DeltaFosB biểu hiện quá mức trong hạt nhân Accumbens tăng cường phần thưởng tình dục ở chuột đồng nữ Syria (2009)

NHẬN XÉT: FosB là một hóa chất cần thiết cho chứng nghiện xảy ra. Cả nghiện ma túy và hành vi đều tương quan với sự tích lũy Delta FosB. Chặn Delta FosB và ngừng nghiện. Ở đây cho thấy trải nghiệm tình dục làm tăng Delta FosB, và dẫn đến sự nhạy cảm của trung tâm khen thưởng. Nhạy cảm gây ra sự giải phóng cao hơn của dopamine làm cho hoạt động hoặc thuốc trở nên hấp dẫn hơn. Về bản chất tình dục là một quá trình nghiện. Nghiên cứu này cũng làm tăng di truyền Delta FosB, làm tăng các khía cạnh bổ ích của tình dục ở trên và vượt mức bình thường. Có thể sử dụng Internet khiêu dâm gây ra sự gia tăng của Delta FosB trên và vượt mức bình thường? Điều này sẽ dẫn đến nghiện và tua lại các con đường thần kinh? Có vẻ hợp lý.

NGHIÊN CỨU ĐẦY ĐỦ: FosB biểu hiện quá mức trong hạt nhân Accumbens tăng cường phần thưởng tình dục ở Hamster nữ Syria

Gen hành vi não. 2009 tháng 6; 8 (4): 442 tầm 449. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2009.00491.x.

VL Hedges, 1 S. Chakravarty, 2 EJ Nestler, 2 và RL Meisel1

Tóm tắt

Kích hoạt lặp đi lặp lại hệ thống dopamine mesolimbic dẫn đến sự thay đổi hành vi dai dẳng kèm theo một mô hình dẻo thần kinh trong nhân accumbens (NAc). Vì sự tích lũy của yếu tố phiên mã FosB có thể là một thành phần quan trọng của tính dẻo này, câu hỏi được đặt ra trong nghiên cứu của chúng tôi là liệu ΔFosB có được điều chỉnh bởi kinh nghiệm tình dục ở phụ nữ hay không. Chúng tôi đã chỉ ra rằng chuột đồng Syria nữ có kinh nghiệm tình dục thể hiện một số thay đổi hành vi bao gồm tăng hiệu quả tình dục với chuột đồng đực ngây thơ, phần thưởng tình dục và tăng cường khả năng đáp ứng với các chất kích thích tâm thần (ví dụ, amphetamine).

Gần đây chúng tôi đã chứng minh rằng trải nghiệm tình dục làm tăng mức độ ΔFosB trong NAc của chuột đồng nữ Syria. Trọng tâm của nghiên cứu này là khám phá các hậu quả chức năng của cảm ứng này bằng cách xác định xem sự biểu hiện quá mức cấu thành của ΔFosB bởi các vec tơ virus liên quan đến adeno (AAV) trong NAc có thể bắt chước các hiệu ứng hành vi của trải nghiệm tình dục.

Các động vật có biểu hiện quá mức qua trung gian AAV của ΔFosB trong NAc cho thấy bằng chứng về phần thưởng tình dục trong một sở thích nơi có điều kiện mô hình trong các điều kiện trong đó kiểm soát động vật được tiêm protein huỳnh quang màu xanh lá cây AAV (GFP) vào NAc thì không. Các xét nghiệm hành vi tình dục tiếp tục cho thấy những con đực kết hợp với con cái AAV-ΔFosB đã tăng hiệu quả điều trị khi được đo bằng tỷ lệ thú cưỡi bao gồm sự xâm nhập so với con đực giao phối với con cái AAV-GFP. Những kết quả này hỗ trợ vai trò của ΔFosB trong việc làm trung gian cho các hành vi có động lực tự nhiên, trong trường hợp này là hành vi tình dục nữ và cung cấp cái nhìn sâu sắc mới về các hành động nội sinh có thể có của ΔFosB.

Go to:

Giới thiệu

Kinh nghiệm với các loại thuốc lạm dụng, hành vi có động cơ, hành vi chạy bằng bánh xe hoặc kết quả học tập công cụ trong việc kích hoạt hệ thống dopamine mesolimbic và thay đổi liên tục trong nhân accumbens (NAc) (Becker et al., 2001, Di Chiara et al., 1998, Harris et al., 2007, Kumar et al., 2005, Meisel & Mullins, 2006, Nestler, 2008, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kumaresan, 2006, Chó Sói et al., 2004). Thay đổi cấu trúc, đặc biệt là sự hình thành các gai gai, là một thành phần quan trọng của tính dẻo dựa trên kinh nghiệm này (Allen et al., 2006, Lee et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson & Kolb, 2004), còn tồn tại lâu sau khi trải nghiệm hành vi hoặc quản lý thuốc đã chấm dứt (McClung & Nestler, 2008, Meisel & Mullins, 2006, Chó Sói et al., 2004).

Yếu tố phiên mã FosB có các đặc tính phân tử làm cho nó trở thành một ứng cử viên tốt để làm trung gian cho các sửa đổi cấu trúc và hành vi lâu dài do các trải nghiệm về hành vi hoặc ma túy (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Colby et al., 2003, Doucet et al., 1996, Mong et al., 1994, Kelz et al., 1999, McClung & Nestler, 2003, McClung et al., 2004, McDaid et al., 2006, Nakabeppu & Nathans, 1991, Nestler, 2008, Không et al., 1995, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Wallace et al., 2008, Werme et al., 2002, Zachariou et al., 2006). FosB là một sản phẩm ghép thay thế của gen ngay lập tức fosB (Gỗ et al., 1991, Nakabeppu & Nathans, 1991) và, không giống như protein FosB có chiều dài đầy đủ, ΔFosB bị cắt ngắn có tính ổn định bất thường dẫn đến tích lũy protein sau khi kích thích lặp đi lặp lại (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Mong et al., 1994, Kelz et al., 1999, Perrotti et al., 2008, Zachariou et al., 2006). Mặc dù cơ chế mà fosGen B được ghép xen kẽ vẫn chưa được biết, việc cắt bỏ protein cùng với quá trình phosphoryl hóa bảo vệ protein khỏi sự thoái hóa nhanh chóng tạo ra mức độ hoạt động phiên mã lớn hơn so với các thành viên gia đình FosB sống thoáng qua (Carle et al., 2007, Ulery & Nestler, 2007, Ulery et al., 2006). Định đề là sự tích lũy protein ΔFosB tạo ra các kiểu biểu hiện gen có thể làm ảnh hưởng đến kinh nghiệm đối với tính dẻo của hành vi và tế bào trong thời gian dài (McClung & Nestler, 2008).

