Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 2003 Tháng chín 30; 100 (20): 11696 tầm 11701.
Xuất bản trực tuyến 2003 Tháng chín 15. doi: 10.1073 / pnas.1934666100
PMCID: PMC208820
Khoa học thần kinh
Tóm tắt
Tác dụng của corticosteroid tuyến thượng thận đối với bài tiết adrenocorticotropin tiếp theo rất phức tạp. Thực tế (trong vài giờ), glucocorticoids (GCs) trực tiếp ức chế hoạt động tiếp theo ở trục thượng thận tuyến yên hypothalamo, nhưng các hành động mãn tính (trong nhiều ngày) của các steroid này trên não là trực tiếp kích thích. Nồng độ cao của các GC thường xuyên hoạt động theo ba cách phù hợp với chức năng. (i) Các GC làm tăng biểu hiện của mRNA yếu tố giải phóng corticotropin (CRF) trong nhân trung tâm của amygdala, một nút quan trọng trong não cảm xúc. CRF cho phép tuyển dụng một mạng phản ứng căng thẳng mãn tính. (ii) Các GC làm tăng khả năng của các hoạt động vui thú hoặc bắt buộc (ăn sucrose, chất béo và thuốc, hoặc chạy bằng bánh xe). Điều này thúc đẩy sự ăn vào của thức ăn thoải mái.iii) GC hoạt động có hệ thống để tăng kho mỡ bụng. Điều này cho phép tăng tín hiệu dự trữ năng lượng bụng để ức chế catecholamine trong não và biểu hiện CRF ở tế bào thần kinh vùng dưới đồi điều chỉnh adrenocorticotropin. Căng thẳng mãn tính, cùng với nồng độ GC cao, thường làm giảm trọng lượng cơ thể ở chuột; ngược lại, ở những người bị căng thẳng hoặc trầm cảm, căng thẳng mãn tính gây ra tăng lượng thức ăn thoải mái và tăng trọng lượng cơ thể hoặc giảm lượng tiêu thụ và giảm cân. Ăn thức ăn thoải mái tạo ra béo bụng, giảm mRNA CRF ở vùng dưới đồi của chuột. Những người trầm cảm ăn quá nhiều đã làm giảm CRF não, nồng độ catecholamine và hoạt động tuyến thượng thận của tuyến yên hypothalamo. Chúng tôi đề nghị mọi người ăn thực phẩm thoải mái trong nỗ lực giảm hoạt động trong mạng phản ứng căng thẳng mãn tính với sự lo lắng của người phục vụ. Những cơ chế này, được xác định ở chuột, có thể giải thích một số dịch bệnh béo phì xảy ra trong xã hội của chúng ta.
Sự hiểu biết của chúng ta về sự điều tiết chức năng trong trục tuyến yên tuyến yên (HPA) của hypothalamo đã thay đổi sâu sắc trong những thập kỷ qua. Việc phát hiện ra các chức năng của các nhóm tế bào phân tán của các tế bào thần kinh giải phóng corticotropin (CRF), tế bào thần kinh vận động để kích hoạt tuyến yên và tuyến thượng thận, cũng như mối liên hệ chặt chẽ giữa calo, trọng lượng cơ thể, dự trữ năng lượng và trục HPA có dịp sửa đổi trong suy nghĩ của chúng tôi. Kết quả cuối cùng là một mô hình làm việc mới, đầu ra có thể điều chỉnh thông qua thao tác nhập liệu năng lượng (Sung. 1). Hậu quả lâu dài của việc điều chỉnh đầu ra như vậy ở những người bị căng thẳng mãn tính có thể bao gồm tăng cân nghiêm trọng, béo bụng, tiểu đường loại II, tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và tử vong. Chúng tôi đã đưa ra mô hình này thông qua việc giải thích các kết quả từ các nghiên cứu về thao tác cân bằng năng lượng, CRF trung tâm, và ảnh hưởng của căng thẳng cấp tính và mãn tính và điều trị glucocorticoid (GC) ở chuột còn nguyên vẹn và adrenalectomized.
