etish. tabiat 276: 186-188.
  2. ↵
    Aghajanyan GK, Kogan JH, Mogaddam B. 1994. Opiatni olib tashlash lokus koeruleusida glutamat va aspartat oqimini oshiradi: In vivo mikrodializ tekshiruvi. Brain Res 636: 126-130.
  3. ↵
    Akaoka H, ​​Aston-Jones G. 1991. Lokus koeruleus neyronlarning operatsiyadan olib kelingan hiperaktivligi oshgan eksitatori aminokislota usuli bilan sezilarli darajada vositachilik qiladi. J Neurosci 11: 3830-3839.
  4. ↵
    Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ va boshq. 2002. Nayredrenergik neyronlarning opiat ta'siriga chidamliligi uchun miya manbalaridan olingan neyrotrofik omil juda muhimdir. J Neurosci 22: 4153-4162.
  5. ↵
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981a. Norepinefrin o'z ichiga olgan lokuslarning koeruleus neyronlarning sichqon harakatlarida faolligi uyqudan uyg'onish davridagi o'zgarishlarni kutmoqda. J Neurosci 1: 876-886.
  6. ↵
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981b. Norepinefrin o'z ichiga olgan lokuslarning qo'zg'aluvchan neyronlari kalamushlarni harakatga keltirmaslik uchun zararli bo'lmagan ekologik ogohlantirishlarga aniq javob beradi. J Neurosci 1: 887-900.
  7. ↵
    Aston-Jones G, Chiang C, Alexinsky T. 1991a. Noradrenerjik lokuslarning sichqoncha va maymunga nisbatan behushlikdagi neyronlarning oqimi ehtiyotkorlikdagi rolni anglatadi. Prog Brain Res 88: 501-520.
  8. ↵
    Aston-Jones G, Shipley MT, Chouvet G, Ennis M, van Bockstaele E, Pieribone V, Shiekhattar R, Akaoka H, ​​Drolet G, Astier B va boshq. 1991b. Anatomiya, fiziologiya va farmakologiya. Prog Brain Res 88: 47-75.
  9. ↵
    Ballantyne JC, LaForge KS. 2007. Surunkali og'riqlarni opioid davolashda opioidaga qaramlik va giyohvandlik. og'riq 129: 235-255.
  10. ↵
    Beitner-Johnson D, Nestler EJ. 1993. Xronik morfin sichqonchani mezolimbik dopamin tizimida axoplazmik transportni buzadi. Neuroreport 5: 57-60.
  11. ↵
    Beitner-Johnson D, Guitart X, Nestler EJ. 1992. Neurofilament oqsillari va mesolimbik dopamin tizimi: Sichqoncha ventral tegmental sohada surunkali morfin va surunkali giyoh tomonidan umumiy tartibga solish. J Neurosci 12: 2165-2176.
  12. ↵
    Berayn MT, Xiroi N, Nestler EJ. 1996. Morik yoki kokainga surunkali ta'sir qilish orqali rat meolimbik dopamin tizimida neyrotropin signal transduction kaskadining bir qismi bo'lgan ERK (hujayra tashqari signalni boshqaradigan kinaz) ning regulyatsiyasi. J Neurosci 16: 4707-4715.
  13. ↵
    Berridge CW, Waterhouse BD. 2003. Lokus-koeruleus-noradrenerjik tizim: Xulq-atvor holatini va davlatga bog'liq kognitiv jarayonlarni modullash. Brain Res Brain Qol Rev 42: 33-84.
  14. ↵
    Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. 2003. Ventral tegmental hududning turli hududlarida fosfolipaz Cgamma ruhiy holatga bog'liq xatti-harakatlarni o'zgartiradi. J Neurosci 23: 7569-7576.
  15. ↵
    Bonji A, Uilyams JT. 1997. Morfindan chiqarilish vaqtida GABA chiqarilish ehtimoli ortadi. J Neurosci 17: 796-803.
  16. ↵
    Brown MT, Bellone C, Mameli M, Labouebe G, Bocklisch C, Balland B, Dahan L, Lujan R, Deisseroth K, Luscher C. 2010. Dori-darmonli AMPA retseptorlarining qayta taqsimlanishi selektiv dopamin neyron stimulyatsiyasi bilan taqqoslangan. PLOS ONE 5: e15870.
