Hình ảnh của con đường Dopamine não: Ý nghĩa của việc hiểu về bệnh béo phì (2009)

Tóm tắt

CÁC TÍN HIỆU TUYỆT VỜI VÀ TRUNG TÂM TRONG ĂN ĂN

Ăn vào được điều chế bởi cả tín hiệu ngoại vi và trung tâm. Vùng dưới đồi và các mạch khác nhau của nó bao gồm orexin và melanin tập trung hormone sản xuất tế bào thần kinh ở vùng dưới đồi cũng như protein liên quan đến neuropeptide Y / agouti và hormone kích thích alpha-melanocyte sản xuất tế bào thần kinh trong nhân tế bào. quy định về trọng lượng cơ thể (Hình. 1A).⁷ Tín hiệu hormone ngoại vi (ví dụ, ghrelin, peptide YY_3-36, leptin) có nguồn gốc từ ruột và tế bào mỡ liên tục thông báo cho não về tình trạng đói và cảm giác no cấp tính.⁸ Peptide đói, ghrelin, thường tăng trong thời gian nhịn ăn và giảm sau bữa ăn.⁹ Ghrelin làm tăng lượng thức ăn và trọng lượng cơ thể bằng cách kích thích tế bào thần kinh ở vùng dưới đồi. Mức ghrelin lúc đói thấp hơn ở những người béo phì và không thể giảm sau bữa ăn và điều này có thể góp phần vào việc họ ăn quá nhiều.¹⁰ Những người béo phì thường có các tế bào mỡ mở rộng với khả năng đệm giảm để lưu trữ chất béo. Rối loạn chức năng của mô mỡ (đặc biệt là mỡ bụng) đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của kháng insulin. Adipocytes điều chỉnh dòng chất béo trong chế độ ăn uống và tiết ra nhiều loại hormone (ví dụ, leptin). Leptin báo hiệu cho não mức độ dự trữ chất béo của cơ thể và giảm cân bằng cách ức chế lượng thức ăn và bằng cách kích thích tốc độ trao đổi chất.¹¹ Nó cũng liên quan đến phản ứng thần kinh đối với nạn đói, tiêu hao năng lượng và sinh sản (bắt đầu dậy thì ở người).¹² Các dạng béo phì phổ biến ở người có liên quan đến sự thất bại đối với nồng độ leptin cao trong việc ức chế cho ăn và giảm cân qua trung gian, được định nghĩa là kháng leptin.^11,13 Kháng leptin ở vùng dưới đồi gọi con đường chết đói và thúc đẩy lượng thức ăn. Insulin chia sẻ một con đường truyền tín hiệu trung tâm phổ biến với leptin điều chỉnh cân bằng nội môi năng lượng thông qua vùng dưới đồi. Mức insulin phản ánh những thay đổi ngắn hạn trong việc hấp thụ năng lượng, trong khi mức độ leptin phản ánh sự cân bằng năng lượng trong một khoảng thời gian dài hơn.¹⁴ Insulin cũng hoạt động như một chất đối kháng leptin nội sinh. Ức chế insulin làm cải thiện tình trạng kháng leptin. Mãn tính, sự gia tăng insulin (tức là kháng insulin) cản trở sự truyền tín hiệu leptin và truyền bệnh béo phì.

HÌNH HÌNH

Mạch cân bằng nội môi (A) và dopaminergic (phần thưởng / động lực) (B). Các dòng màu đỏ mô tả các đầu vào ức chế và các dòng màu xanh mô tả các đầu vào kích thích. A, Tín hiệu hormone ngoại vi (ví dụ: leptin, ghrelin, insulin, peptide YY) xâm nhập trực tiếp hoặc gián tiếp vào não ...

