Mô hình động vật phụ thuộc vào rượu và ma túy (2013)

Nghiện ma túy có hậu quả nghiêm trọng về sức khỏe và xã hội. Trong những năm cuối 50, một loạt các kỹ thuật đã được phát triển để mô hình hóa các khía cạnh cụ thể của hành vi sử dụng ma túy và góp phần rất lớn vào sự hiểu biết về cơ sở sinh học thần kinh của lạm dụng và nghiện ma túy. Trong hai thập kỷ qua, các mô hình mới đã được đề xuất trong nỗ lực nắm bắt các khía cạnh chân thực hơn của các hành vi giống như nghiện ở động vật thí nghiệm. Mục tiêu của tổng quan hiện nay là cung cấp một cái nhìn tổng quan về các quy trình tiền lâm sàng được sử dụng để nghiên cứu lạm dụng và phụ thuộc ma túy và mô tả tiến bộ gần đây đã được thực hiện trong nghiên cứu các khía cạnh cụ thể hơn của hành vi gây nghiện ở động vật.

Giới thiệu

Nghiện ma túy là một thách thức xã hội to lớn, không chỉ vì những hậu quả liên quan đến sức khỏe mà còn vì tác động kinh tế xã hội và pháp lý của nó đối với xã hội. Nghiện là một hiện tượng của con người không thể được sao chép trong môi trường phòng thí nghiệm mà không có những hạn chế không thể tránh khỏi. Tuy nhiên, một số đặc điểm hành vi của hội chứng này có thể được mô hình hóa một cách thỏa đáng ở động vật thí nghiệm. Theo cách này, một loạt các kỹ thuật đã được phát triển để mô hình hóa các khía cạnh cụ thể của hành vi dùng ma túy. ^1,2 Khả năng nghiên cứu những hành vi này ở động vật đã góp phần tìm hiểu cơ sở sinh học thần kinh của việc sử dụng ma túy và hệ thống não liên quan đến các đặc tính thưởng của các chất tâm thần. Tuy nhiên, mục tiêu chính của nghiên cứu lạm dụng ma túy là khám phá các cơ chế gây nghiện; do đó, trong hai thập kỷ qua, các mô hình mới đã được đề xuất trong nỗ lực nắm bắt các khía cạnh chân thực hơn của các hành vi giống như nghiện ở động vật thí nghiệm. ²

Mục tiêu của tổng quan hiện nay là cung cấp một cái nhìn tổng quan về các quy trình tiền lâm sàng được sử dụng để nghiên cứu lạm dụng và phụ thuộc thuốc và mô tả tiến bộ gần đây đã được thực hiện trong nghiên cứu các khía cạnh cụ thể hơn của hành vi gây nghiện ở động vật.

Mô hình chai lựa chọn miễn phí

Mô hình chai tự do là một phương pháp tự quản không hoạt động được giới hạn trong đường uống và được sử dụng thường xuyên nhất trong nghiên cứu nghiện rượu. Phương pháp này không xâm lấn, đơn giản về mặt kỹ thuật và sử dụng con đường quản trị, theo đó con người tiêu thụ ethanol. Các phương pháp tự quản ethanol bằng miệng thể hiện khuôn mặt và xây dựng tính hợp lệ như một mô hình tiêu thụ rượu ở người, vì các đối tượng có thể chọn có nên uống rượu cũng như lượng uống trong thời gian tiếp xúc. Mô hình này có thể được sử dụng để điều tra các hậu quả ngắn hạn hoặc dài hạn của việc tiếp xúc với ethanol, cũng như các cơ chế sinh học thần kinh liên quan đến lạm dụng và nghiện rượu. ¹ Ngoài ra, các phương pháp này cũng có thể hữu ích để triển vọng các phương pháp điều trị dược lý để ngăn ngừa uống rượu quá mức, điều này chỉ ra tính hợp lệ dự đoán của chúng. ³

Richter & Campbell, ⁴ in1940, là người đầu tiên báo cáo rằng chuột trong phòng thí nghiệm tự nguyện tiêu thụ ethanol. Họ cho thấy những con chuột phân bổ việc uống giữa chai nước và chai chứa dung dịch ethanol loãng, bắt nguồn từ thử nghiệm ưu tiên hai chai. Tiêu thụ rượu của động vật gặm nhấm thường được đánh giá bằng kỹ thuật này, trong đó dung dịch rượu và nước có sẵn trong chuồng tại nhà của chúng, với thức ăn có sẵn quảng cáo. Ngoài ra, động vật có thể có quyền truy cập đồng thời vào nước và một số chai khác có chứa nồng độ ethanol khác nhau. Phương pháp lựa chọn tự do, sử dụng một hoặc nhiều chai để cung cấp ethanol, rất hữu ích để ước tính lượng ăn tự nguyện và tự phát, vì động vật không bị ép uống chất lỏng. ⁵ Nhìn chung, người ta đã chứng minh rằng tiêu thụ rượu tăng lên khi số lượng giải pháp thay thế rượu cao hơn được trình bày. ⁶

Đo lượng ethanol thường được thực hiện bằng cách cân các chai nước và ethanol mỗi giờ một lần 24. Ưu tiên rượu được xác định theo lượng ethanol trong g ethanol / kg trọng lượng cơ thể / ngày và tỷ lệ phần trăm của tổng lượng chất lỏng tiêu thụ. ⁷ Tuy nhiên, tác dụng của ethanol không chỉ phụ thuộc vào tổng lượng ethanol được tiêu thụ bởi một con chuột hoặc chuột trong vòng 24 mà còn phụ thuộc vào quá trình và thời gian uống, được đo tương ứng bằng tần suất tiếp cận với dung dịch ethanol và theo số lượng tiêu thụ trên mỗi phương pháp uống. ⁸ Việc sử dụng cả hai tiêu chí này nhằm loại bỏ sự thiên vị của động vật với mức tiêu thụ rượu cao rõ ràng vì trọng lượng cơ thể nhỏ hoặc lượng chất lỏng cao. ⁷

Các loài gặm nhấm được nghiên cứu trong điều kiện tiếp cận liên tục với các giải pháp thường không uống đủ để đạt được nồng độ ethanol trong máu trên 80 mg / dL (chuột) hoặc 100 mg / dL (chuột), có thể được coi là uống quá nhiều ở chuột và chuột, tương ứng . ^9,10 Nó đã được chứng minh rằng tiêu thụ ethanol tăng với truy cập không liên tục. Mô hình tiếp cận không liên tục (mỗi khoảng thời gian 24 khác) đối với ethanol ở chuột dẫn đến mô hình uống tiêu thụ ethanol cao (9 g / kg / ngày). ¹¹ Nhiều bằng chứng cho thấy rằng việc cho phép tiếp cận ethanol trên cơ sở không liên tục có thể cung cấp một phương pháp phương pháp để tăng cường lượng ăn vào. ¹²

