Sinh học thần kinh và di truyền học của rối loạn kiểm soát xung lực: Mối quan hệ với nghiện ma túy (2008)

Go to:

Tóm tắt

Giới thiệu

ICD và nghiện

ICD được cho là nằm dọc theo phổ xung động-cưỡng chế [ 4 ], đại diện cho các rối loạn phổ ám ảnh cưỡng chế (OC) [ 5 , 6 ]. Mặc dù những người mắc ICD tham gia vào các hành vi lặp đi lặp lại, thường kèm theo những thôi thúc mạnh mẽ, nhưng các hành vi này thường được coi là thú vị hoặc phù hợp với bản ngã, trong khi các hành vi lặp đi lặp lại hoặc nghi thức trong rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD) thường không phù hợp với bản ngã [ 7 , 8 ]. Những người mắc ICD thường đạt điểm cao trong các thước đo về tính bốc đồng và các cấu trúc liên quan như tìm kiếm cảm giác mạnh, trong khi những người mắc OCD thường đạt điểm cao trong các thước đo về tránh né nguy hiểm [ 8–12 ] . Tiêu chí chẩn đoán cho ICD như PG trùng lặp với tiêu chí chẩn đoán nghiện chất, với các tiêu chí cụ thể liên quan đến khả năng chịu đựng, hội chứng cai, nhiều lần cố gắng giảm bớt hoặc bỏ thuốc không thành công và sự can thiệp vào các lĩnh vực chính của chức năng cuộc sống [ 1 ]. Như được nêu dưới đây, có nhiều điểm tương đồng về thần kinh sinh học và di truyền giữa ICD và nghiện chất. Do đó, ICD có thể được coi là “chứng nghiện hành vi ” [ 13 – 16 ].

Nghiện: Tổng quan

Nghiên cứu sâu rộng đã được thực hiện về cơ sở sinh học thần kinh của sự phát triển và duy trì chứng nghiện (được xem xét trong [ 17 – 19 ]). Các quan điểm mới nổi về chứng nghiện liên quan đến việc một loại thuốc hoặc hành vi trở nên nổi bật thông qua sự củng cố, với các chuyển đổi tiếp theo thông qua các quá trình học tập dựa trên phần thưởng thành mức độ tham gia theo thói quen/cưỡng chế [ 19 ].

Điều kiện hóa thèm muốn là một yếu tố quan trọng cần xem xét trong giai đoạn đầu của quá trình nghiện. Điều kiện hóa thèm muốn, được định nghĩa là “quá trình mà qua đó các phần thưởng mới được học và có được ý nghĩa động lực của chúng”, bao gồm các kích thích môi trường có điều kiện được liên kết chặt chẽ về thời gian với các quá trình gây nghiện [ 20 ]. Một số cấu trúc giải phẫu thần kinh quan trọng trong quá trình điều kiện hóa này bao gồm hạch hạnh nhân, rất quan trọng trong việc gán ý nghĩa cảm xúc và các liên kết đã học được giữa các kích thích có liên quan đến động lực và các kích thích trung tính khác [ 17 , 21 ], vỏ não trước trán (OFC), trong các nghiên cứu trên động vật đã được đề xuất là mã hóa kỳ vọng kết quả và thông qua các kết nối giải phẫu mạnh mẽ của nó với hạch hạnh nhân đáy (BLA) có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc học liên kết trong hạch hạnh nhân, và vỏ não đai trước (ACC) có liên quan đến học tập phân biệt và kiểm soát nhận thức [ 22 ]. Các cấu trúc bổ sung quan trọng trong quá trình này bao gồm hồi hải mã, cung cấp bộ nhớ theo ngữ cảnh liên quan đến các kích thích động lực, và các nhân vùng dưới đồi và vách ngăn, cung cấp thông tin liên quan đến các hành vi động lực nguyên thủy như ham muốn tình dục và hấp thụ chất dinh dưỡng [ 23 , 24 ]. Cùng nhau, các cấu trúc này và các cấu trúc liên quan tạo thành mạch thần kinh làm nền tảng cho sự tham gia vào các hành vi có động lực. Khi các hành vi có động lực ngày càng bị chi phối bởi các hành vi liên quan đến nghiện trong quá trình tiến triển của chứng nghiện, có khả năng những thay đổi trong cấu trúc và chức năng của các vùng này góp phần vào sự tham gia quá mức vào các hành vi là trọng tâm của ICD.

Cũng quan trọng trong quá trình điều kiện hóa và nghiện là nhân accumbens (NAcc), bao gồm một lớp vỏ và một lõi. Lớp vỏ, thông qua sự chi phối tương hỗ với vùng tegmental bụng, rất quan trọng trong việc điều chỉnh tính nổi bật của động lực, trong khi lõi liên quan nhiều hơn đến việc thể hiện các hành vi đã học để đáp ứng với các kích thích dự đoán các sự kiện có liên quan đến động lực/củng cố có điều kiện [ 17 , 19 ]. Vùng tegmental bụng (VTA), với các đường dẫn truyền dopaminergic đến hạch hạnh nhân, NAcc và vỏ não trước trán (PFC, bao gồm OFC và ACC), tạo điều kiện thuận lợi cho các liên kết đã học với các sự kiện nổi bật về động lực thông qua việc giải phóng dopamine (DA) theo pha [ 25 , 26 ]. Các tế bào thần kinh dopaminergic bị ức chế, có thể thông qua vùng đồi thị giữa lưng (habenula), khi phần thưởng dự kiến ​​không xảy ra [ 27 , 28 ]. Người ta đã đề xuất rằng ở giai đoạn sau của chứng nghiện, ảnh hưởng chủ yếu đến động lực hành vi chuyển từ các mạch vỏ não-thể vân liên quan đến thể vân bụng sang các mạch liên quan đến thể vân lưng, vốn từ lâu đã được cho là có liên quan đến việc hình thành thói quen (xem bên dưới) [ 29 , 30 ].

