Synapse. 2008 May;62(5):358-69.
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Mê cung I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ.
nguồn
Khoa Tâm thần học, Trung tâm Y tế Tây Nam Đại học Texas, Dallas, Texas 75390-9070, Hoa Kỳ.
Tóm tắt
Yếu tố phiên mã DeltaFosB tích lũy và tồn tại trong não để đáp ứng với kích thích mãn tính. Sự tích lũy này sau khi tiếp xúc lâu dài với các loại thuốc lạm dụng đã được Western blot chứng minh trước đây rõ rệt nhất ở các vùng mang thai, bao gồm cả vây lưng (caudate / putamen) và hạt nhân accumbens. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã sử dụng hóa mô miễn dịch để xác định với độ chính xác giải phẫu lớn hơn, cảm ứng DeltaFosB trên toàn bộ não của loài gặm nhấm sau khi điều trị bằng thuốc mãn tính. Chúng tôi cũng mở rộng nghiên cứu trước đây liên quan đến cocaine, morphin và nicotine thành hai loại thuốc lạm dụng bổ sung là ethanol và Delta (9) -tetrahydrocannabinol (Delta (9) -THC, thành phần hoạt chất trong cần sa). Ở đây chúng tôi chỉ ra rằng việc sử dụng một trong bốn loại thuốc lạm dụng, cocaine, morphine, ethanol và Delta (9) -THC, gây ra mạnh mẽ DeltaFosB trong các hạt nhân, mặc dù các mô hình khác nhau trong lõi so với các tiểu vùng vỏ của hạt nhân này là rõ ràng cho các loại thuốc khác nhau. Các loại thuốc này cũng khác nhau về mức độ cảm ứng DeltaFosB của chúng ở vây lưng. Ngoài ra, tất cả bốn loại thuốc gây ra DeltaFosB ở vỏ não trước trán, với tác dụng lớn nhất được quan sát thấy với cocaine và ethanol, và tất cả các loại thuốc gây ra DeltaFosB ở một mức độ nhỏ trong amygdala. Hơn nữa, tất cả các loại thuốc gây ra DeltaFosB ở vùng hải mã, và ngoại trừ ethanol, hầu hết các cảm ứng này đã được nhìn thấy trong nha khoa. Mức độ cảm ứng DeltaFosB thấp hơn đã được nhìn thấy ở các vùng não khác để đáp ứng với điều trị bằng thuốc cụ thể. Những phát hiện này cung cấp thêm bằng chứng cho thấy việc tạo ra DeltaFosB trong nhân accumbens là một hành động phổ biến của hầu như tất cả các loại thuốc lạm dụng và ngoài việc tích lũy nhân, mỗi loại thuốc tạo ra DeltaFosB theo cách riêng của từng vùng.
GIỚI THIỆU
Phơi nhiễm cấp tính với cocaine gây ra cảm ứng thoáng qua của các yếu tố phiên mã c-Fos và FosB ở các vùng xuất hiện (Graybiel et al., 1990; Hope et al., 1992; Young et al., 1991), trong khi phơi nhiễm mãn tính với kết quả thuốc trong sự tích lũy của các đồng phân ổn định của ΔFosB, một biến thể cắt ngắn của gen fosB (Hiroi et al., 1997; Hope et al., 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Sau khi gây ra, ΔFosB tồn tại ở những vùng này trong vài tuần do tính ổn định bất thường của protein. Nhiều nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng tính ổn định của ΔFosB được trung gian bởi sự vắng mặt của các miền degron được tìm thấy trong C-termini của FosB toàn phần và tất cả các protein gia đình Fos khác (Carle et al., 2007) và bởi sự phosphoryl hóa FosB tại N của nó. -terminus (Ulery et al., 2006). Ngược lại, quản lý thuốc mãn tính không làm thay đổi việc ghép fosB PremRNA thành ΔfosB mRNA cũng như sự ổn định của mRNA (Alibhai et al., 2007), điều này cho thấy thêm rằng sự tích lũy protein ΔFosB là cơ chế chiếm ưu thế.
Bằng chứng ngày càng tăng chỉ ra rằng cảm ứng ΔFosB ở các vùng tiền sử, đặc biệt là các khối vân hoặc các hạt nhân, rất quan trọng trong các khía cạnh trung gian của nghiện. Sự biểu hiện quá mức của ΔFosB ở những vùng chuột chuyển gen cảm ứng này, hoặc thông qua chuyển gen qua trung gian virus, làm tăng độ nhạy cảm của động vật đối với tác dụng kích hoạt và vận động của cocaine và morphine, trong khi biểu hiện của chất đối kháng âm tính chi phối của FosB Jun) có tác dụng ngược lại (Kelz et al., 1999; McClung và Nestler, 2003; Peakman et al., 2003; Zachariou et al., 2006). ExFosB biểu hiện quá mức cũng đã được chứng minh là làm tăng động lực khuyến khích cho cocaine (Colby et al., 2003). Hơn nữa, ΔFosB được ưu tiên gây ra bởi cocaine ở động vật vị thành niên, điều này có thể góp phần làm tăng tính dễ bị nghiện của chúng (Ehrlich et al., 2002).
Mặc dù bằng chứng này, những câu hỏi quan trọng vẫn còn. Mặc dù sử dụng mãn tính một số loại thuốc lạm dụng khác, bao gồm amphetamine, methamphetamine, morphine, nicotine và phencyclidine, đã được báo cáo để gây ra ΔFosB ở các vùng xuất hiện (Atkins et al., 1999; Ehrlich et al. 2002b; Muller và Unterwald, 2006; Nye và cộng sự, 2005; Nye và Nestler, 1995; Pich et al. 1996; Zachariou et al., 1997), rất ít hoặc không có thông tin nào liên quan đến các hoạt động của ethanol và XN (2006-THC, hoạt chất trong cần sa). Hai nghiên cứu trước đây cho thấy rằng khả năng miễn dịch giống như FosB được gây ra ở đồi hải mã và một số vùng não khác trong quá trình rút ethanol, nhưng vẫn không chắc chắn liệu khả năng miễn dịch này đại diện cho ΔFosB hay FosB toàn phần (Bachtell et al., 9; ). Nghiên cứu về ethanol và (Δ9-THC đặc biệt quan trọng, bởi vì đây là hai trong số các loại thuốc lạm dụng được sử dụng rộng rãi nhất ở Mỹ hiện nay (SAMHSA, 1999). Mặc dù vậy, mặc dù thuốc kích thích hoặc thuốc phiện đã được chứng minh là gây ra FosB một số vùng não bị cô lập khác, ngoài nhân accumbens và vây lưng, bao gồm vỏ não trước trán, amygdala, pallidum bụng, vùng não bụng và hippocampus (Liu et al., 1997; McDaid et al. et al., 9; Perrotti và cộng sự, 2005), chưa có một bản đồ hệ thống về cảm ứng ΔFosB trong não để đáp ứng với phơi nhiễm thuốc mãn tính.