  17. ↵
    Cao JL, Vialou VF, Lobo MK, Robison AJ, Neve RL, Cooper DC, Nestler EJ, Xan MH. 2010. COUP-cAMP reaktsion elementining majburiy oqsil yo'lagining lokus koeruleus neyronlarining opiat-uyostomedostomostostik moslashuvidagi asosiy roli. Proc Natl Acad Sci 107: 17011-17016.
  18. ↵
    Carlezon Vt Jr., Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. 1997. Virus orqali yuborilgan genin o'tkazilishi natijasida kelib chiqadigan morfinga sezuvchanlik. fan 277: 812-814.
  19. ↵
    Carlezon Ueyn Jr., Haile CN, Coppermith R, Hayashi Y, Malinow R, Neve RL, Nestler EJ. 2000. Opiate mukofotining alohida saytlari va midbrain ichidagi noxushliklar GluR1ni ifodalovchi bir herpes simplex virusi vektori yordamida aniqlandi. J Neurosci 20: RC62.
  20. ↵
    Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. 2008. Kokain, lekin tabiiy mukofotni o'z-o'zini boshqarish yoki passiv kokain infüzyoni VTA-da doimiy LTP hosil qiladi. Neyron 59: 288-297.
  21. ↵
    Christie MJ, Uilyam JT, Osborne PB, Bellchambers IE. 1997. Opioidni olib tashlashda lokus qaerda? Trends Pharmacol Sci 18: 134-140.
  22. ↵
    Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Xan JS, Cui CL. 2007. Periferik elektr stimulyatsiyasi surunkali morfin bilan davolash qilingan kalamushlarda ventral tegmental sohada hujayra o'lchamlarini pasaytirish va BDNF darajasini oshirdi. Brain Res 1182C: 90-98.
  23. ↵
    Compton WM, Volkow ND. 2006. Qo'shma Shtatlardagi opioid analjezik suiiste'mol qilinishida katta o'zgarishlar: tashvish va strategiyalar. Giyohvand moddalarga qaramlik 81: 103-107.
  24. ↵
    Cruz HG, Berton F, Sollini M, Blanchet S, Pravetoni M, Wickman K, Luscher C. 2008. GIRK / Kir3 datchik sichqonchalarida morfinning yo'qolishi va qutqarilishi. J Neurosci 28: 4069-4077.
  25. ↵
    Dacher M, Nugent FS. 2011a. Ventral tegmental sohada GABAerjik sinapslarda LTD ning morfin bilan modulyatsiyasi. Neyrofarmakologiya 61: 1166-1171.
  26. ↵
    Dacher M, Nugent FS. 2011b. Opiat va plastisite. Neyrofarmakologiya 61: 1088-1096.
  27. ↵
    Dahlstrom A, Fux K. 1965. Sichqoncha orqa miya shoxchasining ventral ildizida noradrenalin nervi tolalarining chiqishi borligi uchun dalillar. Tajriba 21: 409-410.
  28. ↵
    Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. 1995. Morfin olib tashlangan kalamushlarda mezolimbik dopaminerjik nöronal faollikning qattiq kamayishi. J Pharmacol Exp Ther 272: 781-785.
  29. ↵
    Diana M, Muntoni AL, Pistis M, Melis M, Gessa GL. 1999. Morphin chiqarishdan so'ng meolimbik dopaminning neyronal faolligida davomiy pasayish. Eur J Neurosci 11: 1037-1041.
  30. ↵
    Di Xiara G, Imperato A. 1988. Odamlar tomonidan qo'llaniladigan giyohvand moddalar imtiyozli ravishda erkin harakatlanuvchi kalamushlarda mezolimbik tizimida sinaptik dopamin konsentratsiyasini oshiradi. Proc Natl Acad Sci 85: 5274-5278.
  31. ↵
    Duman RS, Tallman JF, Nestler EJ. 1988. Miyada adenilat siklazning o'tkir va surunkali opiyat-reaktsiyasi. J Pharmacol Exp Ther 246: 1033-1039.
