Đạo luật khen thưởng tự nhiên và thuốc đối với các cơ chế dẻo thần kinh thông thường với ΔFosB là người hòa giải chính (2013)

Nghiên cứu này đã kiểm tra tác động của phần thưởng tình dục đối với DeltaFosB và tác động của DeltaFosB đối với hành vi tình dục và phần thưởng. Những thay đổi phân tử tiêu chuẩn được biết là xảy ra với nghiện ma túy cũng giống như xảy ra với quan hệ tình dục. Nói cách khác, DeltaFosB phát triển để phục vụ các kích thích tình dục, tuy nhiên các loại thuốc lại chiếm đoạt cơ chế này rất giống nhau. Điều này kết thúc cuộc tranh luận về việc nghiện ma túy khác với nghiện hành vi như thế nào và nghiện hành vi chỉ đơn giản là cưỡng chế (bất kể điều đó có nghĩa là gì). Các mạch giống nhau, cơ chế giống nhau, thay đổi tế bào giống nhau, hành vi liên quan giống nhau – với những khác biệt nhỏ.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

NGHIÊN CỨU ĐẦY ĐỦ

Bình đựng KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Làm mát LM.

nguồn

Khoa Giải phẫu & Sinh học Tế bào, Trường Y khoa và Nha khoa Schulich, Đại học Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Canada, Khoa Sinh lý Phân tử & Tích hợp, Đại học Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Khoa Khoa học Thần kinh Fishberg và Friedman Viện não, Trường Y Mount Sinai, New York, New York 10029, và Khoa Sinh học thần kinh và Khoa học Giải phẫu và Sinh lý học và Sinh lý học, Trung tâm Y tế Đại học Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

Tóm tắt

Các loại thuốc lạm dụng gây ra sự dẻo dai trong con đường khen thưởng tự nhiên, cụ thể là hạt nhân accumbens (NAc), do đó gây ra sự phát triển và biểu hiện hành vi gây nghiện. Bằng chứng gần đây cho thấy phần thưởng tự nhiên có thể gây ra những thay đổi tương tự trong NAc, cho thấy thuốc có thể kích hoạt cơ chế dẻo được chia sẻ với phần thưởng tự nhiên và cho phép tương tác độc đáo giữa phần thưởng tự nhiên và thuốc.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi chứng minh rằng trải nghiệm tình dục ở chuột đực khi bị mất thời gian ngắn hoặc kéo dài thời gian mất tình dục gây ra tăng cường amphetamine, được biểu thị bằng ưu tiên nơi điều hòa nhạy cảm đối với amphetamine liều thấp (0.5 mg / kg). Hơn nữa, sự khởi đầu, nhưng không phải là biểu hiện dài hạn của phần thưởng amphetamine tăng cường có liên quan đến sự gia tăng tạm thời các gai đuôi gai trong NAc. Tiếp theo, một vai trò quan trọng đối với yếu tố phiên mã FosB trong phần thưởng amphetamine tăng cường do trải nghiệm tình dục và sự gia tăng các gai đuôi trên các tế bào thần kinh NAc đã được thiết lập bằng cách sử dụng chuyển gen vec tơ của đối tác liên kết âm tính trội JunD. Hơn nữa, người ta đã chứng minh rằng phần thưởng thuốc tăng cường do kinh nghiệm tình dục, ΔFosB và spinogenesis phụ thuộc vào kích hoạt thụ thể dopamine D1 do giao phối trong NAc. Sự phong tỏa dược lý của thụ thể D1, nhưng không phải là thụ thể D2, trong NAc trong hành vi tình dục làm giảm cảm ứng ΔFosB và ngăn ngừa tăng spinogenesis và thưởng cho amphetamine nhạy cảm.

TNhìn chung, những phát hiện này chứng minh rằng các loại thuốc lạm dụng và hành vi khen thưởng tự nhiên hoạt động dựa trên các cơ chế phân tử và tế bào phổ biến kiểm soát tính dễ bị tổn thương do nghiện ma túy, và tính dễ bị tổn thương này được điều hòa bởi ΔFosB và các mục tiêu sao chép xuôi dòng của nó.

Giới thiệu

Các hành vi khen thưởng tự nhiên và phần thưởng thuốc hội tụ trên một con đường thần kinh chung, hệ thống dopamine mesolimbic (DA), trong đó hạt nhân accumbens (NAc) đóng vai trò trung tâm (Kelley, 2004). Các loại thuốc lạm dụng gây ra sự dẻo dai trong hệ thống mesolimbic, đóng vai trò giả định trong quá trình chuyển từ sử dụng ma túy sang nghiện ma túy (Thánh ca và cộng sự, 2006; Kauer và Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen và cộng sự, 2010; Koob và ROLow, 2010; Sói, 2010a; Mameli và Luscher, 2011). Người ta đã đưa ra giả thuyết rằng thuốc và phần thưởng tự nhiên không kích hoạt cùng các tế bào thần kinh trong hệ thống mesolimbic, và do đó, thuốc kích hoạt và thay đổi mạch này một cách độc đáo (Cameron và Carelli, 2012). Tuy nhiên, ngày càng rõ ràng rằng phần thưởng tự nhiên và thuốc ảnh hưởng đến hệ thống mesolimbic theo cả hai cách tương tự và khác nhau cho phép tương tác giữa phần thưởng tự nhiên, cụ thể là phần thưởng tình dục, và ảnh hưởng của thuốc lạm dụng (Frohmader và cộng sự, 2010a; Bình và cộng sự, 2010a; Olsen, 2011).

Hành vi tình dục rất bổ ích (Tenk và cộng sự, 2009),

Những phát hiện này cho thấy kinh nghiệm thưởng tự nhiên và thuốc chia sẻ các cơ chế phổ biến của tính dẻo thần kinh, từ đó ảnh hưởng đến tính dễ bị tổn thương do lạm dụng chất gây nghiện.

Mục tiêu của nghiên cứu hiện nay là xác định các cơ chế tế bào làm trung gian cho tính dẻo gây ra trải nghiệm tình dục, từ đó gây ra phần thưởng thuốc tăng cường. Cụ thể, vai trò của yếu tố phiên mã FosB đã được nghiên cứu vì nó liên quan đến tác động của cả phần thưởng tự nhiên và thuốc (Nestler và cộng sự, 2001; Werme và cộng sự, 2002; Olausson và cộng sự, 2006; Wallace và cộng sự, 2008; Hedges và cộng sự, 2009; Bình và cộng sự, 2010b). Ngoài ra, vai trò của các thụ thể dopamine D1 (D1R) đối với độ dẻo thần kinh do kinh nghiệm tình dục đã được kiểm tra vì cảm ứng NAc ΔFosB và tăng mật độ cột sống sau khi dùng thuốc kích thích thần kinh được thể hiện trong các tế bào thần kinh có chứa D1R (Lee và cộng sự, 2006; Kim và cộng sự, 2009) và phụ thuộc vào kích hoạt D1R (Zhang và cộng sự, 2002).

Ở đây, chúng tôi đã sử dụng biểu hiện qua trung gian vectơ virus của một đối tác liên kết âm tính chi phối đối với ΔFosB, ghi nhãn diOlistic và các thao tác dược lý để kiểm tra giả thuyết rằng các hiệu ứng nhạy cảm chéo của trải nghiệm tình dục sau đó là sự kiêng khem đối với phần thưởng Amph được tăng cường qua trung gian Cảm ứng phụ thuộc D1R của ΔFosB trong NAc và tăng mật độ cột sống NAc sau đó. Cùng với nhau, các phát hiện cung cấp bằng chứng cho thấy các phần thưởng tự nhiên và thuốc chia sẻ các cơ chế phổ biến của tính dẻo thần kinh, với ΔFosB là một trung gian hòa giải quan trọng.

Vật liệu và phương pháp

Động vật.

Con đực trưởng thành (225 0,5 250 g khi đến) và con cái (210 triệt 220 g) Chuột Sprague Dawley (Phòng thí nghiệm Charles River) được nhốt trong lồng Plexiglas trong các cặp đồng tính trong các thí nghiệm, dưới điều kiện nhiệt độ và độ ẩm và trên 12 / 12 chu kỳ sáng / tối với thức ăn và nước có sẵn miễn phí. Các đối tác nữ cho các phiên giao phối đã được cắt bỏ buồng trứng và được cấy dưới da có chứa 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) và tiêm 500 μg progesterone (trong 0.1 ml dầu mè; Sigma-Aldrich). Tất cả các thủ tục đã được phê duyệt bởi Ủy ban Chăm sóc và Sử dụng Động vật của Đại học Western Ontario và Đại học Michigan và tuân thủ Hội đồng Chăm sóc Động vật và Viện Y tế Quốc gia Canada liên quan đến động vật có xương sống trong nghiên cứu.

Hành vi tình dục.

Các phiên giao phối xảy ra trong giai đoạn tối sớm (giữa 2 và 6 h sau khi bắt đầu thời kỳ tối) dưới ánh sáng đỏ mờ, trong các lồng thử sạch (60 × 45 × 50 cm). Chuột đực giao phối để xuất tinh trong các phiên giao phối hàng ngày 4 hoặc 5. Năm phiên đã được chọn vì trước đây chúng tôi đã chỉ ra rằng mô hình này gây ra sự thuận lợi lâu dài cho hành vi tình dục (Bình và cộng sự, 2010b), nhạy cảm chéo với hoạt động vận động của Amph (Bình và cộng sự, 2010a) và phần thưởng (Bình và cộng sự, 2010a). Xuất tinh được chọn là điểm cuối của mỗi phiên giao phối vì trước đây chúng tôi cho thấy nó rất cần thiết cho những ảnh hưởng của trải nghiệm tình dục đối với sự nhạy cảm của cơ địa Amph (Bình và cộng sự, 2010a), điều này đã không xảy ra khi động vật được phép giao phối với con cái mà không có biểu hiện xuất tinh. Các thông số hành vi tình dục (nghĩa là độ trễ cho lần gắn kết đầu tiên, giới thiệu và xuất tinh, và số lần gắn kết và giới thiệu) đã được ghi lại như mô tả trước đây (Bình và cộng sự, 2010b). Đối với tất cả các thử nghiệm, các nhóm có kinh nghiệm tình dục được kết hợp cho hành vi tình dục (tổng số lần xuất tinh và độ trễ để xuất tinh trong mỗi phiên giao phối). Sau phiên giao phối thứ năm, con đực vẫn sống chung với bạn tình và không được phép giao phối trong thời gian kiêng quan hệ tình dục là 1, 7 hoặc 28 d. Những động vật còn ngây thơ trong tình dục đã bị xử lý và nuôi trong cùng phòng với những con đực có kinh nghiệm tình dục. Ngoài ra, các điều khiển ngây thơ đã được đặt trong các lồng kiểm tra sạch trong một giờ trong 5 những ngày liên tiếp, mà không có quyền truy cập vào một phụ nữ dễ tiếp thu.