Hệ thống dopamine mesencephalic (DA) điều chỉnh các phản ứng dễ chịu và thúc đẩy đối với lượng thức ăn và kích thích,^15,16 ảnh hưởng và thay đổi các thành phần hành vi của cân bằng nội môi năng lượng. Hệ thống DA mesencephalic có thể đáp ứng với các kích thích thực phẩm ngay cả khi có các yếu tố bão hòa sau bữa ăn.¹⁷ Khi điều đó xảy ra, quy định về hành vi ăn uống có thể được chuyển từ trạng thái cân bằng nội môi sang trạng thái corticolimbic khoái lạc. Ngoài ra, các cơ chế khác điều chỉnh hành vi ăn uống như căng thẳng, làm tăng tiêu thụ thực phẩm mật độ năng lượng cao,¹⁸ cũng góp phần gây béo phì.¹⁹ Bài báo hiện tại thảo luận về vai trò của con đường DA có thể đóng vai trò gây béo phì.

ĐẠI DIỆN ĂN UỐNG

Các nghiên cứu hành vi cho thấy sự tương đồng giữa một số mô hình ăn quá mức và các hành vi thái quá khác như uống quá nhiều rượu và cờ bạc bắt buộc. Những hành vi này kích hoạt mạch não liên quan đến phần thưởng, động lực, ra quyết định, học tập và trí nhớ. Một số thành phần trong thực phẩm có thể ăn được (ví dụ, đường, dầu ngô) có thể là đối tượng của việc tiêu thụ bắt buộc, chúng ta hạn chế lạm dụng và có thể dẫn đến một dạng mất kiểm soát tự nhiên khi ăn, giống như những gì được quan sát thấy khi nghiện.^20,21 Thật vậy, việc ăn đường gây ra sự giải phóng não của opioids và DA, là những chất dẫn truyền thần kinh truyền thống có liên quan đến tác dụng bổ ích của thuốc lạm dụng. Trong một số điều kiện nhất định (ví dụ, không liên tục, lượng đường quá mức), chuột có thể hiển thị những thay đổi về hành vi và hóa học thần kinh giống như những gì được quan sát thấy trong các mô hình động vật phụ thuộc vào thuốc.²² Từ góc độ tiến hóa, động vật sẽ được hưởng lợi từ một cơ chế thần kinh (mạch) hỗ trợ khả năng của động vật để theo đuổi các phần thưởng tự nhiên (thức ăn, nước, tình dục). Các mạch này, tuy nhiên, đôi khi bị rối loạn chức năng dẫn đến các loại rối loạn khác nhau.

Opioid nội sinh được thể hiện trên toàn hệ thống limbic và góp phần xử lý các tín hiệu củng cố, và thực phẩm ngon miệng làm tăng biểu hiện gen opioid nội sinh.²³ Hơn nữa, tiêm chất chủ vận mu-opioid vào nhân accumbens làm tăng lượng thức ăn có thể ăn được.²⁴ Thuốc đối kháng opioid, mặt khác, làm giảm xếp hạng thực phẩm của sự dễ chịu mà không ảnh hưởng đến cơn đói.²⁵ Có khả năng hệ thống opioid có liên quan đến ý thích và phản ứng thích thú với thực phẩm có thể làm tăng lượng thức ăn có thể ăn được như ăn nhiều trong chế độ ăn nhiều chất béo và đường.²⁶

DA là một chất dẫn truyền thần kinh được biết là đóng vai trò chính trong động lực có liên quan đến phần thưởng và dự đoán về phần thưởng. Các dự án hệ thống DA mesocorticolimbic từ vùng não thất đến vùng tụ nhân (NAc), với các đầu vào từ các thành phần khác nhau của hệ thống limbic bao gồm amygdala, hippocampus, hypothalamus, striatum, orbitofrontal NAc DA đã được chứng minh là trung gian cho các hiệu ứng củng cố của phần thưởng tự nhiên (ví dụ, sucrose).²⁷ Con đường DA làm cho thực phẩm tăng cường hơn và cũng có liên quan đến các phản ứng củng cố đối với các loại thuốc lạm dụng (ví dụ như rượu, methamphetamine, cocaine, nữ anh hùng).²⁸ Các chất dẫn truyền thần kinh khác (ví dụ, acetylcholine, GABA và glutamine) điều chỉnh các con đường DA cũng liên quan đến hành vi ăn uống.²⁹