Chúng tôi đã sử dụng hành vi tình dục nữ ở chuột đồng Syria như một mô hình của tính dẻo dựa trên kinh nghiệm trong não (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). Một lợi thế để làm việc với hành vi tình dục là khả năng kiểm soát mức độ trải nghiệm của động vật bằng cách có những con vật hoàn toàn ngây thơ về tình dục, hoặc bằng cách phơi bày động vật khác nhau ở các mức độ khác nhau về trải nghiệm tình dục. Trước đây chúng tôi đã chỉ ra rằng trải nghiệm tình dục lặp đi lặp lại dẫn đến sự nhạy cảm của hệ thống dopamine mesolimbic, tương tự như các loại thuốc lạm dụng (Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni & Di Chiara, 1999, Mong et al., 1992, Kelz et al., 1999, Kohlert & Meisel, 1999, Pierce & Kalivas, 1995, Pierce & Kalivas, 1997a, Pierce & Kalivas, 1997b, Robinson & Kolb, 1999a). Ví dụ, giống như tác dụng của thuốc, trải nghiệm tình dục lặp đi lặp lại làm tăng gai gai trong các tế bào thần kinh gai trung bình của NAc (Lee et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson et al., 2001, Robinson & Kolb, 1997, Robinson & Kolb, 1999a, Robinson & Kolb, 1999b, Robinson & Kolb, 2004). Hơn nữa, chúng tôi đã phát hiện ra rằng nhuộm ΔFosB / FosB liên tục tăng cao trong NAc sau trải nghiệm tình dục lặp đi lặp lại (Meisel & Mullins, 2006).

Cho rằng trải nghiệm tình dục có thể tạo ra biểu hiện lâu dài của các thành viên gia đình FosB, mục đích của nghiên cứu này là thao túng biểu hiện ΔFosB để bắt chước các hậu quả hành vi của trải nghiệm tình dục lặp đi lặp lại. Sau khi biểu hiện quá mức qua trung gian virus ΔFosB ở NAc, chuột đồng Syria đã được thử nghiệm để tăng cường ưu tiên điều kiện và cũng tăng hiệu quả điều trị với chuột đồng đực ngây thơ, hai điểm cuối trước đây đã bị ảnh hưởng bởi trải nghiệm tình dục lặp đi lặp lại (Bradley et al., 2005b, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). We báo cáo ở đây rằng bằng cách liên tục thể hiện quá mức ΔFosB trong NAc của chuột đồng nữ nhận được kinh nghiệm tình dục tối thiểu, chúng ta có thể tạo ra những thay đổi hành vi tương tự như những con cái có trải nghiệm tình dục sâu rộng hơn.

Go to:

Vật liệu và phương pháp

Đối tượng thí nghiệm

Hamster Syria đực và cái được giao lúc xấp xỉ 60 từ Charles River Breeding Laboratory Laboratory, Inc. (Wilmington, MA). Con cái được nhốt riêng trong các lồng nhựa (dài 50.8 cm × 40.6 cm cao × 20.3 cm), trong khi các động vật kích thích đực được nhốt trong các lồng giống hệt nhau với số lượng ba hoặc bốn. Phòng động vật được duy trì ở nhiệt độ được kiểm soát là 22 ° C với lịch sáng tối của 14: 10 (tắt đèn giữa 1: 30 và 11: 30 chiều). Thức ăn và nước uống cho động vật quảng cáo tự do.

Tất cả các quy trình được sử dụng trong thí nghiệm này đều phù hợp với Viện Y tế Quốc gia Hướng dẫn chăm sóc và sử dụng động vật thí nghiệm và đã được phê duyệt bởi Ủy ban Chăm sóc và Sử dụng Động vật Purdue.

Phẫu thuật

Hamster cái đã được cắt bỏ hai bên buồng trứng dưới gây mê bằng pentobarbital natri (Nembutal; 8.5 mg mỗi 100 gm trọng lượng cơ thể, ip), được gây mê bổ sung và sau đó trải qua phẫu thuật stereotaxic hai bên. Trong quá trình phẫu thuật stereotaxic, đầu bị cạo và da và cơ bị co rút. Một lỗ nhỏ đã được khoan vào hộp sọ và một ống tiêm 5 μL Hamilton được hạ xuống mức NAc từ góc 2 ° bên để đảm bảo độ thông thoáng của não thất bên. Ống tiêm đã được giữ tại chỗ cho 5 phút trước khi tiêm và sau đó virus liên quan đến adeno (AAV) -GFP hoặc AAV- ΔFosB (0.7 L) được đưa vào NAc qua 7 min, sau đó ống tiêm được giữ nguyên thêm 5 tối thiểu. Thủ tục này được lặp đi lặp lại cho phía đối diện của não.

Viral vectơ

AAV được đặc trưng bởi khả năng truyền tế bào thần kinh hiệu quả cũng như duy trì biểu hiện gen chuyển cụ thể trong thời gian dài (Chamberlin et al., 1998). Các vec tơ AAV tồn tại trong các kiểu huyết thanh khác nhau dựa trên đặc tính của lớp vỏ protein capsid của chúng. Thí nghiệm này đã sử dụng AAV2 (serotype 2) từ Stratagene với tiêu chuẩn hơn 108/ μl biểu thị protein huỳnh quang màu xanh lá cây (AAV-GFP) cũng như một vec tơ AAV có cấu trúc cho cả ΔFosB và GFP (AAV-ΔFosB-GFP). Các vec tơ virus đã được tiêm vào NAc ít nhất là 3 tuần trước khi thử nghiệm hành vi để cho phép biểu hiện quá mức ΔFosB. Các vec tơ AAV này làm trung gian biểu hiện gen chuyển ở chuột và chuột trở nên tối đa trong vòng 10 sau khi tiêm và sau đó tồn tại ở mức này trong ít nhất là 6 tháng (Winstanley và cộng sự, 2007, Zachariou và cộng sự, 2006). Điều quan trọng là, các vec tơ chỉ lây nhiễm các nơ-ron thần kinh và không tạo ra độc tính lớn hơn so với truyền xe. Chi tiết về việc sản xuất và sử dụng các vectơ này được cung cấp trong các ấn phẩm trước đó (Winstanley và cộng sự, 2007, Zachariou và cộng sự, 2006).

