- NGHIÊN CỨU ĐẦY ĐỦ
- khoa trương giải trình - Để có khả năng phục hồi căng thẳng, cảm ơn DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 tháng 6; 13(6): Xuất bản trực tuyến 2010 Có thể 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Thảo mộc E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohqueri,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohqueri,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krish Nam,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 và Eric J. Nestler1
Thông tin tác giả ► Thông tin bản quyền và giấy phép ►
Phiên bản chỉnh sửa cuối cùng của nhà xuất bản của bài viết này có sẵn tại Nat Neurosci
Xem các bài viết khác trong PMC rằng quote bài báo được xuất bản.
Tóm tắt
Trái ngược với các tài liệu khổng lồ về các tác động căng thẳng lên não, người ta biết rất ít về các cơ chế phân tử của khả năng phục hồi, khả năng của một số cá nhân để thoát khỏi các tác động xấu của căng thẳng. HChúng tôi đã chỉ ra rằng yếu tố phiên mã, ΔFosB, làm trung gian cho một cơ chế thiết yếu của khả năng phục hồi ở chuột. Cảm ứng ΔFosB trong nhân accumbens, một khu vực thưởng cho não quan trọng, để đối phó với căng thẳng thất bại xã hội mãn tính là cần thiết và đủ cho khả năng phục hồi. Cảm ứng FosB cũng cần thiết cho khả năng của thuốc chống trầm cảm tiêu chuẩn, fluoxetine, để đảo ngược bệnh lý hành vi gây ra bởi thất bại xã hội. FosB tạo ra các hiệu ứng này thông qua việc tạo ra tiểu đơn vị thụ thể glutamate GlamR2 AMPA, làm giảm khả năng đáp ứng của nhân tế bào làm tăng tế bào thần kinh với glutamate và thông qua các protein synap khác. Cùng với nhau, những phát hiện này thiết lập một con đường phân tử mới, dựa trên cả khả năng phục hồi và hành động chống trầm cảm.
GIỚI THIỆU
Những người bị căng thẳng nghiêm trọng thể hiện các phản ứng khác nhau, với một số có thể vượt qua khủng hoảng trong khi những người khác phát triển tâm lý nghiêm trọng như trầm cảm hoặc rối loạn căng thẳng sau chấn thương (PTSD). Khả năng đối phó với các tình huống căng thẳng, tức là khả năng phục hồi, phụ thuộc vào sự phát triển của sự thích nghi hành vi và tâm lý thích hợp đối với căng thẳng mãn tính1,2. Các cấu trúc tâm lý thúc đẩy khả năng phục hồi bao gồm cam kết, kiên nhẫn, lạc quan và lòng tự trọng, cũng như khả năng điều chỉnh cảm xúc và phát triển hành vi xã hội thích ứng. Những đặc điểm này ngụ ý mạch thưởng của não, dường như là một yếu tố quyết định quan trọng cho sự xuất hiện của các kiểu hình bệnh lý và khả năng phục hồi3,4. Mối tương quan sinh học thần kinh của tính dễ bị tổn thương hoặc khả năng chống lại căng thẳng đã được xác định 2 ở người, nhưng mức độ mà chúng là nguyên nhân hoặc hậu quả của sự nhạy cảm vẫn chưa được biết5.
Trong số các mô hình gặm nhấm trầm cảm và PTSD hiện nay, căng thẳng thất bại xã hội mãn tính là một cách tiếp cận có giá trị về mặt đạo đức, gây ra sinh lý lâu dài6–8 và hành vi9–11 thay đổi, bao gồm tránh xã hội, anhedonia và các triệu chứng giống như lo lắng, liên quan đến việc kích hoạt một số mạch thần kinh và hệ thống hóa học thần kinh12–15. Việc bình thường hóa tránh xã hội bằng điều trị mãn tính, nhưng không cấp tính, chống trầm cảm làm cho nó trở thành một mô hình có giá trị để kiểm tra các khía cạnh của trầm cảm và PTSD ở người11,16. Một tỷ lệ đáng kể (~ 30%) của những con chuột bị đánh bại kinh niên tránh được hầu hết các di chứng tiêu cực về thất bại10, do đó cho phép điều tra thử nghiệm khả năng phục hồi. Trong khi việc tạo ra một số protein trong nhân accumbens (NAc), một phần thưởng não quan trọng, đã được chứng minh là rất quan trọng đối với việc thể hiện các hành vi giống như trầm cảm sau thất bại10,11,17,18, ít được biết đến về cơ sở phân tử của khả năng phục hồi qua trung gian của vùng não này. Ở đây, chúng tôi đã giải quyết câu hỏi này bằng cách tập trung vào ΔFosB, một yếu tố phiên mã gia đình Fos gây ra trong NAc bởi các loại thuốc lạm dụng, phần thưởng tự nhiên và một số loại căng thẳng19–21.
KẾT QUẢ
FosB trong NAc thúc đẩy khả năng phục hồi đối với căng thẳng thất bại xã hội
Chuột đực C57BL / 6J đã phải chịu mười ngày liên tiếp thất bại xã hội10,11và sau đó được phân tách thành các quần thể nhạy cảm và kiên cường dựa trên một biện pháp tránh xã hội (Hình. 1a), tương quan với một số hành vi giống như trầm cảm khác10. Chúng tôi đã tìm thấy sự gia tăng ΔFosB, được đo bằng hóa mô miễn dịch, trong NAc sau thất bại xã hội mãn tính (Hình 1b, c), với những con chuột kiên cường cho thấy cảm ứng lớn nhất của ΔFosB trong cả hai tiểu vùng NAc lõi và vỏ (Hình 1b, c). Hơn nữa, chúng tôi đã quan sát thấy mối tương quan chặt chẽ (p <0.01) giữa các mức ΔFosB và tương tác xã hội (r = 0.80, NAc shell; r = 0.85, NAc core; r = 0.86, toàn bộ NAc), cho thấy mức độ cảm ứng ΔFosB trong NAc có thể là một yếu tố quan trọng quyết định xem một con vật có biểu hiện kiểu hình nhạy cảm hay không. Phân tích Western blot của các phân tách NAc có chứa các tiểu vùng lõi và vỏ đã xác nhận cảm ứng ΔFosB chỉ ở những con chuột có khả năng phục hồi (xem Hình bổ sung 1).
