Kích hoạt các Receptor Dopamine trong Nucleus Accumbens thúc đẩy hành vi tiếp cận Cued-Củng cố Sucrose (2016)

Mặt trước Behav Neurosci. 2016 tháng 7 14; 10: 144. doi: 10.3389 / fnbeh.2016.00144. eCollection 2016.

du Hoffmann J1, Nicola SM1.

Tóm tắt

Kích hoạt thụ thể Dopamine trong nhân accumbens (NAc) thúc đẩy tìm kiếm thức ăn có môi trường mạnh mẽ ở chuột đói. Tuy nhiên, chuột được cho ăn tự do quảng cáo phản ứng với các tín hiệu dự đoán thực phẩm ít hơn, đặc biệt khi giá trị của phần thưởng thực phẩm thấp. Ở đây, chúng tôi đã điều tra xem sự khác biệt này có thể là do sự khác biệt về mức độ kích hoạt thụ thể dopamine trong NAc. Đầu tiên, chúng tôi quan sát thấy rằng mặc dù những con chuột được cho phép truy cập libitum vào chuồng trong chuồng của chúng đã tiếp cận với một thùng đựng thức ăn để đáp ứng với các tín hiệu dự đoán, số lượng các cách tiếp cận như vậy đã giảm khi động vật tích lũy phần thưởng thức ăn. Một cách hấp dẫn, cách tiếp cận cued với thực phẩm xảy ra trong các cụm, với một số phản ứng cued theo sau là phản ứng không liên tiếp.

Mẫu này cho thấy hành vi được quyết định bởi sự chuyển đổi giữa hai trạng thái, phản ứng nhanh và không phản hồi. Tiêm chất chủ vận thụ thể dopamine D1 hoặc D2 vào phản ứng tăng liều phụ thuộc liều NAc bằng cách thúc đẩy chuyển đổi sang trạng thái đáp ứng và bằng cách ngăn chặn chuyển sang trạng thái không đáp ứng. Ngược lại, các chất đối kháng của thụ thể D1 hoặc D2 đã thúc đẩy những cơn không đáp ứng dài bằng cách tạo ra sự chuyển đổi sang trạng thái không đáp ứng và bằng cách ngăn chuyển đổi sang trạng thái đáp ứng.

Hơn nữa, hành vi vận động trong khoảng thời gian thử nghiệm có tương quan với trạng thái đáp ứng, và cũng được tăng lên bởi các chất chủ vận thụ thể dopamine. Những kết quả này cho thấy rằng kích hoạt thụ thể NAc dopamine đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh xác suất tiếp cận thực phẩm trong điều kiện no.

TỪ KHÓA: nghiện; sự tuyệt chủng; vận động; mesolimbic; béo phì; hành vi tìm kiếm phần thưởng; cảm giác no

PMID: 27471453

PMCID: PMC4943936

DOI: 10.3389 / fnbeh.2016.00144

Giới thiệu

Đối với một động vật đói, quyết định đáp ứng với một gợi ý dự đoán thực phẩm là một điều tầm thường. Đói, động vật được đào tạo tốt đáp ứng với hầu hết các tín hiệu thực phẩm có sẵn. Tuy nhiên, khả năng và sức mạnh của những phản ứng này là thấp hơn trong trạng thái chuẩn tắc của cảm giác no. Các cơ chế thần kinh đặt xác suất tiếp cận thực phẩm trong các điều kiện như vậy là gì? Bởi vì đáp ứng với tín hiệu dự đoán thực phẩm trong trường hợp không có nhu cầu calo có thể góp phần tăng tiêu thụ calo (Boulos et al., ; Boyland và Halford, ), trả lời câu hỏi này là một bước quan trọng để hiểu cả lượng calo bình thường và lượng tiêu thụ không điều hòa trong bệnh béo phì.

Chúng tôi bắt đầu với quan sát rằng sự kích hoạt thụ thể dopamine trong nhân acbens (NAc) là rất quan trọng đối với phương pháp tiếp cận được sắp xếp đối với các đối tượng liên quan đến thức ăn trong các điều kiện mà vị trí bắt đầu của chuột thay đổi từ thử nghiệm này sang thử nghiệm khác. Trong những điều kiện này, việc tiêm chất đối kháng thụ thể dopamine D1 hoặc D2 vào lõi NAc làm giảm tỷ lệ các dấu hiệu mà động vật phản ứng bằng cách tăng thời gian chờ bắt đầu tiếp cận (Nicola, ). Những ảnh hưởng này là kết quả của việc giảm cường độ và mức độ phổ biến của các kích thích gợi ý phụ thuộc vào dopamine (du Hoffmann và Nicola, ). Những kích thích này, được quan sát thấy ở gần một nửa tế bào thần kinh NAc, khởi phát chuyển động và lớn hơn khi độ trễ để bắt đầu chuyển động ngắn hơn (McGinty et al., ; du Hoffmann và Nicola, ; Morrison và Nicola, ). Một giả thuyết để giải thích giảm phản ứng cue ở động vật không bị hạn chế thức ăn là ít tiết ra dopamine ở động vật ít đói hơn, một ý tưởng được hỗ trợ bởi bằng chứng điện hóa, vi phân và điện sinh lý (Ostlund et al., ; Chi nhánh và cộng sự, ; Hình nón và cộng sự, ). Do đó, có thể ít kích hoạt thụ thể NAc dopamine trong điều kiện tương đối no, dẫn đến xác suất đáp ứng với tín hiệu liên quan đến thực phẩm thấp hơn.

Để kiểm tra giả thuyết này, chúng tôi đã hỏi liệu việc ngăn chặn dược lý và kích hoạt thụ thể NAc dopamine ở động vật không bị hạn chế thực phẩm có thể làm suy giảm và thúc đẩy phản ứng cue hay không. Trong giai đoạn thử nghiệm, chuột được tiếp cận với thức ăn và nước uống quảng cáo tự do trong chuồng tại nhà của họ để tạo ra trạng thái no tương đối, điều này làm giảm đáng kể xác suất động vật sẽ phản ứng với một bài thuyết trình. Xác suất phản ứng thấp hơn này cho phép chúng tôi đánh giá xem chất chủ vận thụ thể dopamine có làm tăng xác suất đó hay không, điều này là không thể đối với động vật đói vì chúng phản ứng với gần như mọi tín hiệu. Chúng tôi thấy rằng việc chặn các thụ thể dopamine đã giảm đáp ứng trong khi kích hoạt các thụ thể tương tự lại tăng phản ứng. Những kết quả này cho thấy xác suất đáp ứng và tìm kiếm thức ăn ở động vật tương đối được điều chỉnh tích cực bởi NAc dopamine.

Vật liệu và phương pháp

Động vật

Tám con Long-Evans có trọng lượng 275 đấu 300 g đã được mua từ Harlan và được đặt trong một chu kỳ sáng / tối của 12. Tất cả các thí nghiệm được tiến hành trong pha sáng. Chăm sóc động vật giống hệt với các tài khoản được xuất bản trước đó (Nicola, ; du Hoffmann và cộng sự, ; McGinty và cộng sự, ; du Hoffmann và Nicola, ; Morrison và Nicola, ). Khi đến nơi, chuột được cho nghỉ tuần 1 và sau đó được sử dụng để được xử lý bởi người thí nghiệm. Sau khi tập sự, động vật bị hạn chế thức ăn đến ~ 90% trọng lượng cơ thể cho ăn tự do trước khi bắt đầu giai đoạn huấn luyện ban đầu. Sau giai đoạn đầu huấn luyện, động vật được tiếp cận miễn phí với phòng thí nghiệm tiêu chuẩn trong chuồng tại nhà. Tất cả các thủ tục động vật đều phù hợp với Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ Hướng dẫn chăm sóc và sử dụng động vật trong phòng thí nghiệm và đã được phê duyệt bởi Ủy ban Chăm sóc và Sử dụng Động vật Thể chế tại Đại học Y Albert Einstein.

Buồng điều hành

Huấn luyện hành vi đã diễn ra trong các buồng hoạt động (30 × 25 cm) được mua từ Med Associates. Các thí nghiệm được tiến hành trong các tủ giảm âm với đèn nhà màu xanh được chiếu sáng. Một tiếng ồn trắng không đổi (65 dB) đã được phát trong buồng để hạn chế sự phân tâm từ tiếng ồn bên ngoài. Các buồng điều hành được trang bị một thùng đựng phần thưởng trên một bức tường. Một photobeam nằm trên mặt trước của thời gian vào và ra của ổ cắm được đo. Một bơm tiêm, nằm bên ngoài buồng, được sử dụng để đưa phần thưởng sucrose lỏng vào thùng đựng phần thưởng. Tem thời gian hành vi đã được ghi lại với độ phân giải 1 ms.

Đào tạo nhiệm vụ 2CS

Động vật bị hạn chế thức ăn trong giai đoạn huấn luyện ban đầu. Giai đoạn đầu tiên của quá trình huấn luyện yêu cầu động vật đi vào hộp đựng thức ăn, nơi kích hoạt phân phối 10% đường sucrose lỏng. Sau 10 giây chậm trễ để cho phép tiêu thụ phần thưởng, động vật phải rời khỏi hộp đựng và vào lại để kiếm thêm phần thưởng. Trong các giai đoạn huấn luyện tiếp theo, độ trễ 20 giây và sau đó 30 giây được đưa vào giữa các phần thưởng có sẵn. Hiệu suất tiêu chí được đặt ở 100 phần thưởng kiếm được trong 1 giờ. Sau khi hiệu suất tiêu chí được thiết lập với độ trễ 30 s giữa thời điểm có phần thưởng, hai tín hiệu thính giác được đưa ra dự đoán phần thưởng nhỏ hoặc lớn (150 hoặc 250 μl dung dịch sacaroza 10% trong nước). Các tín hiệu thính giác bao gồm âm còi báo động (tần số xoay vòng từ 4 đến 8 kHz trên 400 ms) và âm ngắt quãng (âm 6 kHz bật trong 40 ms, tắt trong 50 ms); các tín hiệu được chỉ định cho phần thưởng lớn và nhỏ ngẫu nhiên cho mỗi con chuột và mối quan hệ mức độ phần thưởng tín hiệu không đổi trong quá trình huấn luyện và thí nghiệm cho một con chuột nhất định. Việc phân phối phần thưởng phụ thuộc vào việc con chuột đi vào hộp đựng phần thưởng trong quá trình trình bày tín hiệu, tại thời điểm này, tín hiệu đã kết thúc. Cues đã bật trong tối đa 5 giây. Khoảng thời gian giữa các thử nghiệm được chọn không thường xuyên từ một phân phối hàm mũ bị cắt ngắn với giá trị trung bình là 30 s. Một khi động vật phản ứng với> 80% tín hiệu, động vật được cho ăn quảng cáo tự do trong lồng nhà của họ từ thời điểm đó cho đến khi kết thúc thí nghiệm. Sau khi thực hiện nhiệm vụ ổn định, nồng độ sucrose của phần thưởng chất lỏng đã giảm từ 10% xuống 3%; khối lượng không thay đổi. Hành vi được theo dõi hàng ngày cho đến khi đạt được hiệu suất nhiệm vụ tiệm cận.

Phẫu thuật

Sau khi hiệu suất hành vi ổn định, cannulae hướng dẫn song phương nhắm vào lõi NAc được cấy ghép mạn tính như mô tả trước đây (Nicola, ; Lardeux và cộng sự, ). Tóm lại, động vật được gây mê bằng isofluorane và được đặt vào một khung hình lập thể với đầu phẳng. Các lỗ nhỏ được khoan song phương trong hộp sọ ở 1.4 mm trước và ± 1.5 mm bên từ Bregma. Một cánh tay lập thể đã được sử dụng để đặt chính xác ống thông vào các lỗ này và sau đó hạ chúng xuống não đến độ sâu cuối cùng của 6 mm từ đỉnh sọ (2 mm phía trên NAc). Cannulae được tổ chức tại chỗ với ốc vít xương và xi măng nha khoa. Hai trụ ren được đặt thẳng đứng trên hộp sọ và nhúng vào xi măng nha khoa. Những bài đăng này giao tiếp với các ốc vít đến giai đoạn đầu chứa hai đèn LED, cho phép theo dõi video tự động trong khi thử nghiệm. Động vật đã nhận được kháng sinh enrofloxacin trước và 1 sau phẫu thuật. Sau phẫu thuật, chuột được cho tuần 1 để phục hồi trước khi thời gian đào tạo lại sau phẫu thuật ngắn trong nhiệm vụ 2CS bắt đầu.

Thuốc

Thuốc được mua từ Sigma và mới hòa tan trong nước muối vô trùng 0.9% vào ngày chúng được sử dụng. Liều thuốc mỗi bên là: chất chủ vận D1 thấp, axit 0.1 g SKF81297; Chất chủ vận của DX DXUMUMX, CAO 1 g SKF0.4; Nhân vật phản diện D81297, axit 1 g Schering 1.1; Chất chủ vận của D23390 thấp, axit 2 g quinpirole; Chất chủ vận của D1 cao, axit 2 g quinpirole; Nhân vật phản diện của D10, Rac 2 μg raclopride.