Nồng độ rượu là một vấn đề quan trọng khác trong các quy trình này, vì nồng độ thấp có thể được tiêu thụ vì vị ngọt nhẹ và nồng độ cao bị từ chối vì vị giác khó chịu của chúng. Do đó, người ta thường coi rằng nồng độ ethanol dưới 4% (v / v) sẽ không tạo ra nồng độ trong máu đủ cao để gây ra tác dụng dược lý có liên quan và nồng độ trong phạm vi 8-12% là tiêu chuẩn phù hợp để tiêu thụ bởi loài gặm nhấm . Vì hầu hết các chủng gặm nhấm thường không uống từ các dung dịch ethanol đậm đặc, một số quy trình đã được phát triển để huấn luyện các loài gặm nhấm tự uống một lượng rượu có liên quan về mặt dược lý, bao gồm cả việc tăng nồng độ ethanol và hạn chế thời gian bắt buộc tiếp xúc với ethanol. ^1,6

Một cách khác để tăng tiêu thụ ethanol liên quan đến việc thao túng giá trị khuyến khích của giải pháp bằng cách tăng tính ngon miệng của nó; điều này có thể đạt được bằng cách thêm một chất tạo hương vị ngọt, chẳng hạn như sucrose hoặc saccharin, vào dung dịch ethanol. Nồng độ của chất làm ngọt có thể được giữ không đổi hoặc giảm dần trong thời gian tiếp xúc. ¹²

Điều quan trọng cần lưu ý là kể từ những 1940 muộn, các chủng gặm nhấm đã được tạo ra bằng cách nhân giống chọn lọc để ưu tiên ethanol cao. Kể từ đó, một số chủng chuột và chuột đã được chọn để ưu tiên ethanol cao so với thấp và được sử dụng trong hàng trăm ấn phẩm trong lĩnh vực nghiện rượu. ¹³

Chế độ ăn uống lỏng

Trong nghiên cứu kinh điển của Lieber & DeCarli, ¹⁴ ethanol đã được thêm vào ở nồng độ cao vào chế độ ăn lỏng là nguồn dinh dưỡng duy nhất, buộc chuột hoặc chuột phải uống ethanol có trong chế độ ăn. Chế độ ăn kiêng được sáng tác theo cách sao cho giá trị dinh dưỡng của nó vượt qua các đặc tính gây khó chịu của rượu và sản xuất các loại rượu có hàm lượng lên đến 14-16 g / kg / ngày.

Trong một nghiên cứu gần đây hơn được thực hiện bởi Gilpin và cộng sự, ¹⁵ chuột được phép truy cập libitum vào chế độ ăn uống chất lỏng ethanol 9.2% (v / v) trong đó 41% lượng calo chế độ ăn uống có nguồn gốc từ ethanol. Các tác giả đã chỉ ra rằng mức tiêu thụ trung bình hàng ngày của chế độ ăn uống chất lỏng có cồn 9.2% (v / v) là 79.04 ± 3.64 mL trong tất cả các ngày của thí nghiệm, tương đương với lượng ethanol của 9.52 ± 0.27 g / kg / ngày. Nồng độ cồn trong máu trung bình là 352 mg / dL, được đo hai giờ sau khi bắt đầu chu kỳ tối và gần 80 mg / dL 8 giờ sau khi bắt đầu chu kỳ sáng. Do đó, mặc dù tiêu thụ chế độ ăn lỏng thấp hơn trong giai đoạn ánh sáng, chuột tiêu thụ đủ để duy trì nồng độ cồn trong máu liên quan đến dược lý. Việc uống ethanol trong quá trình tiếp xúc với chế độ ăn lỏng cũng có thể làm tăng phản ứng của rượu đối với người lao động khi chuột được kiểm tra trong khi rút khỏi chế độ ăn lỏng.

Bên cạnh khả năng tạo ra một chòm sao cụ thể của các triệu chứng cai soma ở động vật khỏe mạnh, ^16,17 và cho phép nghiên cứu các đặc tính gia cố và động lực của ethanol, ¹⁵ kỹ thuật cho ăn rượu như một phần của chế độ ăn lỏng dẫn đến nồng độ cồn trong máu bắt chước các điều kiện lâm sàng và cho phép sao chép thực nghiệm nhiều biến chứng bệnh lý do rượu gây ra, như bệnh gan nhiễm mỡ do rượu, các rối loạn chuyển hóa do rượu gây ra và tương tác của ethanol với dung môi công nghiệp, nhiều loại thuốc thường được sử dụng và chất dinh dưỡng. ¹⁸

Hơi cồn

Mô hình hít hơi cồn được phát triển trong nỗ lực gây ra tình trạng nghiện rượu. ^19,20 Giao thức này sử dụng các hệ thống hít hơi cồn có sẵn trên thị trường để phơi chuột hoặc chuột với hơi ethanol. Hít phải hơi cồn là một thủ tục không xâm lấn, cho phép kiểm soát liều lượng, thời gian và mô hình phơi nhiễm được xác định bởi người thí nghiệm và không bị giới hạn bởi khuynh hướng của động vật tự nguyện uống rượu. Sau khi chấm dứt tiếp xúc với hơi rượu, động vật biểu hiện các dấu hiệu của sự khoan dung và lệ thuộc về thể chất và có thể được kiểm tra vô số các hành vi liên quan đến cai nghiện cấp tính và kéo dài. ²¹

Gilpin et al. ¹⁵ chuột tiếp xúc với hơi rượu trong vài giờ 4 và đo nồng độ cồn trong phương pháp thẩm tách não và mẫu máu thu được từ tĩnh mạch đuôi trong khoảng thời gian 30 phút trong thời gian phơi nhiễm trong giờ 4, cũng như giờ 8 sau khi chấm dứt phơi nhiễm hơi rượu. Họ phát hiện ra rằng nồng độ cồn tối đa đạt được trong máu và não khi tiếp xúc với hơi lần lượt là 208 ± 15 mg / dL và 215 ± 25 mg / dL. Tám giờ sau khi chấm dứt tiếp xúc với hơi rượu, nồng độ cồn trong máu và não đã trở về mức cơ sở trước khi bốc hơi, xấp xỉ 0%.