IndFosB cảm ứng ở NAc do thất bại xã hội làm trung gian cho khả năng phục hồi
Để kiểm tra các hậu quả chức năng của cảm ứng ΔFosB, chúng tôi đã sử dụng chuột bitransgenic biểu hiện quá mức một cách rõ rệt FosB đặc biệt ở NAc trưởng thành và vây lưng22. Những con chuột này cho thấy xu hướng giảm phát triển tránh xã hội sau bốn hoặc mười ngày thất bại xã hội (Hình. 1d), do đó gợi ý rằng FosB thực hiện một hành động bảo vệ chống lại căng thẳng xã hội. Ngược lại, chúng tôi đã sử dụng chuột bitransgenic biểu hiện quá mức cJun, một đột biến cJun bị cắt không hoạt động phiên mã, đối kháng với hoạt động ΔFosB23,24. Trái ngược với những con chuột biểu hiện quá mức ΔFosB, những con chuột biểu hiện quá mức ΔcJun dễ bị thất bại xã hội mãn tính hơn so với những người bạn kiểm soát và thể hiện hành vi tránh tối đa sau những ngày thất bại của 4 (Hình. 1e). Chuột cJun cũng thể hiện sự bất động gia tăng trong một thử nghiệm bơi bắt buộc trong một ngày, cũng như giảm sự ưa thích sucrose, cả hai đều được hiểu là hành vi giống như trầm cảm gia tăng (Hình bổ sung 2a, b). Tuy nhiên, biểu hiện quá mức ΔFosB hoặc ΔcJun không làm thay đổi một số biện pháp cơ bản của hoạt động vận động hoặc hành vi giống như lo lắng (Hình bổ sung 2c). Cùng với nhau, những phát hiện này cho thấy rằng giảm hoạt động ΔFosB ở NAc và vây lưng làm giảm các phản ứng tích cực, thích nghi, được suy ra như là sự đối phó7Căng thẳng, căng thẳng mãn tính.
Giảm ΔFosB trong NAc thúc đẩy sự nhạy cảm với căng thẳng
Để hiểu rõ hơn về hành động của FosB sau khi bị căng thẳng mãn tính, chúng tôi đã sử dụng thời gian cách ly xã hội kéo dài trong tuổi trưởng thành, gây ra những bất thường giống như trầm cảm ở chuột25 và là một yếu tố nguy cơ chính cho trầm cảm lâm sàng. Chúng tôi đã quan sát thấy mức độ ΔFosB giảm trong NAc của chuột bị cô lập xã hội (Hình 2a, b). Chúng tôi cũng phát hiện ra rằng sự cô lập làm cho chuột dễ bị tổn thương xã hội hơn và sự tổn thương do sự cô lập này đã được đảo ngược hoàn toàn bằng cách biểu hiện quá mức một cách có chọn lọc ΔFosB trong NAc (Hình. 2c). Ngược lại, sự phong tỏa chức năng ΔFosB trong NAc, do sự biểu hiện quá mức của virus ΔJunD, ở những con chuột điều khiển trong nhóm đã thúc đẩy sự nhạy cảm với thất bại xã hội (Hình. 2c). ΔJunD, giống như cJun, là một đột biến cắt ngắn N-terminal hoạt động như một chất đối kháng âm tính chi phối của ΔFosB (Hình bổ sung 3)23. Những phát hiện này trực tiếp cho thấy mức độ cơ bản của ΔFosB trong NAc trong tình trạng dễ bị tổn thương do căng thẳng.
Ảnh hưởng của sự cô lập xã hội đối với FosB và khả năng dễ bị thất bại xã hội
Để nghiên cứu sự liên quan lâm sàng của những phát hiện này, nồng độ ΔFosB được đo trong các mẫu NAc của con người sau khi lấy được từ bệnh nhân trầm cảm và các biện pháp kiểm soát phù hợp rộng rãi. Chúng tôi đã tìm thấy giảm ~ 50% nồng độ ΔFosB ở bệnh nhân trầm cảm (Hình. 2d), hỗ trợ vai trò cho ΔFosB trong trầm cảm của con người. Những người bị trầm cảm được phân tích bao gồm các cá nhân bật hoặc tắt thuốc chống trầm cảm tại thời điểm họ qua đời (Bảng bổ trợ 1) và chúng tôi không tìm thấy mối tương quan giữa nồng độ ΔFosB và phơi nhiễm thuốc chống trầm cảm. Theo quan sát của chúng tôi rằng điều trị chống trầm cảm làm tăng nồng độ ΔFosB ở chuột NAc (xem bên dưới), những phát hiện này cho thấy rằng việc không tạo ra ΔFosB trong NAc có thể là yếu tố quyết định quan trọng đối với việc thiếu phản ứng chống trầm cảm ở người.
FosB trong NAc làm trung gian hành động chống trầm cảm
Điều trị chống trầm cảm mãn tính đảo ngược sự tránh né xã hội do thất bại được thấy ở những con chuột nhạy cảm11. Do đó, chúng tôi đã kiểm tra xem liệu cảm ứng ΔFosB trong NAc có thể là một cơ chế không chỉ cho khả năng phục hồi mà còn cho hành động chống trầm cảm. Chuột đối chứng không bị đánh bại được điều trị bằng fluoxetine trong ngày 20 cho thấy không có thay đổi nào trong hành vi xã hội, nhưng biểu hiện sự tích lũy ΔFosB trong vỏ NAc (Hình 3a, b) và cốt lõi (Hình bổ sung 4). Điều trị bằng Fluoxetine ở những con chuột nhạy cảm đã đảo ngược sự tránh né xã hội của chúng (Hình. 3a), như đã báo cáo trước đây, và tăng cường hơn nữa mức FosB trong NAc (Hình. 3b, Hình bổ sung 4).
Cảm ứng FosB trong NAc làm trung gian tác dụng chống trầm cảm của fluoxetine
Để trực tiếp kiểm tra sự liên quan của cảm ứng ΔFosB như vậy trong các tác động hành vi của fluoxetine, chúng tôi đã biểu hiện quá mức một mình ΔJunD hoặc GFP (như một biện pháp kiểm soát) trong NAc của những con chuột bị đánh bại trước đó. Một nửa số chuột trong mỗi nhóm sau đó được điều trị thêm ba tuần bằng fluoxetine hoặc xe. Đúng như dự đoán, việc điều trị bằng fluoxetine ở chuột biểu hiện quá mức GFP ở NAc cho thấy sự đảo ngược của việc tránh xã hội do thất bại xã hội kinh niên. Ngược lại, sự biểu hiện quá mức của ΔJunD đã ngăn chặn tác dụng điều trị này của fluoxetine (Hình. 3c), ủng hộ giả thuyết rằng cảm ứng ΔFosB trong NAc là cần thiết cho hành động chống trầm cảm. Ngoài ra, sự biểu hiện quá mức qua trung gian virus của ΔFosB trong chuột NAc đã tạo ra một tác dụng giống như thuốc chống trầm cảm đáng kể khi được đo bằng cách giảm thời gian bất động trong ngày 2 của bài kiểm tra bơi cưỡng bức (Hình bổ sung 5a). Phân tích sâu hơn về hành vi trong bài kiểm tra này cho thấy sự gia tăng ΔFosB gây ra trong cả bơi lội và leo núi (Bổ sung hình. 5bb d), các tính năng liên quan đến sự thay đổi trong cơ chế serotonergic và noradrenergic26. Thật thú vị, những con chuột biểu hiện quá mức ΔFosB trong NAc cho thấy thời gian bất động giảm vào ngày đầu tiên của bài kiểm tra, được hiểu là một hiệu ứng động lực (xem Phương pháp trực tuyến và Bổ sung Hình. 5e h).