Hiệu ứng GC trên Chức năng HPA: Cấp tính và mãn tính
Ức chế phản hồi GCical của bài tiết adrenocorticotropin (ACTH) tiếp theo dễ dàng được chứng minh một cách sâu sắc, trong lần xuất hiện đầu tiên sau khi bị căng thẳng. Ức chế phản hồi cấp tính xảy ra trong não và tuyến yên (Sung. 1 Còn lại), có lẽ thông qua các cơ chế nongenomic (1). Tuy nhiên, dưới tác nhân gây căng thẳng kéo dài, hoặc rất lâu sau khi dùng một loại thuốc gây căng thẳng cường độ cao (2), có sự giảm sút rõ rệt về hiệu quả ức chế phản hồi glucorticoid của kích thích, nhưng không phải là bài tiết ACTH cơ bản (Sung. 2 và giới thiệu. 3 và 4). Sau giai đoạn 24-h đầu tiên của sự khởi phát của một tác nhân gây căng thẳng mãn tính, các tác động lâu dài trực tiếp của các chất gây nghiện lên não là cho phép mạng phản ứng căng thẳng mãn tính của người Hồi giáo và do đó sửa đổi một loạt các cơ chế liên quan đến việc đối phó, bao gồm tăng cường kích thích sự kiên nhẫn và sự bắt buộc của nó Đó là tác động gián tiếp của các GC tăng mạn tính (hoạt động thông qua các tín hiệu lưu trữ calo ở bụng) ức chế sự biểu hiện của mạng lưới phản ứng căng thẳng mãn tính (Sung. 1 Đúng). Vì vậy, có ba chế độ hành động của GC rất quan trọng khi bị căng thẳng: kinh điển, trực tiếp mãn tính và gián tiếp mãn tính. Chúng tôi thấy rằng mô hình làm việc mới này giải thích kết quả ở những người bị căng thẳng mãn tính, trầm cảm, nghiện ma túy hoặc bị rối loạn ăn uống.
Hoạt động tuyển dụng căng thẳng mãn tính trong mạng phản ứng căng thẳng mãn tính
Tối thiểu (ví dụ, xem ref. 5) các thành phần của mạng phản ứng căng thẳng mãn tính (Sung. 3) dựa trên so sánh số lượng tế bào miễn dịch c-Fos ở chuột ngây thơ hoặc bị căng thẳng mãn tính tiếp xúc với một tác nhân gây căng thẳng mới được thể hiện trong Sung. 2. Mô hình này cũng bao gồm một chức năng bộ nhớ cư trú hoặc phải đi qua các hạt nhân paraventricular (PVN) của đồi thị (6–9), bởi vì các tổn thương hoặc thao tác của cấu trúc này chỉ ảnh hưởng đến phản ứng ACTH ở những con chuột bị căng thẳng mãn tính. Việc tuyển dụng mạng có thể được thực hiện bằng các hành động của các tế bào thần kinh trong vùng đồi thị tiết ra glutamate, được biết là tăng cường kết nối synap (10, 11). Basomedial, basolals, và hạt nhân trung tâm của amygdala cũng đã tăng số lượng tế bào c-Fos ở những con chuột bị hạn chế nghiêm trọng với một nền tảng căng thẳng lạnh mãn tính, so với những con chuột ngây thơ bị hạn chế nghiêm trọng. Amygdala dường như là một thành phần rất quan trọng của mạng phản ứng căng thẳng mãn tính, cả bởi vì sự bảo tồn sâu rộng của các cấu trúc vỏ não, vỏ não và não và vai trò quan trọng của nó trong việc củng cố bộ nhớ (12).