Mục tiêu của nghiên cứu này là sử dụng các thủ tục hóa mô miễn dịch để lập bản đồ cảm ứng ΔFosB trong não sau khi sử dụng mãn tính bốn loại thuốc lạm dụng nguyên mẫu: cocaine, morphine, ethanol và Δ9-THC.
VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
Động vật
Tất cả các thí nghiệm được thực hiện bằng cách sử dụng chuột đực Sprague Dawley (Charles River, Kingston, 250 ĐẦU 275 g). Động vật được nhốt hai chuồng mỗi chuồng và làm quen với điều kiện phòng động vật trong một tuần trước khi thí nghiệm bắt đầu. Họ được tiếp cận với thức ăn và nước uống miễn phí. Các thí nghiệm được thực hiện theo các giao thức được xem xét bởi Ủy ban Chăm sóc và Sử dụng Động vật Thể chế tại Trung tâm Y tế Tây Nam của Đại học Texas tại Dallas.
Điều trị bằng thuốc
Cocaine mãn tính
Chuột (n = 6 mỗi nhóm) được tiêm cocaine hydrochloride hai lần mỗi ngày (15 mg / kg ip; Viện quốc gia về lạm dụng ma túy, Bethesda, MD) hòa tan trong nước muối 0.9% trong vài ngày. Chuột kiểm soát (n = 14 mỗi nhóm) đã nhận được tiêm ip của nước muối 6% theo cùng một quy trình mãn tính. Tất cả các mũi tiêm đều được đưa vào chuồng tại nhà của động vật. Phác đồ điều trị này đã được chứng minh là tạo ra sự thích ứng mạnh mẽ về hành vi và sinh hóa (xem Hope et al., 0.9).
Cocaine tự quản
Động vật (n = 6 mỗi nhóm) đã được huấn luyện để nhấn một đòn bẩy cho một viên sucrose mg 45. Sau khóa huấn luyện này, các con vật được cho ăn ad libitum và được phẫu thuật cấy dưới gây mê bằng pentobarbital bằng ống thông tiểu mãn tính (ống Silastic, Cao su xanh, Woburn, MA) như đã mô tả trước đây (Sutton et al., 2000). Ống thông được tiêm dưới da để thoát ra phía sau thông qua ống thông mũi đo 22 (Nhựa Một, Roanoke, VA), được nhúng trong xi măng cranioplastic và được bảo vệ bằng lưới phẫu thuật Marlex (Bard, Cranston, RI). Tự quản lý được thực hiện trong các phòng thử nghiệm của nhân viên (Med Associates, St. Alban, VT) khác biệt về mặt bối cảnh với chuồng tại nhà của động vật và được đặt trong một phòng khác. Mỗi buồng được đặt trong một buồng giảm âm thanh được trang bị cụm bơm tiêm truyền bao gồm máy bơm Razel Model A (Stamford, CT) và ống tiêm thủy tinh 10 ml được nối với ống xoay chất lỏng (Instech, Plymouth Meet, PA) bằng ống Teflon . Ống Tygon nối khớp xoay với cụm ống thông của động vật và được bao bọc bởi một lò xo kim loại. Mỗi buồng hoạt động chứa hai đòn bẩy (4 × 2 cm2, nằm ở vị trí 2 cm trên sàn). Trong quá trình huấn luyện tự quản lý, chỉ cần ấn một đòn bẩy 20 g vào đòn bẩy hoạt động đã truyền một lượng cocaine (0.5 mg / kg mỗi lần truyền 0.1) trong khoảng thời gian truyền của 5. Truyền dịch được theo sau bởi thời gian hết thời gian của 10, trong đó ánh sáng ngôi nhà bị tắt và phản ứng không tạo ra hậu quả được lập trình. Ánh sáng của đèn nhà báo hiệu kết thúc thời gian chờ. Đòn bẩy nhấn vào đòn bẩy không hoạt động tạo ra không có kết quả. Động vật tự uống cocaine trong các buổi thử nghiệm 14-h hàng ngày (4 ngày / tuần) trong chu kỳ đen tối của chúng; lượng tiêu thụ trung bình hàng ngày là ~ 6 mg / kg. Một nhóm động vật bị ách được xử lý y hệt chỉ có chúng được truyền cocaine khi các đối tác tự quản của chúng nhận được ma túy. Một nhóm động vật kiểm soát mặn được phép sử dụng đòn bẩy để truyền nước muối. Phác đồ điều trị này đã được chứng minh là tạo ra sự thích ứng mạnh mẽ về hành vi và sinh hóa (xem Sutton et al., 50).
Morphin mãn tính
Các viên morphin (mỗi viên chứa 75 mg morphin; Viện quốc gia về lạm dụng thuốc) được cấy sc mỗi ngày một lần trong 5 ngày (n = 6). Kiểm soát chuột trải qua phẫu thuật giả trong 5 ngày liên tiếp (n = 6). Phác đồ điều trị này đã được chứng minh là tạo ra sự thích ứng mạnh mẽ về hành vi và sinh hóa (xem Nye và Nestler, 1996).