Gilpin et al. ¹⁵ cũng cho chuột tiếp xúc với hơi rượu gián đoạn mãn tính để mô hình hóa tình trạng của con người trong đó phơi nhiễm rượu xảy ra trong một loạt các đợt hút thuốc kéo dài sau đó là thời gian cai. Vapor được phân phối theo lịch không liên tục (vào lúc 6: 00, tắt tại 8: 00 sáng) trong khoảng thời gian 4 tuần. Phơi nhiễm mãn tính với hơi nước không liên tục gợi ra sự quản lý rượu cao hơn so với tiếp xúc hơi liên tục. ²² Nồng độ cồn trong máu được đánh giá thông qua lấy mẫu tĩnh mạch đuôi và giá trị ethanol bay hơi (mL / h) vào buồng hơi được điều chỉnh khi cần thiết để duy trì nồng độ cồn trong máu trong phạm vi 125-250 mg / dL. Các tác giả đã sử dụng các thủ tục hoạt động để kiểm tra các khía cạnh động lực của sự phụ thuộc rượu. Phơi nhiễm hơi làm tăng phản ứng của người vận hành đối với 10% w / v rượu uống khi chuột được thử nghiệm tại 6-8 giờ rút trong những ngày thử nghiệm sau hơi nước đại diện. Các nghiên cứu trước đây sử dụng mô hình hơi rượu gián đoạn mãn tính cho thấy các triệu chứng phụ thuộc động lực xuất hiện ở chuột tại các thời điểm rút tiền cấp tính, bằng chứng là hành vi giống như lo lắng gia tăng, uống rượu tăng và sẵn sàng làm việc với rượu sớm trong thời gian cai thuốc cấp tính, ngay cả khi động vật vẫn có cồn trong máu do tiếp xúc với hơi nước. ^21–25 Trên thực tế, tất cả các mô hình động vật phụ thuộc vào rượu là mô hình của các thành phần phụ thuộc vào rượu.

Mô hình tiếp xúc hơi có hiệu lực khuôn mặt yếu, vì các động vật buộc phải tiêu thụ ethanol. Khía cạnh thú vị nhất của mô hình này là tính hợp lệ dự đoán của nó (mô hình động vật dự đoán các cơ chế và phương pháp điều trị tiềm năng cho tình trạng của con người tốt đến mức nào). Ví dụ, acamprosate, một loại thuốc ngăn chặn việc uống rượu ở người nghiện rượu thông qua việc kìm nén sự thèm thuốc, ức chế hiệu quả việc uống rượu của những con chuột phụ thuộc vào rượu thông qua việc hít phải hơi, nhưng không phải trong điều khiển không phụ thuộc vào hơi rượu. ²⁶

Tự điều hành

Quy trình trực tiếp nhất để đánh giá các đặc tính tăng cường của một chất là kiểm tra xem động vật có hoạt động hay không (nói chung, điều này có nghĩa là phải nhấn đòn bẩy) để lấy được chất đó. Việc sử dụng các mô hình tự quản lý ma túy để nghiên cứu tình trạng nghiện dựa trên giả định rằng ma túy đóng vai trò là chất củng cố; nghĩa là, chúng tăng khả năng xảy ra hành vi dẫn đến việc phân phối của chúng. Do đó, việc tự sử dụng thuốc được xem như một phản ứng tác động được củng cố bởi tác dụng của thuốc, và đây là một quy trình phổ biến để nghiên cứu việc dùng thuốc tự nguyện ở động vật thí nghiệm. Theo quy trình này, động vật thực hiện một phản ứng, chẳng hạn như nhấn vào một đòn bẩy để cung cấp một liều thuốc. Người ta cho rằng các loại thuốc có chức năng tương đồng với các chất hỗ trợ khác - chẳng hạn như thực phẩm - theo truyền thống đã được nghiên cứu trong lĩnh vực điều hòa hoạt động của Skinner vào những năm 1930. ²⁷

Điều hòa hoạt động đã được áp dụng như một mô hình động vật nghiện ma túy kể từ các 1960. Tuần ²⁸ được mô tả, trong 1962, một kỹ thuật tự tiêm tĩnh mạch morphin ở chuột. Kể từ đó, tự quản của người vận hành đã được hiển thị cho heroin, ^29,30 cocaine, ^31–33 amphetamine, ³⁴ nicotin, ^35–37 ethanol, ^38–40 và delta-9-THC. ⁴¹

Tự quản lý tiêm tĩnh mạch được coi là mô hình thử nghiệm đáng tin cậy và dự đoán nhất để đánh giá tác dụng củng cố thuốc ở động vật. ²⁷ Phương pháp này thể hiện tính hợp lệ cao và tính hợp lệ dự đoán để đánh giá các đặc tính củng cố của thuốc. Tuy nhiên, việc đánh giá tính hợp lệ dự đoán của các mô hình tự quản lý để phát hiện hiệu quả điều trị tiềm năng của các chất trong điều trị nghiện ma túy bị hạn chế bởi thực tế là rất ít thuốc có sẵn cho mục đích này, và tại thời điểm hiện tại, gần như hoàn toàn hạn chế hút rượu hoặc thuốc lá. ^1,27

Thiết bị được sử dụng để tiến hành quy trình tự quản lý thuốc của người vận hành bao gồm các buồng có bán trên thị trường được gọi là hộp hoạt động hoặc hộp Skinner. Buồng có một bảng điều khiển được trang bị đòn bẩy được động vật ấn và truyền phản ứng sẽ kích hoạt bơm tiêm truyền và cung cấp một liều thuốc. Các hệ thống khác dựa trên các phản ứng khác, chẳng hạn như chọc mũi cho chuột hoặc mổ đĩa cho chim bồ câu, cũng có thể được sử dụng. Việc cung cấp thuốc có thể được lập trình để phù hợp với sự xuất hiện của các sự kiện khác, chẳng hạn như ánh sáng hoặc tông màu, như các kích thích phân biệt và / hoặc các chất tăng cường thứ cấp. Thuốc thường được truyền qua ống thông tĩnh mạch, mặc dù các tuyến khác cũng có thể được sử dụng, chẳng hạn như đường uống cho ethanol hoặc hít phải nicotine. ^27,36