Thủ tục vi tiêm

Như đã mô tả trước đây (Nicola, ; Lardeux và cộng sự, ), chuột được hạn chế nhẹ nhàng bằng một chiếc khăn trong khi các mũi tiêm 33 được đưa vào ống dẫn hướng sao cho kim phun mở rộng lỗ thông hơi tiếp tục từ đáy của hướng dẫn, đến trung tâm của lõi NAc. Sau 2 phút, 1 L dung dịch thuốc được tiêm trên 0.5 phút bằng bơm tiêm chính xác. Các loại thuốc đã được đưa ra 2 phút để khuếch tán, sau đó các con vật ngay lập tức được đưa vào buồng hoạt động. Thứ tự tiêm thuốc được chọn ngẫu nhiên trên chuột. Tiêm được thực hiện hai lần mỗi tuần (vào Thứ Ba và Thứ Năm hoặc Thứ Sáu), với một phiên không được tiêm xen kẽ vào ngày trước mỗi lần tiêm để đảm bảo rằng hành vi được phục hồi từ lần tiêm trước.

Theo dõi video

Vào những ngày thử nghiệm, vị trí của con chuột được ghi lại bằng camera trên cao (30 khung hình / giây) và hệ thống theo dõi tự động (Plexon Cineplex hoặc Noldus Ethovision). Hệ thống này đã theo dõi vị trí x và y của đèn LED màu đỏ và xanh lá cây gắn trên đầu chuột. Như đã mô tả trước đây (Nicola, ; McGinty và cộng sự, ; du Hoffmann và Nicola, ; Morrison và Nicola, ), để xác định vị trí của chuột trong buồng mở, chúng tôi đã tính toán một centroid (điểm trung tâm) giữa các đèn LED cho mỗi khung hình video. Các vị trí bị thiếu lên đến 10 khung liên tiếp được nội suy tuyến tính; nếu thiếu> 10 khung liên tiếp, dữ liệu sẽ bị loại bỏ. Đối với mỗi khung hình, sau đó chúng tôi tính toán SD của khoảng cách của các vị trí tâm trong một cửa sổ thời gian 200 ms. Khi biến đổi nhật ký, các giá trị SD này được phân phối theo phương thức sinh học, với đỉnh thấp hơn đại diện cho các kỷ nguyên không chuyển động và chuyển động đỉnh trên. Sau đó, chúng tôi khớp hai hàm Gaussian với các phân bố này và ngưỡng chuyển động được xác định là điểm mà các phân bố trên và dưới ít trùng nhau nhất. Chuyển động được xác định là 8 khung liên tiếp trên ngưỡng này.

Phân tích dữ liệu

Một con chuột đã không đạt được mức hiệu suất trước phẫu thuật sau khi cấy ống thông và do đó không phải chịu các vi lệnh. Ống thông từ một con chuột thứ hai đã bị tắc và do đó một số vi lệnh không được thực hiện. Do đó, dữ liệu được lấy từ các vi lệnh 7 cho một số thí nghiệm và 6 cho các thí nghiệm khác. Dấu thời gian hành vi và dữ liệu vị trí theo dõi video thô đã được xuất và phân tích được thực hiện với các thói quen tùy chỉnh trong môi trường tính toán thống kê R (Nhóm R Core, ).

Trong hình 1BNET E, chúng tôi đã tính tỷ lệ phản hồi cue bằng cách chia số tín hiệu được trả lời cho số lượng tín hiệu được trình bày trong các thùng 15 min hoặc 1 h và vẽ chúng là phương tiện phiên chéo. Để đánh giá các biến nhiệm vụ ảnh hưởng đến hiệu suất trong từng loại thuốc, chúng tôi đã sử dụng các biện pháp lặp lại ANOVA với tỷ lệ đáp ứng là biến phụ thuộc theo hai yếu tố, khoảng thời gian (1 và 2 h) và loại cue (lớn và nhỏ). Hậu hoc cặp hai đuôi t- các thử nghiệm được sử dụng trong từng tình trạng thuốc để kiểm tra xem thời gian phiên và loại tín hiệu (lớn và nhỏ) có ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ phản hồi hay không. Welch's hai đuôi t-tests đã được sử dụng để so sánh tỷ lệ đáp ứng cho từng loại thuốc với nước muối. Giá trị P cho hậu hoc-tests đã được sửa chữa bằng cách sử dụng thủ tục sửa chữa nhiều so sánh Sidak. Ngưỡng ý nghĩa cho tất cả các kiểm tra thống kê đã được đặt ở p <0.05. Kết quả từ tất cả các thử nghiệm thống kê có thể được tìm thấy trong Bảng Bảng11.

Hình 1  

Các chất chủ vận và chất đối kháng thụ thể D1 và D2 lần lượt thúc đẩy và làm giảm cách tiếp cận cued để thưởng. (A) Sơ đồ nhiệm vụ 2CS +. Thời gian không phải là để quy mô. (B, C) Tỷ lệ phản hồi trung bình của một phiên (% tín hiệu đã phản hồi) trong các thời gian tối thiểu trong 15 cho các tín hiệu ...
Bảng 1  

Kết quả thống kê.

Trong hình 2F, G, các tín hiệu không có phản hồi đã được gắn cờ đầu tiên và các tạm dừng của Hồi giáo được định nghĩa là các thử nghiệm liên tiếp ≥2 không có phản hồi. Độ dài tạm dừng được định nghĩa là khoảng thời gian giữa các tín hiệu với các phản hồi. Thời gian tích lũy dành cho tạm dừng được vẽ theo số tạm dừng liên tiếp (bảng bên trái) và thời gian tích lũy trung bình dành cho tạm dừng cho đến cuối phiên được hiển thị trong sơ đồ thanh (bảng bên phải). ANOVA một chiều với loại thuốc là một yếu tố đã được sử dụng để đánh giá xem số lần tạm dừng hoặc thời gian tích lũy trong thời gian tạm dừng có khác nhau giữa các loại thuốc hay không. Hậu hoc hai đuôi Sidak đã sửa chữa Welch's t-tests đã được sử dụng để so sánh cả số tạm dừng và tổng thời gian dành cho tạm dừng trong mỗi loại thuốc và nước muối.

Hình 2  

Các chất chủ vận thụ thể D1 và D2 làm giảm thời gian ở trạng thái không đáp ứng. (A E E) Rasters hiển thị năm phiên ví dụ, một cho mỗi loại thuốc (chỉ dùng liều cao). Mỗi dòng đại diện cho thời gian mà một gợi ý dự đoán phần thưởng lớn (màu đen) hoặc nhỏ (màu cam) ...

In Hình 4A, C, F, H, mỗi thử nghiệm t được mã hóa là gợi ra một phản hồi (R +) hoặc không tạo ra phản hồi (R−). Sau đó, chúng tôi đã tính xác suất theo kinh nghiệm về sự xuất hiện của R + hoặc R− tại t+ KHAI THÁC. Quy trình này dẫn đến các biện pháp xác suất 1, mỗi biện pháp được liên kết với một kiểu phản ứng duy nhất và không có phản hồi trong hai thử nghiệm liên tiếp, t và t+ 1: P(R + R +), P(R + R−), P(R R−), P(R − R +). Khi các xác suất này được sắp xếp sao cho mỗi bộ ghép bắt đầu với cùng một loại phản hồi (R + hoặc R−) nằm trên cùng một hàng của ma trận 2 × 2, mỗi hàng tính tổng thành một; tức là ma trận đúng stochastic. Trong Hình 4A, C, F, H, chúng tôi đã vẽ (riêng cho từng loại thuốc) xác suất trung bình cho mỗi khớp nối với các giá trị hàng của các ma trận này trên cùng một trục. Ví dụ, P(R + R +), P(R + R−) nằm trên trục tung vì mỗi khớp nối bắt đầu bằng R +. Bởi vì mỗi hàng của mỗi ma trận tổng hợp thành một, các giá trị ma trận đều dương và chuột có thể tự do chuyển từ trạng thái phản ứng (R +) sang trạng thái không phản hồi (R−) và ngược lại, ma trận ngẫu nhiên có thể mô tả Markov chuỗi mà vectơ xác suất đứng yên có thể được tính toán. Các vectơ xác suất này là ước tính của xác suất tìm thấy chuột ở trạng thái đáp ứng và không phản ứng ở trạng thái ổn định của chuỗi Markov (Hình (Hình3) .3). Để tính toán các thành phần của π, chúng tôi đã hoán chuyển từng ma trận, tìm các giá trị riêng bên trái của các ma trận được chuyển đổi và sau đó chia các giá trị này cho tổng của chúng (đảm bảo rằng các thành phần của tổng cộng thành 1). Vectơ xác suất trung bình cho mỗi nhóm điều trị được vẽ trong hình 4B, D, G, I. Do đó, chúng ta có hai cách duy nhất để mô tả hành vi: theo ma trận ngẫu nhiên, biểu thị bằng đồ họa xác suất chuyển tiếp trung bình và bằng vectơ của xác suất đứng yên, đưa ra ước tính xác suất mà chuột phản ứng hoặc không phản ứng tiểu bang. Để so sánh các vectơ xác suất này giữa các loại thuốc và thời gian, chúng tôi đã trừ hai thành phần của π, một phương pháp bảo tồn thông tin về hướng tương đối của cặp ước tính xác suất. Trong hình 4E, J, chúng tôi đã vẽ sơ đồ trung bình giữa các phiên và tứ phân vị giữa của những khác biệt này trong từng loại thuốc riêng biệt cho mỗi giờ. Để xác định cho từng loại thuốc, liệu các vectơ xác suất này có khác nhau giữa giờ đầu tiên và giờ thứ hai của phiên hay không, chúng tôi đã so sánh sự khác biệt của chúng với các xét nghiệm xếp hạng có chữ ký của Wilcoxon. Tiếp theo, chúng tôi đã thực hiện các xét nghiệm xếp hạng Wilcoxon không ghép đôi (nước muối so với thuốc) trong mỗi giờ và sửa các giá trị p 6 (một cho mỗi loại thuốc so với nước muối) với hiệu chỉnh Sidak.

Hình 3  

Sơ đồ mô hình hai trạng thái Markov. Trong một thử nghiệm nhất định, một con chuột có thể ở trạng thái phản ứng (vòng tròn bên trái và mũi tên vòng lặp) hoặc trạng thái không phản hồi (vòng tròn bên phải và mũi tên vòng lặp) hoặc chuyển sang trạng thái khác (mũi tên giữa các vòng tròn). Mỗi ...
Hình 4  

Các chất chủ vận thụ thể D1 và D2 thúc đẩy các bóng bán dẫn từ trạng thái không đáp ứng sang trạng thái đáp ứng. (A, C, F, H). Các biểu đồ này hiển thị xác suất chuyển tiếp được liên kết cho tất cả các cặp phản ứng có thể có / không có phản hồi có thể được tính toán với phương trình được đưa ra trong ...

Trong hình 5A, B, tín hiệu mà con vật phản ứng lần đầu tiên được phân lập. Bằng số Hình5A, 5A, độ trễ của động vật để bắt đầu chuyển động hướng vào thùng chứa (thanh bên trái) và để đạt được vật chứa phần thưởng (thanh bên phải) đã được tính toán và được vẽ như ý nghĩa của phiên chéo. Bằng số Hình5B, 5B, chúng tôi đã tính toán, đối với mỗi thử nghiệm, chiều dài của con đường (tính bằng cm) mà con vật đi đến hộp đựng từ vị trí của nó lúc bắt đầu báo hiệu. Sau đó, chúng tôi tính toán tỷ lệ của hai giá trị: (A) khoảng cách đường thẳng giữa vị trí của con chuột lúc bắt đầu xuất hiện và ổ cắm, và (B) chiều dài của con đường thực tế được thực hiện để đến chỗ chứa. Các tỷ lệ A: B này được gọi là giá trị "hiệu quả đường dẫn"; chúng nằm trong khoảng từ 0 đến 1, với các giá trị gần 1 cho biết các đường dẫn hiệu quả hơn (ít mạch hơn). Hiệu quả của đường dẫn được lập biểu đồ dưới dạng phương tiện giữa các phiên cho từng loại thuốc. Để đánh giá xem mỗi giá trị độ trễ này hoặc thước đo hiệu quả đường dẫn có khác nhau giữa các loại thuốc hay không, chúng tôi đã thực hiện một cách ANOVA với thuốc làm yếu tố. Bằng số Hình5C, 5C, đối với mỗi thử nghiệm với mục nhập tiếp nhận có thưởng, chúng tôi đã đếm số lượng mục nhập thụ thể 5 trước khi khởi phát cue và 5 sau khi khởi động cue. Các số này sau đó được chuyển đổi thành tỷ lệ (mục nhập mỗi giây) bằng cách tính tổng chúng trên tất cả các thử nghiệm có thưởng trong phiên và chia giá trị này cho số lượng thử nghiệm được thưởng nhân với 5 (thời gian thử nghiệm dài nhất có thể). Tỷ lệ trung bình phiên chéo cho mỗi loại thuốc được hiển thị trong các ô vạch trong Hình Hình5C.5C. Để so sánh hai tỷ lệ này, đối với mỗi loại thuốc, chúng tôi sử dụng các phép đo lặp lại ANOVA với khoảng thời gian (khoảng thời gian trước và sau khi dừng) như một biến độc lập. Để so sánh tỷ lệ xâm nhập vào ngăn chứa giữa nước muối và thuốc trong từng khoảng thời gian, chúng tôi đã thực hiện điều chỉnh của Sidak Welch's t-test. Bằng số Hình5D, 5D, chúng tôi đã sắp xếp các thử nghiệm theo độ dài khoảng thời gian thử nghiệm (ITI) trước đó và nhóm các giá trị này vào các thùng của 10. Sau đó, chúng tôi đã tính toán tỷ lệ phản hồi cho các thử nghiệm với ITI nằm trong mỗi thùng và tính giá trị trung bình của phiên đối với từng loại thuốc. Chúng tôi đã sử dụng số thùng ITI làm yếu tố trong một số đo lặp lại ANOVA để đánh giá xem, trong mỗi loại thuốc, xác suất phản ứng có thay đổi theo thời lượng ITI hay không. Bằng số Hình5E, 5E, đối với mỗi thử nghiệm, chúng tôi đã tính tổng quãng đường đã đi (tính bằng cm) trong khi khởi động cue trước ITI. Sau đó, chúng tôi đã tính toán khoảng cách trung bình trong phiên đi trong các tín hiệu ITI trước đó mà động vật phản ứng và tương tự với các tín hiệu mà động vật không phản hồi. Để đánh giá xem tổng quãng đường di chuyển có khác nhau giữa các thử nghiệm có và không có phản ứng cuồn cuộn tiếp theo hay không, trong mỗi loại thuốc, chúng tôi đã sử dụng các biện pháp lặp lại ANOVA với loại phản ứng là một yếu tố. Tiếp theo, chúng tôi thực hiện hậu hoc Sidak đã sửa lại Welch's t-tests để so sánh độ dài đường trung bình đi cho mỗi loại phản ứng (thuốc so với nước muối).