Kinh nghiệm tình dục

Tất cả những con chuột đồng cái bị cắt bỏ buồng trứng đều được thử nghiệm về kinh nghiệm tình dục mỗi tuần một lần bằng cách tiêm hai lần tiêm estradiol benzoate hàng ngày (10 μg trong dầu MBUM) khoảng 0.1 hr và 48 hr trước khi thử nghiệm hành vi tình dục sau khi tiêm dưới da (24 g trong 500 ml dầu hạt bông) 0.1 ĐẦU 4 giờ trước khi thử nghiệm hành vi tình dục. Con cái nhận được kinh nghiệm tình dục đã được tặng một con chuột đồng đực có kinh nghiệm tình dục trong một phiên 6 tối thiểu 10 đấu 4 giờ sau khi tiêm progesterone. Mỗi nam và nữ chỉ được ghép đôi một lần trong suốt thời gian thử nghiệm kinh nghiệm tình dục.

Sở thích địa điểm có điều kiện

Một mô hình ưu tiên địa điểm có điều kiện thiên vị đã được sử dụng trong thí nghiệm này (Tzschentke, 1998). Bộ máy ưu tiên địa điểm có điều kiện của chúng tôi (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996) bao gồm một ngăn màu trắng và một màu xám (60 × 45 × 38 cm) được kết nối bởi một ngăn trung tâm rõ ràng (37 × 22 × 38). Các ngăn chính được phân biệt rõ hơn bởi giường aspen (Phòng thí nghiệm Harlan, IN) trong ngăn màu xám và giường ngô (Phòng thí nghiệm Harlan, IN) trong ngăn màu trắng. Những con chuột đồng cái bị cắt bỏ buồng trứng đã được kích thích nội tiết tố trước khi thử nghiệm trước, các buổi điều hòa tình dục và sau thử nghiệm. Trong lúc giả vờ, con vật được đặt trong khoang trung tâm rõ ràng và được tự do đi lang thang các khoang khác nhau trong 10 phút để thiết lập một ưu tiên ban đầu cho mỗi ngăn. Vì tất cả các động vật cho thấy sự ưa thích ban đầu đối với buồng trắng, điều hòa được thực hiện trong buồng màu xám. Việc mồi nội tiết tố được lặp đi lặp lại trong các tuần điều trị 2 (Nhóm 2) 5) hoặc 5 (Nhóm 1). Trong quá trình điều hòa, con cái đã được trải nghiệm tình dục với một con đực trong khoang màu xám trong 10 phút, với các thông số điều phối của con cái được đo (độ trễ của chúa và tổng thời gian nhiễm mỡ). Một giờ sau khi thử nghiệm kinh nghiệm tình dục, nữ được đặt một mình trong buồng trắng trong 10 phút. Một nhóm kiểm soát những con cái không nhận được kinh nghiệm tình dục được mồi theo nội tiết tố nhưng được đặt một mình trong mỗi buồng trong 10 phút. Sau các tuần điều hòa 2 hoặc 5, các động vật đã được kiểm tra sau khi chúng được tự do đi lang thang trong các buồng trong 10 phút. Bất kể nhóm nào, tất cả các bài kiểm tra sau phẫu thuật đều được thực hiện trong bảy tuần sau phẫu thuật lập thể, và do đó tất cả các động vật đều bị hy sinh với cùng một mức độ biểu hiện của virus. Có các nhóm động vật 5 trong thí nghiệm này: Một nhóm động vật kiểm soát dương tính đã nhận được AAV-GFP song phương và được ghép cặp hành vi tình dục hàng tuần 5 với một con đực (Nhóm 1, n = 8). Hai nhóm kiểm soát tiêu cực đã không được cung cấp bất kỳ điều kiện tình dục nào trong tuần 2 và đã nhận được AAV-ΔFosB (Nhóm 2, n = 5) hoặc AAV-GFP (Nhóm 3, n = 4). Cuối cùng, có những động vật đã nhận được cặp đôi hành vi tình dục 2 với một con đực bị tiêm hai bên AAV-ΔFosB (Nhóm 4, n = 7) hoặc AAV-GFP (Nhóm 5, n = 7).

Thí nghiệm nam ngây thơ

Nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng chuột đồng nữ có kinh nghiệm tình dục có thể cải thiện hiệu quả điều phối của các tương tác với các đối tác nam ngây thơ trong tình dục của chúng (Bradley et al., 2005b). Thử nghiệm này đã được thực hiện khoảng một tuần sau thử nghiệm ưu tiên địa điểm có điều kiện cho hai nhóm động vật đã nhận được tuần điều trị tình dục 2 (Nhóm 4 và 5). Nữ giới được kích thích tố nội tiết tố cho trải nghiệm tình dục như mô tả. Trong thử nghiệm 10 min, một con chuột đồng đực ngây thơ tình dục đã được đưa vào chuồng tại nhà của con cái và phiên kiểm tra đã được ghi hình để phân tích sau. Số lần gắn kết và giới thiệu (bao gồm cả xuất tinh) của nam giới cũng như tỷ lệ của tổng số gắn kết bao gồm giới thiệu (tỷ lệ trúng) được xác định từ băng video.

Hóa mô miễn dịch

Miễn dịch đã được thực hiện trên tất cả các động vật để xác minh cả vị trí tiêm virus và mức độ giải phẫu của biểu hiện protein. Nữ giới đã được sử dụng quá liều Sleepaway (0.2 ml ip, Fort Dodge Laboratory Laboratory, Fort Dodge, IA) và được tưới máu nội bộ bằng nước muối đệm 25 mM phosphate (PBS) cho 2 min (khoảng 50 ml) sau đó là 4% paraformaldehyd cho 25 phút (khoảng 20 ml). Các bộ não đã được loại bỏ và cố định sau cho 500 hr trong 2% paraformaldehyd sau đó được đặt trong dung dịch 4% sucrose trong PBS qua đêm ở 10 ° C. Các động vật chỉ nhận được AAV-GFP song phương có các phần vành nối tiếp (4 μm) được cắt từ mô đông lạnh thành 40 mM PBS cộng với 25% albumin huyết thanh bò (BSA) (đệm rửa) sau đó được gắn trực tiếp lên các phiến kính n-propyl galate trong glycerin. Các động vật nhận được AAV-ΔFosB song phương có các phần vành nối tiếp (0.1 μm) được cắt từ mô đông lạnh, và sau đó rửa lần 5 cho 40 phút trong đệm rửa. Các động vật AAV-ΔFosB chỉ được phân tích biểu hiện FosB và do đó được ủ trong kháng thể chính FosB / FosB (3: 10, sc-1 Santa Cruz Biotech Inc., Santa Cruz, CA) trong dung dịch đệm cộng với 10000% Triton nhiệt độ phòng cho 48 hr và sau đó được chuyển đến 0.3 ° C trong 100 hr. Nồng độ kháng thể chính này được chọn vì nó chỉ tạo ra màu FosB / FosB nội sinh tối thiểu. Sau khi ủ trong kháng thể chính, các phần được rửa lần đầu với 24 trong đệm rửa, và sau đó được ủ trong kháng thể thứ cấp biotatin hóa cho 4 min ở nhiệt độ phòng (24: 3, Vector, Burlingame, CA). Các phần sau đó được rửa 10 lần trong 45 min trong dung dịch đệm trước khi được ủ trong liên hợp streptavidin Alexa Fluor 1 (200: 3, Probes phân tử, Eugene, OR). Sau quá trình ủ này, các phần được rửa 10 lần trong 594 phút trong đệm rửa sau đó được gắn trên các phiến kính và bao phủ trong khi vẫn ướt với 1% n-propyl galate trong glycerin.