Tự quản lý bằng đường tĩnh mạch bao gồm phẫu thuật cấy một ống thông vào tĩnh mạch cảnh giác. Ống thông được truyền dưới da tới lưng chuột, nơi nó thoát ra ngoài qua một vết rạch nhỏ và được gắn vào một bệ nhựa có thể gắn bên trong hệ thống dây nịt. Sau khi phẫu thuật, những con vật được phép hồi phục trong vài ngày trong lồng tại nhà của chúng, với thức ăn và nước uống miễn phí, trước khi bắt đầu quy trình điều trị. Một lỗ trên trần của buồng mở cho phép đi qua và di chuyển tự do của ống thông được buộc, được nối với một khớp xoay đối trọng và một máy bơm truyền dịch. ^27,36

Giai đoạn đầu tiên của mô hình này là thu nhận hành vi của người mở. Để đạt được mục tiêu này, các con vật được huấn luyện tăng cường liên tục, trong đó mỗi phản ứng (nhấn đòn bẩy) được củng cố bằng việc truyền thuốc (tự tiêm tĩnh mạch) hoặc một giọt dung dịch (tự uống). Quá trình tự quản lý thuốc nhạy cảm với các thao tác về môi trường và dược lý. Ví dụ: Covington & Miczek ⁴² báo cáo rằng một tỷ lệ lớn hơn đáng kể của chuột trước đây đã tiếp xúc với cocaine (15.0 mg / kg trong màng bụng, một lần mỗi ngày trong 10 ngày) đã thu được cocaine tự quản so với động vật đối chứng được xử lý trước bằng nước muối.

Trong mô hình tự quản lý, lịch trình tỷ lệ lũy tiến (PR) được sử dụng để đánh giá động lực mua thuốc. Một lịch trình tăng cường PR được thực hiện thông qua việc tăng số lượng các phản ứng cần thiết để có được việc cung cấp dịch truyền thuốc. Ví dụ, Richardson & Roberts ⁴³ đã đề xuất một thuật toán cho mỗi lần truyền cocaine liên tiếp để tạo ra một loạt các nhu cầu đáp ứng ngày càng tăng bắt đầu với tỷ lệ là một và leo thang đủ nhanh để con chuột không đáp ứng tiêu chí phản ứng liên tiếp trong vòng 60 phút, trong thời gian 5 giờ phiên họp. Diễn biến tỷ số là 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178… Tỷ lệ hoàn thành cuối cùng, dẫn đến trận chung kết truyền, được xác định là điểm phá vỡ. Trong quy trình tự sử dụng thuốc, điểm phá vỡ theo lịch trình PR phản ánh động cơ tự sử dụng thuốc của động vật.

Gần đây, chúng tôi đã sử dụng lịch trình PR để đánh giá mức độ cao có thể xảy ra trong ngưỡng phá vỡ đối với việc cung cấp nicotine qua đường tĩnh mạch ở động vật trước khi bị căng thẳng thay đổi. Sau giai đoạn mua lại và duy trì, việc tự quản lý theo lịch trình PR tăng cường thuốc được đánh giá. Tiến trình của các yêu cầu đáp ứng tuân theo thuật toán 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26… Chuột có 60 phút để hoàn thành xuất sắc mỗi yêu cầu về tỷ lệ. Lần truyền cuối cùng được phân phối được xác định là điểm phá vỡ. ^36,37 Trong nghiên cứu của chúng tôi, lịch trình PR cho thấy sự gia tăng đáng kể các điểm phá vỡ ở chuột trước khi bị căng thẳng liên quan đến kiểm soát, cho thấy rằng tiếp xúc với căng thẳng có thể làm tăng động lực cho việc tự quản lý nicotine. Những dữ liệu này phù hợp với các phát hiện khác cho thấy rằng việc tiếp xúc với bốn giai đoạn căng thẳng thất bại làm tăng điểm phá vỡ cocaine trong lịch trình PR. ⁴² Tương tự như vậy, người ta đã chứng minh rằng những con chuột tiếp xúc với căng thẳng sốc chân đã tăng điểm phá vỡ PR đối với heroin so với sự kiểm soát của chúng. ⁴⁴

Giao thức tự quản lý cũng có thể được sử dụng để đo lường tác dụng củng cố của thuốc trong các điều kiện tiếp cận kéo dài (thường là giờ 24) trong một lịch trình tăng cường liên tục, được gọi là một cuộc tấn công. Kết quả từ phòng thí nghiệm của chúng tôi cho thấy rằng tiền xử lý bằng cocaine làm tăng lượng nicotine trong một phiên bản lề của 24 trong giờ tự tiêm tĩnh mạch nicotine. ³⁷

Nhược điểm chính của các thủ tục tự quản lý là chúng tốn thời gian và tương đối tốn kém so với các phương pháp khác. Ngoài ra, các nghiên cứu dài hạn sử dụng đường tiêm tĩnh mạch ở động vật gặm nhấm bị giới hạn bởi thời gian của ống thông cấy ghép. ²⁷

Đặt điều hòa

Trong thủ tục ưu tiên có điều kiện, tác dụng của thuốc, được cho là hoạt động chủ yếu như tác nhân kích thích vô điều kiện (Hoa Kỳ), được lặp đi lặp lại với một kích thích trung tính trước đó. Trong quá trình này, có bản chất Pavlovian, kích thích trung tính có được khả năng hoạt động như một kích thích có điều kiện (CS). Sau đó, CS này sẽ có thể gợi ra hành vi tiếp cận khi thuốc có đặc tính ngon miệng. Các phương pháp phổ biến nhất được sử dụng để nghiên cứu ưu tiên có điều kiện áp dụng một kích thích môi trường như CS và được gọi là ưu tiên địa điểm có điều kiện (CPP). Thiết bị thử nghiệm cho mô hình CPP thường bao gồm các hộp có hai ngăn riêng biệt, được ngăn cách bởi cửa chém, khác nhau về kích thước kích thích. Ví dụ, các ngăn có thể khác nhau về sàn, màu tường, hoa văn hoặc tín hiệu khứu giác. ⁴⁵ Một ngăn thứ ba (trung tính) sẽ không được kết hợp với thuốc cũng thường có trong bộ máy. ⁴⁶