Hình 5  

Các chất chủ vận dopamine làm tăng sự vận động, nhưng phản ứng cue tăng không được quy cho sự tăng vận động. (A) Nhóm thanh bên trái cho thấy tác dụng của việc tiêm chất chủ vận nước muối, D1 và D2 vào độ trễ trung bình để bắt đầu chuyển động sau ...

Mô học

Động vật đã được gây mê sâu bằng Euthasol và bị chặt đầu bằng máy chém. Não bộ nhanh chóng được lấy ra khỏi hộp sọ và sau đó được cố định bằng formalin. Trước khi cắt bằng máy lạnh, não được bảo vệ lạnh bằng cách ngâm trong 30% sucrose trong vài ngày. Các phần (50 m) được nhuộm cho chất Nissl để trực quan hóa các ống thông và ống tiêm. Ước tính vị trí tiêm cho mỗi động vật được hiển thị trong Hình Hình66.

Hình 6  

Tái tạo mô học của các vị trí tiêm. Hình mô tả hai phần vành của não chuột bao gồm phần lớn mức độ trước-sau của NAc (0.8 Thẻ 2.8 mm trước Bregma). Các chấm đen thể hiện ước tính của vị trí ...

Kết quả

Xác suất đáp ứng

Chúng tôi đã huấn luyện chuột 8 để phản ứng với các tín hiệu thính giác khác nhau dự đoán phần thưởng sucrose nhỏ hoặc lớn (Hình (Hình1A) .1A). Mặc dù các động vật không bị hạn chế thức ăn, chúng đã phản ứng với gần như mọi dự đoán về sự xuất hiện của sucrose chất lỏng sucrose (Hình 1B, C, đường màu đen) trong khi không phân biệt đáng kể giữa lớn (Hình (Hình1B) 1B) và nhỏ (Hình (Hình1C) 1C) phần thưởng sẵn có. Ngược lại, từ ngày đầu tiên nồng độ phần thưởng sucrose đã giảm từ 10% xuống 3%, một phản ứng có dấu hiệu rõ ràng đã được quan sát trong suốt quá trình thử nghiệm 2 (Hình 1B, C, đường màu xám). Có ít nhất hai lời giải thích có thể cho hiệu ứng này. Đầu tiên, nó có thể là do trạng thái no khi động vật tích lũy chất dinh dưỡng với các phản ứng cue liên tiếp. Tuy nhiên, điều này là không thể bởi vì chất dinh dưỡng tích lũy nhanh hơn với 10% so với phần thưởng sucrose của 3% có cùng thể tích, nhưng sự cạn kiệt rõ rệt hơn với 3% sucrose. Khả năng thứ hai, mà chúng tôi ủng hộ, là trong khi 10% sucrose đủ củng cố để duy trì phản hồi trong suốt phiên, khối lượng tương đương của 3% sucrose thì không. Dù nguyên nhân của nó là gì, hiệu ứng giảm cho phép chúng tôi hỏi liệu kích hoạt thụ thể dopamine bằng chất chủ vận ngoại sinh có làm tăng tỷ lệ đáp ứng hay không. Câu hỏi này không thể được trả lời bằng phần thưởng 10% sucrose hoặc ở động vật bị hạn chế thực phẩm vì phản ứng cơ bản gần với 100% trong những điều kiện đó và do đó không thể tăng lên.

Vào thời điểm hiệu suất ổn định, 4 ngày sau khi chuyển sang phần thưởng sucrose% 3, một sự khác biệt trong việc đáp ứng tín hiệu phần thưởng lớn và nhỏ là rõ ràng vào đầu phiên (so sánh Hình Hình1B1B với hình Hình1C); 1C); sự khác biệt này giảm dần khi phiên tiến triển và đáp ứng với cả hai loại cue đều giảm. Sự khác biệt đáng kể giữa phản hồi cue lớn và nhỏ này cũng được thể hiện rõ trong tỷ lệ phản hồi trung bình trong giờ đầu tiên của phiên sau khi tiêm nước muối (kiểm soát phương tiện) trong NAc: các đối tượng phản ứng với 54 ± 5% tín hiệu liên quan đến phần thưởng lớn 33 ± 3% tín hiệu liên quan đến phần thưởng nhỏ (Hình 1D, E, trái tròn màu đen). Xác suất phản ứng với cả hai tín hiệu thấp hơn trong giờ thứ hai; hơn nữa, tỷ lệ đáp ứng cho các tín hiệu lớn và nhỏ không thể phân biệt được về mặt thống kê trong giai đoạn này (Hình 1D, E, vòng tròn bên phải màu đen; xem bảng Bảng11 cho kết quả thống kê). Do đó, động vật phản ứng nhiều hơn với các tín hiệu dự đoán phần thưởng lớn hơn phần thưởng nhỏ chỉ trong nửa đầu của phiên.

Để kiểm tra mô hình thời gian của việc trả lời chi tiết hơn, chúng tôi đã xây dựng các sơ đồ raster hiển thị thời gian của mỗi lần trình bày cue và liệu con vật có phản ứng không (raster trên cùng, Hình Hình2A) 2A) hoặc không (raster dưới cùng). Như được chỉ ra trong một phiên ví dụ trước khi nước muối được tiêm, cả phản ứng và thất bại trong phản ứng thường xảy ra trong các cụm của một số tín hiệu liên tiếp (Hình (Hình2A) .2A). Điều này cho thấy rằng có hai trạng thái chỉ ra xác suất phản hồi: phản ứng nhanh và không phản hồi. Hơn nữa, khi phiên diễn ra, việc giảm xác suất phản hồi là do thời gian dài hơn ở trạng thái không đáp ứng (Hình (Hình2A, 2A, raster hàng đầu). Để định lượng thời lượng thay đổi của các trạng thái không phản hồi, chúng tôi đã vẽ, cho mỗi phiên, thời gian tích lũy được sử dụng ở trạng thái tạm dừng (không phản hồi) so với số tạm dừng liên tiếp. Về cơ bản trong tất cả các phiên tiêm muối, các dòng này trở nên dốc hơn vào cuối phiên, cho thấy các trạng thái không đáp ứng riêng lẻ trở nên dài hơn khi các phiên diễn ra (Hình 2F, G, đường màu đen).

Để đánh giá sự đóng góp của dopamine lõi NAc vào quyết định đáp ứng với các tín hiệu dự đoán, chúng tôi đã tăng hoặc giảm thụ thể D1 hoặc D2 thụ thể dopamine bằng cách tiêm vi chất thụ thể D1 hoặc chất đối kháng thụ thể DXN đối kháng raclopride. Chúng tôi thấy rằng cả hai chất chủ vận D81297 và D23390 đều tăng đáng kể đáp ứng với tín hiệu (Hình (Hình1D, 1D, hình vuông màu đỏ nhạt; Nhân vật Hình1E, 1E, hình vuông màu xanh nhạt); đặc biệt, liều thấp của mỗi chất chủ vận tăng chỉ đáp ứng trong giờ thứ hai, trong khi đó liều cao tăng đáp ứng trong toàn bộ phiên (Hình (Hình1D, 1D, hình vuông màu đỏ mở; Nhân vật Hình1E, 1E, hình vuông màu xanh mở nhẹ). Nói chung, việc đáp ứng tín hiệu phần thưởng lớn và nhỏ đã tăng lên mức độ tương đương và đây là trường hợp của cả hai chất chủ vận thụ thể D1 và D2 (Hình 1D, E và bảng Bảng11).

Sự gia tăng tỷ lệ đáp ứng này đi kèm với một kiểu phản ứng khác so với động vật được xử lý bằng nước muối (Hình 2B, C). Trái ngược với điều kiện kiểm soát, khi thời gian ở trạng thái không đáp ứng tăng lên khi phiên diễn ra, các phản ứng của động vật được điều trị bằng chất chủ vận được duy trì tương đối cho toàn bộ phiên, với sự chuyển đổi ngắn nhưng tương đối thường xuyên sang trạng thái không đáp ứng (Nhân vật (Hình2F, 2F, Chất chủ vận D1, đường màu đỏ nhạt; Nhân vật Hình2G, 2G, Chất chủ vận D2, đường màu xanh nhạt). Cả hai chất chủ vận đều làm giảm đáng kể thời gian tích lũy ở trạng thái tạm dừng không đáp ứng và phần lớn ngăn chặn sự gia tăng mạnh trong thời gian tích lũy dành cho các lần tạm dừng xảy ra trong giờ thứ hai của phiên ở động vật được xử lý bằng nước muối.

Thuốc đối kháng với cả thụ thể D1 và D2 có tác dụng ngược lại với chất chủ vận. Các nhân vật phản diện giảm mạnh phản ứng với tín hiệu trong nửa đầu của phiên, trong khi vẫn trả lời trong nửa sau không thay đổi (có thể là do hiệu ứng sàn) (Hình (Hình1D), 1D), hình tam giác màu đỏ sẫm; (Nhân vật (Hình1E, 1E, hình tam giác màu xanh đậm). Cả hai chất đối kháng cũng kéo dài đáng kể thời gian tích lũy ở trạng thái không đáp ứng (Hình 2D, E, F, G).

Xác suất chuyển tiếp

Sự gia tăng các phản ứng cue gây ra bởi các chất chủ vận D1 và D2, cũng như thời gian đáp ứng lớn hơn trạng thái không đáp ứng, có thể được giải thích bằng cách tăng xác suất chuyển từ trạng thái không đáp ứng sang trạng thái đáp ứng, hoặc ngược lại, giảm xác suất chuyển từ trạng thái phản ứng sang trạng thái không đáp ứng (hoặc cả hai). Để xác định trường hợp nào trong số này là trường hợp chúng tôi đã triển khai mô hình Markov hai trạng thái đơn giản (Hình (Hình3) 3) bằng cách tính toán các ma trận xác suất chuyển tiếp theo kinh nghiệm cho các cặp sự kiện liên tiếp có thể xảy ra: hai phản ứng liên tiếp (R + R +), một phản hồi cho một gợi ý theo sau là không phản hồi với tín hiệu tiếp theo (R + R−), không phản hồi -response theo sau là một phản hồi (R − R +) và không phản hồi theo sau là không phản hồi (R R−). Lưu ý rằng R + R + và R R − tương ứng với trạng thái đáp ứng và không đáp ứng tương ứng; và R + R− và R R + tương ứng với việc chuyển từ trạng thái này sang trạng thái khác. Xác suất của mỗi cặp kết quả này được tính bằng cách chia số lần cặp xảy ra trong một cửa sổ thời gian nhất định (ví dụ: giờ đầu tiên của phiên) cho số lần thành viên đầu tiên của cặp xảy ra (ví dụ: P(R + R−) = N(R + R−) / N(R +); xem phần Phương pháp phân tích dữ liệu). Lưu ý rằng xác suất chuyển ra khỏi trạng thái do đó là 1 trừ đi xác suất còn lại ở trạng thái (ví dụ: P(R + R−) = 1 - P(R + R +)). Do đó, trong hình 4A, C, F, H, dữ liệu trên trục tung của biểu đồ bên trái cho thấy xác suất trung bình (trên chuột) duy trì hoặc chuyển ra khỏi trạng thái phản hồi, trong khi dữ liệu trên trục ngang cho thấy xác suất duy trì hoặc chuyển ra khỏi trạng thái không phản hồi .