Sử dụng thể vân làm trọng tâm, có thể tạo ra một mô hình trong đó quá trình điều kiện hóa thèm muốn bắt đầu ở vỏ NAcc thông qua các đầu vào từ hồi hải mã, VTA (cũng nhận đầu vào từ nhân trung tâm của hạch hạnh nhân) và PFC, “chuyển đổi” sang củng cố có điều kiện ở lõi NAcc thông qua các đầu vào từ BLA và PFC, và cuối cùng phát triển thành hình thành thói quen ở thể vân lưng thông qua đầu vào từ vỏ não cảm giác vận động và các vùng khác như vùng dưới đồi vách ngăn [ 19 , 23 ]. Những chuyển đổi này lần lượt liên quan đến các vùng limbic, liên kết và cảm giác vận động của thể vân (xem hình 1A ). Thể vân lưng và cầu nhạt (thông qua đầu vào từ lõi NAcc) tác động lên đồi thị, sau đó phản hồi lại các cấu trúc vỏ não. Trong khuôn khổ giải phẫu này, di truyền học và sinh học thần kinh của ICD được xem xét lại. Ngoài ra, mặc dù có nhiều điểm trùng lặp về mạch thần kinh và sự tham gia của chất dẫn truyền thần kinh ở các giai đoạn khác nhau của chứng nghiện, nhưng các hệ thống này được trình bày theo một trình tự gần như song song với quá trình hình thành chuyển tiếp của chứng nghiện đã đề cập ở trên.

  

Hình 1

a: Mạch não liên quan đến nghiện. PFC = vỏ não trước trán, VTA = vùng não bụng, SN = provia nigra, NAcc = hạt nhân accumbens, OFC = vỏ não orbitofrontal

Di truyền dân số của nghiện và ICD

Về bản chất, gen đóng góp đầu tiên vào quá trình nghiện, vì chúng xác định những điểm yếu cơ bản khiến các quá trình hành vi bình thường bị sai lệch. Các nghiên cứu di truyền về ICD cho thấy sự tương đồng với các chứng nghiện khác [ 31 ]. Các nghiên cứu dịch tễ học về gia đình và cặp song sinh đã ước tính rằng các đóng góp di truyền chiếm tới 60% sự khác biệt về nguy cơ nghiện chất [ 32 , 33 ]. Tương tự, các đóng góp di truyền mạnh mẽ đã được tìm thấy đối với PG. Sử dụng dữ liệu từ sổ đăng ký Cặp song sinh thời kỳ Việt Nam (VET), các yếu tố di truyền được ước tính chiếm từ 35% đến 54% khả năng mắc các triệu chứng DSM-III-R trong PG [ 34 ]. Mức độ di truyền tương tự như các rối loạn tâm thần khác, bao gồm cả rối loạn sử dụng chất: trong cùng một mẫu, 34% sự khác biệt về nguy cơ nghiện ma túy là do các yếu tố di truyền [ 35 ]. Một nghiên cứu khác của sổ đăng ký VET đã đánh giá lịch sử suốt đời về PG và nghiện rượu bằng phỏng vấn có cấu trúc và định lượng mức độ rủi ro môi trường và di truyền đối với PG được chia sẻ với nghiện rượu. Các tác giả nhận thấy rằng một tỷ lệ đáng kể nguy cơ mắc PG dưới lâm sàng (12-20% do di truyền và 3-8% do môi trường) là do nguy cơ nghiện rượu [ 36 ]. Trong một nghiên cứu tiếp theo trên cùng quần thể, Slutske và các đồng nghiệp cũng tìm thấy mối liên hệ đáng kể giữa PG và hành vi chống đối xã hội, với mối liên hệ này chủ yếu được giải thích bởi các yếu tố di truyền [ 37 ]. Những nghiên cứu này cho thấy rằng các ICD như PG có liên quan đến nghiện rượu và hành vi chống đối xã hội, và có thể được liên kết thông qua các con đường cơ bản chung như tính bốc đồng (xem bên dưới). Mặc dù còn sơ bộ, những dữ liệu này cho thấy rằng cũng như với chứng nghiện ma túy, các yếu tố di truyền đóng góp đáng kể vào sinh lý bệnh của ICD. Các đóng góp di truyền cụ thể liên quan đến các chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến ICD được mô tả bên dưới.

Impulsivity

Tính bốc đồng có liên quan đến nhiều rối loạn tâm thần, bao gồm ICD và nghiện chất [ 38 ]. Trong quá trình nghiện, tính bốc đồng góp phần vào các giai đoạn đầu như thử nghiệm ma túy. Tính bốc đồng theo đặc điểm có nhiều thành phần; ví dụ, một nghiên cứu đã xác định bốn thành phần (khẩn cấp, thiếu suy nghĩ trước, thiếu kiên trì và tìm kiếm cảm giác [ 39 ]) trong khi các biện pháp có cấu trúc khác về tính bốc đồng được chia thành ba yếu tố (Thang đo tính bốc đồng Barratt được chia thành các thành phần nhận thức, vận động và lập kế hoạch và thang đo tính bốc đồng Eysenck thành các lĩnh vực mạo hiểm, bốc đồng và đồng cảm [ 40 , 41 ]). Moeller và các đồng nghiệp đã định nghĩa tính bốc đồng là “khuynh hướng phản ứng nhanh chóng, không có kế hoạch đối với các kích thích bên trong hoặc bên ngoài [với sự giảm bớt] quan tâm đến hậu quả tiêu cực của những phản ứng này đối với cá nhân bốc đồng hoặc đối với người khác [ 42 ]”. Cùng nhau, những phát hiện này cho thấy tính bốc đồng là một cấu trúc phức tạp, đa diện. Nhất quán, dữ liệu từ các nghiên cứu trên người và động vật cho thấy nhiều vùng não và hệ thống dẫn truyền thần kinh góp phần vào hành vi bốc đồng trong suốt quá trình nghiện [ 32 , 43 ].