  32. ↵
    Ennis M, Aston-Jones G, Shiekhattar R. 1992. Nukleus paragigantosellularis yoki zaharlovchi sensory stimulyatsiya orqali lokus koeruleus neyronlarning faollashuvi intracoerulear ogohlantiruvchi aminokislota nörotransmission orqali amalga oshiriladi. Brain Res 598: 185-195.
  33. ↵
    Maydonlar HL. 2011. Shifokorning ikkilamchi: Opiatli analjeziklar va surunkali og'riq. Neyron 69: 591-594.
  34. ↵
    Fischer SJ, Arguello AA, Charlton JJ, Fuller DC, Zachariou V, Eisch AJ. 2008. Morfin qon darajalari, qaramlik va hipokampal subgranular mintaqa ko'payishining regulyatsiyasi ma'muriy paradigmaya tayanadi. Neuroscience 151: 1217-1224.
  35. ↵
    Foote SL, Aston-Jones G, Bloom FE. 1980. Uyg'oq sichqonlarda va maymunlarda lokus katserus neyronlarning impuls faoliyati, hissiyotlarni uyg'otish va uyg'unlikning vazifasidir. Proc Natl Acad Sci 77: 3033-3037.
  36. ↵
    Ford CP, Mark GP, Uilyams JT. 2006. Mesolimbik dopamin neyronlarining xususiyatlari va opiyol inhibatsiyasi maqsadli joylashuvga qarab o'zgaradi. J Neurosci 26: 2788-2797.
  37. ↵
    Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. 2007. Issiqning ventral tegmental sohasi glutamatergik afferentsiyasi. J Neurosci 27: 5730-5743.
  38. ↵
    Georges F, Le Moin C, Aston-Jones G. 2006. Ventral tegmental dopamin neyronlaridan chiqarilish vaqtida morfinning ta'siri yo'q. J Neurosci 26: 5720-5726.
  39. ↵
    Guitart X, Nestler EJ. 1989. Lokus koeruleus va boshqa miya mududida morfin va siklik AMP bilan boshqariladigan fosfoproteinlarni (MARPP) aniqlash. O'tkir va surunkali morfin bilan reglament. J Neurosci 9: 4371-4387.
  40. ↵
    Guitart X, Tompson Ma, Mirante CK, Greenberg ME, Nestler EJ. 1992. Sichqoncha lokus coeruleusda o'tkir va surunkali morfin orqali sikli AMP reaktsiyasi elementini majburlovchi protein (CREB) fosforillanishini tartibga solish. J Neurochem 58: 1168-1171.
  41. ↵
    Gysling K, Vang RY. 1983. Sichqoncha ichida A10 dopamin neuronlarining morfina bilan bog'liqligi. Brain Res 277: 119-127.
  42. ↵
    Xon MH, Bolanos CA, Yashil TA, Olson VG, Neve RL, Liu RJ, Agajanyan GK, Nestler EJ. 2006. Sichqoncha lokus ceruleusida cAMP javob elementini majburlovchi oqsilning ahamiyati: Neyronal faoliyatni tartibga solish va opiatni olib tashlash xatti-harakatlar. J Neurosci 26: 4624-4629.
  43. ↵
    Ishimatsu M, Uilyams JT. 1996. Lokus koeruleusidagi sinxron faollik perikerulear hududlarda dendritik o'zaro ta'sirlardan kelib chiqadi. J Neurosci 16: 5196-5204.
  44. ↵
    Ivanov A, Aston-Jones G. 2001. In vitro ichakda joylashgan koeruleus neyronlardagi mahalliy opiatni olib tashlash. J Neurophysiol 85: 2388-2397.
  45. ↵
    Jonson SW, Shimoliy Ra. 1992. Opioidlar mahalliy internöronlarning hiperpolarizatsiyasi bilan dopamin neyronlarini chaqiradilar. J Neurosci 12: 483-488.
  46. ↵
    Kogan JH, Nestler EJ, Agajanyan GK. 1992. Opitga bog'liq kalamushlardan miya bo'laklaridagi lokus koveruleus neyronlarning bazal otishni o'rganish stavkalari: 8-Br-cAMP ga javoblarni kuchaytirgan holda uyushma. Eur J Pharmacol 211: 47-53.