Trong giờ đầu tiên của thử nghiệm hành vi, những con chuột được xử lý bằng nước muối có xu hướng tập hợp lại câu trả lời của chúng: nếu chúng phản ứng với một gợi ý, xác suất phản ứng với gợi ý tiếp theo lớn hơn so với phản ứng không (P(R + R +) > P(R + R−); Nhân vật Hình4A, 4A, trục đứng); ngược lại, nếu họ không trả lời một gợi ý, xác suất không phản hồi với gợi ý tiếp theo sẽ lớn hơn so với phản hồi (P(R R−) > P(R − R +); Nhân vật Hình4A, 4A, trục ngang). Điều trị bằng chất chủ vận D1 hoặc D2 không làm thay đổi mạnh mẽ xác suất còn lại ở trạng thái đáp ứng (R + R +) [hoặc, tương đương, xác suất chuyển sang trạng thái không đáp ứng (R + R)] so với nước muối tiêm (hình (Hình4A, 4A, trục đứng). Tuy nhiên, động vật được điều trị bằng chất chủ vận đã chuyển đổi thường xuyên hơn từ trạng thái không đáp ứng sang trạng thái đáp ứng (và, tương đương, vẫn ở trạng thái không đáp ứng ít thường xuyên hơn; Hình4A, 4A, trục ngang).

Trong giờ thứ hai của phiên họp, những con chuột được xử lý bằng nước muối cho thấy khả năng chúng sẽ chuyển từ trạng thái không phản ứng sang trạng thái phản ứng nhanh hơn so với giờ đầu tiên (Hình (Hình4C4C so với hình Hình4A, 4A, trục ngang). Hơn nữa, họ có nhiều khả năng chuyển từ trạng thái phản ứng sang trạng thái không phản hồi trong giờ thứ hai so với lần đầu tiên (Hình (Hình4C4C so với hình Hình4A, 4A, trục đứng). Do đó, khi phiên diễn ra, trong điều kiện kiểm soát, sự suy giảm trong phản ứng (Hình 1B, D) là do cả hai trạng thái không đáp ứng dài hơn và trạng thái đáp ứng ngắn hơn. Điều trị bằng chất chủ vận D1 hoặc D2 đã thay đổi xác suất phản ứng trong giờ thứ hai dọc theo cả hai trục (Hình (Hình4C) .4C). Do đó, trong giờ đầu tiên, các chất chủ vận đã tăng khả năng chuyển ra khỏi trạng thái không phản ứng mà không ảnh hưởng đến sự chuyển đổi ra khỏi trạng thái đáp ứng, trong giờ thứ hai, chất chủ vận cả hai tăng chuyển ra khỏi trạng thái không đáp ứng và giảm chuyển đổi ra khỏi trạng thái đáp ứng, có nghĩa là các chất chủ vận vừa tăng độ dài của trạng thái đáp ứng vừa giảm độ dài của trạng thái không đáp ứng. Đáng chú ý, những tác động này của các chất chủ vận đã khiến xác suất chuyển tiếp của giờ thứ hai giống với xác suất trong giờ đầu tiên trong điều kiện kiểm soát. Đó là, các chất chủ vận đã ngăn chặn sự suy giảm trong phản ứng trong giờ thứ hai bằng cách ngăn chặn sự thay đổi bình thường đối với xác suất chuyển tiếp có lợi cho trạng thái không đáp ứng.

Cả nhân vật phản diện D1 và D2 đều thay đổi phản ứng trong giờ đầu tiên dọc theo cả hai trục, cho thấy rằng họ khuyến khích chuyển đổi sang trạng thái không phản ứng cũng như ngăn chuyển đổi sang trạng thái phản ứng (Hình (Hình4F) .4F). Thú vị thay, trong giờ thứ hai, xác suất chuyển tiếp trong chất đối kháng và trong nước muối gần như giống hệt nhau (Hình (Hình4H), 4H) và xác suất chuyển tiếp ở động vật được điều trị bằng thuốc đối kháng không khác biệt đáng kể trong giờ đầu tiên và giờ thứ hai (Hình (Hình4F4F so với hình Hình4H) .4H). Các kết quả này chỉ ra rằng các chất đối kháng D1 và D2 gây ra, trong giờ đầu tiên, một tập hợp các xác suất chuyển tiếp gần giống với điều kiện thường xảy ra trong nửa sau của phiên trong điều kiện kiểm soát, tương ứng với các trường hợp không đáp ứng kéo dài với tín hiệu .

Để thống kê so sánh các xác suất chuyển tiếp này trong thuốc và nước muối, chúng tôi đã phân giải từng ma trận thành các vectơ xác suất; tức là, chúng tôi ước tính, từ các ma trận chuyển tiếp, xác suất của mỗi con chuột trong mỗi điều kiện ở trạng thái đáp ứng và không phản ứng ở trạng thái ổn định của chuỗi Markov (xem Phương pháp, phân tích dữ liệu và Hình Hình3) .3). Trong hình 4B, D, điều hiển nhiên là trong điều kiện kiểm soát (nước muối), phân phối xác suất cho trạng thái đáp ứng và không phản ứng mạnh chuyển sang trạng thái không đáp ứng trong giờ thứ hai. Ngược lại, những xác suất này tương đối ổn định ở cả hai chất chủ vận trong toàn bộ phiên. Trong nhân vật phản diện (Hình 4G, tôi), sự phân bố xác suất của mỗi trạng thái được chuyển mạnh sang trạng thái không đáp ứng trong cả hai giờ và các xác suất này gần giống với xác suất trong giờ thứ hai ở động vật được xử lý bằng nước muối. Trong hình 4E, J chúng tôi đã trừ đi, đối với mỗi giờ và mỗi loại thuốc, các thành phần của vectơ xác suất được hiển thị trong Hình 4B, D, G, I. Do đó, các giá trị trên và dưới 0 cho thấy xác suất lớn hơn ở trạng thái đáp ứng và không đáp ứng tương ứng. Trong giờ đầu tiên trong nước muối, có xác suất gần như bằng nhau ở trạng thái đáp ứng và không phản ứng. Trong giờ thứ hai, sự phân phối xác suất trạng thái này đã thay đổi đáng kể về trạng thái không đáp ứng (Hình (Hình4E, 4E, chấm đen trái so với chấm đen phải). Ở liều cao của một trong hai chất chủ vận, đã có sự gia tăng đáng kể xác suất ở trạng thái đáp ứng trong giờ đầu tiên so với nước muối (Hình (Hình4E, 4E, dấu chấm trái) và điều này được duy trì trong giờ thứ hai của phiên (Hình (Hình4E, 4E, dấu chấm phải). Do đó, kích hoạt cấu thành các thụ thể dopamine là đủ để thúc đẩy và duy trì trạng thái đáp ứng trong các điều kiện của cảm giác no thông thường. Các nhân vật phản diện có tác dụng ngược lại; họ đã thay đổi mạnh mẽ và đáng kể các phân phối xác suất trạng thái sang trạng thái không phản hồi trong cả phiên thứ nhất và thứ hai. Hơn nữa, không có sự khác biệt về mặt thống kê giữa các phân phối xác suất trạng thái trong chất đối kháng và trong nước muối trong giờ thứ hai của phiên. Do đó, việc chặn kích hoạt thụ thể dopamine gây ra trạng thái không đáp ứng với hiệu quả tương tự như trải nghiệm nhiệm vụ theo thời gian trong điều kiện kiểm soát. Hơn nữa, việc kích hoạt các thụ thể tương tự này thúc đẩy mạnh mẽ sự chuyển đổi sang trạng thái đáp ứng sang tín hiệu dự đoán phần thưởng thực phẩm ngay cả khi không có nhu cầu calo.

Cued và không đầu máy

Có thể các hiệu ứng chủ vận là kết quả của các mục nhập thụ thể không định hướng lớn hơn do sự gia tăng không đặc hiệu của cơ địa hơn là sự gia tăng các phản ứng tiếp cận theo hướng tiếp nhận. Để so sánh các giả thuyết này, chúng tôi đã sử dụng dữ liệu theo dõi video để kiểm tra các thông số chuyển động sau cue trong các thử nghiệm nơi con vật phản ứng với gợi ý. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các phiên điều trị và điều trị bằng chất chủ vận trong độ trễ để bắt đầu vận động sau khi khởi phát cue (Hình (Hình5A, 5A, các thanh bên trái) hoặc độ trễ để đạt tới ổ cắm (Hình (Hình5A, 5A, thanh bên phải). Ngoài ra, hiệu quả đường đi của chuyển động cued (tỷ lệ giữa chiều dài của đường thẳng giữa động vật và thụ thể với chiều dài của con đường mà động vật thực sự đi theo) không bị thay đổi bởi phương pháp điều trị chủ vận (Hình (Hình5B) .5B). Do các chuyển động ngẫu nhiên không định hướng, dẫn đến sự xâm nhập của thụ thể sẽ được dự kiến ​​là ít trực tiếp hơn (và do đó kém hiệu quả hơn) và / hoặc xảy ra ở độ trễ dài hơn, những quan sát này cho thấy rằng các động vật được điều trị bằng chất chủ vận thực hiện chuyển động hướng tới thụ thể thưởng sau cue khởi phát theo cách tương tự như các phong trào tiếp cận cued của họ trong nước muối.

Tiếp theo chúng tôi đã đánh giá xem sự gia tăng do chất chủ vận gây ra trong các mục cued có thể là do sự gia tăng không đặc hiệu. Chỉ xem xét các thử nghiệm với một phản ứng, chúng tôi đã so sánh tốc độ của các mục nhập trong các 5 trước khi khởi phát cue với tốc độ nhập trong các 5 sau khi khởi phát cue. Các chất chủ vận không làm tăng đáng kể tỷ lệ trung bình của các mục tự phát hoặc cued (Hình (Hình5C) 5C) trong đó gợi ý rằng mục nhập thụ thể vẫn nằm dưới sự kiểm soát của cue trong chất chủ vận. Cùng nhau, kết quả trong hình 5A C chứng minh rằng sự gia tăng xác suất của phương pháp tiếp cận gây ra bởi các chất chủ vận không phải là do các yếu tố không đặc hiệu, chẳng hạn như sự gia tăng vận động không định hướng hoặc tỷ lệ của các mục nhập không được kiểm soát.

Đầu máy trong ITIs

Mặc dù sự gia tăng gây ra bởi phản ứng chủ vận không phải là do sự gia tăng của cơ địa không định hướng, nhưng kết luận này không loại trừ khả năng các chất chủ vận tuy nhiên gây ra sự gia tăng đồng thời trong việc vận động không hướng vào thụ thể. Để định lượng sự vận động trong ITI, trước tiên chúng tôi đã hỏi liệu xác suất của phản hồi cue có thay đổi theo chức năng của độ dài ITI hay không. Như thể hiện trong hình Hình5D, 5D, tỷ lệ đáp ứng (thu gọn trên các tín hiệu lớn và nhỏ) khá ổn định trên toàn bộ phạm vi độ dài ITI ở cả chất chủ vận và nước muối. Tiếp theo, chúng tôi đã tính toán quãng đường trung bình di chuyển trên mỗi s của ITI cho từng nhóm điều trị và so sánh tỷ lệ vận động này qua các thử nghiệm trong đó chuột phản ứng và không phản hồi với gợi ý tiếp theo. Thú vị là, trong điều kiện kiểm soát (nước muối), có sự vận động nhiều hơn đáng kể trong các ITI, theo sau là một cách tiếp cận thụ thể (Hình (Hình5E, 5E, thanh màu đen bên phải) so với khi động vật không thực hiện phương pháp tiếp cận cued tiếp theo (Hình (Hình5E, 5E, thanh màu đen bên trái). Những kết quả này cho thấy sự vận động không được kiểm soát xảy ra với tần suất lớn hơn khi động vật ở trạng thái đáp ứng.

Để xác định xem quá trình này có liên quan đến kích hoạt thụ thể dopamine trong NAc hay không, chúng tôi đã đánh giá tác động của chất chủ vận dopamine lên sự vận động trong ITI. Chất chủ vận D1 làm tăng đáng kể sự vận động trong ITI cả khi có và không có phản ứng tiếp theo; tương tự, chất chủ vận D2 gây ra sự gia tăng đáng kể (thử nghiệm không có phản ứng) hoặc xu hướng tăng (thử nghiệm phản ứng) (Hình (Hình5E) .5E). Do đó, các chất chủ vận dopamine đã gây ra sự gia tăng tổng thể về sự vận động trong các ITI. Với sự hiện diện của chất chủ vận, sự vận động này xảy ra ở mức độ cao tương tự cho dù động vật sau đó có phản ứng hay không, cho thấy sự vận động của ITI nhạy cảm hơn với kích hoạt thụ thể dopamine so với phản ứng cue. Tóm lại, kết quả được hiển thị trong Hình Hình55 Đề nghị rằng, thông qua một cơ chế trong NAc, động vật kích hoạt thụ thể dopamine làm cho động vật có khả năng đáp ứng với tín hiệu cao hơn và tỷ lệ vận động tự phát cao hơn, và mặc dù dopamine có cả hai tác dụng này, nhưng xác suất đáp ứng cao hơn do dopamine điều khiển không phải là một hậu quả giả của tỷ lệ đầu máy tự phát cao hơn.