Biểu thức FosB.

Động vật đã được gây mê sâu (natri pentobarbital; 390 mg / kg; ip) và được tưới máu nội bộ bằng 50 ml nước muối 0.9%, tiếp theo là 500 ml paraformaldehyd% (Sigma-Aldrich) thí nghiệm đối kháng điểm và DR. Não được loại bỏ và hậu tố cho 4 h ở nhiệt độ phòng trong cùng một vật cố định, sau đó được lưu trữ ở 0.1 ° C trong 1% sucrose và 4% natri azide trong 20 m PB. Đối với các thí nghiệm đối kháng DR, bộ não đã được loại bỏ và giảm một nửa dọc theo trục sagittal. Một nửa được lưu trữ trong PB và được sử dụng cho DiOlistic, và nửa còn lại được xử lý cho ΔFosB. Các phần vành (0.01 m) đã được cắt bằng microtome đóng băng (Microm H0.1R), được thu thập trong bốn loạt song song trong dung dịch bảo vệ lạnh (35% sucrose và 400% ethylene glycol trong 30 m PB) và được lưu trữ ở XN Các phần nổi tự do được rửa rộng rãi với 30 m PBS, pH 0.1, giữa các lần ủ và tất cả các bước đều ở nhiệt độ phòng. Các phần được tiếp xúc với 20% H2O2 (10 phút) và dung dịch ủ (1 h; PBS chứa 0.1% BSA, Fisher; và 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Các phần sau đó được ủ qua đêm trong kháng thể đa hồng cầu pan-FosB (1: 5K; sc-48 Công nghệ sinh học Santa Cruz), đã được xác nhận trước đó (Perrotti và cộng sự, 2004, 2008; Bình và cộng sự, 2010b). Kháng thể pan-FosB được nâng lên chống lại vùng bên trong được chia sẻ bởi FosB và ΔFosB, và trước đây đã được đặc trưng để hình dung cụ thể các tế bào ΔFosB tại các thời điểm được sử dụng trong nghiên cứu này (> 1 ngày sau khi kích thích) (Perrotti và cộng sự, 2004, 2008; Bình và cộng sự, 2010b). Tiếp theo, các phần được ủ trong IgG dê chống chuột kết hợp biotin (1 h; 1: 500 trong PBS +; Vector Laboratory Laboratory), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h; ABC elite; và 1% 1000′-diaminobenzidine tetrahydrochloride (0.02 min; Sigma-Aldrich) với 3,3% niken sunfat trong 10 m PB với hydro peroxide (0.02%). Các phần được gắn vào Superfrost cộng với các phiến kính (Fisher) và được phủ bằng dibutyl phthalate xylene.

Số lượng tế bào ΔFosB-IR được tính trong vỏ NAc và lõi trong các khu vực phân tích tiêu chuẩn (400 × 600 m) như đã mô tả trước đây (Bình và cộng sự, 2010b). Hai phần được tính cho mỗi tiểu vùng NAc, tính trung bình cho mỗi động vật. Trong thí nghiệm điểm thời gian, số lượng tế bào ΔFosB-IR được biểu thị bằng sự thay đổi lần lượt của nhóm kiểm soát ngây thơ tại thời điểm thích hợp và so sánh giữa các nhóm có kinh nghiệm và ngây thơ cho từng tiểu vùng tại mỗi thời điểm riêng lẻ bằng cách sử dụng không ghép cặp t kiểm tra với mức độ quan trọng của p <0.05. Trong các thí nghiệm đối kháng ΔJunD-AAV và DR, ANOVA hai chiều hoặc một chiều, và phương pháp Holm – Sidak đã được sử dụng. Ngoài ra, các tế bào ΔFosB-IR được đếm trong thể vân lưng (diện tích phân tích: 200 × 600 μm), ngay lưng với NAc và tiếp giáp với não thất bên, ở tất cả các động vật trong thí nghiệm đối kháng DR. ANOVA một chiều và t kiểm tra đã được sử dụng để so sánh giữa các nhóm.

DiOlistic.

Đối với thời điểm và thí nghiệm vectơ virus ΔJunD, chuột được tưới máu nội bộ bằng nước muối 50 ml (0.9%), tiếp theo là 500 ml paraUMX% paraformaldehyd trong PBUMX m PB. Não được phân chia (2 μm coronal) bằng cách sử dụng máy rung (Microm) và các phần được lưu trữ trong 0.1 m PB với 100% natri azide ở 0.1 ° C. Lớp phủ của các hạt vonfram (đường kính 0.01 m, Bio-Rad) với thuốc nhuộm carbocyanine lipophilic DiI (4′-dioctadecyl-1.3′1,1′-tetramethylindocarbocyanine perchlorate;Forlano và Woolley, 2010). Các hạt vonfram được phủ DiI đã được đưa vào mô tại 160, 180 psi bằng hệ thống Helios Gene Gun (Bio-Rad) thông qua bộ lọc với kích thước lỗ chân lông 3.0 (BD Bioscatics) và được phép khuếch tán qua màng tế bào thần kinh trong 0.1 m PB 24 h trong khi được bảo vệ bằng ánh sáng ở 4 ° C. Tiếp theo, các lát cắt được đặt trước hậu tố trong 4% paraformaldehyd trong PB cho 3 h ở nhiệt độ phòng, được rửa trong PB và được gắn trong các buồng kín khung (Bio-Rad) với gelvatol chứa chất chống phai 1,4-diazabicyclo (2,2) 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Các tế bào thần kinh có nhãn DiI được chụp ảnh bằng cách sử dụng Zeiss Kính hiển vi đồng tiêu LSM 510 m (Ống kính Carl Zeiss) và laser laser helUM / neon 543. Đối với mỗi loài động vật, các tế bào thần kinh 2 ở các tiểu vùng NAc hoặc trong vỏ (dựa trên vị trí liên quan đến các mốc, bao gồm tâm thất bên và giao thông trước) trong các thí nghiệm đối kháng ΔJunD-AAV và DR, được sử dụng để xác định vị trí của một khu vực đối kháng quan tâm đến một dendrite thứ hai để định lượng cột sống. Đối với mỗi tế bào thần kinh, các sợi nhánh 5 2 đã được phân tích để định lượng tổng chiều dài đuôi gai của 4 đấu 40 mm. Các đoạn đuôi gai được chụp bằng cách sử dụng vật kính ngâm nước 100 × tại các khoảng 40 μm dọc theo z-axis và hình ảnh 3D đã được xây dựng lại (Zeiss) và trải qua quá trình giải mã (Autoquant X, Media Cybernetics) bằng cách sử dụng cài đặt PSF thích ứng (mù) và lý thuyết theo khuyến nghị của phần mềm. Mật độ cột sống được định lượng bằng mô-đun Filament của gói phần mềm Imaris (phiên bản 7.0, Bitplane). Số lượng gai gai được biểu thị trên 10 μm, tính trung bình cho mỗi nơron và sau đó cho mỗi động vật. Sự khác biệt thống kê được xác định bằng cách sử dụng ANOVA hai chiều trong thí nghiệm chuỗi thời gian giữa động vật ngây thơ và động vật có kinh nghiệm ở từng thời điểm (yếu tố: kinh nghiệm tình dục và tiểu vùng NAc) và trong thí nghiệm ΔJunD (yếu tố: kinh nghiệm tình dục và vec tơ virus), và một -way ANOVA trong thí nghiệm đối kháng DR. So sánh nhóm được thực hiện với phương pháp Holm hè Sidak với mức ý nghĩa là p <0.05.

Điều kiện ưu tiên nơi.

Thiết kế thử nghiệm CPP giống hệt như mô tả trước đây (Bình và cộng sự, 2010a), sử dụng thiết bị ba ngăn không thiên vị (Med Associates) và thiết kế không thiên vị, với thử nghiệm điều hòa ghép đôi duy nhất của d-Amph sulfate (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc được tính toán trên cơ sở miễn phí) trong buồng ghép và nước muối trong buồng không ghép đôi trong những ngày xen kẽ, và được thực hiện trong nửa đầu của pha sáng. Kiểm soát động vật nhận nước muối trong cả hai buồng.

Điểm CPP được tính cho mỗi con vật khi thời gian sử dụng (tính bằng giây) trong buồng được ghép nối trong quá trình kiểm tra sau khi trừ đi sự giả vờ. ANOVAs một chiều và phương pháp Holm hè Sidak đã được sử dụng để so sánh các nhóm trong các thử nghiệm điểm thời gian. Vô song t kiểm tra với tầm quan trọng được đặt tại p <0.05 được sử dụng để so sánh Naive-Sal và Naive Amph trong mỗi thời điểm trong thí nghiệm thời điểm và trong mỗi lần xử lý vector virut trong thí nghiệm ΔJunD. Trong thử nghiệm thời gian, ANOVA một chiều và phương pháp Holm – Sidak được sử dụng để so sánh các nhóm có kinh nghiệm tình dục (Exp-Sal, 7 d Exp Amph và 28 d Exp Amph) và không ghép đôi t kiểm tra đã được sử dụng để so sánh các nhóm ngây thơ 2. Phương pháp ANOVA hai chiều và phương pháp Sidm Holm được sử dụng để so sánh tất cả các nhóm trong thí nghiệm đối kháng DR. Hai người không ghép đôi t thử nghiệm đã được sử dụng để so sánh các nhóm Naive-Sal và Naive Amph với từng tình trạng điều trị véc tơ virus (GFP hoặc ΔJunD), vì dữ liệu quá thay đổi trong các nhóm ΔJunD để cho phép phân tích ANOVA. Tất cả các mức ý nghĩa đã được đặt ở p <0.05.

Thí nghiệm vectơ virus.