Phân tích kính hiển vi

Các slide được phân tích bằng kính hiển vi ánh sáng Leica DM4000B với khả năng huỳnh quang kết hợp với máy ảnh kỹ thuật số Leica DFC500. Hình ảnh kỹ thuật số của cả vị trí tiêm phải và trái của từng phần được phân tích huyết thanh bằng kính hiển vi huỳnh quang để xác định vị trí tiêm trong NAc. Các phần từ mỗi động vật đã được phân tích để tìm ra sự lây lan của biểu hiện virus và cũng là vị trí giải phẫu của đường kính biểu hiện lớn nhất. Hơn nữa, trong các phần này, số lượng ô màu FosB được tính trong ImageJ từ các hình ảnh kỹ thuật số đã lưu. Vì mục tiêu của chúng tôi chỉ đơn giản là để có được số lượng tế bào gần đúng, các phương pháp lập thể đã không được sử dụng.

Go to:

Kết quả

Thời gian diễn ra quá mức qua trung gian virus của ΔFosB trong NAc của chuột đồng nữ Syria

Một nhóm động vật riêng biệt ban đầu được sử dụng để tìm ra quá trình biểu hiện quá mức FosB qua trung gian virus ở chuột đồng cái. Phân tích biểu hiện ΔFosB tại các điểm thời gian trong tuần 3 (n = 5), 6 (n = 6) và 9 (n = 2) cho thấy phẫu thuật stereotaxic tuần đã tạo ra mức độ vượt trội tuần sau phẫu thuật stereotaxic. Biểu hiện của virut chủ yếu là hạt nhân, nhưng cũng được tìm thấy trong tế bào chất và thậm chí là đuôi gai của một số tế bào biểu hiện quá mức. Trong số mười ba động vật bao gồm thí nghiệm theo thời gian, bốn động vật đã tiêm virut lõi NAc, một trong số đó lan vào nhân trên giường của stria terminalis (BNST). Chín động vật còn lại có vị trí tiêm đuôi, bảy ở lõi đuôi và hai ở vỏ đuôi của NAc. Chỉ có một trong số các mũi tiêm vỏ đuôi được cắt chéo vào BNST, trong khi sáu mũi tiêm trong lõi đuôi được cắt chéo vào BNST. Đường kính trung bình lớn nhất của biểu hiện virus cho từng điểm thời gian được tìm thấy lần lượt là 3 mm, 6 mm và 9 mm cho các tuần 0.9, 1.2 và 1.0. Các đường kính trung bình này đã được phân tích phương sai và không được tìm thấy là khác nhau đáng kể. Do đó, trong các thí nghiệm hành vi sau đây, thử nghiệm hành vi đã bắt đầu vào khoảng tuần sau khi phẫu thuật stereotaxic và các động vật đã bị hy sinh trong khoảng tuần sau khi phẫu thuật stereotaxic để đảm bảo rằng biểu hiện virus được duy trì ở mức nhất quán.

Phân tích miễn dịch về tiêm virus AAV-ΔFosB và AAV-GFP

Các phần não của mỗi động vật được sử dụng trong các thí nghiệm hành vi đã được phân tích huyết thanh trong một mặt phẳng vành cho vị trí giải phẫu của tiêm virus. Tổng số động vật 12 đã được phân tích cho biểu hiện ΔFosB song phương của chúng theo số lượng tế bào và vị trí tiêm, được xác định bằng cách truy tìm dấu vết kim còn sót lại. Mặc dù vị trí tiêm đã được phân tích trong một phần vành (Hình 1), biểu hiện protein mở rộng trong một hình elip rostral-caudal từ vị trí tiêm, và cũng lan truyền trong một hình elip vây lưng từ vị trí tiêm. Trong số năm động vật được phân tích từ Nhóm 2, 70.5% của các tế bào biểu hiện quá mức nằm trong NAc (trung bình = các tế bào 16,864, các phân vị thấp hơn = các tế bào 7,551, các phân vị trên = các tế bào 20,002, phạm vi liên mã hóa = 12,451). Bảy động vật được phân tích từ Nhóm 4 cho thấy sự biểu hiện quá mức của virut 65.6% trong NAc (trung bình = các tế bào 9,972, các phân vị thấp hơn = các tế bào 5,683, các phân vị trên = các tế bào 11,213, phạm vi liên mã hóa = 5530.). Số lượng tế bào này đại diện cho sự biểu hiện quá mức của virus hơn là nhuộm nội sinh do sự pha loãng có chủ đích của kháng thể chính.

Hình 1    

Mức độ biểu hiện protein qua trung gian AAV-GFP hoặc AAV-osFosB 12 sau khi tiêm. Hàng đầu. Sự biểu hiện quá mức GFP chủ yếu là hạt nhân nhưng cũng được tìm thấy để lây lan đến tế bào chất và đuôi gai của các tế bào. Dưới cùng. Biểu hiện proteinFosB bắt chước ...

Trong số các vị trí tiêm hai bên 24, mười hai nằm trong lõi của NAc, sáu trong số đó có biểu hiện virus lan truyền vào BNST. Mười hai vị trí tiêm còn lại là trong NAc đuôi. Một trong mười hai mũi tiêm nằm trong vỏ đuôi và lan rộng ra BNST. Mười một vị trí tiêm cuối cùng đều nằm trong lõi đuôi của NAc, tám trong số đó đã lan truyền vào BNST. Tất cả các mũi tiêm đều tập trung xung quanh ủy ban trước, ngoại trừ một mũi tiêm trong vỏ đuôi của NAc, trung gian hơn một chút so với ủy ban trước (Hình 2). Tất cả các động vật cho thấy sự biểu hiện quá mức thích hợp của GFP hoặc ΔFosB và do đó được sử dụng trong phân tích hành vi tiếp theo. Không có động vật nào bị loại khỏi nghiên cứu vì vị trí tiêm giải phẫu kém. Hơn nữa, bởi vì tất cả các mũi tiêm đều nhắm vào lõi tích lũy và chỉ có một mũi tiêm bao gồm vỏ, không có phân tích thống kê nào được thực hiện trên các vị trí tiêm.