Từ các tế bào thần kinh amygdalar được kích hoạt bởi stressor, có thể xây dựng các động cơ thần kinh hành vi, tự trị và thần kinh đầu ra đặc trưng của stress mãn tính bằng cách sử dụng CRF (13–15). Hơn nữa, corticosterone (B) cấy vào nhân trung tâm của amygdala làm tăng biểu hiện mRNA CRF và hành vi giống như lo lắng (16) và tăng mRNA CRF trong PVN vùng dưới đồi, tạo điều kiện cho các phản ứng ACTH và B đối với một tác nhân gây stress cấp tính (17). Không có sự gia tăng thuốc bổ trong lưu thông B, thành phần HPA của mạng phản ứng căng thẳng mãn tính không được tham gia (Sung. 2; và tham chiếu. 18). Sự gia tăng do Corticosteroid gây ra trong CRF amygdalar là rất cần thiết cho chức năng của mạng. Một phần của sự gia tăng CRF parvicellular trung gian (mpPVN) CRF có thể liên quan đến đầu vào ức chế (GABA / CRF) đến nhân giường của stria terminalis (19) dường như ức chế hoạt động CRF trong nhân giường của stria terminalis (20). Kích hoạt đầu vào ức chế kép đối với các tế bào thần kinh CRF trong mpPVN có thể kích hoạt (disinhibit) các tế bào thần kinh hành vi, tự trị và thần kinh. Số lượng tế bào c-Fos đã tăng lên trong PVN ở những con chuột bị căng thẳng kinh niên tiếp xúc với căng thẳng mới lạ, so với những điều khiển ngây thơ (6). Các con đường limbic khác đến mpPVN cũng có thể làm tăng bài tiết CRF ở chuột tiếp xúc với một tác nhân gây căng thẳng mãn tính (21).
Các tế bào CRF trong amygdala cũng bẩm sinh các tế bào thần kinh monoaminergic trong não. Trong locus coeruleus (LC), CRF làm tăng tốc độ bắn cơ bản của các tế bào thần kinh LC và bài tiết norepinephrine ở tiền đình (22), có lẽ làm tăng hưng phấn và sự chú ý. Hơn nữa, phản ứng điện của LC đối với hạ huyết áp đòi hỏi đầu vào CRF của amygdalar và những con chuột bị căng thẳng kinh niên đã làm tăng âm CRF trong LC (23, 24). Hoạt động của các tế bào thần kinh serotoninergic ở vây lưng cũng bị ảnh hưởng tương tự bởi CRF và căng thẳng (25–27). Cả LC và vây lưng đều có phản ứng c-Fos lớn hơn ở những con chuột bị căng thẳng kinh niên so với những con chuột ngây thơ được cung cấp một căng thẳng hạn chế cấp tính mới (6). Mặc dù các GC hệ thống ức chế kích hoạt LC ở chuột adrenalectomized, điều này có thể là do các hành động khắc phục ngoại vi của chúng và không có bất kỳ tác động trực tiếp nào lên các tế bào thần kinh LC.
Tác dụng toàn thân của GC
Khi corticosteroid tăng, có mối quan hệ nghịch đảo mạnh mẽ giữa nồng độ trạng thái ổn định và trọng lượng cơ thể và hiệu quả calo (Sung. 4 Áo sơ mi). Như đã biết từ nghiên cứu về bệnh nhân mắc hội chứng Cushing, nồng độ GC trong phạm vi căng thẳng huy động các axit amin ngoại vi từ cơ và axit béo và glycerol từ các kho dự trữ chất béo ngoại vi để cung cấp nhiên liệu cho quá trình tổng hợp glucose của gan28). Ở chuột, nồng độ cao của GC ức chế sự tiết hormone tăng trưởng, làm giảm sự tăng trưởng tuyến tính và dòng chảy thần kinh giao cảm, làm giảm một số loại huy động chất béo (29–31). Sung. 4 cho thấy kết quả từ chuột adrenalectomized thay thế bằng nồng độ B kẹp trong ngày 5 và được phép uống sucrose ad libitum (32). Có một mối quan hệ tích cực đáng kể giữa B và đường sucrose và B và mỡ mạc treo (Sung. 4 Trung trái và Phía dưới bên trái). Ngược lại, không phải lượng chow hay sc trọng lượng mỡ trắng đều bị ảnh hưởng bởi B (Sung. 4 