Chuột đực được gây mê bằng ketamine (87 mg / ml / kg; ip) và xylazine (13 mg / ml / kg ip), được đặt vào một thiết bị stereotaxic (Dụng cụ Kopf) và nhận được vi-rút hai bên của virus tái tổ hợp Chỉ GFP (protein huỳnh quang màu xanh lá cây) hoặc ΔJunD (đối tác liên kết âm tính chi phối của ΔFosB) và GFP, vào NAc (tọa độ: AP + 1.5, ML ± 1.2 từ bregma; DV −7.6 từ hộp sọ), trong một thể tích của XNUM μl / bán cầu trên 1.5 phút bằng ống tiêm Hamilton (Bộ máy Harvard). JunD giảm phiên mã qua trung gian ΔFosB bằng cách dị hóa cạnh tranh với ΔFosB và do đó ngăn chặn sự liên kết của ΔFosB với vùng AP-7 trong vùng quảng bá của gen mục tiêu (Winstanley và cộng sự, 2007; Bình và cộng sự, 2010b). Mặc dù ΔJunD liên kết với ái lực cao với ΔFosB, có thể một số tác động quan sát được của ΔJunD có thể được trung gian bằng cách đối kháng với các protein AP-1 khác. Tuy nhiên, dường như FosB là protein AP-1 chiếm ưu thế được thể hiện trong các điều kiện được thử nghiệm (Bình và cộng sự, 2010b). Giữa 3 và 4 vài tuần sau đó, động vật đã nhận được kinh nghiệm tình dục trong các phiên giao phối liên tiếp với 4 hoặc vẫn còn ngây thơ để tạo ra các nhóm 4: GFP ngây thơ tình dục, GFP có kinh nghiệm tình dục, ΔJunD và có kinh nghiệm tình dục JunD. Trải nghiệm tình dục bao gồm phiên giao phối hàng ngày liên tục 4. Động vật đã được thử nghiệm CPP và diOlistic. Việc xác minh vị trí tiêm đã được thực hiện như mô tả trước đây (Bình và cộng sự, 2010b). Các phần NAc (coronal; 100 m) đã được xử lý miễn dịch đối với GFP (1: 20,000; kháng thể chống GFP của thỏ; Invitrogen). Sự lây lan của virus chủ yếu giới hạn ở phần vỏ của NAc, với sự lây lan bổ sung vào lõi.

Thuốc đối kháng D1R / D2R.

Chuột đực được gây mê bằng tiêm trong màng bụng (0.1 ml / kg) ketamine (87 mg / ml) và xylazine (13 mg / ml), và được đặt vào một thiết bị lập thể (Dụng cụ Kopf). Các ống dẫn hướng đo song phương 21 (Nhựa Một) được hạ xuống về phía NAc tại AP + 1.7, ML ± 1.2 từ bregma; −6.4 DV từ hộp sọ và được bảo đảm bằng acrylic nha khoa, tuân thủ ba ốc vít được đặt vào hộp sọ. Động vật đã được xử lý hàng ngày để làm quen với các thủ tục tiêm truyền trong thời gian phục hồi tuần 2. Mười lăm phút trước khi bắt đầu mỗi phiên giao phối hàng ngày của 4 bằng cách giới thiệu con cái tiếp nhận, chuột đực đã nhận được các vi khuẩn song phương của thuốc đối kháng D1R R (+) SCH-23390 hydrochloride (Sigma-Aldrich), thụ thể D2 (D2) -) eticlopride hydrochloride (Sigma-Aldrich) đã được hòa tan trong nước muối vô trùng (0.9%; mỗi loại ở 10 g trong 1 l trên mỗi bán cầu; hòa tan trong 0.9% nước muối), hoặc nước muối (1.0 l trên mỗi bán cầu) μl / phút trong khoảng thời gian tối thiểu 1.0 sau đó là 1 phút với ống tiêm tiêm được đặt tại chỗ để khuếch tán thuốc. Thể tích của mũi tiêm này sẽ truyền vào cả lõi và vỏ, vì truyền của 1 μl được giới hạn ở các phân vùng vỏ hoặc lõi (Laviolette và cộng sự, 2008). Các liều lượng được dựa trên các nghiên cứu trước đây cho thấy rằng những liều này hoặc liều thấp hơn ảnh hưởng đến hành vi thưởng thuốc hoặc tự nhiên (Laviolette và cộng sự, 2008; Roberts và cộng sự, 2012). Những con đực đối chứng vẫn còn ngây thơ trong tình dục nhưng đã nhận được nước muối nội NAc trước khi đặt vào lồng thử nghiệm trống, trong các phiên xử lý hàng ngày 4. Một tuần sau phiên giao phối hoặc xử lý cuối cùng, con đực đã được kiểm tra Amph CPP, và phân tích cột sống và ΔFosB. Việc sử dụng bốn phiên, thay vì năm phiên như trong các thí nghiệm khác, đã được chọn để loại bỏ thiệt hại quá mức đối với NAc gây ra bởi truyền dịch lặp đi lặp lại và do đó cho phép phân tích cột sống và ΔFosB. Thật vậy, thiệt hại là không rõ ràng, và các phân tích về cột sống và ΔFosB trong NAc của động vật truyền nước muối cho thấy dữ liệu tương tự như các nhóm không truyền trong các thí nghiệm trước đó. Phương pháp hai chiều ANOVA và Holmẩu Sidak với tầm quan trọng được đặt tại p <0.05 được sử dụng để xác định khả năng thúc đẩy hành vi tình dục do trải nghiệm tình dục gây ra.

Kết quả

Quan hệ tình dục osFosB gây ra tình dục kéo dài

Đầu tiên, mối tương quan thời gian giữa những thay đổi do trải nghiệm tình dục trong biểu hiện ΔFosB, gai gai trong NAc và Amph-CPP đã được xác định, đặc biệt sau thời gian kiêng khem ngắn và kéo dài từ phần thưởng tình dục (7 hoặc 28 d). Trước đây, người ta đã chứng minh rằng trải nghiệm tình dục của các phiên giao phối hàng ngày của 5 gây ra sự tích lũy ΔFosB trên toàn hệ thống mesolimbic, đáng chú ý là trong NAc (Wallace và cộng sự, 2008; Bình và cộng sự, 2010b). Trong các nghiên cứu trước đây, nồng độ ΔFosB được đo trong 1 d sau hành vi tình dục, và không biết liệu tích lũy ΔFosB có tồn tại sau thời gian cai nghiện kéo dài hay không. Những con đực có kinh nghiệm tình dục được tưới máu 1, 7 hoặc 28 d sau trận chung kết của các phiên giao phối hàng ngày 5, trong đó con đực giao phối với một lần xuất tinh. Kiểm soát ngây thơ tình dục được tưới máu cùng một lúc sau trận chung kết của các phiên xử lý hàng ngày 5. Số lượng tế bào ΔFosB-IR trong vỏ và lõi NAc cao hơn đáng kể so với các biện pháp kiểm soát ngây thơ tình dục ở mọi thời điểm (Sung. 1A, vỏ; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Sung. 1B: cốt lõi; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 ngày, p <0.001), ngoại trừ trong vỏ NAc sau 28 ngày kiêng (p = 0.280). Do đó, upFosB upregulation vẫn tồn tại trong thời gian kiêng khem sau khi trải nghiệm tình dục trong một thời gian ít nhất là 28 d.

Hình 1.     

Kinh nghiệm tình dục gây ra sự gia tăng ngay lập tức và liên tục số lượng tế bào ΔFosB-IR. Thay đổi số lượng tế bào ΔFosB-IR trong vỏ NAc (A) và cốt lõi (B) ở động vật có kinh nghiệm tình dục (màu đen) so với điều khiển ngây thơ (màu trắng) tình dục (màu trắng)n = 4 mỗi nhóm). Dữ liệu là trung bình nhóm ± SEM. *p <0.05, sự khác biệt có ý nghĩa so với đối chứng ngây thơ. Đại diện hình ảnh của Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E) và Exp 28 d (F). ac, ủy ban trước. Thanh tỷ lệ, 100 mm.

Quan hệ tình dục tăng lên gây ra gai gai là thoáng qua

Bình và cộng sự. (2010a) trước đây đã báo cáo bằng cách sử dụng các kỹ thuật tẩm Golgi mà trải nghiệm tình dục theo sau là 7 d, nhưng không phải là 1 d, việc kiêng thưởng đã gây ra sự phân nhánh đuôi gai tăng lên đáng kể và số lượng gai gai trên vỏ NAc và tế bào thần kinh lõi (Bình và cộng sự, 2010a). Ở đây, spinogenesis ở những con đực ngây thơ và có kinh nghiệm tình dục đã được kiểm tra 7 d hoặc 28 d sau phiên giao phối cuối cùng. Những phát hiện hiện tại sử dụng phương pháp ghi nhãn diOlistic đã xác nhận rằng trải nghiệm tình dục theo sau thời kỳ kiêng quan hệ tình dục 7 làm tăng số lượng gai gai (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Sung. 2AC). Cụ thể, số lượng gai gai đã tăng đáng kể trong vỏ và lõi NAc (Sung. 2A: vỏ, p = 0.011; cốt lõi, p = 0.044). Tuy nhiên, mật độ cột sống tăng lên này là thoáng qua và không còn được phát hiện sau một thời gian kiêng quan hệ tình dục kéo dài của 28 d trong tiểu vùng NAc (Sung. 2B).

Hình 2.    

Kinh nghiệm tình dục gây ra sự gia tăng số lượng gai gai trong NAc và phần thưởng Amph nhạy cảm. A, B, Số lượng gai gai trong vỏ NAc và lõi của 7 d (A) hoặc 28 d (DB của động vật ngây thơ tình dục [trắng] và có kinh nghiệm [đen]; n = 4 hoặc 5). Dữ liệu là trung bình nhóm ± SEM. #p <0.05, khác biệt có ý nghĩa so với đối chứng ngây thơ. C, Các phân đoạn đuôi gai đại diện từ các nhóm Naive 7 d và Exp 7 d được sử dụng để định lượng mật độ cột sống. Thanh tỷ lệ, 3 mm. D, Lượng thời gian trong buồng ghép đôi (Amph hoặc nước muối) trong quá trình hậu kiểm trừ đi sự giả vờ (điểm CPP) đối với động vật ngây thơ (trắng) hoặc có kinh nghiệm (đen) đã thử nghiệm 7 d hoặc 28 d sau khi giao phối cuối cùng hoặc phiên xử lý: Naive-Sal (7 d sau khi xử lý; n = 8), Naive Amph (7 d sau khi xử lý; n = 9), Exp-Sal (các nhóm động vật kết hợp đã thử nghiệm 7 d hoặc 28 d sau khi giao phối; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d sau khi giao phối; n = 9) và 28 d Exp Amph (28 d sau khi giao phối; n = 11). Các nhóm Sal nhận được Sal kết hợp với cả hai buồng. *p <0.05, sự khác biệt có ý nghĩa so với nhóm kiểm soát nước muối có kinh nghiệm tình dục.