Dopamine, bốc đồng và ICD

Như đã nêu ở trên, dopamine có liên quan đến giai đoạn đầu của quá trình nghiện cũng như các khía cạnh sau này. Hệ thống dopaminergic có liên quan đến tính bốc đồng và ICD. Các chất kích thích tâm thần như amphetamine ảnh hưởng đến dopamine và các hệ thống sinh học khác và là liệu pháp hiệu quả cho chứng rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), một chứng rối loạn có tính bốc đồng là đặc điểm trung tâm. Sự rối loạn điều hòa của hệ thống DA NAcc có liên quan đến ADHD [ 44 ]. Hệ thống dopaminergic cũng góp phần vào các quá trình gây nghiện. Tình trạng sẵn có thụ thể D2 thấp kéo dài cũng đã được báo cáo ở những người lạm dụng cocaine vài tháng sau khi cai nghiện, và tình trạng sẵn có này có liên quan đến việc giảm chuyển hóa ở OFC cùng với các vùng não khác như hồi cingulate [ 18 , 45 ]. Các chỉ số cơ bản thấp về khả năng sẵn có thụ thể DA D2 ở thể vân ở những người không nghiện dự đoán sự ưa thích thuốc methylphenidate, hỗ trợ giả thuyết rằng khả năng sẵn có thụ thể D2 thấp làm trung gian cho tính dễ bị nghiện [ 46 ]. Để hỗ trợ, sự suy giảm khả năng tiếp cận thụ thể D2 (có thể do số lượng thụ thể giảm chứ không phải do giải phóng DA tăng) đã được quan sát thấy ở thể vân bụng của những con chuột có tính bốc đồng cao, và khả năng tiếp cận này dự đoán tỷ lệ tự sử dụng cocaine tiêm tĩnh mạch cao [ 47 ]. Khả năng tiếp cận thụ thể D2 thấp ở thể vân cũng dự đoán việc tự sử dụng cocaine tăng lên sau đó ở khỉ [ 48 ]. Mức độ liên quan của những phát hiện này đến tính bốc đồng và ICD cần được kiểm tra trực tiếp.

DA có thể đóng vai trò trung gian trong các khía cạnh thưởng hoặc củng cố của cờ bạc, và DA có liên quan đến PG [ 49 ]. Mức độ DA giảm và mức độ chất chuyển hóa của nó là axit 3,4-dihydroxyphenylacetic (DOPAC) và axit homovanillic (HVA) tăng đã được tìm thấy trong dịch não tủy của những người nghiện cờ bạc [ 50 ], mặc dù những phát hiện này không còn được quan sát thấy khi điều chỉnh theo tốc độ dòng chảy của dịch não tủy [ 51 ]. Amphetamine, một loại thuốc làm tăng nồng độ catecholamine và 5-HT ngoại bào thông qua việc cạn kiệt túi, ức chế tái hấp thu, tăng cường tổng hợp DA và ức chế monoamine oxidase (MAO) [ 52 ], kích thích chéo hành vi cờ bạc ở những người nghiện cờ bạc, nhưng không kích thích việc sử dụng rượu ở những người nghiện rượu [ 53 ]. Những phát hiện này gợi ý vai trò của DA (và/hoặc các con đường amin khác) trong cơ chế bệnh sinh của PG vì các loại thuốc có cơ chế tác dụng tương tự có thể kích hoạt chéo để tái nghiện các loại thuốc khác trong cùng nhóm (ví dụ như amphetamine đối với cocaine) [ 54 , 55 ] .

Một số báo cáo đã liên kết việc sử dụng chất chủ vận DA trong bệnh Parkinson (PD) với PG và các hành vi ICD khác như trong lĩnh vực tình dục và ăn uống [ 56 – 60 ]. Một nghiên cứu gần đây trên 272 bệnh nhân PD được sàng lọc và đánh giá về ICD đã tìm thấy mối liên hệ mạnh mẽ tương tự giữa các chất chủ vận DA với PG và các ICD khác [ 61 ]. Tiền sử mắc ICD trước khi khởi phát PD có liên quan đến ICD hiện tại. Liều tương đương levodopa hàng ngày cao hơn ở những bệnh nhân mắc ICD so với những người không mắc. Một nghiên cứu triển vọng trên 297 bệnh nhân PD được sàng lọc về tỷ lệ mắc PG suốt đời cũng tìm thấy mối liên hệ giữa việc sử dụng chất chủ vận DA và PG [ 62 ]. Mặc dù không quan sát thấy mối liên hệ nào với loại chất chủ vận, nhưng đã quan sát thấy mối liên hệ với việc sử dụng levodopa đồng thời, cho thấy tác dụng tổng liều hoặc tác dụng kích thích của levodopa [ 62 ]. Như vậy, dữ liệu hiện có cho thấy các chất chủ vận DA, đặc biệt ở những cá nhân có nguy cơ mắc ICD, có liên quan đến PG và các ICD khác, từ đó củng cố thêm mối liên hệ giữa hệ thống DA và ICD.

Các nghiên cứu di truyền đã liên kết một số gen với sự bốc đồng và nghiện, bao gồm các gen mã hóa thụ thể DA D4 (DRD4) và vận chuyển DA (SLC6A3) [32, 63, 64] ADHD có tính di truyền cao, với đóng góp di truyền chiếm gần 80% nguy cơ mắc chứng rối loạn và trong số các biến thể di truyền có liên quan nhất đến ADHD là DRD4 và SLC6A3 biến thể [65]. Các gen DA khác như DRD5 cũng đã được liên kết với ADHD [65]. Hai nghiên cứu tìm thấy mối liên quan của đa hình DRD4 với PG [66, 67]. Ngoài ra, D2A1 alen của thụ thể D2 có liên quan đến lạm dụng thuốc, ăn uống bắt buộc và hút thuốc [63, 68], và đã được tìm thấy ở tần số cao gấp hai lần ở các đối tượng có PG so với điều khiển [69]. Các dữ liệu trên cho thấy, cả thông qua các khuynh hướng di truyền và đầu ra chức năng, đóng góp dopaminergic cho các thành phần bốc đồng của các ICD và các chứng nghiện khác. Tuy nhiên, các nghiên cứu bổ sung là cần thiết để tái tạo và mở rộng những phát hiện này, đặc biệt là khi các nghiên cứu điều tra sự đóng góp của DA đối với các biện pháp nhân cách hoặc các cấu trúc liên quan đến lý thuyết như tìm kiếm mới lạ đã cho thấy kết quả khác nhau trong mối quan hệ của chúng với các biến thể gen DA [70].

Điều tiết Dopaminergic và ICD: Vai trò của axit-aminobutyric (GABA) và Glutamate

Axit γ-aminobutyric (GABA) là chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính trong não. Nó được tổng hợp trong các đầu dây thần kinh từ glutamate bởi enzyme glutamate decarboxylase. Có bằng chứng về sự kết nối về mặt giải phẫu và chức năng giữa hệ thống GABA và dopaminergic cũng như sự hỗ trợ ngày càng tăng cho các tác động của việc điều chỉnh hệ thống GABAergic đối với các rối loạn sử dụng chất gây nghiện [ 71 ]. Ví dụ, tiagabine, một chất ức chế tái hấp thu GABA được sử dụng chủ yếu để điều trị co giật, đã cho thấy hiệu quả sơ bộ trong chứng nghiện cocaine [ 72 ], và trong một báo cáo trường hợp, đã cho thấy nó giúp kiểm soát sự hung hăng bốc đồng [ 73 ]. Glutamate, một chất dẫn truyền thần kinh kích thích và tiền chất của GABA cũng có liên quan đến chứng nghiện cũng như ICD.