BRAIN DA HỆ THỐNG VÀ ĂN UỐNG

DA điều chỉnh lượng thức ăn thông qua các mạch mesolimbic rõ ràng bằng cách điều chỉnh các quá trình động lực thèm ăn.³⁰ Có những dự báo từ NAc đến vùng dưới đồi trực tiếp điều chỉnh việc cho ăn.³¹ Các dự án DA forebrain khác cũng được tham gia. Con đường DAnergic rất quan trọng cho sự sống còn vì chúng giúp ảnh hưởng đến động lực cơ bản cho việc ăn uống. Hệ thống Brain DA là cần thiết để muốn khuyến khích, đó là một thành phần riêng biệt của động lực và củng cố.³² Đây là một trong những cơ chế củng cố tự nhiên thúc đẩy động vật thực hiện và tìm kiếm một hành vi nhất định. Hệ thống DA mesolimbic làm trung gian cho các cơ chế học tập và củng cố khuyến khích liên quan đến phần thưởng tích cực như thức ăn ngon miệng ở động vật đói.³²

Dẫn truyền thần kinh DAergic được trung gian bởi các phân nhóm thụ thể riêng biệt 5, được phân loại thành các lớp thụ thể chính của 2 được gọi là D1 giống như (D1 và D5) và giống như D2 (D2, D3 Vị trí và chức năng của các phân nhóm thụ thể được liệt kê trong Bảng 1. Trong trường hợp tự quản lý thuốc, việc kích hoạt các thụ thể giống D2 đã được chứng minh là làm trung gian cho việc khuyến khích tìm kiếm sự củng cố cocaine hơn nữa ở động vật. Ngược lại, các thụ thể giống như D1 làm trung gian cho việc giảm ổ đĩa để tìm kiếm sự củng cố thêm cocaine.³³ Cả hai thụ thể giống D1- và D2 đều hoạt động hiệp đồng khi điều chỉnh hành vi cho ăn. Tuy nhiên, sự liên quan chính xác của các phân nhóm thụ thể DA trong hành vi ăn uống trung gian vẫn chưa rõ ràng. Các thụ thể giống DA D1 đóng một vai trò trong động lực làm việc cho việc học tập liên quan đến phần thưởng và dịch phần thưởng mới thành hành động.^34,35 Không có nghiên cứu hình ảnh ở người đã đánh giá sự liên quan của các thụ thể D1 về hành vi ăn uống. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy rằng việc truyền chất đối kháng thụ thể DA D1 trong vỏ NAc làm suy yếu việc học tập liên kết (nghĩa là vị giác) và làm giảm tác dụng bổ ích của thức ăn ngon miệng.³⁶ Chất chủ vận thụ thể D1 chọn lọc có thể tăng cường sự ưa thích của thực phẩm có khả năng sờ thấy cao hơn chế độ ăn duy trì thường xuyên.³⁷ Vai trò của thụ thể DA D5 đối với hành vi ăn uống không được thiết lập do thiếu phối tử chọn lọc có thể phân biệt giữa thụ thể D1 và D5.

BẢNG 1

Vị trí và chức năng của các phân nhóm Receptor Dopamine (DA)