Phần thưởng Amph nhạy cảm có kinh nghiệm tình dục là lâu dài

Trước đây chúng tôi đã chứng minh rằng trải nghiệm tình dục theo sau là 7 lên 10 d của việc kiêng khem dẫn đến phần thưởng Amph nâng cao (Bình và cộng sự, 2010a). Cụ thể, động vật có kinh nghiệm tình dục hình thành một ưu tiên đáng kể ở nơi có điều kiện (CPP) với liều Amph thấp hơn (0.5 hoặc 1.0 mg / kg) không gây ra CPP trong các biện pháp kiểm soát tình dục ngây thơ. Nghiên cứu hiện tại đã xác nhận và mở rộng những kết quả trước đó bằng cách chứng minh phần thưởng Amph nâng cao ở động vật có kinh nghiệm tình dục cả sau khi 7 d cũng như thời gian kiêng quan hệ tình dục 28 d (Sung. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Cụ thể, các động vật có kinh nghiệm tình dục có thời gian kiêng cử 7 hoặc 28 d đã dành thời gian lớn hơn đáng kể trong buồng ghép Amph trong quá trình kiểm tra sau so với các biện pháp kiểm soát âm tính có kinh nghiệm tình dục nhận nước muối ở cả hai buồng (Sung. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Xác nhận những phát hiện trước đó, động vật ngây thơ tình dục đã không dành nhiều thời gian hơn trong buồng ghép Amph trong quá trình kiểm tra sau và không khác biệt về sở thích với nhóm kiểm soát mặn ngây thơ tình dục (Sung. 2D) (Bình và cộng sự, 2010a).

Activity Hoạt động của FosB rất quan trọng đối với phần thưởng Amph nhạy cảm do trải nghiệm tình dục

Kết quả cho đến nay chứng minh rằng trải nghiệm tình dục gây ra sự tích lũy lâu dài FosB trong tế bào thần kinh NAc tương quan với phần thưởng Amph tăng cường. Để xác định xem hoạt động ΔFosB tăng có quan trọng đối với phần thưởng Amph tăng cường hay không, ΔJunD, một đối tác ràng buộc âm tính chi phối của ΔFosB ngăn chặn sao chép FosB qua trung gian (Winstanley và cộng sự, 2007), đã được biểu hiện quá mức thông qua chuyển gen qua trung gian vectơ virus trong NAc (Sung. 3A,B). Kết quả của các thử nghiệm CPP của Amph cho thấy sự suy giảm hoạt động ΔFosB bằng cách thể hiện ΔJunD trong NAc đã ngăn chặn những ảnh hưởng của trải nghiệm tình dục và sự kiêng khem tình dục của 7 đối với phần thưởng Amph tăng cường. Động vật ΔJunD có kinh nghiệm tình dục không tạo thành CPP đáng kể cho Amph và không khác biệt với động vật ΔJunD ngây thơ tình dục (Sung. 3B). Ngược lại, động vật kiểm soát GFP có kinh nghiệm tình dục đã hình thành CPP cho Amph như được biểu thị bằng điểm CPP lớn hơn đáng kể so với kiểm soát GFP ngây thơ tình dục (Sung. 3B, p =

Hình 3.    

Giảm hoạt động ΔFosB trong NAc đã chặn phần thưởng AMPH nhạy cảm và tăng số lượng gai NAc ở động vật có kinh nghiệm tình dục. A, Hình ảnh đại diện của biểu hiện GFP ở ba động vật được tiêm virut-ΔJunD tái tổ hợp adeno tái tổ hợp hướng vào các hạt nhân, minh họa các vị trí tiêm nhỏ (trái), trung gian (giữa) và lớn (phải). ac, ủy ban trước; LV, tâm thất bên. Thanh tỷ lệ, 250 mm. B, Sơ đồ minh họa của hầu hết các vị trí nổi bật và mô hình lây lan của virus. Trong tất cả các động vật, GFP được phát hiện trong vỏ, nhưng lây lan đến lõi là khác nhau. C, Lượng thời gian trong buồng ghép Amph trong quá trình hậu kiểm trừ đi sự giả vờ (điểm CPP) đối với động vật ngây thơ (trắng) và có kinh nghiệm (đen) có thể được tiêm vec tơ kiểm soát GFP (Naive, n = 9; Exp n = 10) hoặc vector JunD (Naive, n = 9; Exp n = D, Hình ảnh đại diện của các phân đoạn đuôi gai từ GFP có kinh nghiệm tình dục và unJunD được sử dụng để định lượng mật độ cột sống. Thanh tỷ lệ, 3 mm. E, Số lượng gai gai trong NAc của động vật ngây thơ tình dục (trắng) và có kinh nghiệm (đen) đã được tiêm vec tơ kiểm soát GFP hoặc vectơ ΔJunD. Dữ liệu là trung bình nhóm ± SEM. *p <0.05, khác biệt có ý nghĩa so với đối chứng ngây thơ. #p <0.05, sự khác biệt có ý nghĩa so với các đối chứng có kinh nghiệm GFP.

Các tác động giảm sút của biểu hiện JunD không phải là kết quả của sự gián đoạn hành vi tình dục trong quá trình thu nhận kinh nghiệm tình dục. Biểu hiện của ΔJunD trong NAc trước đây đã được chứng minh là ngăn chặn sự thuận lợi của hành vi tình dục sau khi trải nghiệm tình dục (Bình và cộng sự, 2010b). Thật vậy, điều này đã được xác nhận trong thí nghiệm hiện tại. Các động vật kiểm soát GFP hiển thị thời gian trễ ngắn hơn để gắn kết, giới thiệu và xuất tinh, và ít gắn kết và giới thiệu hơn trong ngày thử nghiệm giao phối thứ tư liên tiếp, so với ngày đầu tiên giao phối (Bảng 1). Ngược lại, động vật được tiêm ΔJunD không hiển thị thời gian trễ ngắn hơn đáng kể để gắn kết hoặc giới thiệu hoặc số lượng thú cưỡi thấp hơn trong ngày giao phối thứ tư so với lần đầu tiên. Do đó, ΔJunD truyền vào NAc làm giảm tác dụng của trải nghiệm tình dục. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể về bất kỳ tham số giao phối nào giữa nhóm kiểm soát GFP và nhóm truyền ΔJunD trong bất kỳ thử nghiệm giao phối nào, cho thấy tác động của truyền JunD đối với sự nhạy cảm do Amph CPP gây ra trong trải nghiệm tình dục không phải là kết quả của sự khác biệt trong Amph CPP. kinh nghiệm giao phối mỗi se (Bảng 1).

Bảng 1.    

Các thông số về hành vi tình dục trong quá trình thu thập kinh nghiệm tình dục trong các nhóm đã được truyền NAc của vectơ virus biểu hiện GFP- hoặc ΔJunDa

FosB rất quan trọng đối với sự gia tăng do trải nghiệm tình dục ở gai gai NAc

Hoạt động của FFosB cũng được yêu cầu đối với việc tăng mật độ cột sống của các tế bào thần kinh NAc sau khi trải nghiệm tình dục và chế độ kiêng khem tình dục 7 d (Sung. 3C,D). Đối với phân tích cột sống trong NAc của động vật được mô tả ở trên cho CPP, ANOVA hai chiều cho thấy tác dụng đáng kể của cả hai trải nghiệm tình dục (F(1,34) = 31.768, p <0.001) và điều trị véc tơ vi rút (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), cũng như tương tác (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Cụ thể, động vật kiểm soát GFP có kinh nghiệm tình dục có số lượng gai NAc nhiều hơn so với kiểm soát GFP ngây thơ tình dục (Sung. 3D: p <0.001), xác nhận phát hiện trước đây của chúng tôi (Bình và cộng sự, 2010a). Ngược lại, động vật ΔJunD có kinh nghiệm tình dục không khác biệt đáng kể so với các nhóm ΔJunD ngây thơ tình dục, và thấp hơn đáng kể so với động vật kiểm soát GFP có kinh nghiệm tình dục (Sung. 3D: p <0.001). Do đó, biểu hiện ΔJunD trong NAc đã chặn các tác động của trải nghiệm tình dục và tiết chế phần thưởng đối với quá trình hình thành bào tử NAc.

Chất đối kháng D1R chặn sự điều hòa FosB gây ra tình dục

Để xác định xem kích hoạt D1R hoặc D2R trong NAc trong quá trình giao phối có cần thiết cho quá trình điều hòa ΔFosB gây ra và kích thích Amph CPP hay không, các động vật đã được tiêm truyền đối kháng D1R hoặc D2R phiên giao phối hàng ngày liên tiếp. Điều quan trọng là cả truyền chất đối kháng D15R và D4R vào NAc đều không ảnh hưởng đến việc bắt đầu hoặc biểu hiện hành vi tình dục trong bất kỳ phiên giao phối nào (Sung. 4Dẻ F). Tương tự như vậy, Sự đối kháng D1R hoặc D2R không ngăn chặn tác dụng thuận lợi của trải nghiệm tình dục đối với giao phối, vì tất cả các nhóm đều thể hiện sự thuận lợi của hành vi tình dục, được chứng minh bằng thời gian xuất tinh ngắn hơn vào ngày 4 so với ngày 1 (Sung. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; Kiến D1R, p = 0.007; Kiến D2R, p <0.001).

Hình 4.    

Thuốc đối kháng thụ thể Dopamine truyền vào NAc không ảnh hưởng đến hành vi tình dục. Phần NAc coronal (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 từ bregma) chỉ ra vị trí tiêm NAc cho tất cả động vật. Các công thức là song phương nhưng được đại diện đơn phương để dễ trình bày tất cả các loài động vật (Naive-Sal, trắng, n = 7; Nước muối Exp; màu xám đen, n = 9; Exp D1R Ant, màu xám nhạt, n = 9; Exp D2R Ant, màu đen, n = 8). ac, ủy ban trước; LV, tâm thất bên; CPu, caudate-putamen. Độ trễ núi (D), độ trễ giới thiệu (E) và độ trễ xuất tinh (F) cho tất cả các nhóm có kinh nghiệm tình dục (Saline, trắng; D1R Ant, xám; D2R Ant, đen). Dữ liệu đại diện cho giá trị trung bình ± SEM. *p <0.05, sự khác biệt có ý nghĩa giữa ngày 1 và ngày 4 trong quá trình điều trị.