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, nồng độ glutamate trong NAcc điều hòa hành vi tìm kiếm phần thưởng [ 74 ]. Sự giải phóng glutamate không qua túi từ các chất vận chuyển ngược cysteine/glutamate đã được chứng minh là nguồn glutamate ngoại bào chính trong NAcc; nó điều chỉnh sự giải phóng glutamate và dopamine qua túi bằng cách kích thích các thụ thể glutamate chuyển hóa nhóm 2/3 [ 75 , 76 ]. N-acetylcysteine ​​(NAC), một tiền chất cysteine, làm tăng nồng độ glutamate ngoại bào, có thể thông qua kích thích các thụ thể glutamate chuyển hóa ức chế, do đó làm giảm sự giải phóng glutamate ở khớp thần kinh. Nó đã cho thấy hiệu quả sơ bộ trong cả nghiện cocaine [ 77 ] và PG [ 78 ]. Tóm lại, những dữ liệu này cho thấy vai trò có thể có của hệ thống glutamatergic và GABAergic trong nghiện chất và nghiện hành vi.

Serotonin, Tính bốc đồng và ICD

Giống như DA, GABA và glutamate, vai trò của serotonin (5-HT) được chứng minh trong tính bốc đồng, ICD và nghiện ma túy. Các tế bào thần kinh serotonergic chiếu từ nhân raphe lưng khắp não đến các vùng bao gồm hồi hải mã, vỏ não trước và hạch hạnh nhân. Trong các mô hình động vật, sự suy giảm 5-HT ở não trước đã được chứng minh là dẫn đến lựa chọn bốc đồng, trong khi chất chủ vận 5-HT gián tiếp fenfluramine làm giảm hành vi đó [ 79 , 80 ]. Ngoài ra, tổn thương nhân raphe ở chuột dẫn đến sự ưu tiên tạm thời đối với phần thưởng tức thì [ 81 ]. Các chất đối kháng 5-HT tương đối không chọn lọc đã được chứng minh là thúc đẩy lựa chọn tự kiểm soát [ 82 ]. Vai trò của các thành phần hệ thống serotonin cụ thể được hỗ trợ bởi các phát hiện về tính bốc đồng vận động cao hơn ở chuột loại bỏ 5-HT _{1B [} 83 ]. Sự thiếu hụt tryptophan, làm giảm mức 5-HT (kèm theo sự giảm đồng thời các chất chuyển hóa 5-HT trong dịch não tủy (CSF)), làm tăng tính bốc đồng vận động (thử nghiệm hiệu suất liên tục - các cặp giống hệt nhau), nhưng không làm tăng sự lựa chọn bốc đồng (chiết khấu trì hoãn) ở người [ 84 , 85 ]. Ở những người có tiền sử gia đình nghiện rượu, sự thiếu hụt tryptophan làm giảm sự ức chế hành vi (Nhiệm vụ Dừng lại) nhưng không ảnh hưởng đến chiết khấu trì hoãn [ 84 ]. Mức độ thấp của chất chuyển hóa 5-HT là axit 5-hydroxyindolacetic (5-HIAA) đã được tìm thấy ở những cá nhân có đặc điểm bốc đồng [ 86 , 87 ] và nghiện rượu khởi phát sớm [ 64 ]. Mức độ thấp của 5-HIAA trong CSF cũng có liên quan đến hành vi mạo hiểm ở loài linh trưởng; ví dụ, khỉ thực hiện những cú nhảy dài hơn trong rừng [ 88 ]. Nhìn chung, nhiều bằng chứng ủng hộ vai trò của 5-HT trong việc điều hòa tính bốc đồng, mặc dù cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định các thành phần cụ thể của hệ thống 5-HT góp phần vào các khía cạnh cụ thể của tính bốc đồng.

Hệ thống 5-HT có liên quan đến ICD. Mặc dù nam giới mắc PG so với những người không mắc PG không cho thấy sự khác biệt đáng kể về 5-HT hoặc 5-HIAA trong mẫu CSF [ 50 , 89 , 90 ], nhưng nồng độ 5-HIAA được phát hiện thấp hơn ở những người mắc PG khi kiểm soát thời gian gõ (thời gian này tăng lên ở nhóm PG) [ 51 ]. Metachlorophenylpiperazine (m-CPP), một chất chuyển hóa của trazodone, hoạt động như một chất chủ vận một phần và có ái lực cao với các thụ thể 5-HT (đặc biệt là 5-HT2c, có liên quan đến việc điều hòa các khía cạnh của tâm trạng, hành vi lo âu và chức năng nội tiết thần kinh [ 91 ]). Việc sử dụng m-CPP được báo cáo là tạo ra cảm giác “phê” về hành vi và làm tăng nồng độ prolactin (một quá trình được cho là do các thụ thể 5-HT _1A/2A/2C hậu synap điều hòa ) ở những người mắc PG so với nhóm đối chứng không mắc PG [ 92 ]. Phản ứng chủ quan này tương tự như phản ứng được báo cáo trong các rối loạn khác mà trong đó hành vi bốc đồng hoặc cưỡng chế là nổi bật, bao gồm rối loạn nhân cách chống đối xã hội [ 93 ], rối loạn nhân cách ranh giới [ 94 ], nghiện cocaine [ 95 ] và lạm dụng hoặc phụ thuộc rượu [ 96 ].