Trung phải và Ở dưới bên phải). Do đó, tăng thụ động nồng độ B vào phạm vi căng thẳng ở chuột phân phối lại năng lượng dự trữ theo hướng phân phối trong ổ bụng (33). Tình trạng kháng insulin xảy ra với B cao có lẽ là hậu quả của gan, chứ không phải là phản ứng ngoại biên, mô đối với các GC. Tuy nhiên, việc kích thích tiết insulin của B là điều cần thiết cho việc phân phối lại các kho dự trữ năng lượng. Trong trường hợp không có insulin, phân phối lại không xảy ra (30). Căng thẳng mãn tính thường làm giảm lượng chow ở chuột đực và không có kiểm soát cho ăn theo cặp, béo phì trung tâm rất khó chứng minh (34). Khi sử dụng các biện pháp kiểm soát cho ăn theo cặp, những con chuột bị căng thẳng có hàm lượng GC nội sinh cao có kho chất béo mạc treo lớn hơn (35). Do đó, trong trường hợp không có tác nhân gây căng thẳng đồng thời, các GC tạo ra béo phì trung tâm với một số lãng phí ngoại biên. Đồng thời, nồng độ B trong huyết tương được kẹp của 12 hạ 15 μg / dl gây ra mRNA CRF trong amygdala và ức chế nó trong mpPVN (36, 37). Điều thú vị là, những con chuột có nồng độ B này không phản ứng với các yếu tố gây căng thẳng, trừ khi chúng đã bị căng thẳng trước đó, điều này có thể liên quan đến chức năng tưởng niệm của hạt nhân paraventricular của đồi thị (Sung. 2 và tham chiếu. 3). Tương tự như vậy, những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing cho biết không có cảm giác căng thẳng cũng cho thấy khả năng phản ứng với căng thẳng giảm.
Nuốt phải sucrose và trung tâm B ở chuột Adrenalectomized
Sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng thận và loại bỏ GC, lượng thức ăn giảm, cũng như tốc độ tăng cân của cơ thể (ví dụ: Sung. 4; refs. 31 và 38). Tuy nhiên, khi chuột adrenalectomized được cho uống sucrose đậm đặc (dung dịch 30%) để uống cùng với nước muối, động vật uống 40% nhiều sucrose như các biện pháp kiểm soát shren-adrenalectomized (32), có lẽ là kết quả của việc giảm động lực. Đáng ngạc nhiên, những con chuột adrenalectomized uống sucrose phục hồi tăng cân, lượng thức ăn, kho chất béo, và mô mỡ adipose nâu trọng lượng bình thường. Nồng độ protein tách rời trong mô mỡ màu nâu, một biện pháp của dòng chảy giao cảm, cũng được giảm xuống mức bình thường, so với nước uống sham-adrenalectomized uống nước (32). Các phân tích về các mạch liên quan đến HPA của những con chuột này cho thấy uống sucrose đã đảo ngược sự trầm cảm của hàm lượng mRNA CRF trong amygdala và ức chế mRNA CRF trong mpPVN. Trên thực tế, có một mối quan hệ nghịch đảo mạnh mẽ giữa lượng sucrose tiêu thụ vào ngày cuối cùng của thí nghiệm 5 và mRNA CRF trong mpPVN (39). Hơn nữa, uống sucrose cũng ức chế sự gia tăng của dopamine-β-hydroxylase mRNA trong các tế bào thần kinh catecholaminergic của A2 / C2 trong nhân của solitarius của bệnh nhân và trong LC (39). Những kết quả này đã gợi ý một cách dứt khoát rằng nếu cân bằng năng lượng được điều chỉnh bằng cách tự nguyện ăn lượng calo dễ chịu, các rối loạn chuyển hóa và thần kinh nội tiết do không có B biến mất. Sự giải thích này được củng cố bởi thực tế là những con chuột bị suy tuyến thượng thận đã uống rất ít saccharin cũng dễ chịu như nhau và biểu hiện sự giảm CRF amygdalar và tăng CRF ở vùng dưới đồi được quan sát thấy sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng thận (32, 39).