Δ9-THC
9-THC đã được hòa tan trong dung dịch 1: 1: 18 của ethanol, emulphor và nước muối. Chuột được tiêm dưới da hai lần mỗi ngày với Δ9-THC, hoặc phương tiện trong ngày 15. Liều ban đầu của Δ9-THC là 10 mg / kg và liều được tăng gấp đôi cứ sau ba ngày so với liều cuối cùng là 160 mg / kg. Chúng tôi đã sử dụng chuột cho Δ9-THC, vì chế độ điều trị này đã được chứng minh là tạo ra sự thích nghi mạnh mẽ về hành vi và sinh hóa ở loài này (Sim-Selley và Martin, 2002).
ethanol
Ethanol (từ chứng khoán 95%; Aaper, Shelbyville, KY) được quản lý bằng chế độ ăn lỏng hoàn toàn dinh dưỡng. Quy trình sản xuất ethanol tiêu chuẩn này bao gồm sử dụng ethanol 7% [trọng lượng / thể tích (wt / vol)] trong chế độ ăn kiêng dựa trên lactalbumin / dextrose trong những ngày 17, trong thời gian đó, chuột thường tiêu thụ ethanol ở 8 XN 12 g / kg / ngày và đạt được mức ethanol trong máu lên tới 200 mg / dl (Criswell và Breese, 1993; Frye và cộng sự, 1981; Knapp et al., 1998). Chế độ ăn đã hoàn thành về mặt dinh dưỡng (với nồng độ vitamin, khoáng chất và các chất dinh dưỡng khác có được từ Chế độ ăn uống nghiên cứu của ICN và cân bằng nhiệt lượng (với dextrose) trên chuột được điều trị bằng ethanol và kiểm soát chuột. Cả hai nhóm đều dễ dàng tăng cân trong giai đoạn tiếp xúc với ethanol (không được hiển thị). Chế độ điều trị này đã được chứng minh là tạo ra sự thích nghi mạnh mẽ về hành vi và sinh hóa (xem Knapp et al., 1998).
Hóa mô miễn dịch
Mười tám đến 24 h sau lần điều trị cuối cùng của họ, động vật được gây mê sâu bằng chloral hydrate (Sigma, St. Louis, MO) và được tưới máu nội bộ bằng 200 ml dung dịch muối đệm phosphat mM phosphate (PBS) sau đó là 10% para PBS. Não được loại bỏ và lưu trữ qua đêm trong 400% paraformaldehyd ở 4 ° C. Sáng hôm sau, não được chuyển sang một loại glycerol% glycerol trong dung dịch 4 M PBS để bảo vệ lạnh. Các phần vành (4 từ chối) được cắt trên microtome đóng băng (Leica, Bannockburn, IL) và sau đó được xử lý cho hóa mô miễn dịch. FosB và FosB kích hoạt miễn dịch đã được phát hiện bằng cách sử dụng hai loại kháng huyết thanh đa nang thỏ khác nhau. Một kháng huyết thanh, được nuôi dưỡng chống lại đầu cuối FosB C không có trong ΔFosB (aa 20iêu 0.1) nhận ra FosB có chiều dài đầy đủ, nhưng không phải osFosB (Perrotti và cộng sự, 40). Một kháng thể khác, một kháng thể pan-FosB, đã được nuôi dưỡng chống lại một vùng bên trong của FosB và nhận ra cả FosB và ΔFosB (sc − 317; Công nghệ sinh học Santa Cruz, Santa Cruz, CA).
Nhuộm giống FosB đã được tiết lộ bằng cách sử dụng phương pháp phức hợp peroxidase avidin-biotin. Đối với quy trình này, các phần não trước tiên được xử lý bằng 0.3% H2O2 để phá hủy peroxidase nội sinh và sau đó được ủ cho 1 h trong 0.3% Triton X-100 và huyết thanh dê bình thường để giảm thiểu nhãn mác. Các phần mô sau đó được ủ qua đêm ở nhiệt độ phòng trong huyết thanh dê bình thường 3%, 1% Triton X-0.3 và kháng thể pan-FosB (100: 1). Các phần được rửa sạch, đặt cho 5000 h trong 1.5: Pha loãng 1 của globulin miễn dịch chống phản ứng biotatinated (DakoCytomation, Carpinteria, CA), rửa sạch và đặt cho 200 h trong pha loãng của 1.5: Phòng thí nghiệm, Burlingame, CA). Hoạt tính của peroxidase được hình dung bằng phản ứng với diaminobenzidine (Phòng thí nghiệm Vector). Các slide được mã hóa đã được sử dụng để đếm số lượng tế bào miễn dịch FosB. Mã không bị phá vỡ cho đến khi phân tích một thử nghiệm riêng lẻ hoàn tất.
Sau khi phát hiện khả năng miễn dịch giống như FosB, ghi nhãn huỳnh quang kép với kháng thể đặc hiệu FosB (C-terminator; 1: 500) và kháng thể pan-FosB (sc − 48; 1: 200) đã được tiến hành để xác định xem protein có thực sự được tạo ra hay không ΔFosB. Một giao thức được công bố đã được sử dụng (Perrotti và cộng sự, 2005). Các protein được hiển thị bằng cách sử dụng các kháng thể thứ cấp có nhãn CY2 và CY3 (Jackson ImmunoResearch Laboratory Laboratory, West Grove, PA). Định vị biểu hiện protein được thực hiện trên kính hiển vi đồng tiêu (Axiovert 100; LSM 510 với các bước sóng phát xạ META của 488, 543 và 633; Zeiss, Thornwood, NY). Hình ảnh được trình bày ở đây đã được chụp trên hệ thống này và thể hiện phần có độ dày 1 xuyên qua mặt phẳng Z.
Phân tích thống kê
Cảm ứng đáng kể của các tế bào ΔFosB + được đánh giá bằng cách sử dụng thử nghiệm t hoặc ANOVA một chiều, sau đó là thử nghiệm Newman-Keuls như là phân tích hậu học. Tất cả các phân tích đã được sửa chữa cho nhiều lần so sánh. Dữ liệu được biểu thị dưới dạng trung bình ± SEM. Ý nghĩa thống kê được xác định là P <0.05.