Điều hòa thụ thể AMPA trong NAc làm trung gian khả năng phục hồi
FosB quy định phiên mã của nhiều gen trong NAc24,27. Một gen mục tiêu được thiết lập là tiểu đơn vị thụ thể glutamate AMPA GlamR2: chuột biểu hiện quá mức ΔFosB trong NAc có mức độ tăng của GlamR2, không ảnh hưởng đến các tiểu đơn vị thụ thể glutamate khác22. Sự điều chỉnh chọn lọc này của GlamR2 trong NAc có liên quan đến việc tăng cường thuốc và phần thưởng tự nhiên22,28. Để giải quyết khả năng điều chế của GlamR2 cũng góp phần vào hành động ủng hộ khả năng phục hồi của ΔFosB, chúng tôi đã nghiên cứu biểu hiện của GlamR2 ở NAc sau thất bại xã hội kinh niên. Những con chuột dễ bị nhiễm bệnh cho thấy sự giảm đáng kể nồng độ GlamR2 ở vùng não này so với nhóm chứng, trong khi những con chuột có khả năng phục hồi cho thấy mức độ GlamR2 tăng (Hình. 4a). Mặc dù cơ chế ngăn chặn sự biểu hiện của GlamR2 ở những con chuột nhạy cảm vẫn chưa được biết đến, nhưng cảm ứng của GlamR2 được thấy ở những con chuột có khả năng phục hồi dường như phản ánh tác dụng trực tiếp của BFosB đối với gen GlamR2, bởi vì chúng tôi đã tìm thấy sự gắn kết của BFosB phản ứng miễn dịch nhiễm sắc thể (ChIP) (Hình. 4b) và PCR định lượng (qPCR) cho thấy sự cảm ứng bền vững của mức độ mRNA của GlamR2 trong NAc của những con chuột kiên cường (Hình. 4c), tương đương với cảm ứng bền vững của ΔFosB. Điều thú vị là, GlamR1 được điều hòa ngược lại sau thất bại xã hội: chúng tôi quan sát thấy biểu hiện tăng lên ở những con chuột nhạy cảm và giảm biểu hiện ở những con chuột kiên cường (Hình. 4a). Tuy nhiên, không có sự thay đổi tương ứng nào được nhìn thấy trong biểu hiện mRNA của GlamR1, cho thấy các cơ chế sau dịch mã. Ngoài ra, điều trị bằng fluoxetine mãn tính ở những con chuột không bị đánh bại đã làm tăng nồng độ GlamR2 trong NAc (Hình. 4d) và phân tích mô NAc sau khi chết của con người từ những bệnh nhân bị trầm cảm cho thấy mức độ GlamR2 giảm so với nhóm chứng (Hình. 4e). Không có thay đổi về mức độ GlamR1 được phát hiện (Hình. 4e).
Khả năng phục hồi, tác dụng chống trầm cảm của GlamR2 trong NAc
Sự hiện diện của GlamR2 có ảnh hưởng sâu sắc đến các thụ thể AMPA: Các thụ thể AMPA thiếu GlamR2 là Ca2+có thể điều chỉnh được và hiển thị độ dẫn của thụ thể lớn hơn và dòng điện chỉnh lưu mạnh vào bên trong, so với các thụ thể có chứa GlamR229. Do đó, để bổ sung cho kết quả sinh hóa của chúng tôi, chúng tôi đã thực hiện các bản ghi kẹp điện áp toàn tế bào của các tế bào thần kinh gai trung bình ở NAc của chuột không bị đánh bại và sau thất bại xã hội ở cả động vật có khả năng phục hồi và nhạy cảm. Mối quan hệ hiện tại - điện áp của dòng điện sau synap kích thích qua trung gian AMPA (EPSCs) cho thấy sự cải chính vào bên trong lớn hơn đáng kể ở những con chuột nhạy cảm (Hình. 5a về c) so với các biện pháp kiểm soát, phù hợp với tỷ lệ tăng của GlamR1: GlamR2 được thấy trong các điều kiện này. Mặc dù mức độ chỉnh lưu trong các tế bào được ghi nhận từ những con chuột nhạy cảm là khác nhau, chúng tôi đã quan sát thấy một sự thay đổi đáng kể trong chỉnh lưu so với cả nhóm kiểm soát và khả năng phục hồi. Tính nhất quán của phát hiện này được chỉ ra bởi thực tế là mức độ chỉnh lưu của tất cả các tế bào từ những con chuột nhạy cảm vượt quá giá trị trung bình nhìn thấy đối với các tế bào điều khiển. Ngoài ra, chúng tôi thấy rằng mức độ cải chính có liên quan gián tiếp đến sự tránh né xã hội (Hình. 5d), gợi ý rằng những thay đổi trong tỷ lệ GlamR1: GlamR2 có thể phần nào thúc đẩy hành vi này. Để xác nhận mức độ phổ biến lớn hơn của các thụ thể thiếu GlamR2 ở những con chuột nhạy cảm, chúng tôi đã ủ các lát cắt từ những con chuột đối chứng và nhạy cảm với 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), một thuốc chẹn chọn lọc của các loại thụ thể AMR2. Các EPSC gợi lên trong các tế bào thần kinh được ghi nhận từ những con chuột nhạy cảm (Hình. 5eọt f) đã giảm đáng kể bởi NASPM, chứng minh rằng các thụ thể AMPA thiếu GlamR2 đóng góp nhiều hơn đáng kể vào việc truyền glutamatergic ở chuột nhạy cảm so với nhóm chứng. Đáng chú ý, tác dụng của NASPM ở những con chuột nhạy cảm ít hơn dự đoán khi xem xét sự thay đổi lớn hơn được quan sát thấy trong cải chính. Sự khác biệt này, tuy nhiên, không phải là chưa từng có30 và có thể là kết quả của các sửa đổi sau dịch mã hoặc các tương tác protein-protein liên quan đến GlamR2 (xem Thảo luận), hoặc đơn giản là mức độ phơi nhiễm của NASPM. Sự gia tăng do căng thẳng trong cải chính hướng nội quan sát thấy ở những con chuột nhạy cảm không có ở những con chuột kiên cường (Hình .. 5a d), phù hợp với sự suy giảm quan sát thấy trong GlamR1 và tăng trong GlamR2 trong các điều kiện này. Tuy nhiên, chúng tôi không thấy sự giảm sút trong cải chính hướng nội ở những con chuột có khả năng phục hồi so với các biện pháp kiểm soát (xem Thảo luận).