Phân tích số lượng tế bào ΔFosB-IR trong NAc 7 d sau lần tiêm truyền và giao phối NAc cuối cùng cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm trong cả vỏ NAc (F(3,29) = 18.070, p <0.001) và lõi (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Đầu tiên, kinh nghiệm tình dục ở đối chứng được truyền nước muối gây ra sự điều chỉnh ΔFosB đáng kể so với đối chứng ngây thơ về tình dục (Sung. 5A, vỏ p <0.001; Sung. 5B: cốt lõi, p <0.001), xác nhận kết quả trên. Sự đối kháng của D1R, chứ không phải D2R, đã ngăn cản hoặc làm suy giảm sự điều chỉnh ΔFosB này. Trong vỏ NAc, những con đực có kinh nghiệm tình dục được xử lý đối kháng D1R không cho thấy sự gia tăng các tế bào ΔFosB-IR so với những con đực không có quan hệ tình dục (Sung. 5A: p = 0.110) và biểu hiện FosB thấp hơn đáng kể so với nam giới nhiễm mặn có kinh nghiệm tình dục (Sung. 5A: p = 0.002). Trong lõi NAc, sự đối kháng D1R có tác dụng một phần: FosB đã tăng đáng kể ở nam giới được điều trị bằng thuốc đối kháng D1R so với kiểm soát nước muối ngây thơ (Sung. 5B: p = 0.031), nhưng sự điều hòa này thấp hơn đáng kể so với nam giới được điều trị bằng nước muối tình dục (Sung. 5B: p = 0.012). Điều trị đối kháng D2R không ảnh hưởng đến cảm ứng ΔFosB vì nam giới có kinh nghiệm tình dục sử dụng chất đối kháng D2R có số lượng tế bào ΔFosB-IR lớn hơn đáng kể so với kiểm soát nước muối ngây thơ (Sung. 5A: vỏ, p <0.001; Sung. 5B: cốt lõi, p <0.001) và nam giới được điều trị bằng thuốc đối kháng D1R (Sung. 5A: vỏ, p <0.001; Sung. 5B: cốt lõi, p = 0.013), và không khác biệt với những người đàn ông nhiễm mặn có kinh nghiệm tình dục.

Hình 5.     

Chặn D1R trong NAc làm suy giảm sự gia tăng số lượng tế bào ΔFosB-IR trong NAc của động vật có kinh nghiệm tình dục. Thay đổi số lượng tế bào ΔFosB-IR trong vỏ NAc (A) và cốt lõi (B) ở động vật có kinh nghiệm tình dục (màu đen) so với đối chứng ngây thơ (màu trắng) tình dục (Naive-Sal, n = 6; Nước muối n = 7; Exp D1R, n = 9; Exp D2R, n = 8). Dữ liệu là trung bình nhóm ± SEM. *p <0.05, khác biệt có ý nghĩa so với đối chứng ngây thơ. #p <0.05, sự khác biệt có ý nghĩa so với động vật trải nghiệm nước muối và kiến ​​D2R. Đại diện hình ảnh của Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E) và Exp D2R Ant (F). ac, ủy ban trước. Thanh tỷ lệ, 100 mm.

Để kiểm soát sự lây lan tiềm năng của thuốc đối kháng D1R hoặc D2R vào vùng vây lưng, biểu hiện ΔFosB được phân tích ở một khu vực ngay lập tức với NAc và tiếp giáp với tâm thất bên, do cảm ứng của ΔFosB ở vùng lưng. Hoạt động (Zhang và cộng sự, 2002; Muller và Unterwald, 2005). Kinh nghiệm tình dục làm tăng số lượng tế bào ΔFosB-ir trong vây lưng ở nam giới được điều trị bằng nước muối (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 so với Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), xác nhận báo cáo trước đây của chúng tôi (Bình và cộng sự, 2010b). Hơn nữa, cả chất đối kháng D1R và D2R đều không truyền vào NAc bị ảnh hưởng bởi trải nghiệm tình dục ΔFosB trong các vây lưng (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir cell; Exp-D2R: 83.9 p <0.001 so với đối chứng Naive-Sal). Những phát hiện này cho thấy rằng sự lây lan của việc truyền thuốc đối kháng chủ yếu chỉ giới hạn ở NAc.

Nhân vật phản diện D1R trong khối NAc nhạy cảm với phần thưởng Amph

Việc phong tỏa D1R trong NAc trong quá trình giao phối cũng bị chặn phần thưởng Amph nâng cao do trải nghiệm tình dục, đã thử nghiệm 7 d sau khi truyền NAc cuối cùng và kiểm tra giao phối (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Các động vật có kinh nghiệm tình dục đã nhận được nước muối trong NAc trong các phiên giao phối đã dành một lượng thời gian lớn hơn đáng kể trong buồng cặp Amph so với những con đực ngây thơ tình dục (Sung. 6A, p = 0.025), xác nhận kết quả ở trên. Ngược lại, những động vật có kinh nghiệm tình dục nhận được chất đối kháng D1R trong NAc trong quá trình giao phối không tạo thành CPP cho Amph. Chúng không khác biệt với các biện pháp kiểm soát tình dục ngây thơ và dành ít thời gian hơn trong buồng ghép Amph so với nước muối (Sung. 6A: p = 0.049) hoặc chất đối kháng D2R (Sung. 6A: p = 0.038) nam giới có kinh nghiệm tình dục truyền. Truyền chất đối kháng D2R không ảnh hưởng đến phần thưởng Amph tăng cường vì các động vật có kinh nghiệm tình dục với truyền chất đối kháng NAc D2R tạo thành một Amph-CPP đáng kể so với kiểm soát nước muối ngây thơ (Sung. 6A: p = 0.040) và động vật có kinh nghiệm đối kháng D1R (Sung. 6A: p = 0.038), và không khác biệt với những người đàn ông nhiễm mặn có kinh nghiệm tình dục.

Hình 6.     

Chặn các thụ thể D1 trong NAc sẽ loại bỏ phần thưởng Amph nhạy cảm và tăng gai gai ở động vật có kinh nghiệm tình dục. A, Lượng thời gian trong buồng ghép Amph trong quá trình hậu kiểm trừ đi sự giả vờ (điểm CPP, giây) cho sự ngây thơ trong tình dục (màu trắng, n = 6) và động vật có kinh nghiệm (màu đen) đã nhận nước muối (n = 7), chất đối kháng D1R (n = 9) hoặc đối kháng D2R (n = 8). Dữ liệu là trung bình nhóm ± SEM. *p <0.05, khác biệt có ý nghĩa so với đối chứng nước muối ngây thơ. #p <0.05, sự khác biệt có ý nghĩa so với động vật có kinh nghiệm D1R Ant. B, Số lượng gai gai (trên 10 μm) cho sự ngây thơ trong tình dục (màu trắng, n = 7) và động vật có kinh nghiệm (màu đen) đã nhận nước muối (n = 8), chất đối kháng D1R (n = 8) hoặc đối kháng D2R (n = 8). Dữ liệu là trung bình nhóm ± SEM. *p <0.05, khác biệt có ý nghĩa so với đối chứng nước muối ngây thơ. #p <0.05, sự khác biệt có ý nghĩa so với các đối chứng mặn có kinh nghiệm.

Điều trị đối kháng D1R ngăn chặn sự phát sinh NAc do trải nghiệm tình dục

Phân tích mật độ cột sống trong NAc của những động vật tương tự cho thấy kích hoạt D1R trong quá trình giao phối là cần thiết để tăng mật độ cột sống NAc sau khi trải nghiệm tình dục và 7 d cai nghiện tình dục (Sung. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Cụ thể, các động vật kiểm soát nước muối có kinh nghiệm tình dục và động vật đối kháng D2R có số lượng gai nhiều hơn đáng kể so với các động vật kiểm soát nước muối ngây thơ về tình dục (Sung. 6B: p <0.001) xác nhận những phát hiện trước đây của chúng tôi (Bình và cộng sự, 2010a) và phát hiện với các vec tơ kiểm soát GFP được mô tả ở trên. Ngược lại, động vật bị nhiễm chất đối kháng D1R có kinh nghiệm tình dục không khác với các biện pháp kiểm soát nhiễm mặn ngây thơ tình dục (Sung. 6B). Có một phần ảnh hưởng của truyền chất đối kháng D2R khi động vật truyền D2R cho thấy mật độ cột sống thấp hơn đáng kể so với kiểm soát nước muối có kinh nghiệm tình dục (Sung. 6B: p = 0.02), nhưng số lượng gai cao hơn đáng kể so với kiểm soát nước muối ngây thơ tình dục và nam giới có kinh nghiệm được điều trị bằng D1R (p <0.001; Sung. 6B). Do đó, phong tỏa D1R trong NAc trong quá trình giao phối đã chặn các tác động của trải nghiệm tình dục và thưởng cho việc kiêng khem đối với sinh sản NAc.

Thảo luận

Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã chứng minh sự nhạy cảm chéo giữa phần thưởng tự nhiên và thuốc, khi phần thưởng tự nhiên được theo sau bởi một thời gian kiêng khem. Cụ thể, chúng tôi đã chỉ ra rằng trải nghiệm với hành vi tình dục, tiếp theo là 7 hoặc 28 d kiêng, gây ra phần thưởng Amph nâng cao. Những phát hiện này có những điểm tương đồng với vai trò quan trọng đã được thiết lập của thời kỳ kiêng thuốc đối với các loại thuốc lạm dụng trong việc ủ bệnh thèm thuốc (Lu và cộng sự, 2005; Thomas và cộng sự, 2008; Sói, 2010b, 2012; Xue và cộng sự, 2012). Hơn nữa, ΔFosB do NA tự nhiên tạo ra trong NAc rất quan trọng đối với các tác động nhạy cảm chéo của việc kiêng thưởng tự nhiên đối với phần thưởng kích thích tâm thần, có khả năng thông qua spinogenesis trong NAc trong thời gian kiêng khem thưởng. Chúng tôi đã chứng minh rằng sự tích lũy ΔFosB trong NAc sau khi trải nghiệm tình dục là lâu dài và phụ thuộc vào hoạt động NAc D1R trong quá trình giao phối. Đổi lại, sự điều hòa ΔFosB qua trung gian D1R trong NAc này được chứng minh là rất quan trọng để tăng cường phần thưởng cho Amph và tăng mật độ cột sống ở NAc, mặc dù những kết quả này của trải nghiệm tình dục phụ thuộc vào thời gian kiêng quan hệ tình dục (Bình và cộng sự, 2010a). Cuối cùng, chúng tôi đã chỉ ra rằng spinogenesis NAc có thể đóng góp vào sự phát triển ban đầu của biểu hiện ngắn hạn của phần thưởng Amph nhạy cảm nhưng không quan trọng để tiếp tục biểu hiện phần thưởng thuốc tăng cường, vì mật độ cột sống tăng lên trong NAc là thoáng qua và được quan sát sau khi xuất hiện không 7 d, thời gian kiêng khem.