KẾT QUẢ
Cảm ứng ΔFosB trong não
Để so sánh trực tiếp các kiểu cảm ứng ΔFosB trong não khi đáp ứng với các loại thuốc lạm dụng khác nhau, chúng tôi đã sử dụng bốn loại thuốc nguyên mẫu, cocaine, morphine, ethanol và Δ9-THC và kiểm tra biểu hiện ΔFosB 18 24 h sau lần phơi nhiễm thuốc cuối cùng. . Chúng tôi đã sử dụng các chế độ điều trị thuốc tiêu chuẩn, đã được chứng minh trong tài liệu để tạo ra các di chứng về hành vi và sinh hóa khi tiếp xúc với thuốc mãn tính (xem phần Vật liệu và Phương pháp). Mức độ ΔFosB đã được định lượng bằng hóa mô miễn dịch, tập trung vào các khu vực trung gian và não trước liên quan đến phần thưởng và nghiện thuốc. Ánh xạ tốt này của cảm ứng ΔFosB đã được thực hiện với kháng thể pan-FosB, nhận ra cả ΔFosB và FosB toàn thời gian. Tuy nhiên, chúng tôi biết rằng tất cả các phản ứng miễn dịch quan sát được, đối với mỗi loại thuốc, chỉ là do ΔFosB, do một kháng thể chọn lọc cho FosB toàn phần (xem phần Vật liệu và Phương pháp) không phát hiện thấy tế bào dương tính. Hơn nữa, tất cả khả năng miễn dịch được phát hiện bởi kháng thể pan-FosB đã bị mất ở chuột loại bỏ fosB, điều này xác nhận tính đặc hiệu của kháng thể này đối với các sản phẩm gen fosB trái ngược với các protein gia đình Fos khác. Các biện pháp kiểm soát này được hiển thị cho cocaine trong Hình 1, nhưng cũng được quan sát cho tất cả các loại thuốc khác (không được hiển thị). Những phát hiện này không đáng ngạc nhiên, vì tại thời điểm 18, 24 h được sử dụng trong nghiên cứu này, tất cả các FosB có độ dài đầy đủ, được tạo ra bởi chính quyền thuốc cuối cùng, sẽ bị suy giảm, khiến FosB ổn định hơn là gen fosB duy nhất sản phẩm còn lại (xem Chen và cộng sự, 1995; Hope và cộng sự, 1994).
Sung. 1
Hóa mô miễn dịch huỳnh quang đánh dấu kép bằng cách sử dụng kháng thể kháng FosB (pan-FosB, Santa-Cruz) hoặc kháng FosB (C-endinus) thông qua tích lũy nhân của động vật được điều trị bằng cocaine cấp tính hoặc mãn tính và chuột đối chứng. Vết bẩn kháng thể pan-FosB (thêm…)
Một bản tóm tắt các kết quả tổng thể của nghiên cứu này được cung cấp trong Bảng I. Mỗi một trong bốn loại thuốc được tìm thấy gây ra đáng kể ΔFosB trong não, mặc dù với một số kiểu cảm ứng khác biệt được thấy cho mỗi loại thuốc.
Bảng I
Cảm ứng ΔFosB trong não do thuốc lạm dụng
Cảm ứng ΔFosB ở vùng tiền sản
Cảm ứng kịch tính nhất của ΔFosB đã được nhìn thấy trong nhân accumbens và vây lưng (caudate / putamen), trong đó cả bốn loại thuốc đều tạo ra protein (Hình. 2 phe Fig. 4). Điều này được thể hiện một cách định lượng trong Hình 5. Cảm ứng ΔFosB đã được nhìn thấy ở cả hai phần lõi và vỏ của các hạt nhân, với cảm ứng nhẹ hơn được thấy trong lõi đối với hầu hết các loại thuốc. Cảm ứng mạnh mẽ của ΔFosB cũng đã được quan sát thấy ở phần lưng của hầu hết các loại thuốc. Một ngoại lệ là Δ9-THC, không gây ra đáng kể ΔFosB trong vỏ hạt nhân hoặc vỏ lưng mặc dù có xu hướng mạnh (xem Hình 4; Bảng I). Thật thú vị, ethanol đã tạo ra cảm ứng lớn nhất của ΔFosB trong lõi accumbens hạt nhân so với các phương pháp điều trị khác.
Sung. 2
Cảm ứng ΔFosB trong nhân chuột sẽ tích tụ ở chuột đối chứng (A) hoặc sau khi điều trị mãn tính bằng ethanol (B), morphine (C), hoặc cocaine (D). Mức độ phản ứng miễn dịch giống FosB được phân tích bằng hóa mô miễn dịch sử dụng kháng thể pan-FosB. (hơn …)
Sung. 4
Cảm ứng ΔFosB trong não chuột sau khi điều trị Δ9-THC mãn tính. Mức độ phản ứng miễn dịch giống FosB được phân tích bằng hóa mô miễn dịch sử dụng kháng thể pan-FosB ở động vật kiểm soát (A, C, E) và Δ9-THC (B, D, F) mãn tính. Lưu ý (còn nữa…)
Sung. 5
Định lượng cảm ứng ΔFosB ở các vùng thể vân sau khi điều trị morphin, Δ9-THC, ethanol và cocaine mãn tính. Biểu đồ thanh hiển thị số lượng tế bào ΔFosB + trung bình ở động vật đối chứng và ở động vật bị nhiễm morphin mãn tính, (thêm…)
Cảm ứng ΔFosB do tiếp xúc với thuốc bắt buộc so với cưỡng bức
Với sự khởi phát mạnh mẽ của ΔFosB ở các vùng tiền sản, chúng tôi đã quan tâm đến việc xác định xem khả năng của một loại thuốc gây ra protein ở những vùng này có khác nhau như là một chức năng của phơi nhiễm thuốc bắt buộc hay không. Để giải quyết câu hỏi này, chúng tôi đã nghiên cứu một nhóm chuột tự uống cocaine trong những ngày 14 và so sánh cảm ứng ΔFosB ở những động vật này với những người chỉ được truyền cocaine và những người chỉ uống nước muối. Như được biểu thị trong Hình 6, cocaine tự điều trị đã tạo ra ΔFosB một cách mạnh mẽ trong các vùng chứa nhân (cả hai vùng lõi và vỏ) và vân lưng, với mức độ cảm ứng tương đương được nhìn thấy đối với thuốc tự điều trị so với thuốc được sử dụng. Mức độ cảm ứng ΔFosB được thấy ở hai nhóm động vật này lớn hơn so với tiêm cocaine ip (xem hình 5), có lẽ là do lượng cocaine lớn hơn nhiều trong thí nghiệm tự quản (liều hàng ngày: 50 mg / kg iv so với 30 mg / kg ip).
