NHẬN XÉT: Delta FosB là một trong những phân tử chính gây nghiện. Nó tăng lên hoặc tích tụ trong quá trình nghiện, củng cố hành vi gây nghiện và hoạt động của não bộ. Nó tăng lên cho dù nghiện là hóa chất hay hành vi. Nghiên cứu này cho thấy nó tích tụ trong quá trình hoạt động tình dục và tiêu thụ đường. Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng hoạt động tình dục làm tăng lượng đường tiêu thụ. Delta FosB có thể tham gia vào một cơn nghiện này và củng cố một cơn nghiện khác. Câu hỏi đặt ra là - “tiêu thụ quá mức” nội dung khiêu dâm ảnh hưởng đến Delta FosB như thế nào? Vì dopamine tạo ra DeltaFosB nên tất cả phụ thuộc vào bộ não của bạn.
J Neurosci. 2008 tháng 10 8; 28 (41): 10272 tầm 10277.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2X J. DiLeone1,2, Eric J. Nestler1,2 và Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2 +
+ Ghi chú của tác giả
Địa chỉ hiện tại của DL Wallace: Viện Khoa học Thần kinh Helen Willis, Đại học California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Địa chỉ hiện tại của TL Carle-Florence: Phòng thí nghiệm Nghiên cứu Mary Kay, Dallas, TX 75379.
Địa chỉ hiện tại của DL Graham: Phòng thí nghiệm Merck, Boston, MA 02115.
Địa chỉ hiện tại của TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Địa chỉ hiện tại của EJ Nestler: Khoa Khoa học Thần kinh, Trường Y Mount Sinai, New York, NY 10029.
Tóm tắt
Yếu tố phiên mã deltaFosB (FosB), gây ra trong nhân accumbens (NAc) do tiếp xúc lâu dài với thuốc lạm dụng, đã được chứng minh là làm trung gian cho các phản ứng nhạy cảm với các thuốc này. Tuy nhiên, người ta biết ít hơn về vai trò của ΔFosB trong việc điều chỉnh các phản ứng đối với các phần thưởng tự nhiên. Ở đây, chúng tôi chứng minh rằng hai hành vi khen thưởng tự nhiên mạnh mẽ, uống sucrose và hành vi tình dục, làm tăng mức độ ΔFosB trong NAc. Sau đó, chúng tôi sử dụng chuyển gen qua trung gian virus để nghiên cứu cách cảm ứng ΔFosB như vậy ảnh hưởng đến các phản ứng hành vi đối với những phần thưởng tự nhiên này. Chúng tôi chứng minh rằng sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong NAc làm tăng lượng sucrose và thúc đẩy các khía cạnh của hành vi tình dục. Ngoài ra, chúng tôi cho thấy rằng động vật có kinh nghiệm tình dục trước đó, biểu hiện mức độ ΔFosB tăng, cũng cho thấy sự gia tăng tiêu thụ sucrose. Công trình này cho thấy rằng ΔFosB không chỉ được gây ra trong NAc bởi các loại thuốc lạm dụng, mà còn bởi các kích thích bổ ích tự nhiên. Ngoài ra, các phát hiện của chúng tôi cho thấy rằng việc tiếp xúc lâu dài với các kích thích gây ra ΔFosB trong NAc có thể làm tăng mức tiêu thụ các phần thưởng tự nhiên khác.
Giới thiệu
FosB, một yếu tố phiên mã họ Fos, là một sản phẩm cắt ngắn của gen fosB (Nakabeppu và Nathans, 1991). Nó được biểu hiện ở mức tương đối thấp so với các protein gia đình Fos khác để đáp ứng với các kích thích cấp tính, nhưng tích lũy đến mức cao trong não sau khi kích thích mãn tính vì tính ổn định độc đáo của nó (Nestler, 2008). Sự tích lũy này xảy ra theo cách đặc trưng theo vùng để đáp ứng với nhiều loại kích thích mãn tính, bao gồm sử dụng thuốc lạm dụng mãn tính, co giật, thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần, tổn thương thần kinh và một số loại căng thẳng [để xem xét, xem Cenci (2002 ) và Nestler (2008)].
Các hậu quả chức năng của cảm ứng ΔFosB được hiểu rõ nhất đối với các loại thuốc lạm dụng, loại thuốc này tạo ra protein nổi bật nhất trong hạt nhân (NAc), một phản ứng được báo cáo cho hầu như tất cả các loại thuốc lạm dụng (Muller và Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti và cộng sự, 2008). NAc là một phần của thể vân bụng và là chất nền thần kinh quan trọng cho các hành động bổ ích khi lạm dụng thuốc. Theo đó, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng cảm ứng ΔFosB trong vùng này làm tăng độ nhạy cảm của động vật với tác dụng bổ ích của việc lạm dụng thuốc và cũng có thể làm tăng động lực để có được chúng. Do đó, sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong NAc khiến động vật phát triển sở thích đối với cocaine hoặc morphin, hoặc tự sử dụng cocaine, với liều lượng thuốc thấp hơn, và tăng cường sức ép đòn bẩy đối với cocaine theo một mô hình tỷ lệ tăng dần (Kelz et al., 1999 ; Colby và cộng sự, 2003; Zachariou và cộng sự, 2006).