  47. ↵
    Koo JW, Mazei-Robison MS, Laplant Q, Dietz DM, Ferguson D, Lobo M, Ohnishi YN, Feng J, Ohnishi YH, Mouzon E va boshq. 2010. Morfinga molekulyar va xulq-atvorli javoblarni tartibga solishda BDNFning VTAdagi roli. In 40th yillik yig'ilishi, Neuroscience 2010, #368.5, Neuroscience Jamiyati, Vashington, DC
  48. ↵
    Koob GF, Le Moal M. 2001. Giyohvandlik, mukofotni bekor qilish va allostaz. Nöropsikofarmakologiya 24: 97-129.
  49. ↵
    Krishnan V, Han MH, Mazei-Robison M, Iniguez SD, Ables JL, Vialou V, Berton O, Ghose S, Covington 3rd., Wiley MD, et al. 2008. Ventral tegmental hududdagi AKT signalizatsiyasi stressli ogohlantirishlarga nisbatan uyali va xatti-harakatlarga javob beradi. Biol psixiatriyasi 64: 691-700.
  50. ↵
    Kuehn BM. 2007. Opioid retseptlari ko'tariladi: qonuniy foydalanish va suiiste'mollikning ortishi. JAMA 297: 249-251.
  51. ↵
    Lammel S, Hetzel A, Häckel O, Jones I, Liss B, Roeper J. 2008. Ikkala mezokortikolimbik dopamin tizimidagi mezoprefrontal neyronlarning o'ziga xos xususiyatlari. Neyron 57: 760-773.
  52. ↵
    Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. 2011. Dopamin neyron sinapslarining proksion-o'ziga xos modulyatsiyasini g'azablantiradigan va baxsh etgan stimuli bilan. Neyron 70: 855-862.
  53. ↵
    Lane DA, Lessard AA, Chan J, Colago EE, Chou Y, Schlussman SD, Kreek MJ, Pickel VM. 2008. AMPA retseptorlari GluR1 subunitining o'tkir yoki surunkali morfin amaliyotidan keyin sichqonchani ventral tegmental hududida subcellular tarqalishdagi hududga xos o'zgarishlar. J Neurosci 28: 9670-9681.
  54. ↵
    Lane-Ladd SB, Pineda J, Boundy VA, Pfeufer T, Krupinski J, Agajanyan GK, Nestler EJ. 1997. Lokus koeruleusidagi CREB (cAMP javob elementlari bilan bog'laydigan protein): Biyokimyasal, fiziologik va xulq-atvorda opiat qo'shilishda rol o'ynaydi. J Neurosci 17: 7890-7901.
  55. ↵
    Lion R, Pocock D, Wise RA. 1991. Morfin-dopaminning o'zaro ta'siri: Ventral tegmental morfin yadroviy akumbensni dopaminning tarqalishini oshiradi. Farmakol Biochem Behav 39: 469-472.
  56. ↵
    Liu Y, Vang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou V, Vang Z. 2007. Ekstrakellulyar signal-regulyatsiya qilingan kinaz signalizatsiyasi yo'li mPer1 tomonidan morfinga bog'liq mukofotni modulyatsiya qilishda ishtirok etadi. Neuroscience 146: 265-271.
  57. ↵
    Luscher C, Malenka RC. 2011. Narkomaniyada giyohvand moddalar bilan uyg'unlashgan sinaptik plastisitivlik: Molekulyar o'zgarishlardan elektronni qayta shakllantirishgacha. Neyron 69: 650-663.
  58. ↵
    Madhavan A, He L, Stuber GD, Bonji A, Whistler JL. 2010. mikro-opioid retseptorlari endositozi nalokson-tortulgan morfinlarni chiqarib tashlash vaqtida indikatsiya qilingan GABA transmissiyasida ventral tegmental sohada moslashishni oldini oladi. J Neurosci 30: 3276-3286.
  59. ↵
    Manchikanti L, Fellows B, Ailinani X, Pampati V. 2010. Opioidlarning terapevtik ishlatilishi, suiiste'mol qilinishi va nooziq-ovqatdan foydalanish: o'n yillik istiqbol. Og'riq shifokori 13: 401-435.