Sung. 6
Định lượng cảm ứng ΔFosB ở vùng thể vân sau khi tự dùng cocaine mãn tính. Biểu đồ thanh cho thấy số lượng tế bào ΔFosB + trung bình ở động vật đối chứng và ở động vật được điều trị bằng cocaine, trong lõi và (hơn thế nữa…)
Cảm ứng ΔFosB ở các vùng não khác
Ngoài phức hợp thể vân, việc lạm dụng thuốc mãn tính gây ra ΔFosB ở một số vùng não khác (xem Bảng I). Chúng ta cần nhấn mạnh rằng dữ liệu được trình bày trong Bảng I là bán định lượng và không đại diện cho việc định lượng chính xác cảm ứng ΔFosB, như được thực hiện cho các vùng thể vân (Hình 5 và Hình 6). Tuy nhiên, chúng tôi tự tin về cảm ứng ΔFosB ở những vùng không có vùng này: ΔFosB hầu như không thể phát hiện được ở những vùng này trong điều kiện cơ bản, do đó việc phát hiện ΔFosB nhất quán sau khi tiếp xúc với thuốc mãn tính là có ý nghĩa thống kê (P <0.05 x χ2).
Cảm ứng mạnh mẽ bởi tất cả các loại thuốc đã được nhìn thấy ở vỏ não trước trán, với morphin và ethanol dường như tạo ra các hiệu ứng mạnh nhất trong hầu hết các lớp (Hình 4 và Hình 7). Tất cả bốn loại thuốc này cũng gây ra mức độ cảm ứng ΔFosB thấp trong nhân giường của stria terminalis (BNST), nhân kẽ của chi sau của ủy ban trước (IPAC) và trong toàn bộ phức hợp amygdala (Hình. 8). Tác dụng bổ sung, cụ thể cho các loại thuốc cụ thể, cũng đã được quan sát. Cocaine và ethanol, nhưng không phải morphin hay 9-THC, dường như gây ra mức độ thấp ΔFosB trong vách ngăn bên, không thấy cảm ứng ở vách ngăn giữa. Tất cả các loại thuốc gây ra ΔFosB ở vùng hải mã và, ngoại trừ ethanol, hầu hết các cảm ứng này đã được nhìn thấy trong ngà răng (Bảng I và Hình 9). Ngược lại, ethanol gây ra rất ít ΔFosB trong ngà răng và thay vào đó gây ra hàm lượng protein cao trong các trường con CA3-CA1. Cocaine, morphin và ethanol, nhưng không phải Δ9-THC, gây ra mức độ cảm ứng thấp của ΔFosB trong màu xám periaqueductal, trong khi chỉ có cocaine gây ra ΔFosB ở vùng phía bụng bụng, không thấy cảm ứng ở vùng dưới màng cứng ).
Sung. 7
Cảm ứng ΔFosB trong vỏ não trước ở chuột đối chứng (A) hoặc sau khi điều trị mãn tính bằng ethanol (B), morphine (C) hoặc cocaine (D). Mức độ phản ứng miễn dịch giống FosB được phân tích bằng hóa mô miễn dịch sử dụng kháng thể pan-FosB. Ghi nhãn (thêm…)
Sung. 8
Cảm ứng ΔFosB trong nhân cơ bản bên và nhân trung tâm của hạch hạnh nhân của chuột đối chứng (A) hoặc ở chuột được điều trị bằng ethanol (B), morphin (C) hoặc cocaine (D) mãn tính. Mức độ phản ứng miễn dịch giống FosB được phân tích bằng hóa mô miễn dịch (thêm…)
Sung. 9
Cảm ứng ΔFosB trong hồi hải mã của chuột đối chứng (A) hoặc ở chuột được điều trị bằng ethanol (B), morphine (C) hoặc cocaine (D) mãn tính. Mức độ phản ứng miễn dịch giống FosB được phân tích bằng hóa mô miễn dịch sử dụng kháng thể pan-FosB. Ghi nhãn (thêm…)
THẢO LUẬN
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng việc sử dụng mãn tính một số loại thuốc lạm dụng, bao gồm cocaine, amphetamine, methamphetamine, morphine, nicotine và phencyclidine, gây ra yếu tố phiên mã, ΔFosB, trong các hạt nhân (xem phần Giới thiệu để tham khảo; được xem xét trong McClung và cộng sự, 2004; Nestler và cộng sự, 2001). Cảm ứng ΔFosB ở các vùng thai kỳ cũng đã được quan sát thấy sau khi tiêu thụ mãn tính các phần thưởng tự nhiên, chẳng hạn như hành vi chạy bằng bánh xe (Werme và cộng sự, 2002). Ngoài ra, đã có một số báo cáo về mức độ cảm ứng ΔFosB thấp hơn ở một số vùng não khác, bao gồm vỏ não trước trán, amygdala, pallidum bụng, vùng não bụng và đồi hải mã (Liu et al., 2007; McDaid et al. 2006b; Nye và cộng sự, 2006; Perrotti và cộng sự, 1996), tuy nhiên, để đáp ứng với một số loại thuốc lạm dụng này, tuy nhiên, chưa bao giờ có một bản đồ hệ thống về cảm ứng thuốc của ΔFosB trong não. Hơn nữa, mặc dù điều tra hầu hết các loại thuốc lạm dụng, hai trong số các chất bị lạm dụng rộng rãi nhất là ethanol và Δ9-THC, cho đến nay vẫn chưa được kiểm tra về khả năng gây ra ΔFosB. Mục tiêu của nghiên cứu này là tiến hành lập bản đồ ban đầu về ΔFosB trong não để đáp ứng với chính quyền mãn tính của bốn loại thuốc lạm dụng nguyên mẫu: cocaine, morphine, ethanol và Δ9-THC.