Ngoài vai trò trung gian trong việc khen thưởng thuốc, NAc còn liên quan đến việc điều chỉnh các phản ứng đối với các phần thưởng tự nhiên, và công việc gần đây đã gợi ý mối quan hệ giữa phần thưởng tự nhiên và ΔFosB. Chạy bánh xe tự nguyện đã được chứng minh là làm tăng mức độ ΔFosB trong NAc, và sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong vùng não này gây ra sự gia tăng ổn định trong thời gian chạy, kéo dài trong vài tuần, so với các động vật điều khiển, có cao nguyên chạy qua các tuần 2 (Werme et al ., 2002). Tương tự, chế độ ăn nhiều chất béo gây ra ΔFosB trong NAc (Teegarden và Bale, 2007), trong khi FosB biểu hiện quá mức trong khu vực này làm tăng phản ứng của công cụ đối với phần thưởng thực phẩm (Olausson et al., 2006). Ngoài ra, gen fosB có liên quan đến hành vi của người mẹ (Brown và cộng sự, 1996). Tuy nhiên, có rất ít thông tin về mối quan hệ giữa FosB và hành vi tình dục, một trong những phần thưởng tự nhiên mạnh nhất. Hơn nữa, ít rõ ràng hơn vẫn là sự tham gia có thể có của ΔFosB trong các mô hình hành vi khen thưởng tự nhiên, thậm chí gây nghiện, bắt buộc. Ví dụ, một số báo cáo đã chứng minh một khía cạnh giống như nghiện trong các mô hình lượng sucrose (Avena et al., 2008).
Để mở rộng kiến thức về hành động ΔFosB trong các hành vi khen thưởng tự nhiên, chúng tôi đã điều tra việc tạo ra ΔFosB trong NAc trong các mô hình hành vi tình dục và uống rượu sucrose. Chúng tôi cũng xác định mức độ biểu hiện quá mức của ΔFosB trong NAc điều chỉnh các phản ứng hành vi đối với các phần thưởng tự nhiên này và liệu việc tiếp xúc trước với một phần thưởng tự nhiên có thể tăng cường các hành vi khen thưởng tự nhiên khác hay không.
Vật liệu và phương pháp
Tất cả các thủ tục động vật đã được phê duyệt bởi Ủy ban Chăm sóc và Sử dụng Động vật Thể chế của Trung tâm Y tế Tây Nam Đại học Texas.
Hành vi tình dục.
Chuột đực Sprague Dawley có kinh nghiệm tình dục (Charles River) được tạo ra bằng cách cho phép chúng giao phối với con cái dễ tiếp nhận cho đến khi xuất tinh, ∼1 [2 lần mỗi tuần trong các tuần 8 Thẻ 10 trong tổng số phiên 14. Hành vi tình dục được đánh giá như mô tả trước đây (Barrot et al., 2005). Những con đực đối chứng được tạo ra bằng cách tiếp xúc với cùng một đấu trường và giường, trong cùng một khoảng thời gian, như những con đực có kinh nghiệm. Con cái không bao giờ được đưa vào đấu trường với những con đực kiểm soát này. Trong một thí nghiệm riêng biệt, một nhóm thử nghiệm bổ sung đã được tạo ra: nam giới được giới thiệu với một phụ nữ được điều trị bằng hormone chưa được động dục. Những con đực này đã cố gắng gắn kết và giới thiệu; tuy nhiên, vì phụ nữ không được chấp nhận, hành vi tình dục không đạt được trong nhóm này. Mười tám giờ sau phiên cuối cùng, động vật được tưới máu hoặc chặt đầu, và não được lấy để xử lý mô. Đối với một nhóm động vật khác, ∼5 d sau phiên 14th, ưu tiên sucrose đã được thử nghiệm như được mô tả dưới đây. Để biết thêm chi tiết, xem Phương pháp bổ sung (có sẵn tại www.jneurosci.org dưới dạng tài liệu bổ sung).
Tiêu thụ Sucrose.
Trong thí nghiệm đầu tiên (Hình 1a), chuột được cấp quyền truy cập không giới hạn vào hai chai nước cho 2 d, tiếp theo là một chai nước và sucrose cho 2 d với nồng độ sucrose tăng (0.125 Thẻ 50%). Một thời gian 6 d của hai chai nước chỉ theo sau, sau đó 2 d của một chai nước và một chai 0.125% sucrose. Trong thí nghiệm thứ hai (Figs. 1b, c, 2), chuột được cấp quyền truy cập không giới hạn vào một chai mỗi nước và 10% sucrose cho 10 d. Kiểm soát động vật chỉ nhận được hai chai nước. Động vật được tưới máu hoặc khử nhanh chóng, và bộ não được thu thập để xử lý mô.
Kiểm tra lựa chọn hai chai.
Một mô hình lựa chọn hai chai đã được tiến hành như mô tả trước đây (Barrot et al., 2002). Trước khi phẫu thuật, để kiểm soát sự khác biệt có thể có của từng cá thể, động vật đã được giả vờ trong đợt 30 đầu tiên của pha tối cho quy trình lựa chọn hai chai giữa nước và 1% sucrose. Ba tuần sau khi chuyển gen qua trung gian virus (xem bên dưới) và trước bất kỳ thử nghiệm hành vi bổ sung nào, các động vật chỉ được cung cấp nước sau đó đã được thử nghiệm quy trình lựa chọn hai chai 30 giữa nước và dung dịch sucrose%.
Động vật có kinh nghiệm và kiểm soát tình dục không có thủ tục trước khi có hành vi tình dục. Năm ngày sau phiên 14th về hành vi tình dục (hoặc kiểm soát), động vật đã được thử nghiệm lựa chọn hai chai giữa nước và dung dịch sucrose% 1 trong chu kỳ ánh sáng tối nhất của chu kỳ tối. Các nhóm động vật có kinh nghiệm và kiểm soát tình dục riêng biệt được sử dụng để đo nồng độ ΔFosB sau hành vi tình dục và để nghiên cứu ảnh hưởng của hành vi tình dục đối với sở thích sucrose.
Tây phương thấm.