Thành phần thụ thể AMPA được quy định khác nhau ở chuột nhạy cảm và đàn hồi
Tác dụng chống trầm cảm của phong tỏa thụ thể AMPA ở NAc
Những dữ liệu này cho thấy rằng chức năng thụ thể AMPA tăng (tăng tỷ lệ GlamR1: GlamR2) ở NAc của những con chuột nhạy cảm sẽ thúc đẩy sự tránh né xã hội, trong khi chức năng AMPA giảm (giảm tỷ lệ GlamR1: GlamR2). Để kiểm tra giả thuyết này, chúng tôi đã truyền trực tiếp chất đối kháng thụ thể AMPA NBQX vào NAc của những con chuột bị đánh bại ngay trước khi thử nghiệm tránh xã hội. NBQX tăng thời gian tương tác xã hội (Hình. 4f), chứng minh rằng sự phong tỏa đầu vào kích thích nhanh vào NAc phản đối biểu hiện của tác động xấu này của căng thẳng xã hội mãn tính. NBQX không làm thay đổi hoạt động vận động nói chung (Hình bổ sung 6). Ngoài ra, tác dụng giống như thuốc chống trầm cảm của một lần tiêm truyền NBQX đối với việc tránh xã hội là lâu dài khi những con chuột được thử nghiệm lại một tuần sau đó cho thấy sự tăng cường hơn nữa của tương tác xã hội.
Tiếp theo, chúng tôi đã biểu hiện quá mức một cách có chọn lọc GlamR2 ở NAc của những con chuột nhạy cảm. Biểu hiện của GlamR2 đã đảo ngược hoàn toàn sự tránh né xã hội do thất bại xã hội kinh niên (Hình. 4g), ủng hộ quan điểm cho rằng việc tái cấu trúc của GlamR2 trong NAc là một cơ chế chính của khả năng phục hồi. Điều thú vị là, tác dụng của biểu hiện quá mức của GlamR2 vẫn tồn tại trong ít nhất là 10 sau phẫu thuật (Hình. 4g) khi biểu hiện GlamR2 qua trung gian virus đã hoàn toàn tan biến. Ngược lại, ở những con chuột kiên cường, sự biểu hiện quá mức của phiên bản chưa được chỉnh sửa của GlamR2, GlamR2Q, giống như GlamR1 trong các nghiên cứu chức năng, khiến chuột dễ bị thất bại xã hội hơn (Hình 4g), ủng hộ quan điểm rằng chức năng thụ thể AMPA tăng trong NAc góp phần vào tính nhạy cảm.
SC1, một mục tiêu FosB khác, cũng là một trung gian của khả năng phục hồi
Để xác định các gen mục tiêu ΔFosB bổ sung có khả năng phục hồi, chúng tôi đã so sánh các bộ dữ liệu mảng biểu hiện gen thu được từ NAc của chuột bitransgenic biểu hiện quá mức FosB và từ chuột C57Bl / 6J sau khi thất bại xã hội mãn tính.10,24. Hình. 6a cho thấy sự trùng lặp đáng kể (> 75%) giữa các gen được tạo ra trong NAc cả theo ΔFosB và khả năng phục hồi. Trong số các gen này (được liệt kê trong Bảng bổ trợ 2), chúng tôi đã chọn để phân tích thêm SC1, dựa trên mức độ cảm ứng của nó trong cả khả năng phục hồi và khi biểu hiện FosB. SC1, còn được gọi là Sparc (protein được tiết ra, có tính axit, giàu cysteine) giống như 1 hoặc hevin, là một phân tử ma trận chống dính được biểu hiện cao trong não người trưởng thành, nơi nó được định vị trong mật độ sau synap và được liên kết trong synap độ dẻo31. Để đánh giá trực tiếp vai trò tiềm năng của SC1 trong khả năng phục hồi, chúng tôi đã thể hiện quá mức SC1 ở NAc của những con chuột nhạy cảm. SC1 đã đảo ngược đáng kể sự tránh né xã hội do thất bại xã hội kinh niên (Hình. 6b). Sự biểu hiện quá mức của SC1 cũng gây ra tác dụng giống như thuốc chống trầm cảm trong ngày 2 của bài kiểm tra bơi bắt buộc chuột (Hình. 6c và Bổ sung Hình. 7a C), nhưng không có tác dụng đối với hoạt động vận động cơ bản và các hành vi liên quan đến lo âu (Hình bổ sung 7d trên g). Ngoài ra, chúng tôi đã tìm thấy một xu hướng mạnh mẽ về việc giảm nồng độ SC1 trong mô NAc sau khi chết của bệnh nhân bị trầm cảm (Hình. 6d).
Tác dụng chống co thắt, chống trầm cảm của SC1 trong NAc
THẢO LUẬN
Các kết quả của nghiên cứu này cung cấp bằng chứng đầu tiên về sự thích nghi phân tử xảy ra trong các tế bào thần kinh gai trung bình của NAc, tạo ra các phản ứng kiên cường đối với căng thẳng mãn tính và góp phần vào hiệu quả điều trị của điều trị chống trầm cảm mãn tính. Chúng tôi cho thấy rằng mức độ cơ bản của ΔFosB trong NAc xác định mức độ dễ bị tổn thương ban đầu của một cá nhân đối với căng thẳng thất bại xã hội và mức độ cảm ứng ΔFosB trong phản ứng với căng thẳng mãn tính xác định phản ứng nhạy cảm với khả năng phục hồi đối với căng thẳng đó. Chúng tôi cho thấy thêm rằng sự đảo ngược thành công các bất thường về hành vi gây ra ở động vật nhạy cảm bằng cách sử dụng fluoxetine mãn tính đòi hỏi phải sử dụng thuốc ΔFosB trong vùng não này. Những phát hiện này chứng minh rằng cảm ứng ΔFosB trong NAc là cả một cơ chế cần thiết và đủ về khả năng phục hồi và phản ứng chống trầm cảm. Việc tìm thấy nồng độ ΔFosB thấp hơn trong NAc của người bị trầm cảm hỗ trợ sự liên quan của những quan sát này trong mô hình chuột với trầm cảm lâm sàng. FosB điều chỉnh chức năng NAc bằng cách tạo ra hoặc kìm nén nhiều gen mục tiêu24,27. Chúng tôi xác định hai trong số các gen mục tiêu của nó, tiểu đơn vị thụ thể AMPA là GlamR2 và SC1, một protein ma trận ngoại bào và trực tiếp đưa chúng vào khả năng phục hồi đối với căng thẳng thất bại xã hội.