Một giao thức CPP điển hình bao gồm ba giai đoạn: tiền điều hòa, điều hòa và hậu điều hòa (thử nghiệm). Trong giai đoạn tiền điều hòa, mỗi con vật (chuột hoặc chuột) được đặt trong ngăn trung tính với cửa chém được tháo ra để cho phép truy cập vào toàn bộ thiết bị trong vài phút 15 trong vài ngày 3. Vào ngày 3, con vật được đặt vào bộ máy và thời gian ở mỗi ngăn được ghi lại. Đối với giai đoạn điều hòa, các khoang được cách ly bởi cửa chém và cùng một động vật được tiêm xen kẽ thuốc và phương tiện của nó. Việc tiêm thuốc được kết hợp với một khoang cụ thể và tiêm xe với phương án thay thế. Ngay sau mỗi lần tiêm, con vật bị nhốt trong vài phút 30-40 trong ngăn tương ứng. Đối với thử nghiệm điều hòa, con vật được đặt trong khoang trung tính với cửa chém được gỡ bỏ để cho phép truy cập vào toàn bộ thiết bị. Thời gian dành cho mỗi ngăn được ghi lại trong vài phút 15 như được mô tả cho giai đoạn tiền điều hòa; thử nghiệm được thực hiện trong điều kiện không có thuốc. ⁴⁶ Sự gia tăng thời gian trong khoang kết hợp với tác dụng của thuốc cho thấy sự phát triển của CPP và do đó, tác dụng thèm ăn của thuốc.

CPP đã được báo cáo cho tất cả các loại thuốc gây ra sự phụ thuộc ở người; tuy nhiên, kết quả mạnh mẽ hơn đối với thuốc phiện và thuốc kích thích tâm thần. ⁴⁵

Nghiên cứu động vật về hành vi gây nghiện

Việc sử dụng các mô hình được mô tả ở trên đã làm tăng đáng kể sự hiểu biết của chúng tôi về cơ sở sinh học thần kinh của việc dùng thuốc. Tuy nhiên, mục đích chính của nghiên cứu lạm dụng ma túy là tập trung vào các cơ chế gây nghiện. Nghiện không chỉ là dùng thuốc, mà là duy trì sử dụng ma túy bất chấp hậu quả bất lợi. Mất kiểm soát dẫn đến tiêu thụ thuốc cao hơn, trong việc tìm kiếm thuốc bắt buộc và không có khả năng từ bỏ sử dụng. Do đó, trong những năm gần đây, những nỗ lực lớn đã được thực hiện để sử dụng phương pháp tự quản lý để mô hình hóa các yếu tố cụ thể hơn của hành vi gây nghiện, trái ngược với chỉ điều tra việc củng cố ma túy. Cụ thể, các nỗ lực đã được định hướng để xác định liệu các tiêu chí DSM-IV để chẩn đoán nghiện ma túy có thể được mô hình hóa ở động vật hay không. ²

Nghiên cứu mang tính bước ngoặt của Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ là một ví dụ về chiến lược mới này để điều tra nghiện ma túy. Các tác giả đã sử dụng cocaine tự tiêm tĩnh mạch để điều tra xem liệu các hành vi giống như nghiện có thể được quan sát ở loài gặm nhấm hay không. Họ đã chỉ ra rằng các hành vi giống với ba trong số các tiêu chuẩn chẩn đoán thiết yếu đối với nghiện (khó dừng hoặc hạn chế uống thuốc, động lực cực kỳ cao để sử dụng thuốc, với các hoạt động tập trung vào mua sắm và tiêu thụ; và tiếp tục sử dụng chất bất chấp hậu quả bất lợi) mô hình trong những con chuột được đào tạo để tự quản lý cocaine.

Nâng cao sử dụng ma túy là đặc điểm của sự chuyển đổi từ sử dụng ma túy thường xuyên sang nghiện. Truy cập kéo dài (bản lề, xem ở trên) đã được sử dụng rộng rãi để chứng minh sự leo thang của lượng thuốc, đặc biệt là cocaine và ethanol. Những con chuột có quyền truy cập mở rộng vào việc tự quản lý thuốc tăng dần lượng ăn vào trong nhiều ngày, theo cách không liên quan trực tiếp đến sự dung nạp. Ví dụ, những con chuột có quyền truy cập kéo dài (6 giờ / ngày) để tự uống cocaine tăng dần lượng cocaine của chúng qua các ngày, trong khi những người có quyền truy cập thuốc hạn chế (1 giờ / ngày) duy trì tốc độ tự quản thuốc ổn định đáng kể, ngay cả sau khi vài tháng thử nghiệm. ^48,49 Sự leo thang của lượng cocaine với quyền truy cập mở rộng vào thuốc tự dùng đã được báo cáo trong một số báo cáo. ^50–52 Những con chuột thể hiện sự tự quản cocaine leo thang cũng cho thấy động lực tăng lên của thuốc, bằng chứng là tăng điểm phá vỡ trong lịch trình PR, ⁵³ mà mô hình một đặc điểm hành vi khác của hành vi gây nghiện.

Sử dụng thuốc bắt buộc mặc dù hậu quả bất lợi cũng đã được mô hình hóa trong các nghiên cứu tiền lâm sàng. Trong các nghiên cứu này, hành vi tìm kiếm hoặc dùng thuốc được kết hợp với một kích thích tiêu cực. Ví dụ, Vanderschuren et al. ⁵⁴ cho thấy rằng việc kết hợp một CS gây khó chịu (sốc chân) với việc tự cai nghiện cocaine đã ngăn chặn hành vi tìm kiếm ma túy ở những con chuột có kinh nghiệm tự quản cocaine hạn chế, nhưng không phải ở những con chuột trước đó đã tiếp cận với việc uống cocaine.

Trong các nghiên cứu sử dụng thuốc uống, đặc biệt là ethanol, việc sử dụng dung dịch có chứa quinine có vị đắng thường được sử dụng làm chất kích thích gây khó chịu. ⁵⁵ Việc bổ sung quinine vào dung dịch ethanol đã có sẵn trước đây cho chuột trong nhiều tháng 3-4 không làm giảm lượng ethanol của chúng mặc dù có vị đắng của quinine. ⁵⁶ Tương tự, Lesscher et al. ⁵⁷ báo cáo rằng những con chuột trở nên thờ ơ với quinine sau khi tiếp cận kéo dài (tuần 8) với ethanol, vì chúng uống một lượng ethanol tương đương từ các chai có và không có quinine ở nồng độ gây khó chịu.