Thảo luận

NAc dopamine là cần thiết và đủ cho phương pháp đánh thuế cued

Cách tiếp cận được gợi ý phụ thuộc rất nhiều vào phép chiếu dopamine mesolimbic từ VTA sang NAc chỉ trong những trường hợp rất cụ thể: những phương pháp đáp ứng liên quan đến cách tiếp cận linh hoạt của Hồi giáo (Nicola, ) [còn được gọi là thuế Taxic (Petrosini et al., ) hoặc “hướng dẫn” (O'keefe và Nadel, ) tiếp cận; thuật ngữ "phương pháp tiếp cận thuế" sẽ được sử dụng ở đây]. Phương pháp tiếp cận phân loại đề cập đến sự di chuyển hướng đến một đối tượng có thể nhìn thấy từ các vị trí bắt đầu khác nhau trong các dịp tiếp cận. Quan trọng là, phương pháp tiếp cận phân loại đòi hỏi não phải tính toán một đường chuyển động mới cho mỗi sự kiện tiếp cận [không giống như cách tiếp cận “thực dụng”, “định hướng” hoặc “không linh hoạt”, xảy ra khi vị trí bắt đầu và kết thúc không đổi trong các sự kiện tiếp cận (O'keefe và Nadel, ; Petrosini và cộng sự, ; Nicola, )]. Nghiên cứu hiện tại mở rộng kết luận rằng NAc dopamine là cần thiết cho phương pháp thuế theo bốn cách. Đầu tiên, trong khi sự phụ thuộc của phương pháp đánh thuế vào dopamine mesolimbic lần đầu tiên được thiết lập bằng cách sử dụng một nhiệm vụ kích thích phân biệt đối xử (DS) yêu cầu động vật tiếp cận một ca phẫu thuật (đòn bẩy hoặc chọc mũi) để có được phần thưởng sucrose được đưa vào một vật chứa gần đó (Yun et al. , ,; Ambroggi và cộng sự, ; Nicola, ), trong nhiệm vụ hiện tại, động vật chỉ đơn giản là tiếp cận chính thùng chứa phần thưởng. Như trong nhiệm vụ DS, các dấu hiệu được trình bày trong các khoảng thời gian dài và thay đổi, dẫn đến các vị trí xuất phát khác nhau khi bắt đầu báo hiệu do chuyển động của con vật về buồng trong khoảng thời gian giữa các kỳ (không được hiển thị) —các điều kiện mà hành vi tiếp cận nhất thiết phải phân loại. Quan sát của chúng tôi rằng việc tiêm chất đối kháng thụ thể dopamine D1 và D2 ​​vào lõi NAc đã làm giảm tỷ lệ các tín hiệu mà động vật phản ứng tương đương với các quan sát trước đó với nhiệm vụ DS (Yun và cộng sự, ,; Ambroggi và cộng sự, ; Nicola, ). Tương tự như những phát hiện trước đó với một nhiệm vụ trì hoãn tiến bộ (Wakabayashi et al., ), kết quả của chúng tôi xác nhận, trong một nhiệm vụ đơn giản hơn nhiều, bao gồm một trường hợp hoạt động rõ ràng tại một địa điểm khác với địa điểm phân phối phần thưởng không phải là một tính năng nhiệm vụ quan trọng thể hiện hành vi tiếp cận thuế phụ thuộc vào NAc dopamine.

Thứ hai, trong khi các nghiên cứu trước đây được thực hiện ở động vật bị hạn chế thực phẩm, công trình hiện tại chứng minh rằng phương pháp đánh thuế bị suy yếu do tiêm thuốc đối kháng NAc dopamine ngay cả ở động vật được đưa ra quảng cáo tự do truy cập chow. Do đó, sự phụ thuộc của phương pháp tiếp cận thuế vào dopamine mesolimbic không phải là một chức năng của sự thiếu hụt chất dinh dưỡng hoặc tình trạng đói của đối tượng. Thật vậy, các kết quả hiện tại ủng hộ vai trò của dopamine mesolimbic trong việc thúc đẩy phương pháp tiếp cận gợi ý đối với thực phẩm có hàm lượng calo cao ngay cả khi không có nhu cầu cân bằng nội môi đối với calo, hỗ trợ giả thuyết rằng mạch này góp phần vào việc ăn quá nhiều và béo phì (Berridge và cộng sự, ; Kenny ; Stice và cộng sự, ; Meye và Adan, ).

Thứ ba, trong khi các nghiên cứu trước đây sử dụng chất đối kháng dopamine để chỉ ra rằng NAc dopamine là cần thiết cho phương pháp đánh thuế, trong nghiên cứu hiện tại chúng tôi chứng minh rằng việc tăng kích hoạt thụ thể NAc D1 hoặc D2 bằng cách tiêm chất chủ vận của các thụ thể này là đủ để tăng khả năng cue sẽ gợi ra cách tiếp cận thuế. Thí nghiệm này không thể thực hiện được trong hầu hết các nghiên cứu trước đây vì chuột bị hạn chế thực phẩm phản ứng gần với 100% tín hiệu dự đoán chất dinh dưỡng một cách đáng tin cậy, áp đặt trần lên các tác dụng chủ vận tiềm năng. Tuy nhiên, khi dự đoán sucrose được thực hiện ít đáng tin cậy hơn trong nhiệm vụ kích thích xác suất (PS), trong đó PS dự đoán phần thưởng sucrose% sucrose chỉ trên các thử nghiệm 10%, xác suất đáp ứng thấp hơn và khả năng tái hấp thu dược lý của dopamine (Nicola và cộng sự, ). Trong nghiên cứu hiện tại, chuột được cho ăn chow quảng cáo tự do và phần thưởng cho phản hồi cue là 3% thay vì 10% sucrose. Trong các điều kiện này, mặc dù các tín hiệu dự đoán một cách đáng tin cậy, động vật đã phản ứng với một phần nhỏ hơn các điều kiện hạn chế trong thực phẩm hoặc 10% sucrose, loại bỏ hiệu ứng trần và cho phép chúng tôi đánh giá tác động của chất chủ vận đối với phương pháp đánh thuế. Phù hợp với các kết quả từ nhiệm vụ PS, tiêm chất chủ vận dopamine trong lõi NAc đã tạo ra sự gia tăng mạnh mẽ trong phản ứng cue. Do đó, các kết quả hiện tại cho thấy rằng kích hoạt thụ thể dopamine lõi NAc là cần thiết và đủ để thúc đẩy phương pháp tiếp cận thuế quan, ủng hộ kết luận trước đây của chúng tôi rằng dopamine mesolimbic là một phần của cơ chế nguyên nhân bắt đầu tiếp cận thuế (du Hoffmann và Nicola, ).

Thứ tư, quan sát của chúng tôi rằng chất chủ vận D1 và D2 ​​có tác dụng rất giống nhau, ngược lại với tác dụng của chất đối vận D1 và D2 ​​có ý nghĩa quan trọng đối với kết luận về tính đặc hiệu của tác dụng của thuốc. Trong hầu hết các nghiên cứu trước đây, các chất đối kháng D1 và D2 ​​được tiêm vi mô có hành vi rất giống nhau (Hiroi và White, ; Ozer và cộng sự, ; Koch và cộng sự, ; Yun và cộng sự, ; Eiler và cộng sự, ; Pezze và cộng sự, ; Lex và Hauber, ; Liao ; Nicola, ; Shin và cộng sự, ; Haghparast và cộng sự, ; Steinberg và cộng sự, ) và điện sinh lý (du Hoffmann và Nicola, ) hiệu ứng. Do nồng độ của thuốc đối kháng tiêm cần thiết để quan sát tác dụng cao hơn nhiều so với hằng số liên kết của các thuốc này đối với thụ thể đích của chúng, nên sự giống nhau của tác dụng đối kháng D1 và D2 đặt ra câu hỏi về tính đặc hiệu của chúng: có thể các thuốc này liên kết với nhau thụ thể dopamine, hoặc đến một lớp thụ thể thứ ba hoàn toàn không phải là thụ thể dopamine. Trong trường hợp trước, kích hoạt một trong các thụ thể sẽ không tạo ra hiệu ứng hành vi; trong trường hợp sau, kích hoạt không thụ thể sẽ tạo ra hiệu ứng hành vi. Tuy nhiên, chúng tôi thấy rằng các chất chủ vận D1 và D2 đều tạo ra các hiệu ứng hành vi và các hiệu ứng của chúng giống hệt nhau và hoàn toàn trái ngược với các chất đối kháng. Sẽ rất đáng chú ý nếu các loại thuốc khác nhau của 4 đều hoạt động ở cùng một thụ thể ngoài mục tiêu. Do đó, kịch bản nhiều khả năng là tất cả các loại thuốc hoạt động cụ thể tại các thụ thể đích của chúng.

Tác dụng của thuốc chủ vận dopamine không phải do sự gia tăng tổng quát về cơ địa

Một sự phức tạp tiềm tàng với việc giải thích rằng các chất chủ vận dopamine đã thúc đẩy phản ứng cue là hiệu ứng có thể là do sự gia tăng tổng quát về cơ địa, dẫn đến các mục nhập thụ thể sẽ xảy ra cho dù có xuất hiện một dấu hiệu hay không. Thật vậy, trong điều kiện kiểm soát, dữ liệu theo dõi video thu được trong phiên cho thấy tốc độ đầu máy trong khoảng thời gian giữa các lần tương quan trên cơ sở thử nghiệm bằng thử nghiệm với xác suất nhập cảnh trong lần trình bày cue tiếp theo. Hơn nữa, các chất chủ vận đã tăng cả đầu máy trong các khoảng thời gian thử nghiệm và xác suất phản ứng. Một cách để loại trừ hiệu ứng vận động tổng quát là sử dụng kích thích dự đoán không thưởng (NS) để cho thấy rằng việc đáp ứng với bài thuyết trình NS không được tăng lên bởi các chất chủ vận. Chúng tôi không bao gồm một NS trong thiết kế của chúng tôi. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng chúng tôi đã làm như vậy, chúng tôi sẽ quan sát thấy sự gia tăng vận động trong NS (như đã xảy ra trong khoảng thời gian giữa các thế giới) nhưng không phải là sự gia tăng các mục nhập. Giả thuyết này dựa trên một số quan sát chỉ ra rằng xác suất nhập cảnh tăng sau khi trình bày cue không phải là kết quả của sự vận động tổng quát hóa tăng lên. Đầu tiên, sự gia tăng vận động trong khoảng thời gian thử nghiệm gây ra bởi các chất chủ vận đã được tách rời khỏi sự gia tăng phản ứng cue, xảy ra ngay cả trong các khoảng thời gian được theo sau bởi một phản ứng không đúng với cue (Hình (Hình5E) .5E). Thứ hai, xác suất của một mục nhập thụ thể chưa được kiểm tra trong ITI không được tăng lên bởi các chất chủ vận (Hình (Hình5C) .5C). Cuối cùng, so với các mục được định hướng, các mục nhập do sự gia tăng tổng quát của đầu máy sẽ được dự kiến ​​sẽ xảy ra ở độ trễ dài hơn sau khi khởi phát cue, và động vật sẽ được dự kiến ​​sẽ đi theo một con đường vòng quanh hơn từ vị trí của nó khi bắt đầu đến nơi tiếp nhận; tuy nhiên, chất chủ vận không làm tăng độ trễ cue-entry (Hình (Hình5A) 5A) cũng không làm giảm hiệu quả đường di chuyển (Hình (Hình5B) .5B). Cùng với nhau, những kết quả này chỉ ra rằng sự gia tăng các mục nhập thụ thể gây ra bởi các chất chủ vận không phải là do sự gia tăng đồng thời trong vận động. Một lời giải thích có khả năng hơn là một số sự kiện vận động tự phát là cách tiếp cận thuế đối với các vật thể trong buồng, và xác suất của các phương pháp này được tăng lên bởi các chất chủ vận giống như xác suất tiếp cận thuế đối với các tín hiệu được trình bày rõ ràng của chúng tôi đã tăng lên.

Thiếu một sự khác biệt rõ rệt trong việc đáp ứng tín hiệu dự đoán phần thưởng lớn và nhỏ

Một điểm khác biệt giữa nhiệm vụ hiện tại và các nghiên cứu trước đây của chúng tôi khi sử dụng nhiệm vụ DS và PS là chúng tôi đã trình bày hai tín hiệu dự đoán, dự đoán khối lượng lớn và nhỏ của sucrose, thay vì một gợi ý dự đoán và một kích thích không dự đoán ( NS). Chúng tôi đã đưa các tín hiệu dự đoán kép vào thiết kế nhiệm vụ để đánh giá xem các thao tác của thụ thể NAc dopamine có ảnh hưởng khác nhau đến hành vi được kích hoạt bởi các tín hiệu dự đoán về cường độ thưởng khác nhau hay không. Tuy nhiên, chúng tôi không thể tiến hành phân tích như vậy vì các động vật không phân biệt mạnh mẽ giữa hai tín hiệu. Khi phần thưởng là 10% sucrose, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ phản hồi giữa các tín hiệu dự đoán lớn và nhỏ; và khi phần thưởng là 3% sucrose, một sự khác biệt nhỏ (~ 20%) chỉ được quan sát thấy trong giờ đầu tiên của phiên (Hình (Hình1) .1). Những quan sát này tương phản với hành vi điển hình trong nhiệm vụ DS bằng cách sử dụng chính xác các kích thích thính giác giống nhau, trong đó động vật phản ứng với> 80% bài thuyết trình DS và <10% bài thuyết trình NS (Nicola, ). Gần đây hơn, chúng tôi nhận thấy rằng trong một nhiệm vụ tương tự như hiện tại, sử dụng hai kích thích thính giác giống nhau nhưng với một tín hiệu dự đoán phần thưởng phụ thuộc vào mục nhập ổ cắm và một NS, phản ứng với NS là khá cao (> 20%; không được hiển thị ). Khả năng phản hồi cao này (so với tỷ lệ phản hồi NS thấp trong các tác vụ DS có yêu cầu về người vận hành rõ ràng) có thể là do một số mức độ tổng quát giữa các dấu hiệu dự đoán và không dự đoán, cũng như thiếu dự phòng phản ứng của người vận hành. Việc không có tình huống dự phòng như vậy có nghĩa là phản hồi tín hiệu ít khó khăn hơn và đòi hỏi ít nỗ lực hơn so với phản hồi tín hiệu trong tác vụ DS, có khả năng giải thích sự khác biệt về xác suất phản hồi NS. Nếu tỷ lệ phản hồi> 20% cho một NS là phổ biến, thì chúng sẽ thậm chí cao hơn khi gợi ý dự đoán một lượng nhỏ phần thưởng, chính xác như đã quan sát trong nghiên cứu hiện tại.