Các thụ thể D2 có liên quan đến việc cho ăn và các hành vi gây nghiện trong các nghiên cứu trên động vật và người. Các thụ thể D2 đóng một vai trò trong việc tìm kiếm phần thưởng, dự đoán, kỳ vọng và động lực.³⁰ Tìm kiếm thực phẩm được bắt đầu bởi đói; tuy nhiên, đó là tín hiệu dự đoán thức ăn kích hoạt và thúc đẩy động vật. Nhiều nghiên cứu trên động vật được đánh giá bằng cách sử dụng chất đối kháng thụ thể D2 / D3 hỗn hợp hoặc chất chủ vận.³⁸ Chất đối kháng thụ thể D2 ngăn chặn các hành vi tìm kiếm thức ăn phụ thuộc vào sự liên kết lịch sử (củng cố) giữa các tín hiệu và phần thưởng mà họ dự đoán cũng như các loại thực phẩm họ thích.³⁹ Khi thức ăn không còn mồi và thưởng cho động vật, chất chủ vận D2 có thể được sử dụng để khôi phục hành vi nhìn thấy phần thưởng bị dập tắt.⁴⁰ Các nghiên cứu hình ảnh của con người về hành vi ăn uống chủ yếu sử dụng các nghiên cứu chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) với [¹¹C] raclopride, một radioligand thụ thể DA D2 / D3 có thể đảo ngược, liên kết tại các thụ thể D2 và D3 có ái lực tương tự. Một nghiên cứu về PET ở người với [¹¹C] raclopride đo lượng phát hành DA trong giai đoạn sau khi tiêu thụ một loại thực phẩm yêu thích cho thấy lượng phát hành DA có tương quan với xếp hạng độ dễ chịu của bữa ăn.⁴¹ Thiếu hụt thực phẩm làm tăng tác dụng bổ ích của thực phẩm.⁴² Trong thời gian nhịn ăn, vai trò của DA không phải là chọn lọc đối với thực phẩm, mà là báo hiệu sự kiên nhẫn cho một loạt các phần thưởng và tín hiệu sinh học tiềm năng dự đoán phần thưởng.⁴³ Thiếu hụt thực phẩm mãn tính cũng làm tăng tác dụng bổ ích của hầu hết các loại thuốc gây nghiện.⁴⁴ The striatum, OFC và amygdala, là những vùng não nhận được các phép chiếu DA được kích hoạt trong quá trình mong đợi thực phẩm.⁴⁵ Trên thực tế, sử dụng PET và [¹¹C] raclopride để đánh giá sự thay đổi của DA ngoại bào trong thể vân để đáp ứng với các tín hiệu thức ăn (trình bày thức ăn có thể ăn được) ở các đối tượng thiếu thức ăn, chúng tôi đã cho thấy sự gia tăng đáng kể của DA ngoại bào ở vây lưng nhưng không phải ở vây bụng được đặt).⁴⁶ Sự gia tăng DA có tương quan đáng kể với sự gia tăng trong các báo cáo về đói và mong muốn thực phẩm. Những kết quả này cung cấp bằng chứng về phản ứng có điều kiện trong vây lưng. Sự tham gia của DA vào vây lưng dường như rất quan trọng để tạo động lực cần thiết để tiêu thụ thực phẩm cần thiết cho sự sống còn.^47,48 Nó khác với việc kích hoạt trong NAc, có thể liên quan nhiều hơn đến động lực liên quan đến sự ngon miệng của thực phẩm.^30,49

Nó đã được yêu cầu rằng các thụ thể D3 có thể liên quan đến sự phụ thuộc và nghiện thuốc.⁵⁰ Gần đây, một số chất đối kháng thụ thể D3 chọn lọc đã được phát triển. Các chất đối kháng này có tính chọn lọc cao hơn đối với thụ thể D3 so với các thụ thể DA khác.⁵⁰ Quản lý một chất đối kháng thụ thể D3 chọn lọc đã ngăn chặn sự tái phát do nicotine đối với hành vi tìm kiếm nicotine.⁵¹ Nó cũng làm suy giảm hành vi tìm kiếm sucrose gây ra bởi sự giới thiệu lại liên quan đến sucrose ở loài gặm nhấm.⁵² Chúng tôi cũng đã chỉ ra rằng chất đối kháng thụ thể D3 làm giảm lượng thức ăn ở chuột.⁵³ Một số phóng xạ PET thụ thể D3 chọn lọc đã được phát triển^54–56 nhưng không có kiến ​​thức nào của chúng tôi đã được sử dụng để điều tra hành vi ăn uống và béo phì ở người. Các thụ thể D4 chủ yếu nằm ở các vùng vỏ não trong cả tế bào hình chóp và tế bào GABAergic,⁵⁷ trong tế bào thần kinh ngoại vi và ở vùng dưới đồi.⁵⁸ Nó được cho là hoạt động như một thụ thể postynaptic ức chế kiểm soát các tế bào thần kinh của vỏ não trước và vân.⁵⁹ Những thụ thể này có thể đóng một vai trò ảnh hưởng đến cảm giác no.⁶⁰