Hình 2    

Nội địa hóa giải phẫu vị trí tiêm virus của động vật thí nghiệm. Các vòng tròn đại diện cho vị trí AAV-GFP và hình vuông đại diện cho vị trí AAV-ΔFosB. a. Vị trí tiêm AAV-GFP cho động vật có 5 điều hòa tình dục (Nhóm 1). ...

Vectơ AAV biểu hiện quá mức ΔFosB trong NAc của chuột đồng nữ Syria dẫn đến phần thưởng tình dục được tăng cường

Để đánh giá xem sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong NAc có ảnh hưởng đến phần thưởng tình dục hay không, chúng tôi đã sử dụng mô hình ưu tiên địa điểm có điều kiện. Trong thử nghiệm này, động vật trải qua các tuần điều trị tình dục 0, 2 hoặc 5. Trong quá trình điều hòa tình dục, độ trễ và thời gian của chúa được ghi nhận cho mỗi con chuột đồng cái. Không có độ trễ của chúa (Nhóm 1: 553 giây ± 7 giây, Nhóm 4: 552 giây ± 7 giây, Nhóm 5: 561 giây ± 7 giây,) cũng không phải thời gian của chúa (Nhóm 1: 485 giây ± 15 giây, Nhóm 4: 522 giây ± 10 giây) trong khi điều hòa tình dục khác biệt đáng kể giữa các nhóm trong suốt quá trình xét nghiệm bất kể tiêm virus. Do đó, sự biểu hiện quá mức của GFP và ΔFosB không có bất kỳ ảnh hưởng nào đến hành vi tiếp nhận của phụ nữ.

Mỗi nhóm từ quy trình ưu tiên địa điểm có điều kiện được phân tích riêng với thử nghiệm đo lặp lại giữa thời gian sử dụng trong ngăn điều hòa (ngăn màu xám) trong quá trình thử nghiệm trước và sau thử nghiệm. Phân tích thống kê không được mở rộng giữa các nhóm. Nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng năm trải nghiệm tình dục điều hòa là đủ để phát hiện những thay đổi đáng kể trong sở thích địa điểm (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Thật vậy, nhóm kiểm soát dương tính bao gồm các động vật nữ biểu hiện quá mức GFP trong NAc đã được đưa ra năm trải nghiệm tình dục điều hòa đã dành nhiều thời gian hơn đáng kể trong bài kiểm tra trong buồng màu xám kết hợp với trải nghiệm tình dục so với hiệu suất trước điều hòa, t (8 ) = −3.13, P<0.05. Như dự đoán, những động vật không được trải nghiệm tình dục điều hòa không thay đổi đáng kể thời gian ở cả hai buồng bất kể tiêm vi rút. Những phụ nữ thể hiện quá mức GFP đã được cho 2 trải nghiệm tình dục điều hòa không chứng tỏ sự điều hòa về vị trí, trong khi những phụ nữ được trải nghiệm tình dục điều hòa 7 với biểu hiện quá mức của ΔFosB dành nhiều thời gian hơn đáng kể trong phòng kết hợp với trải nghiệm tình dục trong bài kiểm tra này, t (2.48) = −0.05, P <XNUMX (Hình 3).

Hình 3    

Điều kiện ưu tiên nơi sau khi tiêm virus. Biểu đồ này hiển thị số giây trung bình (± SEM) trong thử nghiệm tiền điều hòa (Pre) và thử nghiệm sau điều kiện (Post) mà mỗi nhóm chuột hamster đã sử dụng trong ngăn màu xám. ...

Vectơ AAV biểu hiện quá mức ΔFosB trong NAc của chuột đồng nữ Syria cải thiện hiệu quả điều phối của chúng với những con đực ngây thơ

Một tuần sau khi thử nghiệm ưu tiên địa điểm có điều kiện, những phụ nữ có các tuần thử nghiệm điều hòa tình dục 2 (Nhóm 4 và 5) đã được kiểm tra hành vi tình dục nam ngây thơ. Trong thử nghiệm này, những con cái AAV-ΔFosB có các xét nghiệm kinh nghiệm tình dục trước đó đã cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị của chúng nhiều hơn so với những con cái AAV-GFP có kinh nghiệm tình dục trước đó của 2 (Hình 4). Tỷ lệ bắn trúng (tỷ lệ tổng số lần gắn kết bao gồm cả sự xâm nhập) của nam giới chưa quan hệ tình dục được kết đôi với nữ AAV-ΔFosB cao hơn đáng kể so với tỷ lệ bắn của nam chưa quen kết đôi với nữ AAV-GFP, t (14) = 4.089 p <0.005.

Hình 4    

Hiệu quả điều phối của các đối tác hamster đực ngây thơ. Biểu đồ này cho thấy tỷ lệ trúng trung bình (± SEM) (tỷ lệ tổng số lần gắn kết bao gồm cả nội tâm) của chuột đồng đực ngây thơ được ghép đôi với con cái AAV-GFP ...
Go to:

Thảo luận

Các thí nghiệm trước đó sử dụng các vectơ AAV để biểu hiện quá mức ΔFosB đã được tiến hành trong các hệ thống mô hình chuột hoặc chuột (Wallace et al., 2008, Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). Chúng tôi xác nhận các mẫu biểu hiện virus trong não chuột đồng bằng cách nhuộm hóa mô miễn dịch. Phân tích này đã chứng minh sự biểu hiện hiệu quả của ΔFosB xuất hiện ngay sau tuần 3 sau khi tiêm nội sọ và duy trì ở mức cao trong tuần 9 trong phân tích khóa học thời gian của chúng tôi và lên đến tuần 12 trong các thí nghiệm hành vi.