Từ lâu, người ta đã biết rằng dopamine được giải phóng trong NAc trong hành vi khen thưởng tự nhiên, bao gồm cả hành vi tình dục. Sau khi giới thiệu một phụ nữ dễ tiếp nhận, dopamine ngoại bào trong NAc được tăng lên và duy trì ở mức cao trong quá trình giao phối (Fiorino và cộng sự, 1997). Nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng việc truyền chất đối kháng thụ thể dopamine vào NAc trong quá trình giao phối không có ảnh hưởng đến việc bắt đầu hoặc thực hiện hành vi tình dục, phù hợp với quan niệm rằng dopamine không liên quan đến việc thể hiện hành vi khen thưởng mỗi se, mà là cho sự khuyến khích của sự khuyến khích của tín hiệu liên quan đến tình dục (Berridge và Robinson, 1998). Thật vậy, các tín hiệu dự đoán về phần thưởng tình dục gây ra sự kích hoạt các tế bào thần kinh trong hệ thống thưởng dopamine mesolimbic, bao gồm các tế bào dopaminergic ở vùng não bụng và mục tiêu của chúng, NAc (Balfour và cộng sự, 2004). Hành vi tình dục lặp đi lặp lại gây ra ΔFosB trong NAc, từ đó làm trung gian cho sự củng cố do kinh nghiệm gây ra của hành vi tình dục (Bình và cộng sự, 2010b). Các kết quả hiện tại cho thấy việc điều hòa ΔFosB gây ra giao phối thực sự phụ thuộc vào kích hoạt D1R trong NAc trong quá trình giao phối. Phát hiện này phù hợp với các nghiên cứu trước đây cho thấy việc sử dụng thuốc kích thích tâm thần lặp đi lặp lại liên tục tăng ΔFosB trong các tế bào thần kinh gai trung bình NAc biểu hiện D1R (Lee và cộng sự, 2006; Kim và cộng sự, 2009) và việc điều chỉnh FosB như vậy phụ thuộc vào kích hoạt D1R (Zhang và cộng sự, 2002). Ngoài ra, các phản ứng thuốc nhạy cảm, thường được quan sát thấy ở một động vật có kinh nghiệm về thuốc, có thể được tạo ra trong trường hợp không tiếp xúc với thuốc trước đó do sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong tế bào thần kinh biểu hiện D1R ở vùng thượng vị (Kelz và cộng sự, 1999). Thus, cả phần thưởng tự nhiên và thuốc đều tăng ΔFosB trong NAc thông qua cơ chế phụ thuộc D1R để làm nhạy cảm các hành vi khen thưởng.

Hơn nữa, những phát hiện hiện tại chứng minh rằng ΔFosB là một trung gian quan trọng của sự nhạy cảm chéo giữa kinh nghiệm khen thưởng tự nhiên và phần thưởng phân tâm. Như đã lưu ý, hoạt động ΔFosB trong NAc trước đây có liên quan đến phản ứng thuốc nhạy cảm, vì FosB biểu hiện quá mức trong NAc làm nhạy cảm kích hoạt vận động với cocaine sau khi dùng thuốc cấp tính hoặc lặp đi lặp lại (Kelz và cộng sự, 1999), làm tăng độ nhạy cảm với cocaine và morphin CPP (Kelz và cộng sự, 1999; Zachariou và cộng sự, 2006) và gây ra việc tự uống cocaine với liều thấp hơn (Colby và cộng sự, 2003). Nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng phong tỏa hoạt động D1R hoặc ΔFosB trong NAc trong quá trình giao phối bị xóa bỏ sự nhạy cảm do trải nghiệm tình dục của phần thưởng Amph.

Nghiên cứu hiện tại đã chứng minh rằng một giai đoạn kiêng khem từ phần thưởng tình dục là cần thiết cho sự nhạy cảm của phần thưởng Amph và spinogenesis NAc. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng ΔFosB trong giai đoạn kiêng khem này ảnh hưởng đến chức năng tế bào thần kinh bằng cách thay đổi biểu hiện gen ở hạ lưu để bắt đầu quá trình spinogenesis và thay đổi sức mạnh của khớp thần kinh. Thật vậy, việc ngăn chặn cảm ứng ΔFosB trong NAc trong quá trình giao phối đã ngăn chặn mật độ cột sống tăng lên trong NAc được phát hiện sau khi kiêng thưởng. Hơn nữa, việc truyền chất đối kháng D1R vào NAc trước mỗi phiên giao phối đã ngăn chặn sự gia tăng do trải nghiệm tình dục trong ΔFosB và mật độ cột sống tăng lên sau đó.

FosB là một yếu tố phiên mã có thể hoạt động như một chất kích hoạt phiên mã hoặc chất ức chế để ảnh hưởng đến sự biểu hiện của vô số gen mục tiêu có thể ảnh hưởng đến mật độ cột sống và sức mạnh của khớp thần kinh trong NAc (Nestler, 2008). Cụ thể hơn, FosB kích hoạt kinase phụ thuộc theo chu kỳ-5 (Bibb và cộng sự, 2001; Kumar và cộng sự, 2005), yếu tố hạt nhân κ B (NF-B) (Russo và cộng sự, 2009b), và tiểu đơn vị GlamA2 của thụ thể AMPA glutamate (Vialou và cộng sự, 2010) và rthúc đẩy phiên mã của gen c-fos ngay lập tức (Bình và cộng sự, 2010b) và histone methyltransferase G9 (Mê cung và cộng sự, 2010). Ckinase phụ thuộc yclic-5 điều chỉnh protein tế bào và sự phát triển thần kinh (Taylor và cộng sự, 2007). Hơn nữa, kích hoạt NF-κB làm tăng số lượng gai gai trong NAc, trong khi đó ức chế NF-B làm giảm gai gai cơ bản và ngăn chặn sự gia tăng của cocaine trong gai (Russo và cộng sự, 2009b). Do đó, phần thưởng tình dục làm tăng ΔFosB trong NAc, có thể làm thay đổi mật độ cột sống NAc thông qua nhiều mục tiêu (nghĩa là kinase phụ thuộc theo chu kỳ-5, NF-B) và hậu quả chung là phần thưởng thuốc nhạy cảm, như đã được đưa ra giả thuyết Russo và cộng sự. (2009a) cho các hành động của cocaine lặp đi lặp lại.

Một quan sát bất ngờ trong nghiên cứu hiện tại là mật độ cột sống tăng trong NAc chỉ thoáng qua và không còn được phát hiện tại 28 d sau khi trải nghiệm tình dục. Do đó, mật độ cột sống tăng lên tương quan với sự khởi đầu của phần thưởng Amph nâng cao và có thể đóng góp vào sự phát triển ban đầu hoặc biểu hiện ngắn hạn của các phản ứng Amph nhạy cảm. Tuy nhiên, mật độ cột sống tăng lên là không cần thiết cho sự kiên trì của phần thưởng Amph nhạy cảm sau thời gian kiêng kéo dài. Trước đây chúng tôi đã chỉ ra rằng trải nghiệm tình dục gây ra sự gia tăng ngắn hạn (7, nhưng không phải là 28, vài ngày sau lần giao phối cuối cùng) của tiểu đơn vị thụ thể NMDA NR-1 trong NAc, trở lại mức cơ bản sau thời gian cai nghiện kéo dài (Bình và cộng sự, 2012). Biểu hiện thụ thể NMDA tăng này được đưa ra giả thuyết là biểu hiện của các khớp thần kinh im lặng do tình dục gây ra (Hoàng và cộng sự, 2009; Brown và cộng sự, 2011; Bình và cộng sự, 2012), và gợi ý về khả năng tăng trưởng cột sống do trải nghiệm tình dục phụ thuộc vào hoạt động của thụ thể NMDA tăng cường (Hamilton và cộng sự, 2012).

Tóm lại, nghiên cứu hiện tại nhấn mạnh sự nhạy cảm chéo của phần thưởng thuốc bằng một phần thưởng tự nhiên (giới tính) và sự phụ thuộc của nó vào thời gian kiêng khem khen thưởng. Hơn nữa, độ dẻo hành vi này được trung gian bởi ΔFosB thông qua kích hoạt D1R trong NAc. Do đó, dữ liệu cho thấy việc mất phần thưởng tự nhiên sau khi trải nghiệm phần thưởng có thể khiến các cá nhân dễ bị nghiện ma túy và một trung gian của lỗ hổng gia tăng này là ΔFosB và các mục tiêu sao chép xuôi dòng của nó.

Chú thích

  • Nhận được tháng 10 16, 2012.
  • Sửa đổi nhận được tháng 12 12, 2012.
  • Được chấp nhận tháng 12 23, 2012.

  • Công trình này được hỗ trợ bởi Viện nghiên cứu sức khỏe Canada (LMC), Viện sức khỏe tâm thần quốc gia (EJN) và Hội đồng nghiên cứu khoa học và kỹ thuật tự nhiên Canada (KKP và LMC). Chúng tôi cảm ơn Tiến sĩ Catherine Woolley (Đại học Tây Bắc) đã hỗ trợ kỹ thuật dán nhãn diOlistic.

  • Các tác giả tuyên bố không có lợi ích tài chính cạnh tranh.