Ngoài những thách thức về dược lý, các nghiên cứu di truyền đã liên quan đến hệ thống 5-HT ở cả tính bốc đồng và các ICD. Một TPH1 (tryptophan hydroxylase 1, mã hóa enzyme cho bước giới hạn tỷ lệ trong sản xuất 5-HT) đã được tìm thấy có liên quan đến việc giảm 5-HIAA trong CSF và hành vi tự sát ở những kẻ phạm tội bạo lực bốc đồng [97]. Các gen serotonergic khác có liên quan đến cả sự bốc đồng và nghiện chất và bao gồm SERT (SLC6A4) Và MAOA [32]. Một đa hình trong vùng quảng bá của gen vận chuyển serotonin ở người (SLC6A4) mã hóa các dạng protein ngắn và dài (với biến thể ngắn tạo ra protein ít chức năng hơn) có liên quan đến một số khía cạnh của tâm lý học, bao gồm chứng loạn thần kinh, lo lắng và trầm cảm [98–102], mặc dù các nghiên cứu gần đây đã đặt ra câu hỏi liên quan đến sức mạnh hoặc tính hợp lệ của các hiệp hội này [103–105]. SLC6A4 sự thay đổi có thể đóng góp cho các ICD vì một hiệp hội đã được báo cáo giữa SLC6A4 alen ngắn và PG ở nam nhưng không phải nữ [106]. Cuối cùng, các nghiên cứu liên quan đến các mẫu nhỏ của các đối tượng đã liên kết báo cáo không thống nhất giữa các gen serotonin và monoamin oxydase và các ICD như PG, mua bắt buộc và trichotillomania [107–109]. Các nghiên cứu bổ sung sử dụng các mẫu lớn hơn và đánh giá cẩn thận (ví dụ: chẩn đoán) sẽ giúp điều tra di truyền học của họ ICD rộng hơn.

Các nghiên cứu điều trị bằng thuốc tác động lên hệ serotonin đã cho kết quả trái ngược nhau về hiệu quả trong điều trị ICD [ 110 – 113 ]. Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giả dược (RCT) về thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI) đã cho kết quả trái ngược nhau, với một số RCT cho thấy hiệu quả vượt trội hơn so với giả dược [ 114 , 115 ] và một số khác thì không [ 116 , 117 ]. Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy sự cải thiện lâm sàng sớm trong quá trình điều trị ở cả nhóm dùng thuốc và nhóm dùng giả dược. Những lợi ích này cho thấy phản ứng điều trị hoặc giả dược hơn là lợi ích cụ thể của thuốc hoạt tính, mặc dù sự khác biệt sau đó giữa các nhóm trong một số nghiên cứu cho thấy tác dụng của thuốc hoạt tính. Trong một số nghiên cứu về chứng nhổ tóc, không có sự khác biệt đáng kể nào được quan sát thấy giữa điều trị bằng fluoxetine và giả dược [ 111 ]. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh citalopram với giả dược ở 28 người đàn ông đồng tính luyến ái có hành vi tình dục cưỡng chế, không thấy sự khác biệt nào về các chỉ số hành vi tình dục cưỡng chế giữa các nhóm sau 12 tuần điều trị, mặc dù có sự giảm đáng kể về ham muốn tình dục liên quan đến thuốc hoạt động [ 118 ]. Hai nghiên cứu song song, có đối chứng về fluvoxamine trong điều trị chứng mua sắm cưỡng chế cho thấy không có sự khác biệt giữa thuốc hoạt động và giả dược [ 119 , 120 ], nhưng một nghiên cứu về 7 tuần sử dụng citalopram nhãn mở tiếp theo là 9 tuần ngẫu nhiên hóa cho thấy sự cải thiện ở thuốc hoạt động so với giả dược [ 121 ]. Một báo cáo trường hợp cho thấy hiệu quả của escitalopram, một SSRI trong điều trị chứng sử dụng internet có vấn đề, nhưng cần phải tiến hành thêm các nghiên cứu về hiệu quả trong điều trị (và chẩn đoán) chứng rối loạn này [ 113 ]. Tóm lại, các phát hiện cho thấy SSRI có hiệu quả với một số cá nhân mắc ICD nhưng không hiệu quả với những người khác. Những phát hiện này cho thấy rằng các đặc điểm cá nhân cụ thể (ví dụ: đặc điểm di truyền hoặc các rối loạn đồng thời như lo âu hoặc trầm cảm) có thể giúp hướng dẫn việc lựa chọn các phương pháp điều trị phù hợp [ 122 ].

Như đã mô tả ở trên, tính bốc đồng góp phần vào cả ICD và nghiện chất. Có khả năng tính bốc đồng có những đóng góp riêng biệt cho từng ICD và nghiện chất cũng như trường hợp của các khía cạnh chức năng nhận thức [ 123 ]. Ngoài ra, giống như tính bốc đồng, sự tương đồng giữa ICD và nghiện chất tồn tại ở các lĩnh vực khác, chẳng hạn như ra quyết định và phản ứng với căng thẳng, và các lĩnh vực này sẽ được xem xét bên dưới.

Đánh giá phần thưởng rủi ro, ra quyết định và Cortex trước trán (PFC)

Một khi hành vi đã vượt qua giai đoạn ban đầu của học tập liên kết, việc kiểm soát điều hành đối với việc thực hiện nó trở nên ngày càng quan trọng. Các vùng của PFC góp phần vào việc ra quyết định trong các rối loạn kiểm soát xung động và nghiện. OFC mã hóa giá trị tương đối của các kích thích phần thưởng [ 124 , 125 ], một quá trình được trung gian một phần bởi hệ thống 5-HT. OFC tạo điều kiện cho tính linh hoạt nhận thức bằng cách thúc đẩy việc cập nhật mã hóa liên kết trong các vùng não hạ lưu như hạch hạnh nhân [ 126 ]. Ngoài ra, hồi trán dưới/PFC lưng bên rất quan trọng trong việc chuyển hướng sự chú ý, góp phần vào khả năng chống lại thông tin xâm nhập như suy nghĩ về ma túy/hành vi [ 127 ]. OFC, bao gồm cả PFC bụng giữa (vmPFC) chồng chéo, góp phần vào quá trình xử lý và dự đoán phần thưởng [ 128 , 129 ]. Các đối tượng bị tổn thương vmPFC cho thấy sự thiếu hụt đặc trưng trong việc lập kế hoạch, thường xuyên đưa ra các quyết định dẫn đến hậu quả tiêu cực [ 130 ]. Hơn nữa, những đối tượng này cũng thực hiện kém hơn các đối tượng so sánh kiểm soát trong Nhiệm vụ đánh bạc Iowa (IGT), một biện pháp được phát triển để điều tra phần thưởng nhỏ tức thì và hình phạt gián đoạn liên quan đến lợi ích dài hạn so với phần thưởng lớn tức thì và hình phạt gián đoạn liên quan đến tổn thất dài hạn [ 131 ].