DOPAMINE VÀ KINH NGHIỆM CẢM ỨNG THỰC PHẨM

Chế biến cảm giác của thực phẩm và tín hiệu liên quan đến thực phẩm đóng một vai trò quan trọng trong động lực cho thực phẩm và nó đặc biệt quan trọng trong việc lựa chọn một chế độ ăn uống đa dạng. Đầu vào cảm giác của vị giác, thị giác, khứu giác, nhiệt độ và kết cấu trước tiên được gửi đến các vỏ giác quan chính (ví dụ, insula, vỏ thị giác chính, pyriform, vỏ não somatosensory chính) và sau đó đến OFC và amygdala.⁶¹ Giá trị thưởng của thực phẩm có liên quan chặt chẽ với nhận thức cảm tính của thực phẩm. Mối quan hệ của DA trong các vùng não này trong nhận thức cảm giác về thực phẩm sẽ được thảo luận.

Vỏ não có liên quan đến cảm giác đánh chặn của cơ thể và trong nhận thức cảm xúc.⁶² Nghiên cứu hình ảnh của chúng tôi trong đó chúng tôi đã sử dụng mở rộng bóng để bắt chước tình trạng đau dạ dày xảy ra trong quá trình ăn thức ăn bình thường cho thấy sự kích hoạt của lớp màng sau, cho thấy vai trò của nó trong nhận thức về trạng thái cơ thể.⁶³ Thật vậy, ở những người hút thuốc, thiệt hại cho insula phá vỡ sự thôi thúc sinh lý của họ để hút thuốc.⁶⁴ Insula là khu vực ham muốn chính, tham gia vào nhiều khía cạnh của hành vi ăn uống như hương vị. DA đóng một vai trò quan trọng trong việc nếm thử các loại thực phẩm ngon miệng, được trung gian thông qua insula.⁶⁵ Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng nếm sucrose làm tăng giải phóng DA trong NAc.⁶⁶ Các tổn thương ở vùng não thất giảm tiêu thụ dung dịch sucrose ưa thích.⁶⁷ Các nghiên cứu hình ảnh của con người đã chỉ ra rằng việc nếm thử các loại thực phẩm có thể ăn được đã kích hoạt vùng xương sống và vùng giữa.^68,69 Tuy nhiên, bộ não con người có thể phân biệt hàm lượng calo trong dung dịch ngọt một cách vô thức. Ví dụ, khi phụ nữ cân nặng bình thường nếm thử chất làm ngọt bằng calo (sucrose), cả hai khu vực trung gian insula và DAnergic đã được kích hoạt, trong khi đó, khi họ nếm thử chất ngọt không có calo (sucralose), họ chỉ kích hoạt insula.⁶⁹ Đối tượng béo phì có kích hoạt lớn hơn trong insula so với kiểm soát bình thường khi nếm một bữa ăn lỏng bao gồm đường và chất béo.⁶⁸ Ngược lại, các đối tượng đã hồi phục từ chứng chán ăn cho thấy ít kích hoạt ở vùng bên trong khi nếm sucrose và không có cảm giác dễ chịu với kích hoạt nội tâm như quan sát trong các điều khiển thông thường.⁷⁰ Có khả năng sự điều hòa của insula đáp ứng với vị giác có thể liên quan đến rối loạn trong điều chỉnh sự thèm ăn.