Vai trò ủng hộ như vậy đối với ΔFosB trong bối cảnh căng thẳng kinh niên là điều thú vị khi có nhiều bằng chứng cho sự tham gia của ΔFosB trong việc điều chỉnh các phản ứng đối với các loại thuốc lạm dụng và các phần thưởng tự nhiên như thực phẩm, tình dục và tập thể dục19. FosB được tạo ra trong NAc bởi các phần thưởng tự nhiên và thuốc, và tăng phản ứng bổ ích cho các kích thích này. Do đó, nó được coi là một trung gian của một số khía cạnh của nghiện ma túy. Những phát hiện hiện tại trong các mô hình căng thẳng cung cấp cái nhìn sâu sắc mới về vai trò của protein này trong việc điều chỉnh hành vi cảm xúc phức tạp. Trong điều kiện bình thường, FosB được biểu thị ở mức cao nhất trong NAc so với tất cả các vùng não khác19. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng mức độ ΔFosB trong NAc đóng vai trò quan trọng trong việc thiết lập mức độ động lực của một cá nhân và trong việc định hướng các hành vi có động lực theo hướng kích thích bổ ích nổi bật. Việc loại bỏ kích thích môi trường trong quá trình cách ly kéo dài làm giảm mức cơ bản ΔFosB trong NAc của chuột, làm giảm động lực của chúng và tăng tính dễ bị tổn thương trước căng thẳng xã hội mãn tính, như chúng tôi trình bày ở đây. Sự giảm mức độ ΔFosB được quan sát thấy ở NAc sau khi chết của bệnh nhân trầm cảm phù hợp với giả thuyết này, và cho thấy vai trò của ΔFosB trong động lực suy giảm và phần thưởng được thấy ở nhiều người bị trầm cảm. Ngược lại, khả năng tạo ra ΔFosB trong NAc để đối phó với căng thẳng mãn tính cho phép một cá nhân tăng cường động lực và phần thưởng tự nhiên bất chấp căng thẳng đang diễn ra, một giả thuyết phù hợp với quan điểm hiện tại về khả năng phục hồi ở người1,2. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng việc sử dụng ΔFosB trong NAc do tiếp xúc lâu dài với các loại thuốc lạm dụng, có cường độ lớn hơn nhiều so với mức độ căng thẳng hoặc phần thưởng tự nhiên19, dẫn đến một mức độ bệnh lý của động lực tăng cường theo cách làm hỏng mạch thưởng cho thuốc kích thích mạnh hơni.
Rõ ràng, các tính năng cụ thể của giả thuyết này đòi hỏi phải điều tra thêm. Cảm ứng ΔFosB trong NAc do căng thẳng mãn tính hoặc do fluoxetine có thể được dự kiến sẽ làm tăng phần thưởng thuốc. Thật vậy, sự chán nản của trầm cảm và nghiện ngập đã được thiết lập tốt ở người, và sự nhạy cảm chéo giữa các loại thuốc lạm dụng và căng thẳng đã được chứng minh ở loài gặm nhấm32–34. Mặt khác, trầm cảm và nghiện ngập đều là những hội chứng rất phức tạp, không đồng nhất và hầu hết những người bị trầm cảm không bị nghiện và ngược lại. Hơn nữa, fluoxetine không gây ảnh hưởng rõ rệt đến phản ứng thuốc ở động vật, cũng không phải là một phương pháp điều trị nghiện hiệu quả ở những người nghiện không bị trầm cảm. Phù hợp với sự phức tạp này, chúng tôi đã phát hiện ra rằng những con chuột nhạy cảm, không phải là những con chuột kiên cường, trong mô hình thất bại xã hội cho thấy phản ứng tăng cường đối với các loại thuốc lạm dụng10. Điều này sẽ gợi ý rằng tính dễ bị tổn thương tăng cường của những con chuột nhạy cảm với các loại thuốc lạm dụng được trung gian thông qua nhiều sự thích nghi khác gây ra ở NAc và các nơi khác, như một ví dụ, BDNF, được tạo ra trong các cơ chế nhạy cảm, không kiên cường, chuột trong NAc và tăng cường cơ chế khen thưởng thuốcxem 10.
Giải thích rằng FosB thúc đẩy các khía cạnh của nghiện, trong khi thúc đẩy khả năng phục hồi đối với căng thẳng, không có gì đáng ngạc nhiên khi các mối quan hệ phức tạp được quan sát giữa vai trò của một protein nhất định trong NAc trong nghiện mô hình so với mô hình trầm cảm. Một số protein (ví dụ, BDNF) thúc đẩy phản ứng với các loại thuốc lạm dụng và gây căng thẳng, trong khi nhiều protein khác gây ra tác dụng ngược trong hai điều kiện sau: ví dụ CREB trong NAc tạo ra kiểu hình trầm cảm, nhưng phản ứng cùn đối với thuốc lạm dụng xem 4,10.
Những phát hiện này nhấn mạnh sự cần thiết phải nghiên cứu thêm trong việc phân định nền tảng phân tử của hành vi cảm xúc phức tạp và tầm quan trọng của việc sử dụng phạm vi thử nghiệm hành vi rộng nhất có thể trong các cuộc điều tra như vậy. Kết quả cũng chỉ ra rằng, như mong đợi, một mình osFosB không thể giải thích đầy đủ các hiện tượng trầm cảm và nghiện ngập, thay vào đó, nó là một yếu tố điều chỉnh chính của các cơ chế khen thưởng phụ thuộc NAc và do đó rất quan trọng trong việc điều hòa các khía cạnh nhất định của cả hai điều kiện.
Tuy nhiên, một cảnh báo chính của cuộc thảo luận này là các loại tế bào khác nhau trong NAc trong đó ΔFosB được gây ra trong các mô hình căng thẳng và nghiện. Thuốc lạm dụng và phần thưởng tự nhiên gây ra ΔFosB chủ yếu trong phân lớp của các tế bào thần kinh gai trung bình trong NAc thể hiện D1 thụ thể dopamine19,22, trong khi căng thẳng gây ra ΔFosB gần như bằng nhau trong D1 và D2 tế bào thần kinh gai trung bình chứa thụ thể20. Cảm ứng khác biệt này có thể có các hậu quả chức năng đáng kể, vì khả năng ΔFosB để tăng cường phần thưởng đã được hiển thị cho D1 chỉ tế bào thần kinh19.
Việc xác định GlamR2 là một gen mục tiêu liên quan đến việc làm trung gian cho hiệu ứng phục hồi của ΔFosB làm sáng tỏ những điều cần cân nhắc này. Chúng tôi cho thấy rằng sự nhạy cảm ở chuột và trầm cảm ở người, có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ GlamR1: GlamR2 ở NAc, cho thấy sự kích thích tế bào thần kinh gai trung bình tăng lên khi đáp ứng với glutamate.
NAc nhận đầu vào glutamatergic từ một số vùng não, đặc biệt là vỏ não trước trán, amygdala và đồi hải mã35. Đầu vào glutamatergic như vậy điều chỉnh hóa trị và sự mặn mà của các kích thích bổ ích và chống đối và do đó kiểm soát hành vi có động lực36–38. Các nghiên cứu gần đây phù hợp với giả thuyết của chúng tôi rằng tính dễ bị kích thích NAc có thể thúc đẩy sự tổn thương do căng thẳng. Căng thẳng bơi cưỡng bức làm tăng sức mạnh synap và chức năng thụ thể AMPA trong NAc39, trong khi truyền glutamate vào NAc làm giảm hành vi bơi trong thử nghiệm bơi cưỡng bức, một hiệu ứng giống như trầm cảm40. Tổng quát hơn, việc bắn NAc tăng lên mã hóa các trạng thái gây khó chịu trong một số mô hình động vật41. Thay đổi trong hoạt động NAc đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị trầm cảm nặng42 và trong các lực lượng đặc biệt, các binh sĩ được lựa chọn trước và được huấn luyện để trở nên kiên cường khi đối mặt với chấn thương nặng43. Tương tự như vậy, kích thích não sâu của vỏ não phụ thế hệ hoặc NAc (mục tiêu chính của vỏ não phụ), một biện pháp can thiệp được cho là làm giảm tính dễ bị kích thích của vùng não bị kích thích, làm giảm các triệu chứng trầm cảm ở bệnh nhân chịu lửa điều trị3,44.