Những người mắc chứng rối loạn sử dụng chất gây nghiện thường thể hiện hiệu suất kém trên IGT [ 132 ], và hiệu suất kém này có liên quan đến lưu lượng máu giảm đến vmPFC và các vùng vỏ não khác [ 133 – 136 ]. Những người mắc PG cũng lựa chọn bất lợi hơn so với nhóm đối chứng trên IGT [ 12 , 137 ]. Những người mắc PG dễ dàng lựa chọn phần thưởng tiền tệ thấp hơn được hứa hẹn ngay lập tức hơn là phần thưởng tiền tệ cao hơn được hứa hẹn sau khoảng thời gian trì hoãn (“chiết khấu trì hoãn”) so với nhóm đối chứng [ 138 ]. Sự chiết khấu thời gian của phần thưởng đã được chứng minh là diễn ra nhanh hơn ở những người mắc PG kèm theo rối loạn sử dụng chất gây nghiện, phù hợp với các cơ chế góp phần vào mỗi rối loạn theo cách cộng gộp hoặc hiệp đồng [ 138 ]. Rối loạn chức năng của mạch vmPFC có thể góp phần vào những khác biệt về hành vi giữa nhóm PG và nhóm đối chứng, như trường hợp nghiện ma túy. Sự suy giảm hoạt động của vmPFC đã được quan sát thấy ở những người mắc chứng nghiện cờ bạc trong quá trình trình bày các tín hiệu cờ bạc [ 9 ], thực hiện Nhiệm vụ can thiệp màu-từ Stroop [ 139 ] và đánh bạc mô phỏng [ 140 ]. Trong nghiên cứu cuối cùng này, hoạt động của vmPFC tương quan nghịch với mức độ nghiêm trọng của cờ bạc ở những người mắc chứng nghiện cờ bạc. Nhìn chung, những dữ liệu này cho thấy vai trò quan trọng của vmPFC trong chứng nghiện cờ bạc. Các nghiên cứu trong tương lai sẽ giúp làm sáng tỏ mức độ mà những phát hiện này mở rộng đến các ICD khác.

Những cá nhân phụ thuộc vào chất gây nghiện cho thấy những bất thường ở OFC. Tương tự như những cá nhân bị tổn thương OFC, những người phụ thuộc vào chất kích thích cho thấy khả năng ra quyết định không tối ưu, với thời gian cân nhắc lâu hơn trước khi lựa chọn [ 141 ]. Sự suy giảm hoạt động của OFC và hồi cingulate có liên quan đến việc sử dụng cocaine mãn tính [ 142 ]. Hiệu suất kém trong nhiệm vụ Stroop thuốc màu-từ tương quan với sự suy giảm hoạt động của OFC ở những người nghiện cocaine [ 142 ]. Tóm lại, những dữ liệu này cho thấy các vùng của PFC rất quan trọng trong việc ra quyết định.

Ra quyết định, bốc đồng và Amygdala

Chức năng của hạch hạnh nhân đóng góp đáng kể vào việc ra quyết định và tính bốc đồng. Hạch hạnh nhân nhận đầu vào serotonergic và dopaminergic từ nhân raphe và VTA tương ứng, và sự kích hoạt của nó được điều chỉnh bởi sự cân bằng giữa kích thích do glutamate gây ra và ức chế trung gian GABA [ 143 , 144 ]. Hạch hạnh nhân tham gia vào quá trình xử lý và ghi nhớ các phản ứng cảm xúc. Theo giả thuyết dấu hiệu thể chất (cho rằng việc ra quyết định dựa trên các chất nền thần kinh điều chỉnh cân bằng nội môi, cảm giác và cảm xúc), các phản ứng cảm xúc đối với các kích thích được gợi ra thông qua các cấu trúc vận động nội tạng như vùng dưới đồi và các nhân thân não tự động khác [ 127 ]. Hạch hạnh nhân hoạt động cùng với vmPFC/OFC trong việc ra quyết định, với mỗi vùng đóng góp theo một cách riêng biệt. Ở loài gặm nhấm, tổn thương do độc tố kích thích của BLA thúc đẩy sự lựa chọn bốc đồng trong nhiệm vụ củng cố chậm trễ [ 145 ]. Ở người, cả những người bị tổn thương vmPFC và những người bị tổn thương hạch hạnh nhân đều cho thấy sự thiếu hụt trong việc ra quyết định trong IGT [ 146 ]. Tuy nhiên, phản ứng tự động (được đo bằng phản ứng dẫn điện da) đối với lợi nhuận hoặc thua lỗ lớn về tiền bạc bị thiếu hụt ở những người bị tổn thương hạch hạnh nhân hai bên; ngược lại, những phản ứng này vẫn còn nguyên vẹn ở những bệnh nhân bị tổn thương vmPFC [ 146 ]. Tuy nhiên, phản ứng dẫn điện da dự đoán trong quá trình thực hiện IGT cho thấy một mô hình khác: những người bị tổn thương vmPFC cho thấy sự thiếu hụt, trong khi những người bị tổn thương hạch hạnh nhân cho thấy phản ứng bình thường. Cùng nhau, những phát hiện này cho thấy hoạt động bất thường của hạch hạnh nhân-thể vân bụng có thể ảnh hưởng đến tính bốc đồng trong các quá trình gây nghiện, có thể thông qua tác động đến việc gán giá trị khuyến khích của các tín hiệu [ 148 ]. Ở những người nghiện ma túy, phản ứng tự động quá mức được kích hoạt bởi các tín hiệu ma túy [ 149 ]. Hoạt động bất thường của hạch hạnh nhân có thể bị ảnh hưởng bởi các biến thể di truyền trong gen 5-HT [ 100 ]. Vai trò của hạch hạnh nhân trong rối loạn kiểm soát xung động chưa được nghiên cứu trực tiếp.