Khó khăn trong việc kiêng sử dụng ma túy cũng là đặc điểm của nghiện ma túy; điều này có thể được nghiên cứu trên động vật trong phòng thí nghiệm bằng cách đánh giá việc tìm kiếm thuốc trong mô hình tự quản lý khi thuốc không còn được cung cấp để đáp ứng với một đòn bẩy của động vật. Sự chống lại sự tuyệt chủng của hành vi của người làm việc đã được quan sát thấy ở những con chuột có lịch sử tiếp cận mở rộng với việc tự quản heroin hoặc cocaine. ^47,58

Nghiện có đặc điểm của một rối loạn mãn tính tái phát. Thật vậy, một số lượng đáng kể người nghiện tái nghiện ma tuý ngay cả sau một thời gian cai nghiện kéo dài; do đó, một mô hình tiền lâm sàng về tái nghiện cũng rất quan trọng trong việc nghiên cứu các cơ chế của nghiện. Theo nghĩa này, de Wit & Stewart ⁵⁹ báo cáo rằng việc tiêm cocaine không dự phòng hoặc tiếp xúc lại với các dấu hiệu kết hợp với cocaine đã phục hồi hành vi nhấn đòn bẩy sau khi tuyệt chủng phản ứng của người vận hành. Dựa trên những kết quả này, họ cho rằng mô hình phục hồi của họ có thể được sử dụng để nghiên cứu các yếu tố liên quan đến tái nghiện sử dụng ma túy.

Hai mô hình động vật đã được chứng minh là đặc biệt hữu ích cho nghiên cứu tái phát. ⁶⁰ Một là phục hồi tự quản. ^61,62 Mô hình thí nghiệm thứ hai để nghiên cứu tái phát ở động vật là phục hồi CPP. ^46,63,64 Trong các mô hình này, động vật trước tiên được huấn luyện để có được phản ứng có điều kiện, và sau đó trải qua quá trình tuyệt chủng của hành vi này. Khi hành vi bị dập tắt, các thao tác thử nghiệm (nghĩa là tiếp xúc với thuốc kích thích hoặc không dùng thuốc) được áp đặt và dẫn đến việc nối lại hành vi được củng cố bằng thuốc trước đó. Sự giống nhau rõ ràng của kết quả này và tái phát đã dẫn đến việc sử dụng thủ tục này như là một mô hình tái phát và như là một đánh giá của sự thèm muốn. ⁶⁰

Một khía cạnh liên quan của mô hình phục hồi là quan sát rằng các yếu tố kích thích tái phát và thèm thuốc ở người cũng được báo cáo để phục hồi tìm kiếm ma túy ở động vật thí nghiệm. Những yếu tố này bao gồm tiếp xúc lại với thuốc hoặc tín hiệu liên quan đến thuốc và tiếp xúc với các yếu tố gây căng thẳng. ^65,66

Tiếp xúc với các sự kiện căng thẳng được coi là một yếu tố chính chịu trách nhiệm cho việc tái nghiện ma túy. ^67,68 Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng căng thẳng có thể phục hồi nicotine, cocaine, heroin và tự quản ethanol. ^69–71 Tương tự, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng tiếp xúc với stress gây ra sự phục hồi của opioid-, amphetamine-, cocaine- và nicotine gây ra bởi CPP. ^64,71–74

Có bằng chứng hợp lý để hỗ trợ tính hợp lệ của mô hình phục hồi, nhưng cả tính hợp lệ dự đoán và tính tương đương chức năng của nó đã không được thiết lập đầy đủ. ⁶⁰

Kết luận

Đánh giá này đã tóm tắt một số thủ tục thường được sử dụng để đánh giá lạm dụng và trách nhiệm pháp lý. Những mô hình động vật này được sử dụng rộng rãi để nghiên cứu các cơ chế sinh học thần kinh và phân tử của việc dùng thuốc. Hơn nữa, những tiến bộ gần đây trong việc mô hình hóa các triệu chứng nghiện trong nghiên cứu động vật, dựa trên tiêu chí DSM-IV, mang đến một cơ hội thú vị để nghiên cứu về nền tảng thần kinh và di truyền của nghiện ma túy. Những phương pháp mới này cũng là công cụ tuyệt vời để điều tra các tác nhân trị liệu để cải thiện các chiến lược đối phó ở bệnh nhân nghiện.

Cleopatra S. Planeta là thành viên nghiên cứu của Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