Giống như các mô hình căng thẳng, tăng đáp ứng glutamatergic trong NAc cũng có liên quan đến nghiện ma túy30,45–47. Điều này bao gồm sự gia tăng các thụ thể AMPA thiếu GlamR2 ở vùng não này30,47, tương tự như những gì chúng tôi báo cáo ở đây về tính nhạy cảm căng thẳng. Cùng với nhau, những quan sát này nâng cao khả năng thú vị là việc truyền glutamatergic tăng cường trong NAc thúc đẩy tính dễ bị tổn thương đối với cả nghiện và trầm cảm. Sự thay đổi ngược lại, đó là, tỷ lệ GlamR1: GlamR2 giảm, được trình bày ở đây trong NAc của những con chuột kiên cường, cho thấy rằng chức năng glutamatergic giảm có thể bảo vệ chống lại các tác động xấu của căng thẳng mãn tính. Điều này phù hợp với các quan sát làm tăng hoạt động của GlamR2, hoặc giảm hoạt động của GlamR1, trong NAc giúp tăng cường phần thưởng và động lực28,37,48. Khả năng của fluoxetine gây ra biểu hiện tương tự của GlamR2 trong NAc làm tăng khả năng giảm sự bảo tồn glutamate của vùng não này cũng có thể góp phần vào các phản ứng chống trầm cảm. Thật vậy, chúng tôi chỉ ra rằng sự ức chế chức năng thụ thể AMPA trong NAc tạo ra một phản ứng giống như thuốc chống trầm cảm mạnh mẽ và tồn tại lâu dài.
Mặc dù những thay đổi mà chúng tôi chứng minh trong biểu hiện thụ thể AMPA ở NAc của chuột nhạy cảm phù hợp với các quan sát điện sinh lý của chúng tôi, những thay đổi quan sát được trong khả năng phục hồi lại phức tạp hơn. Chúng tôi đã không thu được bằng chứng điện sinh lý cho việc giảm các thụ thể AMPA thiếu GlamR2 ở NAc của chuột có khả năng phục hồi so với nhóm chứng. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng khả năng phục hồi của GlamR2 qua trung gian ΔFosB chỉ là một trong nhiều sự thích nghi xảy ra trong NAc ảnh hưởng đến việc truyền glutamatergic và trong khi sự thích ứng này đủ để đảo ngược chức năng thụ thể AMPA quá mức, nó không gây ra thay đổi. Ở hướng ngược lại. Thật vậy, dữ liệu của chúng tôi tiết lộ quy định phức tạp về truyền glutamatergic ở NAc sau căng thẳng thất bại xã hội mãn tính. Những thay đổi ngược lại trong biểu hiện của GlamR1 ở vùng não này về tính nhạy cảm và khả năng phục hồi không được nhìn thấy ở cấp độ mRNA, cũng như mức độ giảm của GlamR2 giảm ở mức độ mRNA. Điều này phù hợp với các sửa đổi sau dịch mã, bao gồm các thay đổi trong buôn bán thụ thể AMPA, cũng đóng một vai trò quan trọng, như đã thấy trong các mô hình lạm dụng thuốc30,47.
Sự điều tiết phức tạp của việc truyền glutamatergic ở NAc do căng thẳng mãn tính được nhấn mạnh bởi phát hiện của chúng tôi về SC1 như là một gen mục tiêu khác của ΔFosB, giống như cảm ứng của GlamR2, làm trung gian khả năng phục hồi. SC1 được biết là để điều chỉnh độ dẻo synap31. Do đặc tính chống dính của nó, cảm ứng SC1 trong NAc có thể dẫn đến một môi trường dễ dàng hơn cho những thay đổi cấu trúc đi kèm với độ dẻo ở các khớp thần kinh glutamatergic có vẻ rất quan trọng đối với khả năng phục hồi. Ví dụ, bằng chứng gần đây cho thấy việc loại bỏ ma trận ngoại bào cho phép khuếch tán các thụ thể AMPA và do đó thúc đẩy tính dẻo của synap49.
Tóm lại, kết quả của chúng tôi ủng hộ một kế hoạch trong đó ΔFosB trong NAc làm trung gian khả năng phục hồi khi đối mặt với căng thẳng mãn tính một phần bằng cách tạo ra một dạng dẻo khớp chống lại việc học tập liên kết tiêu cực mạnh xảy ra ở những con chuột nhạy cảm. Ví dụ, sự gia tăng các thụ thể AMPA thiếu GlamR2 trong NAc, mà chúng ta thấy ở những con chuột nhạy cảm, đã được chứng minh là làm trầm trọng thêm các phản ứng với các dấu hiệu liên quan đến cocaine thúc đẩy sự thèm thuốc và tái nghiện trong các mô hình nghiện30,47. Ngược lại, việc làm giảm giai điệu glutamatergic ở những con chuột kiên cường, thông qua việc tăng cường GlamR2 và có lẽ là gây ra SC1, có thể tạo ra một kích thích nổi bật, như một con chuột mới trong mô hình thất bại xã hội, ít có khả năng kích hoạt tế bào thần kinh NAc hành vi được định hướng để tiếp tục mặc dù căng thẳng. Mảng gen của chúng tôi cho thấy khả năng có sự tham gia của nhiều mục tiêu bổ sung của ΔFosB cũng góp phần vào khả năng phục hồi. Vai trò chủ đạo của ΔFosB và các mục tiêu của nó trong khả năng thích ứng tích cực với căng thẳng mãn tính của một cá nhân làm tăng các con đường mới về cơ bản cho sự phát triển của các phương pháp điều trị chống trầm cảm mới.
PHƯƠNG PHÁP
Phương pháp và tài liệu tham khảo liên quan có sẵn trong phiên bản trực tuyến của bài báo tại http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Vật liệu bổ sung
Bổ sung
Nhấp vào đây để xem.(1024K, tài liệu)
Nhấp vào đây để xem.(136K, pdf)
Lời cảm ơn
Công trình này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia và bởi một liên minh nghiên cứu với AstraZeneca. Chúng tôi cảm ơn các Tiến sĩ. P. McKinnon và H. Russell cho món quà hào phóng của cDNA SC1. Chúng tôi cũng cảm ơn I. Mê cung, Tiến sĩ. R. Oosting, S. Gautron và D. Vialou để thảo luận và nhận xét hữu ích về bản thảo.