  60. ↵
    Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A, Fields HL. 2003. Kappa opioid agonistlari midbrain dopaminerjik neyronlarni to'g'ridan-to'g'ri inhibe qiladi. J Neurosci 23: 9981-9986.
  61. ↵
    Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. 2006. Ventral tegmental sohasi qayta ko'rib chiqildi: Dopaminerjik neuronlar uchun elektrofizyologik belgilar mavjudmi? J Physiol 577: 907-924.
  62. ↵
    Margolis EB, Mitchell JM, Ishikava J, Hjelmstad GO, Fields HL. 2008. Midbrain dopamin neyronlari: Prognozlash maqsadi potentsial potentsialining davomiyligini va dopamin D (2) retseptorlari inhibishini aniqlaydi. J Neurosci 28: 8908-8913.
  63. ↵
    Matsuoka I, Maldonado R, Defer N, Noel F, Hanoun J, Roques BP. 1994. Xronik morfin ma'muriyati miya turi VIII adenilil siklaz mRNKning mintaqaviy o'ziga xos o'sishini keltirib chiqaradi. Eur J Pharmacol 268: 215-221.
  64. ↵
    Mazei-Robison MS, Koo JW, Fridman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta Ma, Galli A va boshq. 2011. Ventral tegmental hududida dopamin neyronlaridagi morfin bilan bog'liq adaptatsiyalarda mTOR signalizatsiyasi va neyronal faollik uchun ahamiyati. Neyron 72: 977-990.
  65. ↵
    McClung CA, Nestler EJ, Zachariou V. 2005. Lokus ceruleus va ventral tegmental sohada surunkali morfin va morfin olib tashlanishi orqali gen ekspozitsiyasini tartibga solish. J Neurosci 25: 6005-6015.
  66. ↵
    Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Unsizless MA. 2008. Ventral tegmental hududida dopaminerjik, GABaerjik va glutamaterjik neyronlarning sterologik tahlili, ratning asosiy nigra va retrorubral maydoni. Neuroscience 152: 1024-1031.
  67. ↵
    Nestler EJ. 1992. Giyohvandlikning molekulyar mexanizmlari. J Neurosci 12: 2439-2450.
  68. ↵
    Nestler EJ. 2001. Narkomaniyaga asoslangan uzoq muddatli plastisiyaning molekulyar asoslari. Nature Rev Neurosci 2: 119-128.
  69. ↵
    Nestler EJ. 2004. Tarixiy tadqiqotlar: opiat va kokainga qaramlikning molekulyar va hujayrali mexanizmlari. Trends Pharmacol Sci 25: 210-218.
  70. ↵
    Nestler EJ, Agajanyan GK. 1997. Narkomaniyaning molekulyar va uyali asoslari. fan 278: 58-63.
  71. ↵
    Nestler EJ, Tallman JF. 1988. Xronik morfin davolashda rat markazidagi koeruleusda siklli AMPga bog'liq protein kinaz faolligini oshiradi. Mol Pharmacol 33: 127-132.
  72. ↵
    Nestler EJ, Alreya M, Aghajanyan GK. 1994. Opiat ta'sirining molekulyar va hujayrali mexanizmlari: Sichqoncha lokus koeruleusidagi tadqiqotlar. Brain Res Bull 35: 521-528.
  73. ↵
    Niehaus JL, Murali M, Kauer JA. 2010. Favqulodda giyohvandlik va stress bilan og'riqlar dori-darmonlarni ventral tegmental sohada inhibitoryan sinapslarda laparotomiyaga olib keladi. Eur J Neurosci 32: 108-117.
  74. ↵
    Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. 2007. Opioidlar inhibitorli sinapslarning uzoq muddatli potentsialini bloklaydi. tabiat 446: 1086-1090.
  75. ↵
    Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. 2009. GABAerjik sinapslarda LTGda PKG va PKA signalizatsiyasi. Nöropsikofarmakologiya 34: 1829-1842.