Hình thành thói quen

Khi một hành vi chuyển từ học tập chủ động sang phản ứng theo thói quen, sự kiểm soát chuyển từ mạng lưới vỏ não-hạch nền liên kết liên quan đến PFC và thể vân bụng sang thể vân lưng giữa/nhân đuôi và sau đó sang mạng lưới vỏ não-hạch nền cảm giác vận động hơn liên quan đến thể vân lưng bên/vỏ não (xem Hình 1b ) [ 29 ]. Việc luyện tập quá mức các hành vi làm chuyển hoạt động từ PFC lưng bên và nhân đuôi sang vỏ não và vỏ não vận động [ 150 , 151 ]. Trong chứng nghiện, việc tự sử dụng cocaine lặp đi lặp lại ở khỉ có liên quan đến sự tiến triển của hoạt động của thể vân bụng sang sự tham gia của thể vân lưng [ 152 ]. Khi hành vi trở thành thói quen, các kích thích có điều kiện, các thành phần quan trọng của quá trình gây nghiện, có xu hướng tăng cường các phản ứng theo thói quen hơn là hoạt động hướng đến mục tiêu [ 153 ]. Phản ứng khác biệt này có thể bị ảnh hưởng gián tiếp bởi NAcc thông qua các đường chiếu của nó tới VTA/chất đen với đầu vào dopaminergic tiếp theo từ sau tới mạng lưới cảm giác vận động [ 154 ]. Việc truyền chất đối kháng thụ thể DA hỗn hợp alpha-flupenthixol vào thể vân lưng nhưng không phải vào lõi NAcc làm giảm hành vi tìm kiếm cocaine đã hình thành trong các mô hình nghiện ở động vật [ 155 ]. Sự điều hòa giảm của thụ thể DA D2 đã được quan sát thấy đầu tiên ở thể vân bụng và sau đó là thể vân lưng ở khỉ dùng cocaine, phù hợp với các quan sát được thực hiện với những người lạm dụng cocaine mãn tính [ 156 , 157 ].

ICD đã được mô tả dưới dạng hình thành thói quen [ 158 ]. Cũng như chứng nghiện ma túy, rối loạn điều hòa mạch vân não có liên quan đến những rối loạn này. Ví dụ, trong một nghiên cứu về đánh bạc mô phỏng, những người mắc PG cho thấy sự khác biệt trong hoạt động vân não so với nhóm đối chứng, và hoạt động này có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của việc đánh bạc [ 140 ]. Dữ liệu sơ bộ cũng cho thấy chức năng vân não có liên quan đến sự thôi thúc đánh bạc ở PG và sự thèm muốn cocaine ở người nghiện cocaine [ 159 ]. Thể tích nhân bèo giảm tương đối đã được quan sát thấy ở những người mắc chứng nhổ tóc so với nhóm đối chứng, mặc dù ý nghĩa chức năng của sự khác biệt về mặt giải phẫu này cần được nghiên cứu thêm [ 160 ]. Từ những dữ liệu này, có thể xây dựng một giả thuyết rằng các hành động hướng đến mục tiêu chuyển từ học tập tích cực sang phản ứng dựa trên thói quen, kém hiệu quả hơn ở ICD theo cách tương tự như quan sát thấy ở những người nghiện chất gây nghiện.

Phản ứng căng thẳng và các ICD

Các sự kiện căng thẳng và đau khổ tâm lý thường xuyên góp phần tái nghiện sử dụng ma túy ở những người nghiện thuốc phiện và cocaine [161, 162]. Bằng chứng tiền lâm sàng chỉ ra rằng căng thẳng cấp tính dẫn đến sự gia tăng trong việc tự quản lý các loại thuốc như amphetamine [163], cocaine [164, 165và rượu [166, 167]. Các cơ chế liên quan đến căng thẳng là rất quan trọng trong việc thiết lập các chứng nghiện và sự lan truyền của chúng như các rối loạn mãn tính [168]. Phơi nhiễm căng thẳng tạo ra trạng thái kích thích tăng tương tự như thuốc [169]. Một số loại thuốc lạm dụng, chẳng hạn như thuốc kích thích tâm thần [170–172] và rượu [173] kích hoạt mạch ứng suất và trục HPA. Ở động vật gặm nhấm, opioid kích thích trục HPA, nhưng tác dụng ngược lại được nhìn thấy ở loài linh trưởng, bao gồm cả con người (được xem xét trong [174]). Ngoài ra, các thuốc benzodiazepin đã được chứng minh là làm giảm kích hoạt HPA ở người [175] Khi kích hoạt trục HPA có tác dụng tăng cường truyền dopamine mesolimbic, tiếp xúc với căng thẳng có thể cung cấp chất nền thần kinh phổ biến nhờ đó căng thẳng giúp tăng cường hành vi tìm kiếm thuốc [169]. Các kích thích liên quan đến căng thẳng, chẳng hạn như kiềm chế và đạp chân, tăng giải phóng NAcc DA [176, 177]. Các mô hình tham ái do căng thẳng gây ra ở những cá nhân nghiện điều trị kích hoạt các vân và giảm kích hoạt ở vùng trước. Những phát hiện này cho thấy một vai trò của căng thẳng trong rối loạn chức năng trước trán và sự tham gia đồng thời của mạch thói quen trong nghiện [178]. Mức độ mà những thay đổi này có liên quan đến tính bốc đồng và / hoặc ra quyết định bất lợi đòi hỏi phải điều tra thêm [179].

Các nghiên cứu về những cá nhân mắc ICD đã cho ra nhiều kết quả khác nhau liên quan đến sự tham gia của các con đường căng thẳng trong các rối loạn này [ 180 ]. Ví dụ, nồng độ hormone giải phóng corticotropin (CRH) trong dịch não tủy không khác biệt ở những người mắc PG so với nhóm đối chứng [ 89 ]. Sự gia tăng tạm thời của cortisol đã được ghi nhận trong các nghiên cứu về cờ bạc ở những người tình nguyện được tuyển chọn từ các sòng bạc, với những người nghiện cờ bạc cho thấy mức độ phản ứng tương tự như nhóm đối chứng [ 181 – 183 ]. Các sự kiện gây căng thẳng trong cuộc sống như chấn thương thời thơ ấu đã được cho là có liên quan đến PG giống như trong nghiện ma túy [ 177 ]. Nhìn chung, những dữ liệu này cho thấy điều quan trọng là phải tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về các cơ chế chính xác mà trong đó căng thẳng và các con đường căng thẳng góp phần vào sinh lý bệnh của ICD.