Chú thích
Sự đóng góp của tác giả VV và EJN chịu trách nhiệm thiết kế nghiên cứu tổng thể. QL và VV đã thiết kế, tiến hành và phân tích các thí nghiệm RNA và ChIP. AJ Robison đã thiết kế, tiến hành và phân tích các nghiên cứu điện sinh lý. HEC và VV đã thiết kế và thực hiện các thí nghiệm dược lý NBQX. QL, DMD, ELW và VV đã thực hiện các ca phẫu thuật lập thể. YNO đã nhân bản cDNA SC1 vào vector HSV. YHO đã thực hiện xét nghiệm AP1 luciferase. QL, DMD, DW và VV đã thiết kế và tiến hành các thí nghiệm cách ly xã hội. VV, ELW và AJ Rush đã thực hiện các xét nghiệm thất bại xã hội và định lượng hóa mô miễn dịch. SI, QL, BW, và VV đã thực hiện và phân tích phẫu thuật chuột và thử nghiệm bơi bắt buộc. EM và RN đã cung cấp các vec tơ virus cho quá trình chuyển gen. MAS, VK và OB đã đào tạo VV về thất bại xã hội và phân tích sinh hóa và cung cấp kiểm soát chất lượng đối với dữ liệu thất bại xã hội. SG và CAT đã cung cấp mô não sau khi chết của con người. VV và EJN đã viết bài báo với sự giúp đỡ của các tác giả khác.
tác giả thông tin In lại và thông tin cấp phép có sẵn tại www.nature.com/reprints.
thêm vào Thông tin bổ sung được liên kết với phiên bản trực tuyến của bài báo tại www.nature.com/natureneuroscience/.
dự án
KHAI THÁC. McEwen BS. Sinh lý học và sinh học thần kinh của căng thẳng và thích ứng: vai trò trung tâm của não. Physiol Rev. 1; 2007: 87 XN 873. [PubMed]
KHAI THÁC. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Tâm lý học và di truyền phân tử của khả năng phục hồi. Nat Rev Neurosci. 2; 2009: 10 tầm 446. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Ressler KJ, Mayberg HS. Nhắm mục tiêu các mạch thần kinh bất thường trong tâm trạng và rối loạn lo âu: từ phòng thí nghiệm đến phòng khám. Nat Neurosci. 3; 2007: 10 tầm 1116. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. KRGAN V, Nestler EJ. Sinh học thần kinh phân tử của trầm cảm. Thiên nhiên. 4; 2008: 455 tầm 894. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Phát triển một chương trình nghị sự cho các nghiên cứu tịnh tiến về khả năng phục hồi và tính dễ bị tổn thương sau khi tiếp xúc với chấn thương. Ann NY Acad Sci. 5; 2006: 1071 tầm 379. [PubMed]
KHAI THÁC. Tornatzky W, Miczek KA. Suy giảm lâu dài của nhịp sinh học tự trị sau khi căng thẳng xã hội gián đoạn ngắn. Hành vi vật lý. 6; 1993: 53 tầm 983. [PubMed]
KHAI THÁC. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Động lực học tạm thời của phản ứng căng thẳng. Neurosci Biobehav Rev. 7; 1997: 21 XN 775. [PubMed]
KHAI THÁC. De Kloet ER. Hormone và não căng thẳng. Ann NY Acad Sci. 8; 2004: 1018 tầm 1. [PubMed]
KHAI THÁC. Rygula R, et al. Anhedonia và thâm hụt động lực ở chuột: tác động của căng thẳng xã hội mãn tính. Hành vi Brain Res. 9; 2005: 162 tầm 127. [PubMed]
KHAI THÁC. KRGAN V, et al. Thích ứng phân tử cơ bản tính nhạy cảm và khả năng chống lại thất bại xã hội trong các khu vực thưởng cho não. Tế bào. 10; 2007: 131 tầm 391. [PubMed]
KHAI THÁC. Berton O, et al. Vai trò thiết yếu của BDNF trong con đường dopamine mesolimbic trong căng thẳng thất bại xã hội. Khoa học. 11; 2006: 311 tầm 864. [PubMed]
KHAI THÁC. Thủy triều JW, Miczek KA. Mua lại cocaine tự quản sau căng thẳng xã hội: vai trò của accumbens dopamine. Tâm sinh lý học (Berl) 12; 1997: 130 XN 203. [PubMed]
KHAI THÁC. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Ánh xạ phản ứng của não đối với căng thẳng xã hội ở loài gặm nhấm với biểu hiện c-fos: một đánh giá. Nhấn mạnh. 13; 2002: 5 tầm 3. [PubMed]
KHAI THÁC. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Biểu hiện khác biệt của c-fos mRNA trong các tế bào thần kinh của chuột đồng đực tiếp xúc với thất bại cấp tính hoặc mãn tính. J Neuroendocrinol. 14; 1999: 11 tầm 547. [PubMed]
KHAI THÁC. Becker C và cộng sự. Tăng cường mức độ ngoại bào của vật liệu giống như cholecystokinin trong một mô hình dự đoán về sự thất bại xã hội ở chuột. J Neurosci. 15; 2001: 21 tầm 262. [PubMed]
KHAI THÁC. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Ảnh hưởng của fluoxetine đối với sự thiếu hụt hành vi gợi lên bởi căng thẳng xã hội mãn tính ở chuột. Hành vi Brain Res. 16; 2006: 174 tầm 188. [PubMed]
KHAI THÁC. Wilkinson MB, et al. Điều trị bằng Imipramine và khả năng phục hồi thể hiện sự điều hòa nhiễm sắc thể tương tự trong nhân chuột ở các mô hình trầm cảm. J Neurosci. 17; 2009: 29 tầm 7820. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Covington HE, 18rd, et al. Tác dụng chống trầm cảm của thuốc ức chế histone deacetylase. J Neurosci. 3; 2009: 22 tầm 11451. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Nestler EJ. Ôn tập. Cơ chế phiên mã của nghiện: vai trò của DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 19; 2008: 363 tầm 3245. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Perrotti LI, et al. Cảm ứng deltaFosB trong các cấu trúc não liên quan đến phần thưởng sau khi bị căng thẳng mãn tính. J Neurosci. 20; 2004: 24 tầm 10594. [PubMed]
KHAI THÁC. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Sự thay đổi lâu dài trong các cấu trúc mesocorticolimbic sau căng thẳng thất bại xã hội lặp đi lặp lại ở chuột Ne J Neurosci. 21; 2008: 27 tầm 2272. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Kelz MB và cộng sự Biểu hiện của yếu tố phiên mã deltaFosB trong não kiểm soát độ nhạy cảm với cocaine. Thiên nhiên. 22; 1999: 401 tầm 272. [PubMed]
KHAI THÁC. MC đỉnh cao, et al. Biểu hiện đặc trưng ở vùng não của một đột biến âm tính chiếm ưu thế của c-Jun ở chuột biến đổi gen làm giảm độ nhạy cảm với cocaine. Não Res. 23; 2003: 970 tầm 73. [PubMed]