  76. ↵
    Numan S, Lane-Ladd SB, Chjan L, Lundgren KH, Russell DS, Serogiy KB, Nestler EJ. 1998. Surunkali opiat davolash va uni olib tashlash vaqtida katekolaminerjik yadrolarda nörotropin va trk retseptorlari mRNKlarning differentsial regulyatsiyasi. J Neurosci 18: 10700-10708.
  77. ↵
    O'Brien CP. 2001. Giyohvandlik va giyohvandlik. Gudman va Gilmanning terapatikasining farmakologik asoslari (adabiy JG Hardman, Le Limbird, AG Gilman), pp. 621-642. McGraw-Hill, Nyu-York.
  78. ↵
    Olson VG, Zabetian CP, Bolanos CA, Edwards S, Barrot M, Eisch AJ, Xyuz T, Self DW, Neve RL, Nestler EJ. 2005. CAMP javob elementlari bilan bog'laydigan protein bilan preparatning mukofotlanishini tartibga solish: Ventral tegmental hududning ikkita funktsional subkordiyasi uchun dalillar. J Neurosci 25: 5553-5562.
  79. ↵
    Ortiz J, Xarris HW, Guitart X, Terwilliger RZ, Xaycock JW, Nestler EJ. 1995. Miya ichidagi hujayra tashqari signalni tartibga soluvchi protein kinazlari (ERK) va ERK kinaz (MEK): surunkali morfin orqali mintaqaviy taqsimlash va tartibga solish. J Neurosci 15: 1285-1297.
  80. ↵
    Parlato R, Cruz H, Otto C, Murtra R, Parkitna JR, Martin M, Bura SA, Begus-Nahrmann Y, von Bohlen und Halbach O, Maldonado R va boshq. 2010. CPRP javob beruvchi transkripsiya faktori uchun noradrenergik neyronlarda hujayra tipiga xos ablasyonning surunkali morfin ta'siridan so'ng lokus koeruleusni otish va olib tashlash harakati. J Neurochem 115: 563-573.
  81. ↵
    Punch L, O'z DW, Nestler EJ, Teylor JR. 1997. Protein kinaz A inhibitörün mikroinfüzyonunda, aktivatörden locus coeruleus'a yoki periaqueduktal kulrangga qarshi opiat tushirish xatti-qarshi qarshi modülasyonu. J Neurosci 17: 8520-8527.
  82. ↵
    Rasmussen K, Beitner-Jonson DB, Krystal JH, Agajanyan GK, Nestler EJ. 1990. Opiatni chiqarib tashlash va sichqonchani ushlab turish: Behavioral, elektrofizyologik va biokimyoviy korrelatlar. J Neurosci 10: 2308-2317.
  83. ↵
    Robinson TE, Kolb B. 1999. Morfin neyronlarning akumbens va neokorteksdagi neyronlarning tuzilishini o'zgartiradi. Sinaps 33: 160-162.
  84. ↵
    Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. 2002. Eksperimenter - o'z-o'zini boshqaradigan morfinning keng tarqalgan, ammo mintaqaviy o'ziga xos ta'siri yadrodagi akumbens, hippokampus va kattalar kalamushlarining neokorteksidagi dendritik uzaylarda. Sinaps 46: 271-279.
  85. ↵
    Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal Vt, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NIMA, Wiley MD, Self DW va boshq. 2007. O'rtacha miya dopamin neyronlarida IRS2-Akt yo'llari opiatlarga nisbatan xulq-atvorli va uyali javoblarni tartibga soladi. Nat Neurosci 10: 93-99.
  86. ↵
    Russo SJ, Mazei-Robison MS, Ables JL, Nestler EJ. 2009. Neurotropik omillar va giyohvandlik sharoitida strukturaviy plastika. Neyrofarmakologiya 56 (Suppl 1): 73-82.
  87. ↵
    Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. 2010. Amaldagi sinaps: Nukleus akumbensida sinaptik va strukturali plastisitik mexanizmlar. Trends Neurosci 33: 267-276.
  88. ↵
    Saal D, Dong Y, Bonji A, Malenka RC. 2003. Noqonuniy giyohvand moddalar va stresslar dopamin neyronlarida umumiy sinaptik moslashtirishni keltirib chiqaradi. Neyron 37: 577-582.