  • Các thư tương ứng nên được gửi tới Tiến sĩ Lique M. Coolen, Khoa Sinh lý học và Sinh lý học, Trung tâm Y tế Đại học Mississippi, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [email được bảo vệ]

dự án

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Làm mát LM

    (2004) Hành vi tình dục và tín hiệu môi trường liên quan đến tình dục kích hoạt hệ thống mesolimbic ở chuột đực. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Vai trò của dopamine trong phần thưởng: tác động khoái lạc, học tập thưởng hay khuyến khích sự mặn mà là gì? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. CCimimet,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Nhà kính P

    (2001) Ảnh hưởng của việc tiếp xúc lâu dài với cocaine được điều hòa bởi protein thần kinh Cdk5. Thiên nhiên 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Cảm ứng hành vi tình dục của c-Fos trong nhân accumbens và hoạt động vận động kích thích amphetamine được nhạy cảm bởi kinh nghiệm tình dục trước đây ở chuột đồng Syria nữ. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. TE nâu,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ông
    5. Ăn kiêng
    6. Ohqueri YN,
    7. Lâm Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Hoàng YH,
    11. Thần H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Đông Y,
    17. Công ty OM

    (2011) Một cơ chế dựa trên khớp thần kinh im lặng cho sự nhạy cảm vận động do cocaine. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Kiêng cữ cocaine làm thay đổi hạt nhân tạo ra động lực bắn trong các hành vi hướng đến mục tiêu đối với cocaine và sucrose. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Độ dẻo synap trong hệ thống mesolimbic: ý nghĩa điều trị cho việc lạm dụng chất. Khoa học Ann NY 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Thì thầm K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Tự DW

    (2003) Sự biểu hiện quá mức của loại tế bào đặc biệt của ΔFosB giúp tăng cường khuyến khích cho cocaine. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Tòa án A,
    3. Phillips AG

    (1997) Những thay đổi năng động trong nhân accumbens dopamine efflux trong hiệu ứng Coolidge ở chuột đực. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Thủ tướng
    2. Woolley CS

    (2010) Phân tích định lượng về sự khác biệt giới tính trước và sau khi sinh trong các tụ điểm hạt nhân. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Bình đựng KK,
    3. Balfour ME,
    4. Làm mát LM

    (2010a) Niềm vui pha trộn: xem xét tác động của thuốc đối với hành vi tình dục ở người và mô hình động vật. Hành vi horm 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. RA khôn ngoan,
    4. Lehman MN,
    5. Làm mát LM

    (2010b) Methamphetamine tác động lên các quần thể tế bào thần kinh điều chỉnh hành vi tình dục ở chuột đực. Khoa học thần kinh 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton,
    2. Ồ,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Địa ngục JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Sự tăng trưởng phụ thuộc vào hoạt động của các gai đuôi mới được điều chỉnh bởi proteasome. Thần kinh tế bào 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hàng rào VL,
    2. Luân xa S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Sự biểu hiện quá mức của FosB trong nhân accumbens giúp tăng cường phần thưởng tình dục ở chuột đồng nữ Syria. Gen hành vi não 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Hoàng YH,
    2. Lâm Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. TE nâu,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Lưu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Đại học OM,
    12. Zukin RS,
    13. Đông Y

    (2009) Trải nghiệm cocaine in vivo tạo ra các khớp thần kinh im lặng. Thần kinh tế bào 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Thánh ca SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Cơ chế gây nghiện thần kinh: vai trò của học tập và trí nhớ liên quan đến phần thưởng. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Giả thuyết cân bằng nội môi glutamate gây nghiện. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Độ dẻo và nghiện synap. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Bộ nhớ và nghiện: mạch thần kinh và cơ chế phân tử được chia sẻ. Thần kinh tế bào 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Thì thầm K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann,
    7. Steffen C,
    8. Trương YJ,
    9. Marotti L,
    10. Tự DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. DJ Surmeier,
    14. Không có RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Biểu hiện của yếu tố phiên mã FosB trong não kiểm soát độ nhạy cảm với cocaine. Thiên nhiên 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Nam tước M,
    4. Cát A,
    5. Nairn AC,
    6. Nhà kính P

    (2009) Sự hình thành gai cột sống do Methylphenidate gây ra và biểu hiện ΔFosB trong nhân accumbens. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. ROLow ND

    (2010) Thần kinh gây nghiện. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Cho thuê W
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Trường HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Người huýt sáo KN,
    11. Không có RL,
    12. Tự DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Tái cấu trúc Chromatin là một cơ chế quan trọng làm tăng tính dẻo của cocaine trong vân. Thần kinh tế bào 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Giám mục SF,
    4. CN N,
    5. Tân H

    (2008) Tín hiệu Dopamine thông qua các thụ thể giống như D1 so với D2 trong nhân accumbens lõi so với vỏ điều chỉnh độ nhạy thưởng nicotine khác nhau. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Nhà kính P

    (2006) Sự hình thành gai cột sống do cocaine trong D1 và D2 dopamine - chứa các tế bào thần kinh gai trung bình có chứa trong các tế bào thần kinh đệm. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Một phương tiện gắn cải tiến cho kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang. Am J Clinic Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lư,
    2. Hy vọng BT
    3. Dempsey J,
    4. Lưu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Con đường truyền tín hiệu amygdala ERK trung ương là rất quan trọng để ủ thèm cocaine. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Độ dẻo và nghiện synap: cơ chế học tập trở nên tồi tệ. Khoa học thần kinh 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Mê cung tôi,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Ăn kiêng DM
    4. LaPlant Q,
    5. Cho thuê W
    6. Russo SJ,
    7. Cơ khí M,
    8. Mouzon E,
    9. Không có RL,
    10. Hagledy SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Nhanh lên
    14. Nhà kính P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Vai trò thiết yếu của histone methyltransferase G9a trong độ dẻo gây ra bởi cocaine. Khoa học 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Vương X,
    3. Tseng KY,
    4. Sói ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Các thụ thể AMPA thấm canxi có mặt trong các hạt nhân accumbens đồng bộ sau khi rút khỏi cocaine tự kéo dài nhưng không dùng cocaine do người thí nghiệm quản lý. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Kinh nghiệm tình dục ở động vật gặm nhấm nữ: cơ chế tế bào và hậu quả chức năng. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. EM

    (2005) Các thụ thể dopamine D1 điều chỉnh cảm ứng ΔFosB trong chuột cống sau khi dùng morphin gián đoạn. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Cơ chế phiên mã của nghiện: vai trò của ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Tự DW

    (2001) FosB: một công tắc phân tử duy trì cho nghiện. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Không có RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB trong nhân accumbens điều chỉnh hành vi và động lực của công cụ gia cố thực phẩm. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Phần thưởng tự nhiên, dẻo dai thần kinh và nghiện không ma túy. Khoa học thần kinh 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. PGS
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Cảm ứng ΔFosB trong các cấu trúc não liên quan đến phần thưởng sau khi bị căng thẳng mãn tính. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. RR RR
    3. Cướp bóc,
    4. Cho thuê W
    5. Mê cung tôi,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Tự DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Các mô hình khác biệt của cảm ứng ΔFosB trong não do thuốc lạm dụng. Khớp thần kinh 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Bình đựng KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Làm mát LM

    (2010a) Neuroplasticity trong hệ thống mesolimbic gây ra bởi phần thưởng tự nhiên và kiêng thưởng sau đó. Tâm thần sinh học 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Bình đựng KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Làm mát LM

    (2010b) FosB trong nhân accumbens là rất quan trọng để củng cố hiệu quả của phần thưởng tình dục. Gen hành vi não 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Bình đựng KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Vương X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Làm mát LM

    (2012) Trải nghiệm phần thưởng tự nhiên làm thay đổi sự phân phối và chức năng của thụ thể AMPA và NMDA trong các hạt nhân. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Trẻ em TE,
    5. Sẽ,
    6. Gian hàng FW

    (2012) Điều chế thụ thể Dopamine D1 trong nhân accumbens làm giảm bánh xe tự nguyện chạy trong chuột được lai tạo để chạy khoảng cách cao. Hành vi vật lý 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Có khả năng JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Các yếu tố thần kinh và độ dẻo cấu trúc trong nghiện. Khoa học thần kinh 56 (Cung cấp 1): 73 tầm 82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Ăn kiêng DM
    5. Mê cung tôi,
    6. KRG
    7. Cho thuê W
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. TA xanh,
    11. Cướp bóc,
    12. Ít hơn A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Không có RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Yếu tố hạt nhân B báo hiệu điều chỉnh hình thái tế bào thần kinh và phần thưởng cocaine. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Ức chế Cdk5 trong nhân accumbens giúp tăng cường tác dụng vận động và kích thích vận động của cocaine. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Trương Q,
    4. Bình đựng KK,
    5. Làm mát LM

    (2009) Phần thưởng tình dục ở chuột đực: ảnh hưởng của trải nghiệm tình dục đến sở thích ở nơi có điều kiện liên quan đến xuất tinh và xâm nhập. Hành vi horm 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Thần kinh trong hệ thống dopamine mesolimbic và nghiện cocaine. Dược phẩm Br J 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Cướp bóc AJ,
    3. QC tạm thời,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Ăn kiêng DM
    6. Ohqueri YN,
    7. Mouzon E,
    8. Vội vàng AJ 3rd.,
    9. ELts,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohqueri YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. KRG
    16. Bolaños CA,
    17. Không có RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) FosB trong các mạch thưởng cho não làm trung gian cho khả năng phục hồi đối với các phản ứng căng thẳng và chống trầm cảm. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Luân xa S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. TA xanh,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Ảnh hưởng của ΔFosB trong hạt nhân tích tụ lên hành vi liên quan đến phần thưởng tự nhiên. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) FosB điều chỉnh bánh xe đang chạy. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Win Winley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. TA xanh,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Tự DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) FosB cảm ứng ở vỏ não quỹ đạo trung gian dung nạp với rối loạn chức năng nhận thức do cocaine. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Sói ME

    (2010a) Tam giác quỷ Bermuda về phản ứng thần kinh do cocaine. Xu hướng Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Sói ME

    (2010b) Điều chỉnh buôn bán thụ thể AMPA trong nhân tế bào bằng dopamine và cocaine. Thần kinh Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Sói ME

    (2012) Khoa học thần kinh: tác động hành vi của cocaine đảo ngược. Thiên nhiên 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Ngô P,
    4. Shi HS,
    5. Xue,
    6. Chen C,
    7. Chu,
    8. Đinh ZB,
    9. Bảo YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein
    12. Shaham Y,
    13. Lư

    (2012) Một thủ tục phục hồi trí nhớ để ngăn chặn sự thèm thuốc và tái nghiện. Khoa học 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. MP gọn gàng,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Một vai trò thiết yếu đối với ΔFosB trong hạt nhân accumbens trong hành động morphin. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Trương Đ,
    2. Trương L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Trương J,
    6. Xu M

    (2002) Thụ thể dopamine D1 là một chất trung gian quan trọng cho sự biểu hiện gen do cocaine. J Neurochem 82: 1453-1464.

Các bài viết có trích dẫn bài này

  • Đóng góp có thể của một dạng mới của chất dẻo synap trong Aplysia để thưởng, trí nhớ và các rối loạn chức năng của chúng trong não động vật có vú Học tập & Trí nhớ, ngày 18 tháng 2013 năm 20, 10 (580): 591-XNUMX

BÀI HỌC ĐẦY ĐỦ - PHẦN THẢO LUẬN:

Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã chứng minh sự nhạy cảm chéo giữa phần thưởng tự nhiên và thuốc, khi phần thưởng tự nhiên được theo sau bởi một thời gian kiêng khem. Cụ thể, chúng tôi đã chỉ ra rằng trải nghiệm với hành vi tình dục, tiếp theo là 7 hoặc 28 d kiêng, gây ra phần thưởng Amph nâng cao.