Những phát hiện chính của nghiên cứu của chúng tôi là ethanol và Δ9-THC, giống như tất cả các loại thuốc lạm dụng khác, gây ra mức độ cao của ΔFosB trong phạm vi phức tạp. Những kết quả này tiếp tục thiết lập cảm ứng ΔFosB ở những vùng này như là một sự thích ứng phổ biến, mãn tính đối với hầu như tất cả các loại thuốc lạm dụng (McClung và cộng sự, 2004). Mô hình của cảm ứng trong phức hợp tiền sản khác nhau một chút đối với các loại thuốc khác nhau. Tất cả các cảm ứng mạnh mẽ ΔFosB trong nhân accumbens, trong khi tất cả các loại thuốc - ngoại trừ Δ9-THC - gây ra đáng kể ΔFosB trong vỏ hạt nhân và cả vây lưng cũng có xu hướng mạnh đối với XNUM những vùng sau này. Lõi và vỏ hạt nhân là những vùng thưởng não quan trọng, được chứng minh là những người trung gian quan trọng trong các hành động bổ ích của các loại thuốc lạm dụng. Tương tự như vậy, các vây lưng có liên quan đến bản chất bắt buộc hoặc giống như thói quen của việc tiêu thụ thuốc (Vanderschuren et al., 9). Thật vậy, việc tạo ra ΔFosB ở các khu vực này đã được chứng minh là làm tăng các phản ứng bổ ích đối với cocaine và morphin, và để tăng phản ứng với các phần thưởng tự nhiên như hành vi chạy bằng bánh xe và lượng thức ăn (Colby et al., 2005; Kelz et al., 2003; Olausson và cộng sự, 1999; Peakman và cộng sự, 2006; Werme et al., 2003; Zachariou et al., 2003). Công việc tiếp theo là cần thiết để xác định xem inductionFosB gây cảm ứng ở các khu vực này có làm trung gian các thích ứng chức năng tương tự trong độ nhạy cảm của một cá nhân đối với các tác động bổ ích của các loại thuốc lạm dụng khác hay không.
Cảm ứng ΔFosB ở vùng tiền sản không phải là chức năng của việc sử dụng thuốc theo ý muốn. Do đó, chúng tôi đã chỉ ra rằng việc tự uống cocaine gây ra cùng một mức độ ΔFosB trong nhân accumbens và vây lưng như đã thấy ở những động vật được tiêm thuốc tương đương, ách. Những kết quả này chứng minh rằng cảm ứng ΔFosB trong striatum đại diện cho một hành động dược lý của các loại thuốc lạm dụng, độc lập với sự kiểm soát của động vật đối với phơi nhiễm thuốc. Ngược lại, chúng tôi đã chứng minh gần đây rằng việc tự uống cocaine gây ra mức độ FosB cao hơn nhiều lần trong vỏ não orbitofrontal so với chính quyền cocaine (Winstanley et al., 2007). Tác dụng này đặc hiệu với vỏ não orbitofrontal, vì mức độ cảm ứng ΔFosB tương đương đã được nhìn thấy ở vỏ não trước trán trong hai điều kiện điều trị này. Do đó, mặc dù cảm ứng ΔFosB không liên quan đến kiểm soát ý chí đối với việc sử dụng thuốc ở các vùng thai kỳ, nó dường như bị ảnh hưởng bởi các yếu tố động lực như vậy ở một số trung tâm vỏ não cao hơn.
Chúng tôi cũng trình bày dữ liệu bán định lượng rằng tất cả bốn loại thuốc lạm dụng gây ra ΔFosB ở một số vùng não bên ngoài khu phức hợp, mặc dù nói chung ở mức độ thấp hơn. Những vùng não khác bao gồm vỏ não trước trán, amygdala, IPAC, BNST và đồi hải mã. Cảm ứng thuốc của ΔFosB ở vỏ não trước trán và đồi hải mã có thể liên quan đến một số tác động của thuốc lạm dụng đối với hiệu suất nhận thức, mặc dù điều này vẫn chưa được điều tra trực tiếp. Amygdala, IPAC và BNST đều có liên quan đến việc điều chỉnh phản ứng của một cá nhân đối với các kích thích gây khó chịu. Điều này làm tăng khả năng ΔFosB gây cảm ứng ở các khu vực này sau khi sử dụng thuốc lạm dụng mãn tính điều hòa thuốc điều hòa hành vi cảm xúc vượt xa phần thưởng. Sẽ rất thú vị khi kiểm tra những khả năng này trong các cuộc điều tra trong tương lai.
Bốn loại thuốc lạm dụng được nghiên cứu ở đây cũng tạo ra một số tác dụng đặc hiệu của thuốc. Cocaine gây ra độc nhất ΔFosB ở vùng não bụng, như đã báo cáo trước đó (Perrotti và cộng sự, 2005). Tương tự như vậy, cocaine và ethanol gây ra mức độ thấp FosB ở vùng kín bên. Δ9-THC là duy nhất cho các tác dụng ít gây ấn tượng hơn đối với cảm ứng ΔFosB, so với các loại thuốc lạm dụng khác, trong vỏ hạt nhân accumbens và vây lưng, như đã đề cập trước đó. Δ9-THC cũng là duy nhất trong trường hợp phơi nhiễm mãn tính với thuốc này, trái ngược với tất cả các thuốc khác, không gây ra nồng độ FosB thấp trong màu xám quanh màng não. Với vai trò của đồi hải mã và vùng kín trong chức năng nhận thức, và vai trò của các vùng này cũng như màu xám periaqueductal trong việc điều chỉnh phản ứng của động vật đối với các tình huống căng thẳng, cảm ứng đặc trưng của thuốc và vùng đặc trưng của thuốc ở các vùng này có thể làm trung gian hành động thuốc lên não.
Tóm lại, cảm ứng ΔFosB ở các vùng thưởng não xuất hiện đã được chứng minh rộng rãi như là một sự thích ứng mãn tính chung với các loại thuốc lạm dụng. Chúng tôi đã mở rộng khái niệm này bằng cách chỉ ra ở đây rằng hai loại thuốc bổ sung và lạm dụng rộng rãi là ethanol và Δ9-THC, cũng gây ra ΔFosB ở những vùng não này. Chúng tôi cũng xác định một số khu vực khác của não, liên quan đến chức năng nhận thức và phản ứng căng thẳng, cho thấy mức độ khác nhau của cảm ứng ΔFosB để đáp ứng với phơi nhiễm thuốc mãn tính. Một số trong những phản ứng này, như gây ra ΔFosB ở các vùng thai kỳ, là phổ biến trên tất cả các loại thuốc lạm dụng được nghiên cứu ở đây, trong khi các phản ứng ở các vùng não khác thì đặc biệt hơn về thuốc. Những phát hiện này sẽ chỉ đạo các cuộc điều tra trong tương lai để mô tả vai trò của cảm ứng ΔFosB trong các khu vực não khác này. Họ cũng giúp xác định các tiện ích tiềm năng của thuốc đối kháng ΔFosB là một điều trị phổ biến cho các hội chứng nghiện ma túy.