Opioids, Stress và ICD

Opioid điều chỉnh các đường dẫn DA mesolimbic trong VTA bằng cách kích hoạt thụ thể opioid μ trên các tế bào thần kinh trung gian thứ cấp gây ra sự phân cực quá mức và ức chế giải phóng GABA trên các tế bào thần kinh chính (các tế bào thần kinh đầu ra dopaminergic) với hậu quả là tăng giải phóng DA [ 184 ]. Tuy nhiên, việc kích hoạt thụ thể opioid κ trên các tế bào thần kinh chính gây ra sự ức chế trực tiếp của chúng [ 185 ]. Gần đây, người ta đã chứng minh rằng việc kích hoạt thụ thể opioid (κ so với μ) ức chế các tế bào thần kinh mesolimbic khác nhau tùy thuộc vào các đường chiếu mục tiêu của chúng (Nacc so với BLA) [ 186 ]. Hệ thống opioid nội sinh, thông qua cả thụ thể opioid μ và κ, ức chế trục HPA một cách liên tục, cho thấy rằng phản ứng không điển hình góp phần gây nghiện [ 32 ]. Để hỗ trợ giả thuyết này, chuột thiếu gen thụ thể opioid mu ( OPRM1 ) không cho thấy tác dụng giảm đau morphin hoặc sở thích vị trí [ 187 ].

Các đa hình trong OPRM1 có liên quan đến sự liên kết khác biệt với endorphin (ví dụ, biến thể A118G mã hóa cho một thụ thể có khả năng liên kết và kích hoạt kênh kali hướng vào bên trong liên kết với protein G gấp ba lần [ 188 ]). Biến thể A118G có liên quan đến chứng nghiện opioid [ 32 ], và những người có biến thể này đã cho thấy phản ứng thuận lợi hơn với naltrexone để điều trị chứng nghiện rượu [ 64 , 189 ]. Các haplotype của gen thụ thể opioid kappa ( OPRK1 ) và vùng khởi động của tiền chất phối tử nội sinh của nó, prodynorphin, cũng có liên quan đến chứng nghiện thuốc phiện và các chứng nghiện khác [ 33 ].

Cờ bạc hoặc các hành vi liên quan có liên quan đến nồng độ β-endorphin opioid nội sinh trong máu tăng cao [ 190 ]. Với cơ chế hoạt động [ 191 ] và hiệu quả trong điều trị nghiện rượu và nghiện thuốc phiện [ 192 ], các chất đối kháng thụ thể opioid đã được nghiên cứu trong điều trị ICD. Naltrexone đã cho thấy hiệu quả vượt trội so với giả dược trong một nghiên cứu tại một địa điểm duy nhất về PG [ 193 ], và nalmefene, một chất đối kháng opioid tác dụng kéo dài, đã cho thấy hiệu quả vượt trội so với giả dược trong một nghiên cứu mù đôi, đa trung tâm quy mô lớn về các đối tượng mắc PG [ 194 ]. Naltrexone đã cho thấy lợi ích trong các nghiên cứu trường hợp về hành vi tình dục cưỡng chế [ 195 ] và các thử nghiệm nhãn mở đối với tội phạm tình dục vị thành niên [ 196 ]. Naltrexone đã cho thấy hiệu quả sơ bộ trong việc mua sắm cưỡng chế [ 121 ]. Những dữ liệu này cho thấy rằng, hệ thống opioid rất quan trọng trong cả nghiện hóa chất và nghiện hành vi. Do opioid ảnh hưởng đến nhiều mạng lưới thần kinh và các con đường liên quan đến căng thẳng, các nghiên cứu trong tương lai có thể sẽ xác định chính xác cơ chế hoạt động của chúng trong các rối loạn kiểm soát xung động (ICD).

Kết luận và định hướng tương lai

Dữ liệu mới nổi về sinh học thần kinh của sự bốc đồng và các ICD gợi ý tương đồng với nghiện ma túy. Mặc dù nhiều nghiên cứu đã điều tra các ICD hơn so với nghiện ma túy (và hầu hết các nghiên cứu hiện tại đã điều tra PG), dữ liệu di truyền, hành vi và điều trị cho thấy nhiều hệ thống dẫn truyền thần kinh và mạch thần kinh trong việc thiết lập và duy trì nghiện hành vi. Bất chấp những tiến bộ này, tranh cãi vẫn còn liên quan đến bệnh học và sinh lý bệnh cơ bản của các ICD cụ thể.

Các kiểu hình nội tại cung cấp cái nhìn sâu sắc về nguyên nhân gây ra các rối loạn và thông tin như vậy có thể hỗ trợ việc phân loại các rối loạn. Quan điểm về kiểu hình nội tại của các rối loạn tâm thần như trầm cảm và tâm thần phân liệt đang nổi lên [ 197 , 198 ]. Kiểu hình nội tại là “các thành phần có thể đo lường được mà mắt thường không nhìn thấy” và có thể mang tính chất thần kinh tâm lý, nội tiết, nhận thức, giải phẫu thần kinh hoặc sinh hóa. Kiểu hình nội tại giúp hiểu rõ hơn về các yếu tố di truyền nằm dưới các quá trình bệnh bằng cách tập trung vào các đặc điểm sinh học cụ thể hơn là các loại chẩn đoán, vốn thường không đồng nhất trong tâm thần học [ 198 ]. Khi hiểu biết sâu hơn về bản chất và đặc điểm của ICD, quan điểm về kiểu hình nội tại của các thành phần cơ bản của chúng có thể xuất hiện. Ví dụ, tính bốc đồng, phản ứng nội tiết khác nhau đối với căng thẳng, hoặc các thành phần của chúng có thể đại diện cho các kiểu hình nội tại quan trọng đối với PG, các ICD khác và nghiện chất. Việc xác định các kiểu hình nội tại sẽ giúp phân biệt các phân nhóm rối loạn (có nguồn gốc di truyền và các nguồn gốc khác), từ đó giúp tinh chỉnh đặc điểm, chẩn đoán và điều trị tối ưu. Sự thay đổi trong các chỉ số kiểu hình nội tại tương tự có thể đi kèm với sự cải thiện triệu chứng đối với cả rối loạn kiểm soát xung động (ICD) và nghiện chất. Các kiểu hình nội tại có liên quan đến lâm sàng cũng có thể hướng dẫn việc phát triển các mô hình động vật của những bệnh này, từ đó giúp chúng ta hiểu rõ hơn về nguyên nhân gây ra ICD và nghiện chất, phát triển các chiến lược phòng ngừa hiệu quả hơn và tối ưu hóa các phương pháp điều trị hành vi và dược lý.

Lời cảm ơn

Chú thích

dự án