Bóc tách NAc thu được bằng cách bóc tách cú đấm được phân tích bằng phương pháp làm mờ phương Tây như được mô tả trước đây (Perrotti và cộng sự, 2004), sử dụng kháng thể kháng đa kháng FosB của thỏ [để mô tả đặc tính kháng thể, xem Perrotti et al. (2004)] và một kháng thể đơn dòng với glyceraldehyd-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Chẩn đoán nghiên cứu), phục vụ như một protein kiểm soát. Nồng độ proteinFosB đã được chuẩn hóa thành GAPDH, và các mẫu thử nghiệm và đối chứng đã được so sánh. Để biết thêm chi tiết, xem Phương pháp bổ sung (có sẵn tại www.jneurosci.org dưới dạng tài liệu bổ sung).
Hóa mô miễn dịch.
Động vật được tưới máu và các mô não được điều trị bằng phương pháp hóa mô miễn dịch được công bố (Perrotti và cộng sự, 2005). Bởi vì lần tiếp xúc cuối cùng với các kích thích bổ ích đã xảy ra 18NH 24 h trước khi phân tích, chúng tôi đã xem xét tất cả khả năng miễn dịch giống FosB, được phát hiện bằng kháng thể pan-FosB (SC-48; Công nghệ sinh học Santa Cruz), để phản ánh ΔFosB (Perrotti et al. , 2004). Để biết thêm chi tiết, xem Phương pháp bổ sung (có sẵn tại www.jneurosci.org dưới dạng tài liệu bổ sung).
Chuyển gen qua trung gian virus.
Phẫu thuật đã được thực hiện trên chuột đực Sprague Dawley. Các vectơ virus liên quan đến Adeno (AAV) đã được tiêm hai bên, 1.5 μl mỗi bên, vào NAc như được mô tả trước đây (Barrot et al., 2005). Vị trí chính xác đã được xác minh sau khi thí nghiệm trên các phần nhuộm màu cresyl-violet. Các vectơ bao gồm một điều khiển chỉ biểu thị protein huỳnh quang màu xanh lá cây (GFP) (AAV-GFP) hoặc AAV biểu thị loại hoang dã ΔFosB và GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 40). Dựa trên thời gian biểu hiện gen chuyển trong NAc, động vật đã được kiểm tra hành vi 2006, 3 tuần sau khi tiêm vec tơ AAV, khi biểu hiện gen chuyển là tối đa (Zachariou et al., 4). Để biết thêm chi tiết, xem Phương pháp bổ sung (có sẵn tại www.jneurosci.org dưới dạng tài liệu bổ sung).
Phân tích thống kê.
Mức độ quan trọng được đo lường bằng cách sử dụng ANOVA đo lường lặp lại hai yếu tố cũng như các bài kiểm tra t của Học sinh, đã được sửa chữa ở những nơi ghi chú cho nhiều lần so sánh. Dữ liệu được biểu thị dưới dạng trung bình ± SEM. Ý nghĩa thống kê được xác định là p <0.05.
Kết quả
Phơi nhiễm mãn tính với sucrose gây ra tăng lượng sucrose và hành vi giống như nhạy cảm
Chúng tôi đã thực hiện một mô hình lựa chọn hai chai trong đó nồng độ sucrose xấp xỉ gấp đôi sau mỗi 2 d sau 2 d của hai chai nước. Nồng độ sucrose bắt đầu ở 0.125% và tăng lên 50%. Động vật không thể hiện sự ưa thích sucrose cho đến khi 0.25% sucrose, và sau đó uống nhiều sucrose hơn nước ở tất cả các nồng độ cao hơn. Bắt đầu từ nồng độ 0.25%, động vật uống thể tích sucrose tăng dần cho đến khi đạt được thể tích sucrose tối đa ở mức 5 và 10%. Ở mức 20% trở lên, họ bắt đầu giảm thể tích sucrose để duy trì mức tiêu thụ sucrose ổn định (Hình 1a, nội dung). Sau mô hình này, động vật đã dành 6 d chỉ với hai chai nước, và sau đó được đưa ra lựa chọn một chai sucrose% sucrose hoặc nước cho 0.125 d. Động vật uống nhiều sucrose hơn nước ở nồng độ này và thể hiện sự ưa thích sucrose đáng kể so với việc thiếu ưu tiên quan sát được sau khi tiếp xúc ban đầu với nồng độ sucrose này vào ngày 2.
Hình 1.
Mô hình lựa chọn đường sucrose hai chai cho thấy mức tiêu thụ đường sucrose ngày càng tăng. a, Nồng độ sacaroza tăng lên dẫn đến hành vi hấp thụ “hình chữ U ngược”, cùng với hành vi giống tái phát và nhạy cảm sau một thời gian ngừng thuốc [sự khác biệt đáng kể giữa lượng nước và đường sacaroza mỗi 2 ngày ở mỗi nồng độ 0.25% và tiếp xúc với sucrose tiếp theo (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, được hiệu chỉnh cho nhiều lần so sánh)]. Inset, Lượng ăn vào biểu thị bằng tổng số gam đường sucrose ăn vào ở mỗi nồng độ trong 2 ngày, cho biết lượng hấp thụ ổn định ở nồng độ cao hơn. b, Động vật trong 10 ngày của mô hình lựa chọn hai chai cho thấy lượng đường tiêu thụ ngày càng tăng trong ngày đầu tiên (lượng tiêu thụ chỉ cho một ngày). Phép đo lặp lại hai yếu tố ANOVA cho thấy ảnh hưởng chính của ngày (F (1) = 3,27; p <42.3), sucrose (F (0.001) = 1,9; p <927.2) và sucrose × ngày (F (0.001) = 3,27; p <44.8; n = 0.001 / nhóm). c, Tăng trọng lượng so với động vật đối chứng (chỉ dùng nước) có phơi nhiễm sucrose. Phép đo lặp lại hai yếu tố ANOVA cho thấy ảnh hưởng chính đáng kể của ngày (F (10) = 5,70; p <600), theo đó cả hai nhóm đều tăng cân theo thời gian và có sự tương tác đáng kể giữa sucrose và ngày (F (0.001 ) = 5,70; p <17.1; n = 0.001 / nhóm), cho thấy rằng nhóm đường sacaroza tăng cân hơn theo thời gian.