Những phát hiện này có những điểm tương đồng với vai trò quan trọng đã được thiết lập của thời kỳ kiêng thuốc đối với các loại thuốc lạm dụng trong việc nuôi dưỡng sự thèm thuốc (Lu và cộng sự, 2005; Thomas và cộng sự, 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Hơn nữa, FosB trong NAc gây ra phần thưởng tự nhiên rất quan trọng đối với các tác động nhạy cảm chéo của việc kiêng thưởng tự nhiên đối với phần thưởng kích thích tâm thần, có khả năng thông qua spinogenesis trong NAc trong thời gian kiêng thưởng.

Chúng tôi đã chứng minh rằng? Sự tích lũy FosB trong NAc sau khi trải nghiệm tình dục là lâu dài và phụ thuộc vào hoạt động NAc D1R trong quá trình giao phối. Đổi lại, sự điều hòa FosB qua trung gian D1R trong NAc này được chứng minh là rất quan trọng để tăng cường phần thưởng cho Amph và tăng mật độ cột sống ở NAc, mặc dù những kết quả này của trải nghiệm tình dục phụ thuộc vào thời gian kiêng khem tình dục et al., 2010a). Cuối cùng, chúng tôi đã chỉ ra rằng spinogenesis NAc có thể đóng góp vào sự phát triển ban đầu của biểu hiện ngắn hạn của phần thưởng Amph nhạy cảm nhưng không quan trọng để tiếp tục biểu hiện phần thưởng thuốc tăng cường, vì mật độ cột sống tăng lên trong NAc là thoáng qua và được quan sát sau khi 7 d, nhưng không 28 d, thời gian kiêng khem.

Từ lâu, người ta đã biết rằng dopamine được giải phóng trong NAc trong hành vi khen thưởng tự nhiên, bao gồm cả hành vi tình dục. Sau khi giới thiệu một phụ nữ dễ tiếp nhận, dopamine ngoại bào trong NAc được tăng lên và duy trì ở mức cao trong quá trình giao phối (Fiorino et al., 1997). Nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng việc truyền chất đối kháng thụ thể dopamine vào NAc trong quá trình giao phối không có ảnh hưởng đến việc bắt đầu hoặc thực hiện hành vi tình dục, phù hợp với quan niệm rằng dopamine không liên quan đến việc thể hiện hành vi khen thưởng mỗi se, mà là cho sự khuyến khích của sự khuyến khích của tín hiệu liên quan đến tình dục (Berridge và Robinson, 1998). Thật vậy, các tín hiệu dự đoán về phần thưởng tình dục sẽ kích hoạt các tế bào thần kinh trong hệ thống thưởng dopamine mesolimbic, bao gồm các tế bào dopaminergic ở vùng não bụng và mục tiêu của chúng, NAc (Balfour et al., 2004).

Hành vi tình dục lặp đi lặp lại gây ra? FosB trong NAc, từ đó làm trung gian cho sự củng cố do kinh nghiệm gây ra của hành vi tình dục (Bình và cộng sự, 2010b). Các kết quả hiện tại cho thấy việc điều hòa FosB do giao phối gây ra, thực sự, phụ thuộc vào kích hoạt D1R trong NAc trong quá trình giao phối. Phát hiện này phù hợp với các nghiên cứu trước đây cho thấy việc sử dụng thuốc kích thích tâm thần lặp đi lặp lại liên tục tăng? FosB trong các tế bào thần kinh gai trung bình NAc biểu hiện D1R (Lee và cộng sự, 2006; Kim và cộng sự, 2009) và điều đó sao cho việc điều chỉnh FosB phụ thuộc vào kích hoạt D1R (Zhang và cộng sự, 2002). Ngoài ra, các phản ứng thuốc nhạy cảm, thường được quan sát thấy ở động vật có kinh nghiệm về thuốc, có thể được tạo ra trong trường hợp không tiếp xúc với thuốc trước khi biểu hiện quá mức? FosB trong tế bào thần kinh biểu hiện D1R ở vùng thượng vị (Kelz và cộng sự, 1999). Do đó, cả phần thưởng tự nhiên và thuốc đều tăng? FosB trong NAc thông qua cơ chế phụ thuộc D1R để làm nhạy cảm các hành vi khen thưởng.

Hơn nữa, những phát hiện hiện tại chứng minh rằng? FosB là một trung gian quan trọng của sự nhạy cảm chéo giữa kinh nghiệm khen thưởng tự nhiên và phần thưởng phân tâm. Như đã lưu ý, hoạt động của FosB trong NAc trước đây có liên quan đến phản ứng thuốc nhạy cảm, vì sự biểu hiện quá mức của FosB trong NAc làm nhạy cảm kích hoạt vận động với cocaine sau khi dùng thuốc cấp tính hoặc lặp đi lặp lại (Kelz và cộng sự, 1999) và morphin CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), và tự điều trị liều cocaine thấp hơn (Colby et al., 2003). Nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng phong tỏa D1R hoặc? Hoạt động FosB trong NAc trong quá trình giao phối bị hủy bỏ trải nghiệm tình dục gây ra sự nhạy cảm của phần thưởng Amph. TPhần thưởng của hus, tự nhiên và thuốc không chỉ hội tụ trên cùng một con đường thần kinh, chúng còn hội tụ trên cùng các chất trung gian phân tử (Nestler và cộng sự, 2001; Wallace và cộng sự, 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), và có khả năng trong cùng các tế bào thần kinh trong NAc (Frohmader và cộng sự, 2010b), để ảnh hưởng đến sự khuyến khích và khuyến khích của cả hai loại phần thưởng (Berridge và Robinson, 1998).

Nghiên cứu hiện tại đã chứng minh rằng một giai đoạn kiêng khem từ phần thưởng tình dục là cần thiết cho sự nhạy cảm của phần thưởng Amph và spinogenesis NAc. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng? FosB trong giai đoạn kiêng khem này ảnh hưởng đến chức năng tế bào thần kinh bằng cách thay đổi biểu hiện gen ở hạ lưu để bắt đầu quá trình spinogenesis và thay đổi sức mạnh của khớp thần kinh. Thật, ngăn chặn cảm ứng của? FosB trong NAc trong quá trình giao phối đã ngăn chặn mật độ cột sống tăng lên trong NAc được phát hiện sau khi kiêng thưởng. Hơn nữa, tôinfusion một chất đối kháng D1R vào NAc trước mỗi phiên giao phối đã ngăn chặn sự gia tăng do trải nghiệm tình dục trong? FosB và mật độ cột sống tăng lên sau đó. ? FosB là một yếu tố phiên mã có thể hoạt động như một chất kích hoạt phiên mã hoặc chất ức chế để ảnh hưởng đến sự biểu hiện của vô số gen mục tiêu có thể lần lượt ảnh hưởng đến mật độ cột sống và sức mạnh synap trong NAc (Nestler, 2008). Cụ thể hơn ,? FosB kích hoạt kinase-5 phụ thuộc theo chu kỳ (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), yếu tố hạt nhân? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b) và tiểu đơn vị GlamA2 của thụ thể AMPA glutamate (Vialou et al., 2010) và kìm hãm phiên mã của gen c-fos ngay lập tức 2010b) và histone methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Cyclicdep xong kinase-5 điều chỉnh các protein tế bào và sự phát triển của nơ-ron thần kinh (Taylor et al., 2007). Hơn nữa, kích hoạt NF-? B làm tăng số lượng gai gai trong NAc, trong khi đó ức chế NF-? B làm giảm gai gai cơ bản và ngăn chặn sự gia tăng của cocaine trong gai (Russo et al., 2009b). Do đó, phần thưởng tình dục tăng? FosB trong NAc, có thể thay đổi mật độ cột sống NAc thông qua nhiều mục tiêu (nghĩa là kinase phụ thuộc theo chu kỳ-5, NF-? B) and rằng hậu quả tổng thể là phần thưởng thuốc nhạy cảm, như đã được đưa ra giả thuyết của Russo et al. (2009a) cho các hành động của cocaine lặp đi lặp lại

Một quan sát bất ngờ trong nghiên cứu hiện tại là mật độ cột sống tăng trong NAc chỉ thoáng qua và không còn được phát hiện tại 28 d sau khi trải nghiệm tình dục. Do đó, mật độ cột sống tăng lên tương quan với sự khởi đầu của phần thưởng Amph nâng cao và có thể đóng góp vào sự phát triển ban đầu hoặc biểu hiện ngắn hạn của các phản ứng Amph nhạy cảm. Tuy nhiên, tôimật độ cột sống không tăng lên là không cần thiết cho sự tồn tại của phần thưởng Amph nhạy cảm sau thời gian kiêng kéo dài. Trước đây chúng tôi đã chỉ ra rằng trải nghiệm tình dục gây ra sự gia tăng ngắn hạn (7, nhưng không phải là 28, vài ngày sau lần giao phối cuối cùng) của tiểu đơn vị thụ thể NMDA NR-1 trong NAc, trở lại mức cơ bản sau thời gian cai nghiện kéo dài (Bình và cộng sự, 2012). Biểu hiện thụ thể NMDA tăng này được đưa ra giả thuyết là biểu hiện của các khớp thần kinh im lặng do tình dục gây ra (Huang và cộng sự, 2009; Brown và cộng sự, 2011; Pitchers et al., 2012), và gợi ý về khả năng mà trải nghiệm tình dục gây ra tăng trưởng cột sống phụ thuộc vào hoạt động của thụ thể NMDA tăng cường (Hamilton và cộng sự, 2012).

Tóm lại, nghiên cứu hiện tại nhấn mạnh đến việc trao đổi chéo phần thưởng thuốc bằng một phần thưởng tự nhiên (giới tính) và sự phụ thuộc của nó vào thời gian kiêng khem khen thưởng. Hơn nữa, độ dẻo hành vi này được trung gian bởi? FosB thông qua kích hoạt D1R trong NAc. Do đó, dữ liệu cho thấy việc mất phần thưởng tự nhiên sau khi trải nghiệm phần thưởng có thể khiến các cá nhân dễ bị nghiện ma túy và một trung gian của lỗ hổng gia tăng này là? FosB và các mục tiêu sao chép xuôi dòng của nó.