Từ chối trả lời theo thời gian có thể là một hiệu ứng giống như tuyệt chủng

Một đặc điểm nổi bật của hành vi được quan sát trong chúng tôi quảng cáo tự do động vật được cho ăn chow là sự suy giảm xác suất phản ứng cue trong phiên 2 h, điều này rõ rệt hơn khi phần thưởng là 3% sucrose so với khi đó là 10% sucrose. Những con chuột được tiếp cận miễn phí với sucrose cho thấy sự sụt giảm tương tự về tốc độ liếm từ đầu phiên, điều này được cho là do bão hòa: cơ chế phát hiện chất dinh dưỡng sau ăn vào tín hiệu đến não, dẫn đến giảm tiêu thụ (Smith, ). Tuy nhiên, độ bão hòa không có khả năng giải thích cho sự suy giảm của phản ứng cue được quan sát ở đây bởi vì lượng chất dinh dưỡng lớn hơn khi 10% sucrose là phần thưởng sẽ được dự kiến ​​sẽ tạo ra sự suy giảm nhanh hơn trong phản ứng so với khi 3% sucrose được đưa ra, nhưng điều ngược lại xảy ra (Nhân vật (Hình1) .1). Một cách giải thích khác là sự suy giảm là một tác động giống như sự tuyệt chủng là do việc cung cấp các chất tăng cường không đủ cường độ để duy trì đáp ứng với các tín hiệu trong các thử nghiệm tiếp theo. Mặc dù chúng tôi không có bằng chứng trực tiếp rằng đây là trường hợp, chỉ đơn giản là ngừng cung cấp sucrose cũng dẫn đến sự suy giảm trong phản ứng (không hiển thị). Mặc dù hiệu ứng tuyệt chủng thực sự này nhanh hơn so với quan sát ở đây, quá trình tuyệt chủng chậm hơn trong trường hợp hiện tại sẽ được dự kiến ​​vì một lượng nhỏ sucrose đã được chuyển giao. Ngoài ra, khi nồng độ sucrose cao hơn (10%) được phân phối, hầu như không có sự suy giảm nào được quan sát, phù hợp với ý kiến ​​cho rằng chất tăng cường sucrose 3% không đủ cường độ để duy trì đáp ứng.

Việc 3% sucrose ít được củng cố hơn so với 10% hầu như không đáng ngạc nhiên, không chỉ vì 3% sucrose ít được ưu tiên hơn nước so với 10% (Sclafani, ), nhưng cũng có thể là 10% sucrose có khả năng kích hoạt mạnh hơn các quá trình sau tiêu hóa phát hiện lượng chất dinh dưỡng, có thể góp phần củng cố ngay cả khi không có mùi vị (de Araujo et al., ; Sclafani và Ackroff, ; Sclafani, ; de Araujo, ). Các quá trình này thúc đẩy tín hiệu dopamine và trên thực tế dường như chịu trách nhiệm về khả năng của các chất tăng cường sucrose dinh dưỡng để duy trì hiệu suất nhiệm vụ tỷ lệ tiến bộ đến một mức độ lớn hơn nhiều so với các chất tăng cường không dinh dưỡng ngọt (Beeler et al., ). Thật vậy, tín hiệu dự đoán sucrose gợi ra sự giải phóng dopamine nhiều hơn trong NAc so với tín hiệu dự đoán về chất ngọt không dinh dưỡng (McCutcheon et al., ) và, trong một số điều kiện, sucrose tự nó gợi ra sự giải phóng dopamine nhiều hơn so với chất ngọt (Beeler et al., ). Những kết quả này cho thấy tín hiệu dopamine bị suy giảm trong các phiên 3% sucrose (so với 10%) có thể là nguyên nhân gây ra sự suy giảm giống như tuyệt chủng trong việc đáp ứng khi nồng độ sucrose thấp hơn được sử dụng.

Phù hợp với giả thuyết này, kích hoạt và ức chế các thụ thể dopamine tương tác với hiệu ứng giống như tuyệt chủng. Cả thuốc tiêm chất chủ vận thụ thể dopamine D1 hoặc D2 đều làm tăng tốc độ đáp ứng ban đầu (giờ đầu tiên) và giảm đáng kể mức độ giảm phản ứng bình thường từ giờ đầu tiên đến giờ thứ hai so với điều kiện kiểm soát (Hình 1D, E), về cơ bản ngăn chặn hiệu ứng giống như tuyệt chủng. Ngược lại, tiêm thuốc đối kháng D1 hoặc D2 đã giảm tốc độ phản hồi trong giờ đầu tiên của phiên xuống các giá trị không thể phân biệt với các thuốc thường được quan sát trong giờ thứ hai, về cơ bản là bắt chước và / hoặc tăng tốc tuyệt chủng. Một khả năng là dopamine lõi NAc là một phần của cơ chế củng cố ngăn chặn sự tuyệt chủng. Ý tưởng này phù hợp với vai trò đề xuất của dopamine như là một tín hiệu lỗi dự đoán phần thưởng, được cho là cơ sở cho những thay đổi đã học trong biểu diễn thần kinh của giá trị được dự đoán bởi các kích thích (Montague et al., ; Schultz và cộng sự, ; Schultz, ). Nó cũng phù hợp với vai trò của dopamine trong việc cải tổ các đại diện giá trị như vậy (Berridge, ). Mặt khác, các chất chủ vận dopamine sẽ được dự kiến ​​sẽ kích hoạt các thụ thể dopamine, do đó bắt chước cái gọi là thuốc bổ dopamine mặc dù các chất chủ vận sẽ kích hoạt các thụ thể dopamine tại thời điểm phần thưởng được trao, nhưng chúng cũng sẽ kích hoạt các thụ thể ở một mức độ tương tự ở mọi thời điểm khác. Thật khó để khái niệm làm thế nào một tín hiệu liên tục như vậy có thể được hiểu là một lỗi dự đoán hoặc là một tín hiệu reboosting khác phục vụ để chỉ ra rằng một sự kiện gia cố rời rạc đã xảy ra.

Một giả thuyết khác là các thuốc dopamine không can thiệp vào việc củng cố, nhưng với một cơ chế thần kinh kích hoạt trực tiếp hành vi tiếp cận cued. Đề xuất này được hỗ trợ bởi các nghiên cứu trước đây của chúng tôi chứng minh rằng một tỷ lệ lớn (gần một nửa) tế bào thần kinh NAc bị kích thích bởi các tín hiệu trong một nhiệm vụ DS (Ambroggi et al., ; McGinty và cộng sự, ; du Hoffmann và Nicola, ; Morrison và Nicola, ); hơn nữa, trong một nhiệm vụ tiếp cận thụ thể tương tự như nhiệm vụ được sử dụng ở đây (nghĩa là không có dự phòng đáp ứng của người vận hành), một tỷ lệ tương tự các tế bào thần kinh NAc bị kích thích (Caref và Nicola, ). Sử dụng theo dõi video, chúng tôi xác định rằng những kích thích này có trước khi bắt đầu vận động tiếp cận và dự đoán độ trễ sẽ xảy ra (McGinty et al., ; du Hoffmann và Nicola, ; Morrison và Nicola, ). Hơn nữa, tiêm chất đối kháng dopamine vào NAc làm giảm cường độ của những kích thích này trong khi làm giảm khả năng bắt đầu phương pháp tiếp cận cued (du Hoffmann và Nicola, ). Những kết quả này cho thấy rằng dopamine trực tiếp tạo điều kiện cho sự kích thích gợi lên của các tế bào thần kinh NAc thúc đẩy tiếp cận, có lẽ bằng cách khiến chúng dễ bị kích thích hơn khi đáp ứng với đầu vào glutamatergic (Nicola et al., , ; Hopf và cộng sự, ). Do đó, điều trị các tế bào thần kinh NAc bằng chất chủ vận thụ thể dopamine có thể làm tăng xác suất hành vi tiếp cận cued bằng cách bắt chước một tác dụng điều hòa thần kinh kích thích của dopamine nội sinh và do đó làm tăng cường độ của các kích thích gợi lên.

Mô hình đáp ứng cụm có thể là do sự dao động của mức độ dopamine bổ

Một đặc điểm khác trong việc thực hiện nhiệm vụ của động vật là các câu trả lời và không phản hồi đối với các tín hiệu không được phân phối ngẫu nhiên, mà dường như được tập hợp lại thành nhiều cụm gồm nhiều câu trả lời hoặc không phản hồi liên tiếp. Trong các điều kiện kiểm soát (xe phun hoặc không phun), các cụm phản hồi dài hơn và thường xuyên hơn vào đầu phiên, trở nên ngắn hơn và ít thường xuyên hơn vào cuối phiên; và nhất thiết phải ngược lại đối với các cụm không phản hồi. Mô hình này gợi ý rằng có hai trạng thái, đáp ứng và không đáp ứng (Hình (Hình3), 3), dao động theo một khoảng thời gian vài phút và chuyển từ một thiên vị ban đầu sang trạng thái đáp ứng sang một thiên vị sau này sang trạng thái không đáp ứng. Thuốc tiêm chủ vận Dopamine đã thúc đẩy trạng thái đáp ứng bằng cách giảm xác suất chuyển sang trạng thái không đáp ứng (kéo dài cụm phản ứng) và tăng xác suất chuyển sang trạng thái đáp ứng (rút ngắn cụm không phản ứng), trong khi đó thuốc đối kháng có tác dụng ngược lại. Hậu quả nổi bật nhất của các tác dụng chủ vận xảy ra trong giờ thứ hai của phiên, khi các loại thuốc dường như đã ngăn chặn sự thiên vị tăng bình thường đối với trạng thái không đáp ứng: xác suất chuyển tiếp giờ thứ hai tiếp tục giống với những giờ đầu tiên thay vì chuyển sang ủng hộ trạng thái không đáp ứng. Ngược lại, các nhân vật phản diện có tác dụng lớn nhất trong giờ đầu tiên, khi chúng gây ra xác suất chuyển tiếp có lợi cho trạng thái không phản ứng, tương tự như xác suất chuyển tiếp thường xảy ra trong giờ thứ hai.

Tác động của chất chủ vận dopamine và chất đối kháng lên xác suất chuyển tiếp phù hợp với giả thuyết rằng trạng thái đáp ứng là một chức năng của sự chiếm giữ thụ thể dopamine. Do đó, khi nồng độ NAc dopamine đạt và vượt ngưỡng, động vật ở trạng thái đáp ứng; dưới ngưỡng này, động vật ở trạng thái không phản ứng. Kiểm tra giả thuyết này sẽ yêu cầu đo mức độ dopamine bổ khi động vật thực hiện việc này hoặc một nhiệm vụ tương tự; giả thuyết dự đoán rằng mức độ dopamine sẽ cao hơn trong các cụm phản ứng so với các cụm không phản ứng. Mặc dù theo hiểu biết của chúng tôi, các nghiên cứu phân tích vi mô trước đây đã không kiểm tra xem sự dao động của mức độ dopamine có tương quan với xác suất tiếp cận thuế địa phương hay không, một cuộc điều tra trước đây cho thấy nồng độ NAc dopamine cao hơn khi các viên thức ăn được thả vào các vật chứa trong khoảng thời gian tối thiểu của 45 bắt buộc phải có cách tiếp cận thuế để có được thực phẩm trong mỗi thử nghiệm) so với khi thực phẩm được cung cấp miễn phí (một tình huống giảm thiểu nhu cầu tiếp cận thuế) (McCullough và Salamone, ). Các nghiên cứu có các yêu cầu về tốc độ đáp ứng của người vận hành khác nhau đã tạo ra một số kết quả mâu thuẫn, với một số quan sát thấy mối tương quan tích cực giữa tỷ lệ đáp ứng của người vận hành và mức độ dopamine (McCullough et al., ; Sokolowski và cộng sự, ; Anh em họ và cộng sự, ) và những người khác tìm thấy ngoại lệ cho mối quan hệ được đề xuất này (Salamone et al., ; Anh em họ và Salamone, ; Ahn và Phillips, ; Ostlund và cộng sự, ). Một lời giải thích tiềm năng cho sự bất hòa này là các nhiệm vụ của người vận hành khác nhau có nhu cầu tiếp cận thuế ở các mức độ khác nhau (Nicola, ); mối tương quan với mức độ dopamine có thể mạnh mẽ hơn đối với xác suất tiếp cận thuế so với tỷ lệ đáp ứng của người vận hành.