KHAI THÁC. McClung CA, Nestler EJ. Quy định biểu hiện gen và phần thưởng cocaine của CREB và DeltaFosB. Nat Neurosci. 24; 2003: 6 tầm 1208. [PubMed]
KHAI THÁC. Wallace DL, et al. CREB quy định của accumbens hạt nhân dễ bị kích thích làm trung gian sự thiếu hụt hành vi gây ra sự cô lập xã hội. Nat Neurosci. 25; 2009: 12 tầm 200. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Các hành vi tích cực trong thử nghiệm bơi bắt buộc chuột được sản xuất khác biệt bởi thuốc chống trầm cảm serotonergic và noradrenergic. Tâm sinh lý học (Berl) 26; 1995: 121 XN 66. [PubMed]
KHAI THÁC. Renthal W, et al. Phân tích trên toàn bộ bộ gen về điều hòa nhiễm sắc thể bằng cocaine cho thấy vai trò của sirtuins. Thần kinh. 27; 2009: 62 tầm 335. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Todtenkopf MS, et al. Phần thưởng não được điều chỉnh bởi các tiểu đơn vị thụ thể AMPA trong vỏ accumbens hạt nhân. J Neurosci. 28; 2006: 26 tầm 11665. [PubMed]
KHAI THÁC. Bredt DS, Nicoll RA. Buôn bán thụ thể AMPA tại các khớp thần kinh kích thích. Thần kinh. 29; 2003: 40 tầm 361. [PubMed]
KHAI THÁC. Conrad KL, et al. Sự hình thành của accumbens GlamR30 thiếu các thụ thể AMPA làm trung gian cho việc thèm cocaine. Thiên nhiên. 2; 2008: 454 tầm 118. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Sống động S, nâu IR. Protein ma trận ngoại bào SC31 / hevin định vị thành các khớp thần kinh kích thích sau động kinh trạng thái trong mô hình động kinh chuột lithium-pilocarpine. J Neurosci Res. 1; 2008: 86 tầm 2895. [PubMed]
KHAI THÁC. Nikulina EM, Covington HE, 32rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Nhạy cảm chéo giữa hành vi và tế bào thần kinh đối với amphetamine gây ra bởi căng thẳng thất bại xã hội ngắn ngủi lặp đi lặp lại: Fos ở vùng não thất và amygdala. Khoa học thần kinh. 3; 2004: 123 tầm 857. [PubMed]
KHAI THÁC. Koob GF. Một vai trò cho các hệ thống căng thẳng não trong nghiện. Thần kinh. 33; 2008: 59 tầm 11. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Quảng trường PV. Căng thẳng xã hội làm tăng việc mua lại cocaine tự quản ở chuột đực và chuột cái. Não Res. 34; 1995: 698 tầm 46. [PubMed]
KHAI THÁC. Sesack SR, Grace AA. Mạng lưới phần thưởng Cortico-Basal Ganglia: microcircuitry. Thần kinh thực vật. 35; 2010: 35 tầm 27. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Kalivas PW, ROLow N, Seamans J. Động lực không thể kiểm soát được trong nghiện: một bệnh lý trong truyền glutamate trước trán-accumbens. Thần kinh. 36; 2005: 45 tầm 647. [PubMed]
KHAI THÁC. Reynold SM, Berridge KC. Glutamate động lực tập hợp trong nhân accumbens: độ dốc vỏ rostrocaudal của sợ hãi và cho ăn. Ne J Neurosci. 37; 2003: 17 tầm 2187. [PubMed]
KHAI THÁC. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, DJ DJ. Quy định bắn các tế bào thần kinh dopaminergic và kiểm soát các hành vi hướng đến mục tiêu. Xu hướng Neurosci. 38; 2007: 30 tầm 220. [PubMed]
KHAI THÁC. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Những thay đổi do ứng suất gây ra trong Nucleus Accumbens Glutamate Synaptic Plastic. J Neurophysiol. 39 [PubMed]
KHAI THÁC. Rada P, et al. Sự giải phóng glutamate trong accumbens hạt nhân có liên quan đến trầm cảm hành vi trong bài kiểm tra bơi PORSOLT. Khoa học thần kinh. 40; 2003: 119 tầm 557. [PubMed]
KHAI THÁC. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus accumbens tế bào thần kinh được điều chỉnh bẩm sinh để kích thích vị giác và gây khó chịu, mã hóa các yếu tố dự đoán của chúng và được liên kết với đầu ra của động cơ. Thần kinh. 41; 2005: 45 tầm 587. [PubMed]
KHAI THÁC. Tobblay LK, et al. Các chất nền thần kinh chức năng của quá trình xử lý phần thưởng thay đổi trong rối loạn trầm cảm chủ yếu được tiết lộ bởi một đầu dò dopaminergic. Arch Gen tâm thần học. 42; 2005: 62 tầm 1228. [PubMed]
KHAI THÁC. Vythilingam M, et al. Thưởng mạch trong khả năng phục hồi cho chấn thương nặng: Một cuộc điều tra fMRI về các binh sĩ lực lượng đặc biệt kiên cường. Tâm thần học Res. 43; 2009: 172 tầm 75. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Schlaepfer TE, et al. Kích thích não sâu để thưởng cho mạch làm giảm bớt anhedonia trong trầm cảm nặng chịu lửa. Thần kinh thực vật. 44; 2008: 33 tầm 368. [PubMed]
KHAI THÁC. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Lặp đi lặp lại cocaine làm thay đổi mức tiểu đơn vị thụ thể glutamate trong accumbens hạt nhân và khu vực não thất của chuột phát triển sự nhạy cảm hành vi. J Neurochem. 45; 1999: 72 tầm 2397. [PubMed]
KHAI THÁC. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Các thụ thể AMPA trên bề mặt tế bào trong nhân chuột chuột tăng lên trong quá trình rút cocaine nhưng nội hóa sau khi thử thách cocaine liên quan đến thay đổi hoạt hóa của kinase protein hoạt hóa mitogen. J Neurosci. 46; 2007: 27 tầm 10621. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Anderson SM và cộng sự. CaMKII: một cây cầu sinh hóa liên kết các hệ thống dumbamine và glutamate trong việc tìm kiếm cocaine. Nat Neurosci. 47; 2008: 11 tầm 344. [PubMed]
KHAI THÁC. Taha SA, Lĩnh vực HL. Sự ức chế của hạt nhân accumbens tế bào thần kinh mã hóa tín hiệu gating cho hành vi hướng đến phần thưởng. J Neurosci. 48; 2006: 26 tầm 217. [PubMed]
KHAI THÁC. Frischknecht R, et al. Ma trận ngoại bào não ảnh hưởng đến khả năng vận động của thụ thể AMPA và tính dẻo của synap ngắn hạn. Nat Neurosci. 49; 2009: 12 tầm 897. [PubMed]
KHAI THÁC. Chen J, et al. Động vật chuyển gen với biểu hiện gen mục tiêu, cảm ứng trong não. Dược điển Mol. 50; 1998: 54 tầm 495. [PubMed]
;