dự án

KHAI THÁC. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Đánh giá hành vi của việc củng cố ma túy và các tính năng gây nghiện ở loài gặm nhấm: một cái nhìn tổng quan. Nghiện Biol. 1; 2006: 11-2. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Nghiên cứu động vật về hành vi gây nghiện. Mùa xuân lạnh Harb phối cảnh Med. 2; 2013: a3. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Spanagel R, Zieglgansberger W. Các hợp chất chống thèm ethanol: công cụ dược lý mới để nghiên cứu các quá trình gây nghiện. Xu hướng Pharmacol Sci. 3; 1997: 18-54. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. CP giàu hơn, Campbell KH. Ngưỡng vị rượu và nồng độ dung dịch được ưa thích bởi chuột. Khoa học. 4; 1940: 9-507. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Tordoff MG, Bachmanov AA. Ảnh hưởng của số lượng chai rượu và nước đối với việc uống rượu ở chuột. Rượu Clin Exp Res. 5; 2003: 27-600. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Tiêu thụ ethanol tự nguyện ở chuột: tầm quan trọng của mô hình phơi nhiễm trong việc xác định kết quả đầu vào cuối cùng. Hành vi dược điển. 6; 1994: 5-502. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. McBride WJ, Li TK. Mô hình động vật của nghiện rượu: sinh học thần kinh của hành vi uống rượu cao ở loài gặm nhấm. Phê bình Rev Neurobiol. 7; 1998: 12-339. [ Liên kết ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Tiêu thụ ethanol: chúng ta nên đo lường nó như thế nào? Đạt được sự phù hợp giữa kiểu hình của người và động vật. Addict Biol. 2010; 15: 109-24. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Người mẫu thích uống rượu và chuột P thích uống rượu quá mức. Nghiện Biol. 9; 2006: 11-270. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ, et al. Một dòng chuột được chọn cho nồng độ ethanol trong máu cao cho thấy uống trong bóng tối đến nhiễm độc. Biol tâm thần học. 10; 2009: 65-662. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. RA khôn ngoan. Lượng ethanol tự nguyện ở chuột sau khi tiếp xúc với ethanol trong các lịch trình khác nhau. Tâm sinh lý. 11; 1973: 29-203. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Nghiên cứu tiền lâm sàng của việc uống rượu say. Ann NY Acad Sci. 12; 2011: 1216-24. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Sự phức tạp của việc uống rượu: nghiên cứu trên các mô hình di truyền của loài gặm nhấm. Gen hành vi. 13; 2010: 40-737. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Lieber CS, De Carli LM. Sự phụ thuộc và dung nạp Ethanol: một mô hình thí nghiệm kiểm soát dinh dưỡng ở chuột. Res Cộng đồng Thuốc men Pathol Pharmacol. 14; 1973: 6-983. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Hành vi của người vận hành và nồng độ cồn trong máu và não của những con chuột phụ thuộc vào rượu. Rượu Clin Exp Res. 15; 2009: 33-2113. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, et al. Tác dụng của điều trị 16-butanediol cấp tính và mãn tính đối với chức năng của hệ thần kinh trung ương: so sánh với ethanol. J Pharmacol Exp Ther. 1,3; 1981: 216-306. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Majchrowicz E. Cảm ứng phụ thuộc vật lý vào ethanol và những thay đổi hành vi liên quan ở chuột. Tâm sinh lý. 17; 1975: 43-245. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Lieber CS, DeCarli LM. Lượng chất dinh dưỡng được khuyến nghị không làm giảm tác dụng độc hại của một liều rượu duy trì nồng độ ethanol trong máu đáng kể. J Nutr. 18; 1989: 119-2038. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Goldstein DB, Pal N. Sự phụ thuộc rượu được tạo ra ở chuột bằng cách hít ethanol: phân loại phản ứng cai. Khoa học. 19; 1971: 172-288. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Phương pháp quản lý ethanol lâu dài cho chuột: lợi thế của việc hít phải so với đặt nội khí quản hoặc chế độ ăn lỏng. Hành vi sinh học thần kinh. 20; 1979: 27-466. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Hít hơi rượu ở chuột. Curr Protoc Neurosci. 21; Chương 2008: Đơn vị 9. [ Liên kết ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Tăng cường khả năng tự quản lý rượu sau khi tiếp xúc với hơi rượu ngắt quãng hoặc liên tục. Rượu Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Yếu tố giải phóng Corticotropin Các chất đối kháng 23 có chọn lọc làm giảm sự tự quản ethanol ở chuột phụ thuộc ethanol. Biol tâm thần học. 1; 2007: 61-78. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-amygdala muscimol làm giảm sự tự quản ethanol của người vận hành ở chuột phụ thuộc. Rượu Clin Exp Res. 24; 1996: 20-1289. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Tăng khả năng tự quản lý ethanol và hành vi giống như lo lắng trong quá trình cai ethanol cấp tính và kiêng kéo dài: điều chỉnh bởi yếu tố giải phóng corticotropin. Rượu Clin Exp Res. 25; 2002: 26-1494. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Ức chế liều lượng phụ thuộc vào lượng cồn cao của những con chuột bị nhiễm độc mãn tính bởi Ca-acetyl homotaurine. Rượu. 26; 1987: 4-97. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Panlilio LV, Goldberg SR. Tự quản lý thuốc ở động vật và người như một mô hình và một công cụ điều tra. Nghiện. 27; 2007: 102-1863. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Tuần lễ JR. Nghiện morphin thử nghiệm: phương pháp tiêm tĩnh mạch tự động ở chuột không kiềm chế. Khoa học. 28; 1962: 138-143. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Những thay đổi trong việc tự quản heroin bởi một con khỉ rakesus sau khi chủng ngừa morphin. Thiên nhiên. 29; 1974: 252-708. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Sự điều chỉnh khác nhau của việc truyền dopamine tích lũy ở chuột sau khi tự uống cocaine, heroin và speedball. J Neurochem. 30; 2012: 122-138. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Đồi SY, Powell. Cocaine và morphin tự quản lý: ảnh hưởng của nuôi khác biệt. Pharmacol Biochem Behav. 31; 1976: 5-701. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Miczek KA, Mutschler NH. Tác động hoạt động của căng thẳng xã hội đối với việc tự uống cocaine IV ở chuột. Tâm sinh lý (Berl). 32; 1996: 128-256. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Thất bại xã hội căng thẳng ở chuột: leo thang cocaine và đá bóng tốc độ, tự chế, nhưng không phải là heroin. Tâm sinh lý (Berl). 33; 2011: 215-165. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Chọn R, Harris WC. Tự dùng d-amphetamine bằng chuột. Tâm sinh lý. 34; 1968: 12-158. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Hành vi dai dẳng ở tốc độ cao được duy trì bằng cách tự tiêm tĩnh mạch nicotine. Khoa học. 35; 1981: 214-573. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stress gây ra sự nhạy cảm về hành vi, làm tăng hành vi tìm kiếm nicotine và dẫn đến giảm CREB trong các hạt nhân. Pharmacol Biochem Behav. 36; 2012: 101-434. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF, et al. Hành vi tìm kiếm nicotine được cải thiện sau khi tiếp xúc trước với cocaine lặp đi lặp lại đi kèm với những thay đổi trong BDNF trong nhân của chuột. Pharmacol Biochem Behav. 37; 2013: 104-169. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Smith SG, Davis WM. Rượu tự tiêm tĩnh mạch ở chuột. Dược điển Cộng đồng. 38; 1974: 6-379. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Cấp KA, Samson HH. Tự uống ethanol ở chuột ăn miễn phí. Rượu. 39; 1985: 2-317. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Người vận hành tự quản lý ethanol ngọt so với không ngọt: ảnh hưởng đến nồng độ cồn trong máu. Rượu Clin Exp Res. 40; 1999: 23-1151. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Tự quản delta41-tetrahydrocannabinol (THC) bằng khỉ sóc ngây thơ ma túy. Tâm sinh lý (Berl). 9; 2003: 169-135. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Covington 42rd HE, Miczek KA. Lặp đi lặp lại căng thẳng thất bại xã hội, cocaine hoặc morphin. Ảnh hưởng đến sự nhạy cảm về hành vi và việc tự uống cocaine tiêm tĩnh mạch. Tâm sinh lý (Berl). 3; 2001: 158-388. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Khu bảo tồn thiên nhiên, Roberts DC. Lịch trình tỷ lệ tiến bộ trong nghiên cứu tự quản lý thuốc ở chuột: một phương pháp để đánh giá hiệu quả củng cố. Phương pháp J Neurosci. 43; 1996: 66-1. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Shaham Y, Stewart J. Tiếp xúc với căng thẳng nhẹ giúp tăng cường hiệu quả củng cố của việc tự tiêm heroin tiêm tĩnh mạch ở chuột. Tâm sinh lý (Berl). 44; 1994: 114-523. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Bardo MT, Bevins RA. Sở thích địa điểm có điều kiện: những gì nó thêm vào sự hiểu biết tiền lâm sàng của chúng tôi về phần thưởng thuốc? Tâm sinh lý (Berl). 45; 2000: 153-31. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Sự phục hồi do căng thẳng của sự ưa thích nơi điều hòa amphetamine và những thay đổi trong tyrosine hydroxylase trong nhân accumbens ở chuột vị thành niên. Pharmacol Biochem Behav. 46; 2010: 96-160. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Deroche-Gamonet V, Belin D, Quảng trường PV. Bằng chứng cho hành vi giống như nghiện ở chuột. Khoa học. 47; 2004: 305-1014. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Ahmed SH, Koob GF. Chuyển từ lượng thuốc vừa phải sang quá mức: thay đổi điểm đặt hedonic. Khoa học. 48; 1998: 282-298. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Ahmed SH, Koob GF. Sự gia tăng lâu dài ở điểm đặt ra cho việc tự uống cocaine sau khi leo thang ở chuột. Tâm sinh lý (Berl). 49; 1999: 146-303. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Động lực tìm kiếm ma túy tăng cao sau khi tiếp cận hàng ngày với cocaine tự quản. Prog Neuropsychopharmacol Biol Tâm thần học. 50; 2008: 32-863. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Quadros IM, Miczek KA. Hai chế độ của cocaine căng thẳng: tăng tính bền bỉ sau căng thẳng thất bại xã hội và tăng tỷ lệ ăn vào do điều kiện tiếp cận kéo dài ở chuột. Tâm sinh lý (Berl). 51; 2009: 206-109. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Bằng chứng về hành vi và chức năng của thụ thể glutamate metabotropic 52 / 2 và thụ thể glutamate metabotropic trong điều trị chuyển hóa ở chuột Biol tâm thần học. 3; 5: 2010-68. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Ảnh hưởng của việc tự quản lý truy cập mở rộng và thiếu hụt đối với các điểm dừng được duy trì bởi cocaine ở chuột. Tâm sinh lý (Berl). 53; 2005: 179-644. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Vanderschuren LJ, Everitt Bj. Tìm kiếm ma túy trở nên bắt buộc sau khi tự uống cocaine kéo dài. Khoa học. 54; 2004: 305-1017. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Wolffgramm J. Một cách tiếp cận dân tộc học để phát triển nghiện ma túy. Neurosci Biobehav Rev. 55; 1991: 15-515. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Động lực cho rượu trở nên kháng với việc pha trộn quinine sau khi 56 thành 3 vài tháng tự quản rượu liên tục. Rượu Clin Exp Res. 4; 2010: 34-1565. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Uống rượu không linh hoạt và thờ ơ ở chuột đực. Rượu Clin Exp Res. 57; 2010: 34-1219. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Sự gia tăng dai dẳng trong động lực dùng heroin ở chuột có tiền sử leo thang ma túy. Thần kinh thực vật. 58; 2000: 22-413. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. de Wit H, Stewart J. Sự phục hồi của cocaine được củng cố trong phản ứng ở chuột. Tâm sinh lý (Berl). 59; 1981: 75-134. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Katz J, Higgins S. Tính hợp lệ của mô hình phục hồi sự thèm thuốc và tái nghiện sử dụng ma túy. Tâm sinh lý (Berl). 60; 2003: 168-21. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Liên quan đến việc tìm kiếm heroin ở chuột dưới sự bảo trì của opioid: ảnh hưởng của căng thẳng, mồi heroin và rút tiền. J Neurosci. 61; 1996: 16-1957. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Phục hồi và phục hồi tự phát tìm kiếm nicotine ở chuột. Tâm sinh lý (Berl). 62; 1997: 130-396. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Mueller D, Stewart J. Cocaine ưu tiên địa điểm có điều kiện: phục hồi bằng cách tiêm cocaine sau khi tuyệt chủng. Hành vi Brain Res. 63; 2000: 115-39. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Căng thẳng xã hội cũng hiệu quả như căng thẳng về thể chất trong việc phục hồi sự ưa thích của morphine ở chuột. Tâm sinh lý (Berl). 64; 2006: 185-459. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Nicotine phục hồi tự quản nicotine sau khi tuyệt chủng lâu dài. Tâm sinh lý (Berl). 65; 1996: 127-102. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Các cơ chế sinh học thần kinh của việc phục hồi ưu tiên nơi điều hòa thuốc. Brain Res Rev. 66; 2009: 59-253. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Sinha R. Làm thế nào để căng thẳng làm tăng nguy cơ lạm dụng thuốc và tái nghiện? Tâm sinh lý (Berl). 67; 2001: 158-343. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kalet MJ, Rounsaville BJ. Cơn thèm cocaine do căng thẳng và phản ứng ở vùng dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận được dự đoán về kết quả tái phát cocaine. Arch Gen tâm thần học. 68; 2006: 63-324. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Stress phục hồi việc tìm kiếm nicotine nhưng không phải là giải pháp sucrose tìm kiếm ở chuột. Tâm sinh lý (Berl). 69; 1999: 144-183. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Tái phát căng thẳng do heroin và cocaine tìm kiếm ở chuột: một đánh giá. Brain Res Brain Res Rev. 70; 2000: 33-13. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, et al. Sự phục hồi do căng thẳng của việc tìm kiếm rượu ở chuột bị ức chế có chọn lọc bởi chất đối kháng neurokinin 71 (NK1) L1. Tâm sinh lý (Berl). 822429; 2011: 218-111. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Việc phục hồi ưu tiên vị trí do amphetamine gây ra kéo dài và liên quan đến giảm biểu hiện thụ thể AMPA trong nhân accumbens. Khoa học thần kinh. 72; 2008: 151-313. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Redila VA, Chavkin C. Phục hồi do căng thẳng của việc tìm kiếm cocaine được trung gian bởi hệ thống opioid kappa. Tâm sinh lý (Berl). 73; 2008: 200-59. [ Liên kết ]

KHAI THÁC. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Tiếp xúc với căng thẳng hạn chế cấp tính phục hồi ưu tiên nơi nicotine gây ra ở chuột. Hành vi dược điển. 74; 2009: 20-109. [ Liên kết ]

Tương ứng: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brazil. E-mail: [email được bảo vệ]

Tiết lộ Các tác giả báo cáo không có xung đột lợi ích.