  89. ↵
    Sarti F, Borgland SL, Xaraziya VN, Bonci A. 2007. O'tkir kokain ta'sirida orqa miya zichligi va ventral tegmental sohada uzoq muddatli kuchlanish o'zgaradi. Eur J Neurosci 26: 749-756.
  90. ↵
    Sesack SR, Greys AA. 2010. Cortico-Bazal Ganglia mukofoti tarmog'i: Microcircuitry. Nöropsikofarmakologiya 35: 27-47.
  91. ↵
    Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Bo'ron D, Nestler EJ. 2002. Naltreksonli-morfinlarni chiqarib tashlash paytida cAMP javob elementlari vositasida transkripsiyaning mintaqaviy va uyali xaritalash. J Neurosci 22: 3663-3672.
  92. ↵
    Sklair-Tavron L, Shi WX, Lane SB, Xarris HW, Bunney BS, Nestler EJ. 1996. Kronik morfin mezolimbik dopamin neyronlarining morfologiyasida sezilarli o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. Proc Natl Acad Sci 93: 11202-11207.
  93. ↵
    Spiga S, Serra GP, Puddu MC, Fodi M, Diana M. 2003. VTAdagi morfinni olib tashlash natijasida paydo bo'lgan anomaliyalar: Confocal lazer skanerlash mikroskopi. Eur J Neurosci 17: 605-612.
  94. ↵
    Swanson LW. 1982. Ventral tegmental maydon va qo'shni hududlarning proektsiyalari: Sichqonda birlashtirilgan floresan retrograd kuzatuvchisi va immunofloresans tekshiruvi. Brain Res Bull 9: 321-353.
  95. ↵
    Torrecilla M, Marker CL, Cintora SC, Stoffel M, Uilyam JT, Wickman K. 2002. Kir3.2 va Kir3.3 o'z ichiga olgan G-protein bilan bog'langan kaliy kanallari opioidlarning lokus ceruleus neyronlariga aktiv inhibitiv ta'sirini keltirib chiqaradi. J Neurosci 22: 4328-4334.
  96. ↵
    Torrecilla M, Quillinan N, Uilyam JT, Vickman K. 2008. Surunkali morfin davolashdan keyin eritrositlar neyronlarning pre-va postsinaptik regulyatsiyasi: GIRK-knockout sichqonlarini o'rganish. Eur J Neurosci 28: 618-624.
  97. ↵
    Van Bockstaele EJ, Reyes BA, Valentino RJ. 2010. Locus coeruleus: Stress va opioidlar opiatsiz suiiste'molliklarga qarshi zaiflik vositachiligida kesishadigan asosiy yadro. Brain Res 1314: 162-174.
  98. ↵
    Uilyams JT, Egan TM, Shimoliy RA. 1982. Enkefalin kaliy kanallarini darrandagi markaziy neyronlarga ochadi. tabiat 299: 74-77.
  99. ↵
    Uilyams JT, Bobker DH, Xarris GC. 1991. Miya burchaklaridagi lokuslarda sinusli neyronlarning sinaptik potentsiallari. Prog Brain Res 88: 167-172.
  100. ↵
    Uilyams JT, Christie MJ, Manzoni O. 2001. Opioidga bog'liqlikni uyg'otadigan mobil va sinaptik adaptatsiyalar. Physiol Rev 81: 299-343.
  101. ↵
    Wolf DH, Numan S, Nestler EJ, Russell DS. 1999. Mezolimbik dopamin tizimida fosfolipaza Cgammani surunkali morfin orqali buyurish. J Neurochem 73: 1520-1528.
  102. ↵
    Wolf DH, Nestler EJ, Russell DS. 2007. Surunkali morfin orqali neyronal PLCgamma regulyatsiyasi. Brain Res 1156: 9-20.
  103. ↵
    Zachariou V, Liu R, LaPlant Q, Xiao G, Renthal Vt, Chan GC, Storm doktor, Aghajanyan G, Nestler EJ. 2008. Adenilil siklazlarning 1 va 8 ning opiatlarga bog'liq bo'lgan alohida rollari: o'zini tutish, elektrofizyologik va molekulyar tadqiqotlar. Biol psixiatriyasi 63: 1013-1021.