Sung. 3
Cảm ứng ΔFosB trong bánh mì ở đuôi chuột cống ở chuột đối chứng (A) hoặc sau khi điều trị mãn tính bằng ethanol (B), morphin (C), hoặc cocaine (D). Mức độ phản ứng miễn dịch giống FosB được phân tích bằng hóa mô miễn dịch sử dụng kháng thể pan-FosB. (hơn …)
Lời cảm ơn
Nhà tài trợ hợp đồng: Viện quốc gia về lạm dụng ma túy.
THAM KHẢO
KHAI THÁC. Alibhai IN, TA xanh, Nestler EJ. Điều chỉnh biểu hiện mRNA của fosB và ΔfosB: Nghiên cứu in vivo và in vitro. Não Res. 1; 2007: 11 tầm 4322.
KHAI THÁC. Atkins JB, Atkins J, Carlezon WA, Chlan J, Nye HE, Nestler EJ. Cảm ứng đặc hiệu theo vùng của ΔFosB bằng cách dùng lặp lại các thuốc chống loạn thần điển hình so với không điển hình. Khớp thần kinh. 2; 1999: 33 tầm 118. [PubMed]
KHAI THÁC. Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Tăng trưởng FO, Ryabinin AE. Uống rượu tạo ra những thay đổi chọn lọc vùng não trong biểu hiện của các yếu tố phiên mã cảm ứng. Não Res. 3; 1999: 847 tầm 157. [PubMed]
KHAI THÁC. Beckmann AM, Matsumoto I, Wilce PA. Các hoạt động gắn DNA của AP-4 và Egr được tăng lên trong não chuột trong quá trình rút ethanol. J Neurochem. 1; 1997: 69 tầm 306. [PubMed]
KHAI THÁC. Carle TL, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Các cơ chế độc lập và phụ thuộc đáng tin cậy cho sự mất ổn định của FosB: Xác định các miền khử FosB và ý nghĩa đối với sự ổn định FosB. Ne J Neurosci. 5; 2007: 25 tầm 3009. [PubMed]
KHAI THÁC. Chen JS, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Điều chỉnh các protein giống như ΔFosB và FosB bằng phương pháp điều trị co giật bằng điện (ECS) và cocaine. Dược điển Mol. 6; 1995: 48 tầm 880. [PubMed]
KHAI THÁC. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Tự DW. FosB tăng cường khuyến khích cho cocaine. J Neurosci. 7; 2003: 23 tầm 2488. [PubMed]
KHAI THÁC. Criswell HE, Breese GR. Tác dụng tương tự của ethanol và flumazenil đối với việc đạt được phản ứng tránh hộp đưa đón trong quá trình rút khỏi điều trị ethanol mãn tính. Br J Pharmacol. 8; 1993: 110 tầm 753. [Bài viết miễn phí PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM. Chuột Periadolescent cho thấy tăng cường FosB tăng cường đáp ứng với cocaine và amphetamine. J Neurosci. 9; 2002: 22 tầm 9155. [PubMed]
KHAI THÁC. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, Breese GR. Tác dụng của điều trị 10-butanediol cấp tính và mãn tính đối với chức năng của hệ thần kinh trung ương: so sánh với ethanol. J Pharmacol Exp Ther. 1,3; 1981: 216 tầm 306. [PubMed]
KHAI THÁC. Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Amphetamine và cocaine gây ra sự kích hoạt đặc hiệu thuốc của gen c-fos trong các ngăn ma trận và các phân khu limbic của vân. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 11; 1990: 87 tầm 6912. [Bài viết miễn phí PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Chuột đột biến FosB: Mất cảm ứng cocaine mạn tính của các protein liên quan đến Fos và tăng độ nhạy cảm với tâm lý và tác dụng bổ ích của cocaine. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 12; 1997: 94 tầm 10397. [Bài viết miễn phí PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Hy vọng BT, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Điều chỉnh biểu hiện gen ngay lập tức và liên kết AP-13 trong nhân chuột chuột bằng cocaine mạn tính. Proc Natl Acad Sci US A. 1; 1992: 89 XN 5764. [Bài viết miễn phí PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Hy vọng BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Cảm ứng phức hợp AP-14 kéo dài bao gồm các protein giống Fos bị thay đổi trong não bằng cocaine mạn tính và các phương pháp điều trị mãn tính khác. Thần kinh. 1; 1994: 13 tầm 1235. [PubMed]
KHAI THÁC. Kelz MB, Chen JS, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler . Biểu hiện của yếu tố phiên mã FosB trong não kiểm soát độ nhạy cảm với cocaine. Thiên nhiên. 15; 1999: 401 tầm 272. [PubMed]
KHAI THÁC. Knapp DJ, Duncan GE, Phi hành đoàn FT, Breese GR. Cảm ứng các protein giống như Fos và phát âm siêu âm trong quá trình rút ethanol: thêm bằng chứng cho sự lo lắng do rút tiền. Rượu Clin Exp Res. 16; 1998: 22 tầm 481. [PubMed]
KHAI THÁC. Liu HF, Zhou WH, Zhu HQ, Lai MJ, Chen WS. Vi khuẩn của M (17) antisense oligonucleotide thụ thể M (5) vào VTA ức chế biểu hiện FosB ở NAc và hồi hải mã của chuột nhạy cảm với heroin. Thần kinh Bull. 2007; 23: 1 tầm 8. [PubMed]
KHAI THÁC. McClung CA, Nestler EJ. Điều chỉnh biểu hiện gen và phần thưởng cocaine bằng CREB và ΔFosB. Nat Neurosci. 18; 2003: 6 tầm 1208. [PubMed]
KHAI THÁC. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. FosB: Một công tắc phân tử để thích ứng lâu dài trong não. Mol não Res. 19; 2004: 132 tầm 146. [PubMed]