Do lượng tiêu thụ tối đa đạt được ở nồng độ 10%, các động vật ngây thơ được lựa chọn giữa một chai nước và một chai 10% sucrose cho 10 d và so với nhóm đối chứng chỉ được cung cấp hai chai nước. Động vật Sucrose được xây dựng với mức độ hấp thụ sucrose cao hơn theo ngày 10 (Hình 1b). Chúng cũng tăng cân đáng kể sau khi tiếp tục tiếp xúc với sucrose so với động vật đối chứng, với sự khác biệt về trọng lượng tăng theo thời gian (Hình 1c).
Uống Sucrose làm tăng nồng độ ΔFosB trong NAc
Chúng tôi đã phân tích những động vật này trên mô hình 10% sucrose về mức độ ΔFosB trong NAc bằng cách sử dụng phương pháp làm mờ phương Tây (Hình 2a) và hóa mô miễn dịch (Hình 2b). Cả hai phương pháp đều cho thấy cảm ứng protein ΔFosB ở vùng não này ở sucrose có kinh nghiệm so với động vật đối chứng. Bởi vì toàn bộ chuỗi protein ΔFosB được chứa trong FosB có độ dài đầy đủ, các kháng thể được sử dụng để phát hiện khả năng miễn dịch giống như FosB nhận ra cả hai protein (Perrotti và cộng sự, 2004, 2005). Tuy nhiên, Western blot tiết lộ rằng chỉ FosB được gây ra đáng kể do uống sucrose. Điều này chỉ ra rằng sự khác biệt về tín hiệu được quan sát bởi hóa mô miễn dịch đại diện cho ΔFosB. Sự gia tăng quan sát được trong hình 2b đã được tìm thấy trong lõi và vỏ NAc, nhưng không phải là mặt lưng (dữ liệu không được hiển thị).
Hình 2.
Tiêu thụ sucrose và hành vi tình dục làm tăng biểu hiện ΔFosB trong NAc. a, Tiêu thụ mãn tính 10% sucrose trong mô hình lựa chọn hai chai, cũng như hành vi tình dục, làm tăng biểu hiện ΔFosB trong NAc theo Western blot (sucrose, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; hành vi tình dục, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6–8). Con đực kiểm soát khứu giác không khác biệt đáng kể so với con đực không giới tính đối chứng (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4–8). NS, Không đáng kể. b, Các phần não của động vật trải qua đường sucrose cho thấy tăng hoạt tính miễn dịch ΔFosB so với động vật đối chứng trong NAc bằng hóa mô miễn dịch. Hình ảnh (10 ×) đại diện cho nhiều phần não của sáu con chuột trong mỗi nhóm điều trị. AC, Tiền ủy nhiệm. c, Các phần não của động vật có kinh nghiệm tình dục cho thấy hoạt tính miễn dịch ΔFosB tăng lên so với đối chứng trong NAc bằng hóa mô miễn dịch. Hình ảnh (10 ×) đại diện cho nhiều phần não từ sáu đến tám con chuột trong mỗi nhóm điều trị.
Hành vi tình dục làm tăng mức ΔFosB trong NAc
Tiếp theo chúng tôi đã nghiên cứu ảnh hưởng của hành vi tình dục mãn tính đến việc gây ra FosB trong NAc. Chuột đực có kinh nghiệm tình dục được phép truy cập không giới hạn với một con cái dễ tiếp nhận cho đến khi xuất tinh cho các phiên 14 trong khoảng thời gian tuần 8 lên 10. Điều quan trọng, động vật điều khiển không phải là điều khiển chuồng tại nhà, mà thay vào đó được tạo ra bằng cách xử lý tương tự vào những ngày thử nghiệm và tiếp xúc với đấu trường và giường ngủ trong đó xảy ra giao hợp trong cùng một khoảng thời gian nhưng không tiếp xúc với con cái tiếp nhận, kiểm soát khứu giác và hiệu ứng xử lý. Sử dụng phương pháp làm mờ phương Tây, chúng tôi thấy rằng trải nghiệm tình dục làm tăng đáng kể mức độ ΔFosB so với nhóm đối chứng (Hình 2a), không quan sát thấy mức FosB đầy đủ có thể phát hiện được. Phù hợp với những dữ liệu này, hóa mô miễn dịch cho thấy sự gia tăng nhuộm ΔFosB ở cả lõi và vỏ của NAc (Hình 2c), nhưng không phải là vây lưng (dữ liệu không được hiển thị).
Để đảm bảo rằng sự gia tăng ΔFosB quan sát thấy ở động vật có kinh nghiệm tình dục không phải là do tương tác xã hội hoặc một số kích thích không liên quan đến giao phối khác, chúng tôi đã tạo ra những con đực không giao phối với những con cái được điều trị bằng hormone, nhưng không được phép giao hợp. Những con đực này cho thấy không có sự khác biệt về mức độ ΔFosB so với một nhóm động vật điều khiển khứu giác riêng biệt (Hình 2a), cho thấy rằng cảm ứng ΔFosB xảy ra trong phản ứng với hành vi tình dục và không phải là tín hiệu xã hội hoặc không giao phối.
Sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong NAc làm tăng lượng đường sucrose
Sử dụng một hệ thống biểu hiện quá mức qua trung gian vi rút, cho phép biểu hiện ΔFosB ổn định trong vài tuần (Zachariou và cộng sự, 2006) (Hình 3a), chúng tôi đã nghiên cứu ảnh hưởng của mức ΔFosB cao hơn, đặc biệt nhắm vào NAc, đối với việc uống đường sucrose hành vi (Hình 3b). Đầu tiên, chúng tôi bảo đảm rằng không có sự khác biệt nào về hành vi đường cơ bản trước khi phẫu thuật với lượng đường ăn vào trước khi phẫu thuật (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / nhóm; p> 0.80). Ba tuần sau khi phẫu thuật, khi biểu hiện ΔFosB đã ổn định trong ∼10 ngày, động vật được làm xét nghiệm sucrose sau phẫu thuật. Nhóm AAV-ΔFosB uống nhiều sucrose hơn đáng kể so với nhóm đối chứng AAV-GFP (Hình 3b). Không có sự khác biệt về lượng nước uống vào giữa hai nhóm (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / nhóm; p> 0.15), cho thấy rằng ảnh hưởng của ΔFosB là đặc trưng cho sucrose.
Hình 3.
Sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong NAc quy định các khía cạnh của hành vi khen thưởng tự nhiên. a, Sự mô tả vị trí đích NAc bằng cách chuyển gen qua trung gian virus song phương và ví dụ về biểu hiện ΔFosB, được phát hiện bằng hóa mô miễn dịch, sau khi tiêm AAV-ΔFosB. b, Tiêm AAV-ΔFosB vào NAc dẫn đến tăng lượng sucrose so với điều khiển tiêm AAV-GFP (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / nhóm). Tương tự như vậy, các tuần hành vi tình dục 10, so với các biện pháp kiểm soát ngây thơ tình dục, làm tăng lượng sucrose (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7 XN 9). c, FosB biểu hiện quá mức làm giảm số lần xâm nhập cần thiết để đạt được sự xuất tinh ở động vật ngây thơ tình dục so với kiểm soát GFP (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15 XN XNXX) và dẫn đến giảm xu hướng t (17) = 30; #p = 1.916; n = 0.065 XN XNX).
Sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong NAc ảnh hưởng đến hành vi tình dục
Tiếp theo, chúng tôi đã kiểm tra xem FosB biểu hiện quá mức trong NAc quy định hành vi tình dục của động vật ngây thơ và có kinh nghiệm. Mặc dù chúng tôi không tìm thấy bất kỳ sự khác biệt nào về các thông số về hành vi tình dục giữa các động vật có kinh nghiệm được điều trị bằng AAV-ΔFosB- và -GFP (xem Bảng bổ sung S1, có sẵn tại www.jneurosci.org như một tài liệu bổ sung), sự biểu hiện quá mức của ΔFosB ở động vật ngây thơ đã làm giảm đáng kể số lần xâm nhập cần thiết để đạt được sự xuất tinh cho trải nghiệm hành vi tình dục đầu tiên (Hình 3c). Cũng có một xu hướng giảm khoảng thời gian sau điều trị cho nhóm ΔFosB sau trải nghiệm tình dục đầu tiên (Hình 3c). Ngược lại, không có sự khác biệt nào được quan sát về độ trễ đối với thú cưỡi, xâm nhập hoặc xuất tinh ở động vật ngây thơ hoặc có kinh nghiệm (xem Bảng bổ sung S1, có sẵn tại www.jneurosci.org như một tài liệu bổ sung). Tương tự, không có sự khác biệt nào được quan sát đối với tỷ lệ giới thiệu [số lần giới thiệu / (số lần giới thiệu + số lần gắn kết)], mặc dù điều này có thể là do sự thay đổi cao về số lượng gắn kết trong mỗi nhóm.
Kinh nghiệm tình dục làm tăng lượng sucrose
Bởi vì chúng tôi đã tìm thấy sự gia tăng nồng độ ΔFosB trong NAc sau khi uống cả sucrose và trải nghiệm tình dục, và FosB biểu hiện quá mức ảnh hưởng đến phản ứng hành vi đối với cả hai phần thưởng, điều quan tâm là tìm hiểu xem việc tiếp xúc với một trong những phần thưởng có ảnh hưởng đáng kể đến phản ứng hành vi với người kia không . Trước khi có kinh nghiệm tình dục, động vật ngây thơ được chỉ định ngẫu nhiên để kiểm soát hoặc điều kiện tình dục. Các động vật sau đó được tiếp xúc với các trải nghiệm tình dục hoặc các điều kiện kiểm soát, như được mô tả trước đây, trong tuần 8 XN 10. Năm ngày sau lần quan hệ tình dục cuối cùng, động vật đã phải chịu một mô hình lựa chọn hai chai 30 giữa một chai nước và một sucrose. Chúng tôi thấy rằng các động vật có kinh nghiệm tình dục đã uống sucrose nhiều hơn đáng kể so với đối chứng (Hình 3b). Không có sự khác biệt giữa động vật có kinh nghiệm và kiểm soát tình dục được quan sát với lượng nước (đối chứng, 1.21 ± 0.142 ml; kinh nghiệm tình dục, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7 Thẻ 9; p = 0.79), cho thấy rằng hiệu quả là đặc trưng cho sucrose.
Thảo luận
Nghiên cứu này thu hẹp khoảng cách trước đây trong tài liệu trong việc làm sáng tỏ vai trò của ΔFosB trong các hành vi khen thưởng tự nhiên liên quan đến tình dục và sucrose. Trước tiên, chúng tôi đặt ra để xác định liệu ΔFosB tích lũy trong NAc, một khu vực thưởng cho bộ não quan trọng, sau khi tiếp xúc lâu dài với các phần thưởng tự nhiên. Một tính năng quan trọng của công việc này là cho các động vật một lựa chọn trong hành vi của chúng, tương tự như các mô hình tự quản lý ma túy. Điều này là để đảm bảo rằng bất kỳ ảnh hưởng nào đến mức ΔFosB đều liên quan đến việc tiêu thụ phần thưởng tự nguyện. Mô hình sucrose (Hình 1) thể hiện các khía cạnh của hành vi giống như nghiện so với các mô hình hấp thụ sucrose khác: lựa chọn giữa thưởng và kiểm soát, đường cong phản ứng liều hình chữ U ngược, phản ứng nhạy cảm sau khi rút và uống quá mức. Mô hình này cũng gây tăng cân, không thấy trong các mô hình khác như mô hình đường không liên tục hàng ngày (Avena et al., 2008).