Một đề xuất có liên quan là mức độ dopamine bổ không chỉ thúc đẩy tốc độ đáp ứng nhanh hơn (hoặc có thể là xác suất tiếp cận thuế cao hơn), mà còn là mức độ dopamine được đặt theo tỷ lệ củng cố (Niv et al., , ), một ý tưởng gần đây đã đạt được hỗ trợ thử nghiệm (Hamid et al., ). Theo đó, mức độ dopamine ở động vật làm việc cho các chất tăng cường dinh dưỡng nên thấp hơn trong quảng cáo tự do-fed hơn ở động vật đói [thực tế là như vậy (Ostlund et al., )] và thấp hơn khi chất gia cố là 3% sucrose so với khi nó có thể tích tương đương với 10% sucrose. Mức dopamine thấp được đề xuất trong 3% sucrose có thể dẫn đến phản ứng dây chuyền, với dopamine thấp dẫn đến xác suất phản ứng thấp với bất kỳ tín hiệu nào; thất bại trong việc đáp ứng lần lượt làm tăng tốc độ gia cố và do đó mức độ dopamine vẫn thấp hơn, và do đó xác suất phản hồi trên bài thuyết trình tiếp theo cũng trở nên thấp hơn. Kết quả sẽ là giảm dần tỷ lệ đáp ứng tương tự như quan sát ở đây.

Kết luận: Cách tiếp cận thuế Cued là một mô hình để điều tra quy định về dopamine mesolimbic theo trạng thái dinh dưỡng

Xác suất đáp ứng phụ thuộc dopamine thấp trong quảng cáo tự do-fed động vật được quan sát ở đây phù hợp với nhiều nghiên cứu gần đây về việc điều chỉnh tế bào thần kinh dopamine bởi các sứ giả, chẳng hạn như cholecystokinin, orexin, ghrelin, leptin, insulin và peptide giống glucagon 1, báo hiệu tình trạng dinh dưỡng của cơ thể được phát hiện thông qua các cơ chế khác nhau. Nói chung, các tín hiệu báo cáo sự thiếu hụt chất dinh dưỡng làm tăng hoạt động tế bào thần kinh dopamine, trong khi các tín hiệu báo cáo cảm giác no hoặc dư thừa chất dinh dưỡng làm giảm nó (Ladurelle et al., ; Helm và cộng sự, ; Krügel và cộng sự, ; Abizaid và cộng sự, ; Fulton và cộng sự, ; Hommel và cộng sự, ; Narita và cộng sự, ; Kawahara và cộng sự, ; Leinninger và cộng sự, ; Quarta và cộng sự, , ; Jerlhag và cộng sự, ; Perry và cộng sự, ; Todos và cộng sự, ; España và cộng sự, ; Skibicka và cộng sự, , ,, ; Davis và cộng sự, ,; Mebel và cộng sự, ; Patyal và cộng sự, ; Egecioglu và cộng sự, ; Hình nón và cộng sự, , ; Mietlicki-Baase và cộng sự, ). Độ nhạy tinh tế của tín hiệu dopamine mesolimbic đến trạng thái dinh dưỡng phù hợp với đề xuất rằng xác suất của hành vi phụ thuộc dopamine mesolimbic có thể thay đổi ngay lập tức do giá trị, liên quan đến trạng thái dinh dưỡng, của chất tăng cường (Berridge, ). Chúng tôi quan sát thấy rằng các chất tăng cường giá trị thấp được cung cấp cho động vật tương đối dẫn đến xác suất phản ứng dao động được đặt lên trên sự suy giảm tổng thể xác suất phản ứng. Những quan sát này, cùng với những thay đổi mạnh mẽ trong phản ứng và xác suất chuyển tiếp được tạo ra bằng cách tiêm chất chủ vận dopamine và chất đối kháng vào NAc, cho thấy, trong điều kiện của chúng tôi, mức độ dopamine được giữ ở mức thấp bởi các cơ chế cảm nhận dinh dưỡng. Việc kiểm soát mức độ dopamine bằng các thông số này và các thông số khác (như tốc độ gia cố gần đây) có thể tạo ra mức độ dopamine dao động quanh ngưỡng để khơi gợi phản ứng, gây ra phản ứng cue và không phản ứng xảy ra trong các cụm. Mô hình hành vi mà chúng tôi sử dụng ở đây Cách tiếp cận thuế quan được củng cố bằng sucrose phụ thuộc dopamine mesolimbic trong quảng cáo tự doDo đó, động vật được nuôi dưỡng rất lý tưởng để nghiên cứu thêm về sự điều tiết của động lực dopamine theo trạng thái dinh dưỡng, tốc độ gia cố và các thông số khác, và về cơ chế mà các biến này tác động đến hành vi phụ thuộc dopamine của NAc.

Sự đóng góp của tác giả

JD đã thiết kế và tiến hành thí nghiệm, phân tích dữ liệu và đồng viết bài. SN khuyên JD về thiết kế và phân tích và đồng viết bài.

Xung đột về tuyên bố lãi suất

Các tác giả tuyên bố rằng nghiên cứu được thực hiện trong trường hợp không có bất kỳ mối quan hệ thương mại hoặc tài chính nào có thể được hiểu là xung đột lợi ích tiềm năng.

Lời cảm ơn

Công việc này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ NIH (DA019473, DA038412, DA041725), Quỹ gia đình Klarman và NARSAD cho SN.