B có thể hoạt động tương tự như sucrose trong một mạch giao nhau hoặc song song trong não. Để kiểm tra điều này, chúng tôi đã truyền B vào não (100 ng / ngày trong 6 ngày) ở chuột adrenalectomized được cho phép sucrose và / hoặc nước muối để uống (40). Trong điều kiện cơ bản, truyền steroid trung tâm đã kích thích peptide CRF trong PVN và bài tiết ACTH, ghi đè lên tác dụng ức chế của sucrose (40). Hơn nữa, khi những con chuột adrenalectomized uống sucrose được tiêm truyền nội bào với B và liên tục bị hạn chế, các phản ứng ACTH được tạo điều kiện xảy ra vào ngày hạn chế thứ ba so với những con chuột được tiêm truyền nội bào bằng nước muối (40). Rõ ràng là B truyền trực tiếp vào não không ức chế mà chỉ kích thích cả bài tiết ACTH cơ bản và gây căng thẳng. Những phát hiện này đã thúc đẩy việc giải thích rằng các GC cung cấp phản hồi ức chế mãn tính từ ngoại vi, trong khi chúng bị kích thích kinh niên trong não.
Bằng chứng cho phản hồi năng lượng ngoại vi được trung gian bởi B đã khiến chúng tôi điều tra các nguồn tiềm năng của nó. Kiểm tra lại dữ liệu từ các nghiên cứu được báo cáo hoặc chưa được công bố trước đây của chúng tôi một lần nữa cho thấy mối quan hệ tiêu cực rất mạnh giữa lượng sucrose tiêu thụ và CRF mRNA trong PVN (Sung. 5 Còn lại). Dữ liệu cũng cho thấy mối tương quan nghịch đáng kể, nhất quán giữa khối lượng mỡ mạc treo và mRNA CRF trong PVN (Sung. 5 Đúng). Tất cả các điểm được hiển thị trong Sung. 5 là từ chuột adrenalectomized mà không thay thế B, uống sucrose hoặc saccharin ngoài nước muối, hoặc chỉ nước muối. Tuy nhiên, trong mọi nghiên cứu trong đó chúng tôi có các phép đo trọng lượng mỡ mạc treo cùng với mRNA CRF vùng dưới đồi, từ adrenalectomized hoặc từ những con chuột còn nguyên vẹn, có một mối tương quan nghịch, đáng kể giữa trọng lượng mỡ mạc treo và biểu hiện CRF trong PVN. Ngược lại, không có mối quan hệ giữa trọng lượng chất béo sc và hàm lượng mRNA CRF trong PVN trong bất kỳ thử nghiệm nào (dữ liệu không được hiển thị). Những kết quả này cho thấy mạnh mẽ rằng các cửa hàng chất béo mesenteric (nhưng không phải sc) đóng vai trò là tín hiệu của các kho dự trữ năng lượng phản hồi để ức chế hoạt động CRF trong trục HPA.
Trong toàn bộ, các nghiên cứu này cho thấy mô hình mới về tác dụng corticosteroid mãn tính thể hiện trong Sung. 1 Đúng. Trong não, các GC mãn tính tiến về phía trước để kích thích trục HPA. Ở ngoại vi, các GC kích thích bồi tụ các kho dự trữ năng lượng mạc treo. Các cửa hàng năng lượng trung tâm (được minh họa bằng khối lượng mesenteric) cung cấp tín hiệu phản hồi chưa xác định đến ngày để não giảm hoạt động trong trục HPA. Sung. 6 cho thấy mô hình làm việc của chúng tôi về phản hồi trao đổi chất trên não. Khi tín hiệu tạo ra năng lượng bụng tăng lên, đầu vào âm tính đến các tế bào catecholaminergic A2 / C2 trong nhân của solitarius làm giảm tổng hợp các enzyme cần thiết cho quá trình tổng hợp catecholamine; kết quả này cũng xảy ra trong A6 (LC). Tín hiệu noradrenergic giảm đến mpPVN (41), lần lượt, làm giảm tổng hợp và bài tiết CRF. Do đó, có một kiểm soát phản hồi trao đổi chất mạnh mẽ của CRF trong PVN. Tín hiệu trao đổi chất ức chế của các cửa hàng năng lượng bụng cao dường như không ảnh hưởng đến mRNA CRF trong amygdala.