Trong mô hình trải nghiệm tình dục của chúng tôi, sự tương tác lặp đi lặp lại của nam giới dẫn đến sự nhạy cảm của việc giải phóng dopamine trong NAc (Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997) đã củng cố các hậu quả trong mô hình ưu tiên địa điểm có điều kiệnm (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Sự nhạy cảm với dopamine này, cũng như khả năng của chuột đồng cái điều chỉnh sự xâm nhập thành công của con đực khi kết quả của các cuộc gặp gỡ tình dục lặp đi lặp lại, cho thấy một phản ứng kết hợp (Bradley et al., 2005b). Chúng tôi đã chỉ ra rằng hành vi tình dục được củng cố này có thể được tăng cường bằng cách thể hiện quá mức ΔFosB trong NAc trong bối cảnh trải nghiệm tình dục dưới ngưỡng, tương tự như việc tăng cường các phản ứng công cụ với cocaine, morphine hoặc tiêu thụ thực phẩm sau khi biểu hiện quá mức tương tự FosB (Colby et al., 2003, Olausson et al., 2006, Zachariou et al., 2006). Sự cải thiện này trong các tương tác tình dục với nam giới theo kinh nghiệm tình dục đã được nhân đôi bằng việc có được một sở thích địa điểm có điều kiện. tôit là hợp lý để coi FosB đóng vai trò là một mối quan hệ phiên mã đang làm trung gian cho cả những sửa đổi dài hạn trong hành vi và độ dẻo của tế bào thần kinh tiềm ẩn dẫn đến việc kích hoạt các mục tiêu hạ nguồn của ΔFosB.

Do độ cao của ΔFosB tạo ra các hiệu ứng này, các cơ chế cơ bản nên được xem xét. Có rất ít hậu quả phân tử được xác định là kết quả của sự tích lũy FosB. MCác nghiên cứu về icroarray trên chuột biểu hiện quá mức ΔFosB chỉ ra sự gia tăng của serine / threonine cyclin phụ thuộc kinase-5 (Cdk5), yếu tố hạt nhân kappa B (NF-κB), tiểu đơn vị glutin và glutam (Ang et al., 2001, Bibb, 2003). Không rõ làm thế nào những sự kiện phân tử này có thể ảnh hưởng đến độ dẻo và hình thành gai cột sống, mặc dù Cdk5 có vai trò trong việc tăng mật độ cột sống đuôi gai (Bibb, 2003, Cheung et al., 2006, Kumar et al., 2005, Norrholm et al., 2003), và các tiểu đơn vị GluR2 hoặc NF-κB có liên quan đến khớp thần kinh (Ang et al., 2001, Nestler, 2001, Đỉnh núi et al., 2003). Trong các nghiên cứu trong tương lai, chúng tôi dự định tập trung vào các mục tiêu sao chép và hạ nguồn tiềm năng khác của ΔFosB để xác định mức độ hoạt động của chúng dao động với sự tích lũy FosB sau hành vi tình dục lặp đi lặp lại.

Có một tài liệu rộng lớn quy định vai trò riêng biệt mà vỏ và cốt lõi của NAc đóng vai trò trong các hành vi có động lực (Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni & Di Chiara, 1999, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kalivas, 1995). Nghiên cứu trước đây trong phòng thí nghiệm của chúng tôi đã liên tục xác định các tác động tế bào của trải nghiệm tình dục trên lõi của accumbens (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert et al., 1997, Meisel et al., 1993), tạo cơ sở cho việc nhắm mục tiêu lõi NAc của chúng tôi trong nghiên cứu này. Phân tích của chúng tôi về mức độ giải phẫu của biểu hiện quá mức overFosB chỉ ra rằng mặc dù các mũi tiêm thực sự được nhắm vào lõi đuôi của NAc, biểu hiện FosB thường lan truyền theo phương pháp BNST. Mặc dù NAc đuôi và BNST rostral chắc chắn là các hạt nhân khác biệt về mặt giải phẫu, nhưng chúng không nhất thiết phải khác biệt về mặt chức năng vì cả hai khu vực điều chỉnh nhiều yếu tố cơ học chính cho các quá trình tạo động lực (ví dụ: Koob và cộng sự, 2004). Trong các nghiên cứu vi phân của chúng tôi về chuột đồng nữ (Kohlert et al., 1997), chúng tôi ghi nhận không có khả năng phân biệt các vị trí thăm dò BNST của rostral với các vị trí trong NAc đuôi về mức độ dopamine cơ bản, đáp ứng dopamine với tương tác tình dục với nam giới hoặc mô hình bảo tồn liên quan đến dopaminergic. Thay vì xem sự lây lan của nhiễm trùng vào BNST là vấn đề về phương pháp, những kết quả này hỗ trợ cho ý tưởng về sự liên tục chức năng giữa NAc và BNST.

Mặc dù chúng tôi đã chỉ ra rằng sự biểu hiện quá mức của ΔFosB ở chuột đồng là đủ để tạo ra một ưu tiên địa điểm có điều kiện để đáp ứng tình dục và tăng cường tương tác điều phối với nam giới, vẫn chưa biết liệu biểu hiện ΔFosB cũng là cần thiết cho những hậu quả hành vi của kinh nghiệm tình dục. Các nghiên cứu gần đây đã sử dụng virus AAV-unJunD, làm giảm phiên mã qua trung gian ΔFosB bằng cách dị hóa cạnh tranh với ΔFosB trước khi gắn vùng AP-1 trên gen (Winstanley et al., 2007). Bằng cách sử dụng AAV-ΔJunD để đánh sập phiên mã qua trung gian ΔFosB, chúng tôi hy vọng xác định xem FosB có cần thiết cho tính dẻo hành vi mà chúng tôi đã quan sát sau khi trải nghiệm hành vi tình dục, sẽ bổ sung cho kết quả nghiên cứu được trình bày ở đây. Nếu sự tích lũy FosB và việc kích hoạt các mục tiêu hạ nguồn tiếp theo của nó gây ra cả tính dẻo và hành vi của tế bào, thì việc hạ gục ΔFosB sẽ xóa bỏ các hiệu ứng này.

Go to:

Lời cảm ơn

Chúng tôi xin cảm ơn Amanda Mullins, Melissa McCurley và Chelsea Baker vì sự giúp đỡ của họ trong việc kiểm tra hành vi, điều hòa và xử lý mô. Công việc này được hỗ trợ bởi NIH cấp DA13680 (RLM) và MH51399 (EJN).