dự án

  1. Abizaid A., Liu ZW, Andrew ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. . (2006). Ghrelin điều chỉnh hoạt động và tổ chức đầu vào synap của các tế bào thần kinh dopamine midbrain trong khi thúc đẩy sự thèm ăn. J. Lâm sàng. Đầu tư. 116, 3229 lên 3239. 10.1172 / JCI29867 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  2. Ahn S., Phillips AG (2007). Dopamine tràn vào hạt nhân trong quá trình tuyệt chủng trong phiên, phụ thuộc vào kết quả và phản ứng dựa trên thói quen để nhận phần thưởng thực phẩm. Tâm sinh lý học (Berl.) 191, 641 XN 651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  3. Ambroggi F., Ishikawa A., Lĩnh vực HL, Nicola SM (2008). Các tế bào thần kinh amygdala cơ bản tạo điều kiện cho hành vi tìm kiếm phần thưởng bằng hạt nhân thú vị tích tụ các tế bào thần kinh. Neuron 59, 648 tầm 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF, et al. . (2012). Hương vị tách rời khỏi dinh dưỡng không duy trì được các đặc tính củng cố của thực phẩm. Á Âu J. Neurosci. 36, 2533 lên 2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  5. Berridge KC (2012). Từ lỗi dự đoán đến mức lương khuyến khích: tính toán mesolimbic của động lực khen thưởng. Á Âu J. Neurosci. 35, 1124 lên 1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Não bị cám dỗ ăn: mạch khoái cảm và ham muốn trong bệnh béo phì và rối loạn ăn uống. Não Res. 1350, 43 lên 64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: truyền hình đang ảnh hưởng đến dịch bệnh béo phì như thế nào. Vật lý trị liệu. Hành vi. 107, 146 lên 153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Quảng cáo truyền hình và xây dựng thương hiệu. Ảnh hưởng đến hành vi ăn uống và sở thích thực phẩm ở trẻ em. Thèm ăn 62, 236 tầm 241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Cross Ref]
  9. Chi nhánh SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., et al. . (2013). Hạn chế thực phẩm làm tăng vụ nổ trung gian thụ thể glutamate của các tế bào thần kinh dopamine. J. Neurosci. 33, 13861 lên 13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  10. Caref K., Nicola SM (2014). Nucleus accumbens opioids thúc đẩy cách tiếp cận có điều kiện để nhận phần thưởng calo cao chỉ trong trường hợp không có ổ cân bằng nội môi, trong Hội nghị thường niên của Hiệp hội Khoa học thần kinh (Washington, DC :).
  11. Nón JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Ghrelin hoạt động như một giao diện giữa trạng thái sinh lý và tín hiệu dopamine phasic. J. Neurosci. 34, 4905 lên 4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  12. Hình nón JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Ghrelin điều chỉnh phasic dopamine và nhân accumbens báo hiệu được gợi lên bởi các kích thích dự đoán thực phẩm. J. Neurochem. 133, 844 lên 856. 10.1111 / jnc.13080 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Anh em họ MS, Salamone JD (1996). Sự tham gia của dopamine tiền đình trong việc bắt đầu và thực hiện chuyển động: một cuộc điều tra vi mô và điều tra hành vi. Khoa học thần kinh 70, 849 tầm 859. 10.1016 / 0306-4522 (95) 00407-6 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Anh em họ MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Các chức năng hành vi khác nhau của dopamine trong nhân accumbens và striatum ventatum: một phân tích vi mô và điều tra hành vi. Khoa học thần kinh 91, 925 tầm 934. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00617-4 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, DJ DJ, Lipton JW, et al. . (2011a). Leptin điều chỉnh cân bằng năng lượng và động lực thông qua hành động tại các mạch thần kinh riêng biệt. Biol. Tâm thần 69, 668 tầm 674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. . (2011b). Melanocortin trung ương điều chỉnh hoạt động mesocorticolimbic và hành vi tìm kiếm thức ăn ở chuột. Vật lý trị liệu. Hành vi. 102, 491 lên 495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  17. de Araujo IE (2016). Mạch tổ chức gia cố đường. Vật lý trị liệu. Hành vi. [Epub trước khi in]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Cross Ref]
  18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). Trục dopamine ruột-não: một hệ thống điều tiết cho lượng calo. Vật lý trị liệu. Hành vi. 106, 394 lên 399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  19. Todos AI, Vaynshteyn J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., et al. . (2011). Leptin quy định giá trị thưởng của chất dinh dưỡng. Nat. Thần kinh. 14, 1562 lên 1568. 10.1038 / nn.2977 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  20. du Hoffmann J., Kim JJ, Nicola SM (2011). Một mảng vi điện cực đóng hộp rẻ tiền có thể lái được để ghi đơn vị đồng thời và truyền thuốc trong cùng một hạt nhân của những con chuột có hành vi. J. Neurophysiol. 106, 1054 lên 1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). Dopamine tiếp thêm sinh lực cho việc tìm kiếm bằng cách thúc đẩy sự kích thích gợi lên trong nhân accumbens. J. Neurosci. 34, 14349 lên 14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Chất tương tự peptide giống glucagon tương tự Exendin-1 làm suy giảm kích thích cơ địa do nicotine, giải phóng dopamine tích lũy, ưu tiên vị trí điều hòa cũng như biểu hiện của sự nhạy cảm vận động ở chuột. PLoS MỘT 4: e8. 77284 / tạp chí.pone.10.1371 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  23. Eiler WJ II, Masters, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., et al. . (2006). Amphetamine làm giảm ngưỡng thưởng kích thích não (BSR) ở chuột thích rượu (P) và -nonpreferring (NP): điều chỉnh bởi các thụ thể D-sub-1 và D-sub-2 trong nhân tế bào. Exp. Lâm sàng. Thuốc tâm thần. 14, 361 lên 376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Cross Ref]
  24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hypocretin 1 / orexin A ở vùng não bụng tăng cường phản ứng dopamine với cocaine và thúc đẩy tự uống cocaine. Tâm sinh lý học (Berl.) 214, 415 XN 426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  25. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. . (2006). Điều hòa leptin của con đường mesoaccumbens dopamine. Neuron 51, 811 tầm 822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Haghparast A., Ghalandari-Shamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). Sự phong tỏa các thụ thể dopamine D1 / D2 trong nhân accumbens làm suy giảm tác dụng chống nhiễm trùng của chất chủ vận thụ thể cannabinoid trong amygdala cơ bản. Não Res. 1471, 23 lên 32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM, et al. . (2016). Mesolimbic dopamine báo hiệu giá trị của công việc. Nat. Thần kinh. 19, 117 lên 126. 10.1038 / nn.4173 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). Cholecystokinin kết hợp với serotonin ở vùng dưới đồi hạn chế giải phóng dumbamine trong khi tăng acetylcholine: một cơ chế bão hòa có thể. Não Res. 963, 290 lên 297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Hiroi N., NM trắng (1991). Ưu tiên nơi điều hòa amphetamine: sự tham gia khác biệt của các phân nhóm thụ thể dopamine và hai khu vực đầu cuối dopaminergic. Não Res. 552, 141 lên 152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [PubMed] [Cross Ref]
  30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. . (2006). Tín hiệu thụ thể leptin trong tế bào thần kinh dopamine midbrain điều chỉnh việc cho ăn. Neuron 51, 801 tầm 810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Cross Ref]
  31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I., Bonci A. (2003). Kích hoạt hợp tác các thụ thể dopamine D1 và D2 làm tăng đột biến các hạt nhân làm tăng các tế bào thần kinh thông qua các tiểu đơn vị G-protein. J. Neurosci. 23, 5079 lên 5087. Có sẵn trực tuyến tại: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
  32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, Engel JA (2010). Sự đối kháng thụ thể Ghrelin làm suy giảm kích thích cơ địa do cocaine và amphetamine, giải phóng dopamine tích lũy, và ưu tiên nơi điều hòa. Tâm sinh lý học (Berl.) 211, 415 XN 422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., et al. . (2009). Ghrelin dùng ngoại vi gây ra tác dụng lưỡng kim trên hệ thống dopamine mesolimbic tùy thuộc vào trạng thái tiêu thụ thực phẩm. Khoa học thần kinh 161, 855 tầm 864. 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Cross Ref]
  34. Kenny PJ (2011). Cơ chế khen thưởng trong béo phì: những hiểu biết mới và hướng đi trong tương lai. Neuron 69, 664 tầm 679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Vai trò của cơ bắp accumbens dopamine D1 và thụ thể D2 trong các mô hình công cụ và Pavlovian của phần thưởng có điều kiện. Tâm sinh lý học (Berl.) 152, 67 XN 73. 10.1007 / s002130000505 [PubMed] [Cross Ref]
  36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Giải phóng dopamine cơ bản và cho ăn trong accumbens của chuột bị ức chế bởi leptin. Á Âu J. Dược điển. 482, 185 lên 187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Cross Ref]
  37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). Chất chủ vận CCK-B, BC264, làm tăng dopamine trong nhân tế bào và tạo điều kiện thúc đẩy và chú ý sau khi tiêm vào màng bụng ở chuột. Á Âu J. Neurosci. 9, 1804 lên 1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Cross Ref]
  38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Tiêu thụ liên tục truy cập của chất lỏng chất béo cao ngọt không cần thụ thể opioid hoặc dopamine trong nhân accumbens. Hành vi. Não Res. 292, 194 lên 208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG, et al. . (2009). Leptin hoạt động thông qua các tế bào thần kinh vùng dưới đồi biểu hiện thụ thể leptin để điều chỉnh hệ thống dopamine mesolimbic và ức chế cho ăn. Tế bào Metab. 10, 89 lên 98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  40. Lex A., Hauber W. (2008). Các thụ thể Dopamine D1 và D2 trong nhân accumbens lõi và vỏ trung gian chuyển giao công cụ Pavlovian. Học hỏi. Mem. 15, 483 lên 491. 10.1101 / lm.978708 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  41. Liao RM (2008). Sự phát triển của sự ưa thích nơi điều hòa gây ra bởi truyền amphetamine trong nội tiết tố bị suy giảm do đồng truyền thuốc đối kháng thụ thể dopamine D1 và D2. Dược điển. Sinh hóa. Hành vi. 89, 367 lên 373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Cross Ref]
  42. McCullough LD, anh em họ MS, Salamone JD (1993). Vai trò của hạt nhân accumbens dopamine trong việc đáp ứng theo lịch trình hoạt động củng cố liên tục: một nghiên cứu về hóa học thần kinh và hành vi. Dược điển. Sinh hóa. Hành vi. 46, 581 lên 586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [PubMed] [Cross Ref]
  43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Sự tham gia của hạt nhân accumbens dopamine trong hoạt động vận động gây ra bởi sự trình bày thực phẩm định kỳ: một nghiên cứu vi mô và hành vi. Não Res. 592, 29 lên 36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-W [PubMed] [Cross Ref]
  44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Các tín hiệu dự đoán Sucrose gợi lên sự giải phóng dopamine phasic lớn hơn các tín hiệu tiên đoán saccharin. Synapse 66, 346 XN 351. 10.1002 / syn.21519 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Xâm lấn tìm kiếm phần thưởng bằng cách mã hóa cue và lân cận trong accumbens hạt nhân. Neuron 78, 910 tầm 922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Insulin ở vùng não thất làm giảm việc cho ăn khoái cảm và ức chế nồng độ dopamine thông qua tăng tái hấp thu. Á Âu J. Neurosci. 36, 2336 lên 2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Cross Ref]
  47. Meye FJ, Adan RA (2014). Cảm nhận về thực phẩm: khu vực não thất trong phần thưởng thực phẩm và ăn uống theo cảm xúc. Xu hướng Pharmacol. Khoa học 35, 31 lên 40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Mietlicki-Baase EG, Reiner DJ, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ, et al. . (2014). Amylin điều chỉnh hệ thống dopamine mesolimbic để kiểm soát cân bằng năng lượng. Thần kinh thực vật 40, 372 tầm 385. 10.1038 / npp.2014.18 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). Một khuôn khổ cho các hệ thống dopamine mesencephalic dựa trên việc học tiếng Hê-bơ-rơ dự đoán. J. Neurosci. 16, 1936 lên 1947. [PubMed]
  50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Các tế bào thần kinh trong nhân accumbens thúc đẩy sự lựa chọn thiên vị cho các vật thể gần hơn. J. Neurosci. 34, 14147 lên 14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., et al. . (2006). Sự tham gia trực tiếp của các hệ thống orexinergic trong việc kích hoạt con đường dopamine mesolimbic và các hành vi liên quan gây ra bởi morphin. J. Neurosci. 26, 398 lên 405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  52. Nicola SM (2010). Giả thuyết tiếp cận linh hoạt: thống nhất nỗ lực và các giả thuyết đáp ứng cue cho vai trò của hạt nhân accumbens dopamine trong việc kích hoạt hành vi tìm kiếm phần thưởng. J. Neurosci. 30, 16585 lên 16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Tăng cường độ tương phản: tác dụng sinh lý của dopamine trong giai đoạn đầu? Mô tế bào Res. 318, 93 lên 106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [PubMed] [Cross Ref]
  54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Điều chế dopaminergic của tính dễ bị kích thích tế bào thần kinh ở vùng vân và khối nhân. Annu. Mục sư thần kinh. 23, 185 lên 215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Cross Ref]
  55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Lĩnh vực HL (2005). Nucleus accumbens giải phóng dopamine là cần thiết và đủ để thúc đẩy phản ứng hành vi với các tín hiệu dự đoán. Khoa học thần kinh 135, 1025 tầm 1033. 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Cross Ref]
  56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Làm việc nhanh như thế nào: phản ứng mạnh mẽ, động lực và thuốc bổ dopamine, trong Hệ thống xử lý thông tin thần kinh 18, eds Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., biên tập viên. (Cambridge, MA: MIT Press;), 1019 tầm 1026.
  57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Tonic dopamine: chi phí cơ hội và kiểm soát sinh lực đáp ứng. Tâm sinh lý 191, 507 tầm 520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [Cross Ref]
  58. O'keefe J., Nadel L. (1978). Hippocampus như một Bản đồ Nhận thức. Oxford: Clarendon.
  59. Ostlund SB, Wassum KM, Murphy NP, Balleine BW, Maidment NT (2011). Nồng độ dopamine ngoại bào ở các tiểu vùng điều trị theo dõi sự thay đổi trong động lực và chi phí đáp ứng trong điều kiện dụng cụ. J. Neurosci. 31, 200 lên 207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Chất xúc tác phụ thuộc Dopamine D1- và D2 ở chuột đòi hỏi các thụ thể NMDA chức năng trong corpus striatum, nucleus accumbens và provia nigra Pars reticulata. Não Res. 777, 51 lên 59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [PubMed] [Cross Ref]
  61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). Hypocretin-1 cục bộ điều chỉnh nồng độ dopamine cuối cùng trong vỏ accumbens hạt nhân. Trước mặt. Hành vi. Thần kinh. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnegy ME, et al. . (2010). Leptin thúc đẩy hoạt động vận chuyển dopamine và tyrosine hydroxylase trong các hạt nhân của chuột Sprague-Dawley. J. Neurochem. 114, 666 lên 674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Đóng góp của tiểu não vào xử lý sự kiện không gian: mê cung nước morris và mê cung chữ T. Eur. J. Tế bào thần kinh. 8, 1882–1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Cross Ref]
  64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Vai trò khác nhau của các thụ thể dopamine D1 và D2 trong nhân được tích tụ trong hiệu suất chú ý trong nhiệm vụ thời gian phản ứng nối tiếp năm lựa chọn. Thần kinh thực vật 32, 273 tầm 283. 10.1038 / sj.npp.1301073 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Quản lý hệ thống của ghrelin làm tăng dopamine ngoại bào trong vỏ nhưng không phải là phân khu cốt lõi của nhân accumbens. Thần kinh. Nội bộ 54, 89 lên 94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Cross Ref]
  66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Quản trị trung tâm của NPY hoặc tăng chất chủ vận chọn lọc NPY-Y5 trong cơ thể mức độ monocmon ngoại bào trong khu vực chiếu mesocorticolimbic. Thần kinh học 60, 328 tầm 335. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Cross Ref]
  67. Nhóm R lõi (2013). R: Ngôn ngữ và môi trường để tính toán thống kê. Nền tảng cho máy tính thống kê. Có sẵn trực tuyến tại: http://www.R-project.org/ (Truy cập 2016).
  68. Salamone JD, anh em họ MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Nucleus accumbens giải phóng dopamine tăng lên trong quá trình nhấn đòn bẩy cho thực phẩm nhưng không tiêu thụ thực phẩm miễn phí. Dược điển. Sinh hóa. Hành vi. 49, 25 lên 31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [PubMed] [Cross Ref]
  69. Schultz W. (1998). Tín hiệu dự đoán của các tế bào thần kinh dopamine. J. Neurophysiol. 80, 1 lên 27. [PubMed]
  70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). Một chất nền thần kinh của dự đoán và phần thưởng. Khoa học 275, 1593 lên 1599. 10.1126 / khoa học.275.5306.1593 [PubMed] [Cross Ref]
  71. Sclafani A. (1987). Hương vị carbohydrate, sự thèm ăn và béo phì: một cái nhìn tổng quan. Thần kinh. Biobehav. Rev. 11, 131 XN XNX. 153 / S10.1016-0149 (7634) 87-80019 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Sclafani A. (2013). Tín hiệu dinh dưỡng ruột-não. Khai vị so với bão hòa. Thèm ăn 71, 454 tầm 458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). Vai trò của cảm giác dinh dưỡng đường ruột trong việc kích thích sự thèm ăn và điều hòa sở thích thực phẩm. Là. J. Physiol. Regul. Tích phân. Comp. Vật lý trị liệu. 302, R1119THER R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Sử dụng Amphetamine vào thanh quản bụng tạo điều kiện cho sự tương tác hành vi với các tín hiệu thị giác vô điều kiện ở chuột. PLoS MỘT 5: e8741. 10.1371 / tạp chí.pone.0008741 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Ghrelin trực tiếp nhắm mục tiêu vào vùng não bụng để tăng động lực thực phẩm. Khoa học thần kinh 180, 129 tầm 137. 10.1016 / j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Cross Ref]
  76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dickson SL (2012a). Vai trò của ghrelin trong phần thưởng thực phẩm: tác động của ghrelin lên sự tự quản của sucrose và biểu hiện gen thụ thể mesopimbic dopamine và acetylcholine. Con nghiện. Biol. 17, 95 lên 107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  77. Skibicka KP, Shirazi rh, Hansson C., Dickson SL (2012b). Ghrelin tương tác với neuropeptide Y Y1 và các thụ thể opioid để tăng phần thưởng thực phẩm. Nội tiết 153, 1194 tầm 1205. 10.1210 / en.2011-1606 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H., et al. . (2013). Các mạch khác nhau cơ bản tác động thưởng thức ăn và hấp thụ của ghrelin: dopaminergic VTA-Accubens chiếu làm trung gian cho tác dụng của ghrelin đối với việc thưởng thức ăn chứ không phải lượng thức ăn. Thần kinh học 73, 274–283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
  79. Smith GP (2001). John Davis và ý nghĩa của việc liếm. Thèm ăn 36, 84 tầm 92. 10.1006 / appe.2000.0371 [PubMed] [Cross Ref]
  80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Một nghiên cứu vi phân của hạt nhân accumbens lõi và vỏ dopamine trong quá trình hoạt động đáp ứng ở chuột. Khoa học thần kinh 86, 1001 tầm 1009. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00066-9 [PubMed] [Cross Ref]
  81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). Tăng cường tích cực qua trung gian bởi các tế bào thần kinh dopamine midbrain đòi hỏi phải kích hoạt thụ thể D1 và D2 trong nhân accumbens. PLoS MỘT 9: e94771. 10.1371 / tạp chí.pone.0094771 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). Sự đóng góp của các mạch thưởng não cho dịch bệnh béo phì. Thần kinh. Biobehav. Rev. 37, 2047 XN XNX. 2058 / j.neubiorev.10.1016 [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  83. Wakabayashi KT, Lĩnh vực HL, Nicola SM (2004). Phân ly vai trò của hạt nhân accumbens dopamine trong việc đáp ứng các tín hiệu dự đoán và chờ đợi phần thưởng. Hành vi. Não Res. 154, 19 lên 30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Cross Ref]
  84. Yun IA, Nicola SM, Lĩnh vực HL (2004a). Tác dụng tương phản của thuốc tiêm đối kháng thụ thể dopamine và glutamate trong nhân accumbens cho thấy một cơ chế thần kinh làm cơ sở cho hành vi hướng đến mục tiêu gợi lên. Á Âu J. Neurosci. 20, 249 lên 263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Cross Ref]
  85. Yun IA, Wakabayashi KT, Lĩnh vực HL, Nicola SM (2004b). Vùng não thất là cần thiết cho các phản ứng kích thích hành vi và hạt nhân làm tăng phản ứng bắn nơ-ron thần kinh đối với các tín hiệu khuyến khích. J. Neurosci. 24, 2923 lên 2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]