Đạo luật GCs về Não để tăng lương
Một tác dụng chính khác của GC đối với hệ thần kinh trung ương dường như là làm tăng tính bắt buộc của một số hoạt động. Rõ ràng điều này đúng với hành vi dùng ma túy (42, 43), nhưng nó cũng có vẻ đúng với các hoạt động nổi bật khác. Bình thường, những con chuột còn nguyên vẹn tự nguyện sử dụng chạy bánh xe liên tục và sẽ chạy dặm mỗi đêm, trong khi những con chuột adrenalectomized không sử dụng bánh xe chạy, trừ khi thay thế bằng dexamethasone (44). Chạy được phục hồi ở chuột adrenalectomized tỷ lệ với liều điều trị B, và nồng độ steroid cao có thể chiếm thụ thể GC não là cần thiết để chạy để đạt được mức độ quan sát thấy ở chuột còn nguyên vẹn (45). Tương tự như vậy, những con chuột còn nguyên vẹn uống rất nhiều saccharin, trong khi những con chuột bị suy tuyến thượng thận uống rất ít. Cả hai đều phù hợp trong lượng của họ (Sung. 7 và tham chiếu. 38). Một lần nữa, với việc tăng B thay thế cho chuột adrenalectomized, việc uống saccharin tăng theo cách nghiêm ngặt liên quan đến liều, và nó đòi hỏi nồng độ cao của steroid để phục hồi việc uống ở chuột adrenalectomized cho những con chuột quan sát được (38). Gần đây, chúng tôi đã tìm thấy một tác dụng liên quan đến liều tương tự của B ở chuột adrenalectomized tự nguyện ăn mỡ lợn; Nồng độ cao của steroid được yêu cầu để khôi phục việc ăn chất béo đến mức quan sát thấy ở những con chuột còn nguyên vẹn (SElF và MFD, dữ liệu chưa được công bố). Do đó, giống như tác dụng của B đối với việc uống sucrose, nhưng không ăn chow (Sung. 4), mức độ căng thẳng của B đặc biệt làm tăng mức tiêu thụ của những gì có thể được gọi là thực phẩm thoải mái, đó là, thực phẩm có thể ăn được, chất lượng cảm quan chỉ ra lượng calo.
Khi đáp ứng liên quan đến B với saccharin được kiểm tra trên chuột ADX, cả trọng lượng chất béo sc và mesenteric đều tăng, mặc dù lượng thức ăn không. Ngược lại, khi thức ăn thoải mái bổ dưỡng (sucrose và mỡ lợn), các chất béo mesenteric nhưng không sc tăng trọng lượng với tăng nồng độ B (Sung. 4). Tiêu thụ thực phẩm thoải mái này xảy ra với chi phí ăn chow ở chuột adrenalectomized truyền B trực tiếp vào tâm thất não (40). Các tác động tương tự xảy ra ở những con chuột còn nguyên vẹn tiếp xúc với tác nhân gây căng thẳng mãn tính của cảm lạnh: nhiều sucrose được ăn trong lạnh, nhưng ăn ít chow hơn, với điều kiện nồng độ B nằm trong phạm vi căng thẳng chiếm các thụ thể GC của não (46).
Các thí nghiệm của những người khác cũng ngụ ý rằng biểu hiện CRF trung tâm sau căng thẳng được giảm bằng cách cung cấp thực phẩm ưa thích. Tiếp xúc với mô hình căng thẳng thay đổi với chế độ ăn giàu năng lượng (sucrose và chất béo cao) trong những ngày 30, những con chuột kháng béo phì do chế độ ăn kiêng đã tăng mRNA CRF trong PVN, trong khi những con chuột nhạy cảm với bệnh béo phì do chế độ ăn kiêng không biểu hiện CRF (47). Hơn nữa, những con chuột tiếp xúc với cú sốc đuôi không thể phá hủy 24 h trước khi thử nghiệm tránh hộp đưa đón thực hiện kém hơn so với điều khiển. Tuy nhiên, nếu họ uống các dung dịch dextrose đậm đặc vào ban đêm sau cú sốc không thể tránh khỏi và duy trì lượng calo và trọng lượng cơ thể, họ đã thực hiện như những con chuột điều khiển chỉ bị gò bó (48). Hiệu quả miễn dịch này đã không được quan sát nếu cho phép uống saccharin không có dinh dưỡng (49, 50).