KHAI THÁC. McDaid J, Dall Morph JE, Mackie AR, Napier TC. Những thay đổi trong pCREB tích lũy và pallidal và ΔFosB ở chuột nhạy cảm với morphin: Tương quan với các biện pháp điện sinh lý gợi lên thụ thể trong pallidum ở bụng. Thần kinh thực vật. 20a; 2006: 31 tầm 1212. [Bài viết miễn phí PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. McDaid J, Graham MP, Napier TC. Nhạy cảm do Methamphetamine gây ra khác nhau làm thay đổi pCREB và-FosB trong toàn bộ mạch limbic của não động vật có vú. Dược điển Mol. 21b; 2006: 70 tầm 2064. [PubMed]
KHAI THÁC. Moratalla R, Elibol R, Vallejo M, Graybiel AM. Sự thay đổi ở cấp độ mạng trong biểu hiện của protein Fos-Jun cảm ứng ở vùng thượng thận trong quá trình điều trị và cai nghiện cocaine mạn tính. Thần kinh. 22; 1996: 17 tầm 147. [PubMed]
KHAI THÁC. Muller DL, Unterwald EM. Các thụ thể dopamine D23 điều chỉnh cảm ứng ΔFosB trong chuột cống sau khi dùng morphin không liên tục. J Pharmacol Exp Ther. 1; 2005: 314 tầm 148. [PubMed]
KHAI THÁC. Nestler EJ, Barrot M, Tự DW. FosB: Một công tắc phân tử duy trì cho nghiện. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 24; 2001: 98 tầm 11042. [Bài viết miễn phí PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Nye HE, Nestler EJ. Cảm ứng kháng nguyên mãn tính liên quan đến Fos trong não chuột bằng cách sử dụng morphin mãn tính. Dược điển Mol. 25; 1996: 49 tầm 636. [PubMed]
KHAI THÁC. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Các nghiên cứu dược lý về sự điều hòa bởi cocaine của cảm ứng Fra (kháng nguyên liên quan đến Fos) mãn tính ở vùng thượng thận và nhân accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 26; 1995: 275 tầm 1671. [PubMed]
KHAI THÁC. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve R, Nestler EJ, Taylor FR. FosB trong nhân accumbens điều chỉnh hành vi và động lực của công cụ gia cố thực phẩm. J Neurosci. 27; 2006: 26 tầm 9196. [PubMed]
KHAI THÁC. MC đỉnh cao, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Biểu hiện cụ thể ở vùng não của một đột biến âm tính chi phối của c-Jun ở chuột biến đổi gen làm giảm độ nhạy cảm với cocaine. Não Res. 28; 2003: 970 tầm 73. [PubMed]
KHAI THÁC. Perrotti LI, Hadeishi Y, Barrot M, Duman RS, Nestler EJ. Cảm ứng ΔFosB trong các cấu trúc não liên quan đến phần thưởng sau khi bị căng thẳng mãn tính. J Neurosci. 29; 2004: 24 tầm 10594. [PubMed]
KHAI THÁC. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace D, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. FosB tích lũy trong một quần thể tế bào GABAergic ở đuôi sau của vùng não sau. Ne J Neurosci. 30; 2005: 21 tầm 2817. [PubMed]
KHAI THÁC. Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M, Talabot-Ayer D, Hooft van Huijsduijnen R, Chiamulera C. Chất nền thần kinh phổ biến cho các đặc tính gây nghiện của nicotine và cocaine. Khoa học. 31; 1997: 275 tầm 83. [PubMed]
KHAI THÁC. SAMHSA. Ô. A. Các nghiên cứu, thông tin quốc gia về thông tin về rượu và ma túy. Rockville, MD: Sê-ri NSDUH H-32; KHAI THÁC. Kết quả từ Khảo sát Quốc gia 28 về Sử dụng Thuốc và Sức khỏe: Kết quả Quốc gia.
KHAI THÁC. Sim-Selley LJ, Martin BR. Tác dụng của việc điều trị mãn tính R - (+) - [33-dihydro-2,3-methyl-5 - [(morpholinyl) methyl] pyrrolo [3, 1,2-de] -3-b enzoxaz502] - (1,4-naphyl) (WIN1-55,212) hoặc delta (2) -tetrahydrocannabinol trên sự thích nghi của thụ thể cannabinoid ở chuột. J Pharmacol Exp Ther. 9; 2002: 303 tầm 36. [Bài viết miễn phí PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Sutton MA, Karanian DA, Tự DW. Các yếu tố xác định xu hướng hành vi tìm kiếm cocaine trong thời gian kiêng khem ở chuột. Thần kinh thực vật. 34; 2000: 22 tầm 626. [PubMed]
KHAI THÁC. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Điều chỉnh sự ổn định ΔFosB bằng cách phosphoryl hóa. J Neurosci. 35; 2006: 26 tầm 5131. [PubMed]
KHAI THÁC. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Sự tham gia của các vây lưng trong tìm kiếm cocaine kiểm soát cue. J Neurosci. 36; 2005: 25 tầm 8665. [PubMed]
KHAI THÁC. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. FosB điều chỉnh bánh xe đang chạy. J Neurosci. 37; 2002: 22 tầm 8133. [PubMed]
KHAI THÁC. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone FJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. FosB cảm ứng trong vỏ não orbitofrontal làm trung gian dung nạp rối loạn chức năng nhận thức do cocaine. J Neurosci. 38; 2007: 27 tầm 10497. [PubMed]
KHAI THÁC. ST trẻ, Porrino LJ, Iadarola MJ. Cocaine gây ra các protein ức chế miễn dịch c-fos thông qua các thụ thể D39 dopaminergic. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 1; 1991: 88 tầm 1291. [Bài viết miễn phí PMC] [PubMed]
KHAI THÁC. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ. FosB: Một vai trò thiết yếu đối với FosB trong hạt nhân accumbens trong hành động morphin. Nat Neurosci. 40; 2006: 9 tầm 205. [PubMed]
;