Go to:

dự án

  • Allen PB, Zachariou V, Svenningsson P, Lepore AC, Centemony D, Costa C, Rossi S, Bender G, Chen G, Feng J, Snyder GL, Bernardi G, Nestler EJ, Yan Z, Calabresi P, Greengard P. cho spinophilin và neurabin trong độ dẻo qua trung gian dopamine. Khoa học thần kinh. 2006;140: 897-911. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Cảm ứng yếu tố hạt nhân-kappaB trong hạt nhân accumbens bằng cách sử dụng cocaine mạn tính. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. Vai trò của dopamine trong nhân accumbens và striatum trong hành vi tình dục ở chuột cái. J Neurosci. 2001;21: 3236-3241. [PubMed]
  • Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Cảm ứng deltaFosB trong màu xám periaqueductal do căng thẳng thúc đẩy các phản ứng đối phó tích cực. Tế bào thần kinh. 2007;55: 289-300. [PubMed]
  • Bibb JA. Vai trò của Cdk5 trong việc truyền tín hiệu thần kinh, độ dẻo và lạm dụng thuốc. Thần kinh. 2003;12: 191-199. [PubMed]
  • Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, Mermelstein PG. Những thay đổi trong biểu hiện gen trong nhân accumbens và striatum sau kinh nghiệm tình dục. Gen hành vi não. 2005a;4: 31-44. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. Tổn thương 6-Hydroxydopamine ở chuột đồng cái (Mesocricetus auratus) xóa bỏ các tác động nhạy cảm của trải nghiệm tình dục đối với tương tác điều phối với con đực. Hành vi thần kinh. 2005b;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. Cảm ứng hành vi tình dục của c-Fos trong nhân accumbens và hoạt động vận động kích thích bằng amphetamine được nhạy cảm bởi kinh nghiệm tình dục trước đây ở chuột đồng Syria nữ. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Bradley KC, Mullins AJ, Meisel RL, Watts VJ. Kinh nghiệm tình dục làm thay đổi quá trình sản xuất AMP theo chu kỳ thụ thể D1 trong nhân tế bào của chuột đồng Syria nữ. Khớp thần kinh. 2004;53: 20-27. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Stellar JR. Biểu hiện c-Fos và deltaFosB bị thay đổi một cách khác biệt trong các tiểu vùng riêng biệt của vỏ hạt nhân ở những con chuột nhạy cảm với cocaine. Khoa học thần kinh. 2006;137: 773-780. [PubMed]
  • Cadoni C, Di Chiara G. Sự thay đổi đối ứng trong khả năng đáp ứng của dopamine trong vỏ và lõi của accumbens và trong caudate-caudate-putamen ở chuột nhạy cảm với morphin. Khoa học thần kinh. 1999;90: 447-455. [PubMed]
  • Carle TL, Ohqueri YN, Ohqueri YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Các cơ chế phụ thuộc và phụ thuộc đáng tin cậy cho sự mất ổn định của FosB: xác định các miền khử FosB và ý nghĩa đối với sự ổn định của DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chamberlin NL, Du B, de Lacalle S, CB hình nón. Vectơ virus tái tổ hợp adeno liên kết: sử dụng cho biểu hiện gen chuyển và dấu vết đường trước trong CNS. Brain Res. 1998;793: 169-175. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kháng nguyên mãn tính liên quan đến Fos: các biến thể ổn định của deltaFosB gây ra trong não bằng phương pháp điều trị mãn tính. J Neurosci. 1997;17: 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Điều chỉnh các protein tương tự FosB và FosB bằng phương pháp điều trị co giật bằng điện và cocaine. Mol Pharmacol. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Cheung ZH, Fu AK, Ip NY. Vai trò synap của Cdk5: hàm ý trong các chức năng nhận thức cao hơn và các bệnh thoái hóa thần kinh. Tế bào thần kinh. 2006;50: 13-18. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Tự DW. Sự biểu hiện quá mức của loại tế bào đặc biệt của DeltaFosB giúp tăng cường khuyến khích cocaine. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Di Chiara G, Tanda G, Cadoni C, Acquas E, Bassareo V, Carboni E. Homolog và sự khác biệt trong hành động của thuốc lạm dụng và một chất tăng cường thông thường (thực phẩm) trên truyền dopamine: một khuôn khổ diễn giải của cơ chế phụ thuộc thuốc. Adv Pharmacol. 1998;42: 983-987. [PubMed]
  • Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS. Những thay đổi mãn tính trong dẫn truyền thần kinh dopaminergic tạo ra sự gia tăng liên tục của protein giống như deltaFosB trong cả hai loài động vật gặm nhấm và linh trưởng. Eur J Neurosci. 1996;8: 365-381. [PubMed]
  • Harris GC, Hummel M, Wimmer M, Mague SD, Aston-Jones G. Độ cao của FosB trong hạt nhân trong quá trình kiêng cữ cưỡng bức tương quan với sự thay đổi khác nhau trong chức năng thưởng. Khoa học thần kinh. 2007;147: 583-591. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Hy vọng B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Điều chỉnh biểu hiện gen ngay lập tức và liên kết AP-1 trong nhân chuột chuột bằng cocaine mạn tính. Proc Natl Acad Sci Mỹ A. 1992;89: 5764-5768. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Hy vọng BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Cảm ứng phức hợp AP-1 kéo dài bao gồm các protein giống Fos bị thay đổi trong não bằng cocaine mạn tính và các phương pháp điều trị mãn tính khác. Tế bào thần kinh. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picci Nestler EJ. Biểu hiện của yếu tố phiên mã deltaFosB trong não kiểm soát độ nhạy cảm với cocaine. Thiên nhiên. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kohlert JG, Meisel RL. Kinh nghiệm tình dục làm nhạy cảm các hạt nhân liên quan đến giao phối accumbens phản ứng dopamine của chuột đồng Syria nữ. Behav Brain Res. 1999;99: 45-52. [PubMed]
  • Kohlert JG, Rowe RK, Meisel RL. Kích thích nội bào từ con đực làm tăng giải phóng dopamine ngoại bào từ các tế bào thần kinh được xác định bằng fluoro-vàng trong trung gian của chuột đồng cái. Horm Behav. 1997;32: 143-154. [PubMed]
  • Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B, Chen SA, Kenny PJ, Markou A, O'Dell LE, Parsons LH, Sanna PP. Cơ chế sinh học thần kinh trong quá trình chuyển đổi từ sử dụng ma túy sang phụ thuộc thuốc. Khoa học thần kinh và đánh giá sinh học. 2004;27: 739-749. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Tái cấu trúc Chromatin là một cơ chế chính dựa trên độ dẻo gây ra bởi cocaine trong striatum. Tế bào thần kinh. 2005;48: 303-314. [PubMed]
  • Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Cocaine gây ra sự hình thành gai cột sống trong D1 và D2 chứa các tế bào thần kinh gai trung bình chứa thụ thể dopamine trong nhân tế bào Proc Natl Acad Sci Mỹ A. 2006;103: 3399-3404. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Li Y, Kolb B, Robinson TE. Vị trí của những thay đổi dai dẳng do amphetamine gây ra trong mật độ gai gai trên các tế bào thần kinh gai trung bình trong nhân accumbens và caudate-putamen. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Quy định biểu hiện gen và phần thưởng cocaine của CREB và DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Thần kinh trung gian do thay đổi biểu hiện gen. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 3-17. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: một công tắc phân tử để thích ứng lâu dài trong não. Não Res Mol Não Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • McDaid J, Graham MP, Napier TC. Nhạy cảm do methamphetamine gây ra làm thay đổi pCREB và DeltaFosB một cách khác biệt trong toàn bộ mạch limbic của não động vật có vú. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Meisel RL, Trại DM, Robinson TE. Một nghiên cứu vi phân của dopamine bụng xuất hiện trong hành vi tình dục ở chuột đồng Syria nữ. Behav Brain Res. 1993;55: 151-157. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA. Điều kiện ưu tiên địa điểm ở chuột đồng nữ sau các cuộc gặp gỡ hung hăng hoặc tình dục. Hành vi vật lý. 1994;56: 1115-1118. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Thuốc đối kháng thụ thể Dopamine làm giảm sự ưa thích nơi có điều kiện sau hành vi tình dục ở chuột đồng nữ Syria. Eur J Pharmacol. 1996;309: 21-24. [PubMed]
  • Meisel RL, Mullins AJ. Kinh nghiệm tình dục ở động vật gặm nhấm nữ: cơ chế tế bào và hậu quả chức năng. Brain Res. 2006;1126: 56-65. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Mermelstein PG, Becker JB. Tăng dopamine ngoại bào trong nhân accumbens và striatum của chuột cái trong hành vi điều phối nhịp độ. Hành vi thần kinh. 1995;109: 354-365. [PubMed]
  • Mumberg D, Lucibello FC, Schuermann M, Muller R. Việc ghép các bản phiên mã fosB thay thế dẫn đến các mRNA biểu hiện khác nhau mã hóa các protein đối kháng chức năng. Gen Dev. 1991;5: 1212-1223. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. Một dạng FosB bị cắt ngắn tự nhiên có tác dụng ức chế hoạt động phiên mã của Fos / Jun. Ô. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Cơ sở phân tử của nghiện nhựa cơ bản lâu dài. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-128. [PubMed]
  • Nestler EJ. Cơ chế phiên mã của nghiện: vai trò của deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Cocaine gây ra sự phát triển của gai gai trong các hạt nhân accumbens phụ thuộc vào hoạt động của kinase phụ thuộc cyclin. Khoa học thần kinh. 2003;116: 19-22. [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Các nghiên cứu dược lý về việc điều chỉnh cảm ứng kháng nguyên mãn tính liên quan đến FOS bằng cocaine ở vùng vân và hạt nhân. J Pharmacol Ther Exp. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Oades RD, GM thứ sáu. Hệ thống tegmental bụng (A10): sinh học thần kinh. KHAI THÁC. Giải phẫu và kết nối. Brain Res. 1987;434(2): 117 – 165. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB trong nhân accumbens điều chỉnh hành vi và động lực của công cụ gia cố thực phẩm. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • MC đỉnh cao, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Biểu hiện cụ thể ở vùng não của một đột biến âm tính chi phối của c-Jun ở chuột biến đổi gen làm giảm độ nhạy cảm với cocaine. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, RR Mô hình khác biệt của cảm ứng DeltaFosB trong não bằng thuốc lạm dụng. Khớp thần kinh. 2008;62: 358-369. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Pfaus JG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Hoạt động tình dục làm tăng sự truyền dopamine trong nhân accumbens và striatum của chuột cái. Brain Res. 1995;693: 21-30. [PubMed]
  • Đâm RC, Kalivas PW. Amphetamine tạo ra sự gia tăng nhạy cảm trong cơ địa và dopamine ngoại bào tốt nhất là trong vỏ accumbens của chuột được tiêm cocaine nhiều lần. J Pharmacol Ther Exp. 1995;275: 1019-1029. [PubMed]
  • Đâm RC, Kalivas PW. Một mô hình mạch của sự biểu hiện của sự nhạy cảm hành vi với chất kích thích tâm thần giống như amphetamine. Brain Res Brain Res Rev. 1997a;25: 192-216. [PubMed]
  • Đâm RC, Kalivas PW. Cocaine lặp đi lặp lại sửa đổi cơ chế mà amphetamine giải phóng dopamine. J Neurosci. 1997b;17: 3254-3261. [PubMed]
  • Pierce RC, Kumaresan V. Hệ thống dopamine mesolimbic: con đường chung cuối cùng cho tác dụng củng cố của thuốc lạm dụng? Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 215-238. [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Cocaine tự quản làm thay đổi hình thái của đuôi gai và gai gai trong nhân accumbens và neocortex. Khớp thần kinh. 2001;39: 257-266. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Sửa đổi cấu trúc bền bỉ trong nhân accumbens và tế bào thần kinh vỏ não trước trán được sản xuất bởi kinh nghiệm trước đây với amphetamine. J Neurosci. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Thay đổi hình thái của đuôi gai và gai gai trong nhân accumbens và vỏ não trước trán sau khi điều trị lặp đi lặp lại với amphetamine hoặc cocaine. Eur J Neurosci. 1999a;11: 1598-1604. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Morphine làm thay đổi cấu trúc của các tế bào thần kinh trong nhân accumbens và neocortex của chuột. Khớp thần kinh. 1999b;33: 160-162. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Độ dẻo cấu trúc liên quan đến phơi nhiễm với thuốc lạm dụng. Neuropharmacology. 2004;47(Cung cấp 1): 33 – 46. [PubMed]
  • Tzschentke TM. Đo lường phần thưởng với mô hình ưu tiên địa điểm có điều kiện: đánh giá toàn diện về tác dụng của thuốc, tiến bộ gần đây và các vấn đề mới. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
  • Ulery PG, Nestler EJ. Điều chỉnh hoạt động phiên mã DeltaFosB bằng cách phosphoryl hóa Ser27. Eur J Neurosci. 2007;25: 224-230. [PubMed]
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Điều chỉnh sự ổn định của DeltaFosB bằng cách phosphoryl hóa. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carl Ảnh hưởng của DeltaFosB trong nhân tích tụ đối với hành vi liên quan đến phần thưởng tự nhiên. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB điều chỉnh bánh xe đang chạy. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Cảm ứng DeltaFosB ở vỏ não orbitofrontal làm trung gian dung nạp rối loạn chức năng nhận thức do cocaine. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Sói ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Chất kích thích tâm thần và dẻo thần kinh. Neuropharmacology. 2004;47(Cung cấp 1): 61 – 79. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Một vai trò thiết yếu cho DeltaFosB trong hạt nhân accumbens trong hành động morphin. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]