Kết hợp lại với nhau, những nghiên cứu này cho thấy mạnh mẽ rằng mức độ căng thẳng của các GC hoạt động trong não để tăng độ mặn (51) của các hoạt động liên quan đến tìm kiếm (ví dụ: chạy bằng bánh xe), tổ chức các phản ứng phòng thủ và sửa đổi các khía cạnh tiêu dùng của việc ăn chất dinh dưỡng (sucrose và chất béo). Hơn nữa, họ cho thấy rằng nồng độ B cao gây ra việc ăn thức ăn thoải mái khi chuột bị căng thẳng đồng thời. Do đó, ba đặc tính mãn tính quan trọng của GC là tăng hoạt động CRF trong nhân trung tâm của amygdala, tăng độ mặn kích thích và tăng béo phì, sau đó làm tăng tín hiệu phản hồi ức chế chuyển hóa trên mRNA CRF trong mpPVN và giảm hoạt động HPA. Theo tiến hóa, các mạch não lớn được dành để sống và tìm thức ăn và bạn tình. Nồng độ cao liên tục của các GC hoạt động theo ba cách phù hợp về mặt chức năng với hai trong số các đầu này. Họ đạt được khả năng đáp ứng liên tục trong các đầu ra hành vi, tự trị và thần kinh của mạng phản ứng căng thẳng mãn tính, đồng thời kích thích sự khuyến khích để tìm cách thoát khỏi vấn đề và giảm hoạt động tiếp theo trong trục HPA bằng cách tăng dự trữ năng lượng bụng.
Do ảnh hưởng của stress mãn tính và GC ở chuột áp dụng cho con người?
Chúng tôi tin rằng câu trả lời cho câu hỏi này là một tiếng vang lớn có! Cảnh bị rối loạn ăn uống [hội chứng ăn uống và hội chứng ăn đêm (52)] bao gồm ăn quá nhiều calo theo kiểu say sưa. Những người ăn uống không điều độ, cho dù đó là say sưa hoặc ăn hầu hết lượng calo hàng ngày trong đêm, thường đặc trưng cho bản thân là căng thẳng kinh niên (52, 53) và bị béo phì. Các loại thực phẩm được chế biến quá mức thường có hàm lượng calo cao chất béo và carbohydrate và có thể được đặc trưng là thực phẩm thoải mái. Nồng độ GC ở những bệnh nhân này hơi cao nhưng không tăng rõ rệt (54, 55). Ngược lại, những bệnh nhân mắc chứng chán ăn có nồng độ cortisol rất cao và nồng độ insulin rất thấp nhưng vẫn giảm tỷ lệ sc so với dự trữ mỡ bụng như được chỉ định bằng chụp cắt lớp vi tính (56, 57). Tỷ lệ trầm cảm cao được tìm thấy ở cả hai nhóm. Dường như có thể có một sự khác biệt lớn giữa các hội chứng ăn uống không điều độ và chứng chán ăn là những người trước đây đang cố gắng làm cho bản thân cảm thấy tốt hơn bằng cách giảm hoạt động CRF ở vùng dưới đồi bằng cách tăng tín hiệu phản hồi tiêu cực chuyển hóa. Tuy nhiên, chứng chán ăn có thể bị khóa trong chế độ tìm kiếm hoặc thoát khỏi kiểu hình khẩn cấp liên quan đến chết đói. Sẽ rất thú vị khi xác định mức độ mà các GC thấp hơn ở những người ăn uống không điều độ so với chán ăn phản ánh sự ức chế do ăn uống của trục HPA. Dựa trên mô hình của chúng tôi, việc ăn thực phẩm thoải mái sẽ được dự kiến sẽ làm giảm hoạt động trong trục HPA.