Dữ liệu của chúng tôi lần đầu tiên thiết lập rằng hai loại phần thưởng tự nhiên chính là sucrose và sex, cả hai đều tăng mức ΔFosB trong NAc. Những sự gia tăng này được quan sát bằng phương pháp làm mờ và hóa mô miễn dịch phương Tây; sử dụng cả hai phương pháp đảm bảo rằng sản phẩm protein quan sát được thực sự là ΔFosB và không phải là FosB dài, một sản phẩm khác của gen fosB. Cảm ứng chọn lọc FosB của sucrose và giới tính tương tự như cảm ứng chọn lọc ΔFosB trong NAc sau khi sử dụng mãn tính hầu như tất cả các loại thuốc lạm dụng (xem phần Giới thiệu). Tuy nhiên, đáng lưu ý là quan sát rằng mức độ cảm ứng ΔFosB trong NAc được quan sát ở đây để đáp ứng với phần thưởng tự nhiên nhỏ hơn so với phần thưởng thuốc: uống sucrose và hành vi tình dục tạo ra mức tăng 40 Thẻ 60% so với mức FosB đến cảm ứng bị trục trặc nhìn thấy với nhiều loại thuốc lạm dụng (Perrotti và cộng sự, 2008).
Mục tiêu thứ hai của nghiên cứu này là điều tra hệ quả chức năng của cảm ứng ΔFosB trong NAc đối với các hành vi liên quan đến phần thưởng tự nhiên. Phần lớn công việc trước đây của chúng tôi về ảnh hưởng FosB đối với phần thưởng thuốc đã sử dụng chuột bitransgenic cảm ứng, trong đó biểu hiện ΔFosB được nhắm mục tiêu đến NAc và vây lưng. Những con chuột biểu hiện quá mức ΔFosB này cho thấy phản ứng hành vi được tăng cường đối với cocaine và thuốc phiện, cũng như tăng tốc độ chạy của bánh xe và phản ứng của công cụ đối với thực phẩm (xem Giới thiệu). Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụng một hệ thống chuyển gen qua trung gian virus được phát triển gần đây để thể hiện quá mức ổn định ΔFosB trong vùng não mục tiêu của chuột đực (Zachariou et al., 2006). Chúng tôi thấy rằng ở đây FosB biểu hiện quá mức lượng sucrose tăng khi so sánh với động vật đối chứng, không có sự khác biệt về lượng nước giữa hai nhóm.
Chúng tôi cũng đã điều tra làm thế nào ΔFosB ảnh hưởng đến hành vi tình dục. Chúng tôi đã chứng minh rằng sự biểu hiện quá mức osFosB trong NAc làm giảm số lần xâm nhập cần thiết cho xuất tinh ở động vật ngây thơ tình dục. Điều này không tương ứng với những khác biệt khác trong hành vi tình dục ngây thơ, bao gồm cả sự thay đổi trong thời gian gắn kết, giới thiệu hoặc xuất tinh. Ngoài ra, biểu hiện quá mức ΔFosB không ảnh hưởng đến bất kỳ khía cạnh nào của hành vi tình dục ở động vật có kinh nghiệm tình dục. Khả năng của một thao túng trong NAc ảnh hưởng đến hành vi tình dục là không đáng ngạc nhiên khi đưa ra bằng chứng ngày càng tăng rằng vùng thưởng não này điều chỉnh hành vi tình dục (Balfour et al., 2004; Hull và Martinsuez, 2007). Việc giảm số lượng nội tâm do ΔFosB gây ra có thể phản ánh sự tăng cường hành vi tình dục, ở những động vật ngây thơ có biểu hiện FosB trong NAc hành xử giống như động vật có kinh nghiệm. Ví dụ, trong các thử nghiệm về trải nghiệm tình dục lặp đi lặp lại, động vật đòi hỏi ít sự xâm nhập hơn để đạt được sự xuất tinh (Lumley và Hull, 1999). Ngoài ra, xu hướng giảm khoảng thời gian hậu phẫu với biểu hiện quá mức ΔFosB cũng phản ánh các hành vi được quan sát thấy ở những người đàn ông có kinh nghiệm, có động lực tình dục nhiều hơn (Kippin và van der Kooy, 2003). Cùng với nhau, những phát hiện này cho thấy rằng FosB biểu hiện quá mức ở động vật ngây thơ có thể tạo điều kiện cho hành vi tình dục bằng cách làm cho động vật ngây thơ giống với động vật có kinh nghiệm hơn hoặc có động lực tình dục. Mặt khác, chúng tôi đã không quan sát thấy tác động đáng kể của biểu hiện quá mức ΔFosB đối với hành vi tình dục có kinh nghiệm. Các nghiên cứu hành vi phức tạp hơn về hành vi tình dục (ví dụ: ưu tiên địa điểm có điều kiện) có thể phân biệt tốt hơn các tác động có thể có của ΔFosB.