Sổ tay Thống kê và Chẩn đoán của Hiệp hội Tâm thần Hoa Kỳ IV liệt kê XNUMX tiêu chí, XNUMX trong số đó phải được đáp ứng để chẩn đoán trầm cảm. Trong số này, ba bộ là các cặp đối lập: tăng cân / giảm cân, tăng / giảm chứng đau và giảm chứng trầm cảm / mất ngủ. Nói chung, cặp đầu tiên đi kèm với chẩn đoán “trầm cảm không điển hình”, trong khi cặp thứ hai đi kèm với chẩn đoán “trầm cảm u sầu” (58, 59). Ở phụ nữ trẻ, cả hai nhóm chỉ có nồng độ ACTH và cortisol sinh học tăng nhẹ (60). Tuy nhiên, trong một dân số nam cao tuổi bị trầm cảm và ở nam và nữ cao tuổi, trục HPA bị xáo trộn, đặc biệt là ở những người bị trầm cảm melancholic (61–63). Hơn nữa, các mẫu dịch não tủy từ bệnh nhân trầm cảm không điển hình và u sầu cho thấy rằng trầm cảm không điển hình có nồng độ CRF và catecholamine bình thường, trong khi trầm cảm melancholic có độ cao bất thường ở cả hai (58, 64, 65). Một lần nữa, đó có thể là những người tăng cân, ăn quá nhiều và ngủ nhiều hơn khi bị trầm cảm [hoặc lo lắng (59)] đang cố gắng để cảm thấy tốt hơn thông qua thực phẩm thoải mái. Điều khiêu khích là tác dụng phụ không mong muốn của thuốc chống trầm cảm là béo phì (66).
Mặc dù các ví dụ trên cho thấy rằng một số người bị chẩn đoán tâm thần ăn quá nhiều khi bị căng thẳng, không cần thiết phải có vấn đề tâm thần quá mức để sử dụng thực phẩm thoải mái để an ủi khi cảm thấy suy sụp. Ở các nước phát triển cao, đây là một sự xuất hiện phổ biến và được công nhận rộng rãi, với hậu quả là bệnh béo phì (67). Không có nghi ngờ rằng ăn thực phẩm thoải mái chất béo và carbohydrate cao cổ vũ mọi người và có thể làm cho họ cảm thấy và hoạt động tốt hơn (68). Ở người, cảm thấy tốt hơn có thể dẫn đến, như ở chuột, do giảm biểu hiện CRF trung tâm và chứng khó đọc kết quả. Tuy nhiên, việc sử dụng thường xuyên những thực phẩm này, có lẽ được kích thích bởi nồng độ cortisol tăng cao bất thường do hậu quả của các tác nhân gây căng thẳng tiềm ẩn, dẫn đến béo bụng. Thật không may, loại béo phì đặc biệt này có liên quan mạnh mẽ với bệnh tiểu đường loại II, bệnh tim mạch và đột quỵ. Trong ngắn hạn, hoặc trong các xã hội nơi không có quyền truy cập ngay lập tức và liên tục vào thực phẩm thoải mái, thỉnh thoảng giảm lo âu với thực phẩm ngọt hoặc béo có thể hữu ích. Cố gắng thường xuyên để làm giảm các tác động rối loạn tiêu hóa do căng thẳng gây ra bởi mạng lưới phản ứng căng thẳng mãn tính trung tâm do CRF có thể làm cho một người cảm thấy tốt hơn, nhưng nó có thể là xấu cho sức khỏe lâu dài.
Lời cảm ơn
Chúng tôi cảm ơn các Tiến sĩ. Kim P. Norman và Larry Tecott (Khoa Tâm thần học, Đại học California, San Francisco) cho đầu vào của họ. Công trình này được hỗ trợ một phần bởi Viện Y tế Quốc gia DK28172 và Ủy ban Đánh giá và Phân bổ Nghiên cứu (REAC) từ Đại học California, San Francisco. NP được hỗ trợ bởi Viện y tế quốc gia F32-DA14159, SElF được hỗ trợ bởi một học bổng từ Quỹ nghiên cứu bệnh tiểu đường Hà Lan và HH được hỗ trợ bởi Viện y tế quốc gia F32-DA14143.
Chú ý
Chữ viết tắt: ACTH, adrenocorticotropin; B, corticosterone; CRF, yếu tố giải phóng corticotropin; GC, glucocorticoid; HPA, tuyến yên giả tuyến yên; LC, locus coeruleus; PVN, nhân trung tâm; mpPVN, PVN trung gian; BÌNH NƯỚC, mô mỡ trắng.
dự án
;