Cuối cùng, chúng tôi đã điều tra xem việc tiếp xúc với một phần thưởng tự nhiên trước đó ảnh hưởng như thế nào đến các phản ứng hành vi với phần thưởng khác. Cụ thể, chúng tôi đã xác định ảnh hưởng của kinh nghiệm tình dục trước đây đối với lượng đường sucrose. Mặc dù cả động vật đối chứng và động vật có kinh nghiệm tình dục đều cho thấy sự ưa thích mạnh mẽ đối với đường sucrose, nhưng động vật có kinh nghiệm tình dục lại uống nhiều đường sucrose hơn mà lượng nước tiêu thụ không thay đổi. Đây là một phát hiện thú vị, trong đó nó gợi ý rằng việc tiếp xúc trước đó với một phần thưởng có thể nâng cao giá trị phần thưởng của một kích thích bổ ích khác, như dự kiến nếu có một phần cơ sở phân tử được chia sẻ (ví dụ: ΔFosB) của độ nhạy phần thưởng. Tương tự như nghiên cứu này, những con chuột hamster cái trước đây đã tiếp xúc với hành vi tình dục biểu hiện sự nhạy cảm tăng cường đối với các tác động hành vi của cocaine (Bradley và Meisel, 2001). Những phát hiện này ủng hộ khái niệm về tính mềm dẻo trong mạch phần thưởng của não bộ, trong đó giá trị nhận thức của phần thưởng hiện tại được xây dựng dựa trên mức độ phần thưởng trong quá khứ.
Tóm lại, công trình được trình bày ở đây cung cấp bằng chứng rằng, ngoài việc lạm dụng ma túy, phần thưởng tự nhiên còn tạo ra mức ΔFosB trong NAc. Tương tự như vậy, sự biểu hiện quá mức của ΔFosB trong vùng não này điều chỉnh phản ứng hành vi của động vật đối với phần thưởng tự nhiên, như đã được quan sát trước đây đối với phần thưởng thuốc. Những phát hiện này cho thấy rằng ΔFosB đóng một vai trò tổng quát hơn trong việc điều chỉnh các cơ chế khen thưởng và có thể giúp làm trung gian cho phản ứng nhạy cảm chéo được quan sát thấy ở nhiều loại thuốc và phần thưởng tự nhiên. Ngoài ra, kết quả của chúng tôi làm tăng khả năng rằng cảm ứng ΔFosB trong NAc có thể làm trung gian không chỉ các khía cạnh chính của nghiện ma túy mà còn cả các khía cạnh của cái gọi là nghiện tự nhiên liên quan đến việc cưỡng chế tiêu thụ các phần thưởng tự nhiên.
Chú thích
• Công việc này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ của Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia và Viện Quốc gia về Lạm dụng Ma túy và từ Liên minh Nghiên cứu Quốc gia về Tâm thần phân liệt và Trầm cảm.
• Các thư tương ứng nên được gửi tới Carlos A. Bolanos tại địa chỉ trên. [email được bảo vệ]
• Bản quyền © 2008 Hội khoa học thần kinh 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0
Phần trước đó
dự án
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Avena NM,
XUẤT KHẨU. Rada P,
XUẤT KHẨU. Hoebel BG
(2008) Bằng chứng gây nghiện đường: tác động hành vi và hóa học thần kinh của việc uống không liên tục, lượng đường quá mức. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 XN 39.
CrossRefMedline
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Balfour ME,
KHAI THÁC. Yu L,
KHAI THÁC. Làm mát LM
(2004) Hành vi tình dục và tín hiệu môi trường liên quan đến tình dục kích hoạt hệ thống mesolimbic ở chuột đực. Thần kinh thực vật 29: 718 XN 730.
CrossRefMedline
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Barrot M,
KHAI THÁC. Olivier JD,
KHAI THÁC. Perrotti LI,
KHAI THÁC. DiLeone RJ,
KHAI THÁC. Berton O,
KHAI THÁC. Eisch AJ,
KHAI THÁC. Impey S,
KHAI THÁC. Bão DR,
KHAI THÁC. Không có RL,
KHAI THÁC. Âm JC
KHAI THÁC. Zachariou V,
KHAI THÁC. Nestler EJ
(2002) Hoạt động CREB trong vỏ hạt nhân kiểm soát gating phản ứng hành vi với các kích thích cảm xúc. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435 tầm 11440.
Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Barrot M,
KHAI THÁC. Wallace DL,
KHAI THÁC. Bolaños CA,
KHAI THÁC. Graham DL,
KHAI THÁC. Perrotti LI,
KHAI THÁC. Không có RL,
KHAI THÁC. Chambliss H,
KHAI THÁC. Âm JC
KHAI THÁC. Nestler EJ
(2005) Điều chỉnh sự lo lắng và bắt đầu hành vi tình dục của CREB trong hạt nhân accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8357 tầm 8362.
Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Bradley KC,
KHAI THÁC. Meisel RL
(Piano J Neurosci 2001: 21 tầm 2123.
Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Brown,
KHAI THÁC. Diệp H,
KHAI THÁC. Bronson RT,
KHAI THÁC. Dikkes P,
KHAI THÁC. Greenberg ME
(1996) Một khiếm khuyết trong việc nuôi dưỡng ở những con chuột thiếu gen fosB ngay lập tức. Ô 86: 297 Gian 309.
CrossRefMedline
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Cenci MA
(2002) Các yếu tố phiên mã liên quan đến cơ chế bệnh sinh của rối loạn vận động do L-DOPA ở mô hình chuột mắc bệnh Parkinson. Axit amin 23: 105–109.
CrossRefMedline
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Colby CR,
KHAI THÁC. Thì thầm K,
KHAI THÁC. Steffen C,
KHAI THÁC. Nestler EJ,
KHAI THÁC. Tự DW
(2003) Sự biểu hiện quá mức của loại tế bào đặc biệt của DeltaFosB giúp tăng cường khuyến khích cho cocaine. J Neurosci 23: 2488 tầm 2493.
Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Thân tàu,
KHAI THÁC. Chủ tịch JM
(2007) Hành vi tình dục ở loài gặm nhấm đực. Horm Behav 52: 45 tầm 55.
CrossRefMedline
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Kelz MB,
KHAI THÁC. Chen J,
KHAI THÁC. Carlezon WA Jr.,
KHAI THÁC. Thì thầm K,
KHAI THÁC. Gilden L,
KHAI THÁC. Beckmann,
KHAI THÁC. Steffen C,
KHAI THÁC. Trương YJ,
KHAI THÁC. Marotti L,
KHAI THÁC. Tự DW,
KHAI THÁC. Tkatch T,
KHAI THÁC. Baranauskas G,
KHAI THÁC. DJ Surmeier,
KHAI THÁC. Không có RL,
KHAI THÁC. Duman RS,
KHAI THÁC. Picciotto MR,
KHAI THÁC. Nestler EJ
(1999) Biểu hiện của yếu tố phiên mã deltaFosB trong não kiểm soát độ nhạy cảm với cocaine. Thiên nhiên 401: 272 lên 276.
CrossRefMedline
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Kippin TE,
KHAI THÁC. van der Kooy
. Eur J Neurosci 2003: 18 tầm 2581.
CrossRefMedline
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Lumley LA,
KHAI THÁC. Thân tàu
(1999) Ảnh hưởng của chất đối kháng D1 và kinh nghiệm tình dục đối với khả năng miễn dịch giống như Fos gây ra trong quá trình miễn dịch ở nhân trung gian. Brain Res 829: 55 XN 68.
CrossRefMedline
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. McDaid J,
KHAI THÁC. MP MP,
KHAI THÁC. Napier TC
(2006) Nhạy cảm do Methamphetamine gây ra khác nhau làm thay đổi pCREB và DeltaFosB trong toàn bộ mạch limbic của não động vật có vú. Mol Pharmacol 70: 2064 tầm 2074.
Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Muller DL,
KHAI THÁC. EM
(2005) Các thụ thể dopamine D1 điều chỉnh cảm ứng deltaFosB trong chuột cống sau khi dùng morphin gián đoạn. J Pharmacol Exp Ther 314: 148 tầm 154.
Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Nakabeppu Y,
KHAI THÁC. Ông bà D
(1991) Một dạng FosB bị cắt ngắn tự nhiên có tác dụng ức chế hoạt động sao chép của Fos / Jun. Ô 64: 751 Gian 759.
CrossRefMedline
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Nestler EJ
(2008) Cơ chế phiên mã của nghiện: vai trò của ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245 XN 3255.
Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Olausson P,
KHAI THÁC. Jentsch JD,
KHAI THÁC. Tronson N,
KHAI THÁC. Không có RL,
KHAI THÁC. Nestler EJ,
KHAI THÁC. Taylor JR
(2006) DeltaFosB trong nhân accumbens điều chỉnh hành vi và động lực của công cụ gia cố thực phẩm. J Neurosci 26: 9196 tầm 9204.
Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Perrotti LI,
KHAI THÁC. Hadeishi Y,
KHAI THÁC. PGS
KHAI THÁC. Barrot M,
KHAI THÁC. Monteggia L,
KHAI THÁC. Duman RS,
KHAI THÁC. Nestler EJ
(2004) Cảm ứng deltaFosB trong các cấu trúc não liên quan đến phần thưởng sau khi bị căng thẳng mãn tính. J Neurosci 24: 10594 tầm 10602.
Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Perrotti LI,
KHAI THÁC. Bolaños CA,
KHAI THÁC. Choi KH,
KHAI THÁC. Russo SJ,
KHAI THÁC. Edwards S,
KHAI THÁC. PGS
KHAI THÁC. Wallace DL,
KHAI THÁC. Tự DW,
KHAI THÁC. Nestler EJ,
KHAI THÁC. Barrot M
(2005) DeltaFosB tích lũy trong quần thể tế bào GABAergic ở đuôi sau của vùng não thất sau khi điều trị bằng thuốc kích thích tâm thần. Eur J Neurosci 21: 2817 tầm 2824.
CrossRefMedline
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Perrotti LI,
KHAI THÁC. RR RR
KHAI THÁC. Cướp bóc,
KHAI THÁC. Cho thuê W
KHAI THÁC. Mê cung tôi,
KHAI THÁC. Yazdani S,
KHAI THÁC. Elmore RG,
KHAI THÁC. Knapp DJ,
KHAI THÁC. Selley DE,
KHAI THÁC. Martin BR,
KHAI THÁC. Sim-Selley L,
KHAI THÁC. Bachtell RK,
KHAI THÁC. Tự DW,
KHAI THÁC. Nestler EJ
(2008) Các mô hình khác biệt của cảm ứng DeltaFosB trong não do lạm dụng thuốc. Synapse 62: 358 XN 369.
CrossRefMedline
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Teegarden SL,
KHAI THÁC. Bale TL
(2007) Ảnh hưởng của căng thẳng đến sở thích và chế độ ăn uống phụ thuộc vào khả năng tiếp cận và độ nhạy cảm với stress. Biol Tâm thần 61: 1021 tầm 1029.
CrossRefMedline
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Werme M,
KHAI THÁC. Messer C,
KHAI THÁC. Olson L,
KHAI THÁC. Gilden L,
KHAI THÁC. Thorén P,
KHAI THÁC. Nestler EJ,
KHAI THÁC. Brené S
(2002) DeltaFosB điều chỉnh bánh xe đang chạy. J Neurosci 22: 8133 tầm 8138.
Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
XUẤT KHẨU. ↵
KHAI THÁC. Zachariou V,
KHAI THÁC. Bolanos CA,
KHAI THÁC. Selley DE,
KHAI THÁC. Theobald D,
KHAI THÁC. MP gọn gàng,
KHAI THÁC. Kelz MB,
KHAI THÁC. Shaw-Lutchman T,
KHAI THÁC. Berton O,
KHAI THÁC. Sim-Selley LJ,
KHAI THÁC. Dileone RJ,
KHAI THÁC. Kumar A,
KHAI THÁC. Nestler EJ
(2006) Một vai trò thiết yếu đối với DeltaFosB trong hạt nhân accumbens trong hành động morphin. Nat Neurosci 9: 205 tầm 211.
CrossRefMedline
;