Có tài liệu giới hạn đề cập đến vai trò của vỏ não somatosensory chính trong lượng thức ăn và béo phì. Kích hoạt vỏ não somatosensory đã được báo cáo trong một nghiên cứu hình ảnh của phụ nữ cân nặng bình thường trong quá trình xem hình ảnh của thực phẩm ít calo.⁷¹ Sử dụng PET và [¹⁸F] fluoro-deoxyglucose (FDG) để đo chuyển hóa glucose não khu vực (đánh dấu chức năng não), chúng tôi đã chỉ ra rằng các đối tượng béo phì bệnh hoạn có tỷ lệ chuyển hóa cơ bản bình thường ở vỏ não somatosensory (Sung. 2).⁷² Có bằng chứng cho thấy vỏ não somatosensory ảnh hưởng đến hoạt động DA não^73,74 bao gồm cả việc điều chỉnh giải phóng DA xuất hiện do amphetamine.⁷⁵ DA cũng điều chỉnh vỏ não somatosensory trong não người.⁷⁶ Hơn nữa, gần đây chúng tôi đã cho thấy mối liên quan giữa sự sẵn có của thụ thể D2 và chuyển hóa glucose ở vỏ não của các đối tượng béo phì.⁷⁷ Kể từ khi kích thích DA báo hiệu sự mặn mà và tạo điều kiện⁷⁸ Việc điều chế vỏ não của somatosensory đối với các kích thích thực phẩm có thể tăng cường khả năng chịu đựng của chúng, có khả năng đóng vai trò trong việc hình thành các mối liên hệ có điều kiện giữa thực phẩm và tín hiệu môi trường liên quan đến thực phẩm.

HÌNH HÌNH

Kết quả bản đồ tham số thống kê được mã hóa màu (SPM) được hiển thị trong mặt phẳng vành với sơ đồ xếp chồng của homunculus somatosensory với hình ảnh SPM ba chiều tương ứng (3D) cho thấy các khu vực có sự trao đổi chất cao hơn ở người béo phì ...

OFC, một phần được điều chỉnh bởi hoạt động DA, là một khu vực não quan trọng để kiểm soát các hành vi và quy kết sự mặn mà bao gồm cả giá trị của thực phẩm.^79,80 Như vậy, nó xác định sự dễ chịu và ngon miệng của thực phẩm như là một chức năng của bối cảnh của nó. Sử dụng PET và FDG ở những người có cân nặng bình thường, chúng tôi đã chỉ ra rằng việc tiếp xúc với các tín hiệu thực phẩm (giống như mô hình mà chúng tôi đã làm cho rằng các dấu hiệu làm tăng DA ở vây lưng) làm tăng sự trao đổi chất ở OFC và sự gia tăng này có liên quan đến cảm giác đói và mong muốn về thức ăn.⁸¹ Việc kích hoạt OFC được tăng cường bằng cách kích thích thực phẩm có khả năng phản ánh các tác động DAergic ở hạ lưu và có khả năng tham gia vào sự tham gia của DA trong nỗ lực tiêu thụ thực phẩm. OFC tham gia vào các hiệp hội và điều hòa kích thích học tập.^82,83 Nó cũng tham gia vào tín hiệu điều kiện gợi ra cho ăn.⁸⁴ Do đó, hoạt hóa thứ cấp của nó đối với kích thích DA do thực phẩm có thể dẫn đến một động lực mạnh mẽ để tiêu thụ thực phẩm. Rối loạn chức năng của OFC có liên quan đến các hành vi cưỡng chế bao gồm ăn quá nhiều.⁸⁵ Điều này có liên quan vì các phản ứng có điều kiện do thực phẩm gây ra có thể góp phần vào việc ăn quá nhiều bất kể tín hiệu đói.⁸⁶

Amygdala là một vùng não khác liên quan đến hành vi ăn uống. Cụ thể hơn, có bằng chứng cho thấy nó có liên quan đến việc học và nhận biết ý nghĩa sinh học của các vật thể trong quá trình mua sắm thực phẩm.⁸⁷ Nồng độ DA ngoại bào trong amygdala đã tăng lên trong một nghiên cứu tiền lâm sàng về lượng thức ăn sau một thời gian nhịn ăn ngắn.⁸⁸ Các nghiên cứu về thần kinh chức năng sử dụng PET và hình ảnh cộng hưởng từ chức năng (fMRI) đã cho thấy sự kích hoạt của amygdala với các kích thích, mùi vị và mùi liên quan đến thực phẩm.^89–91 Amygdala cũng liên quan đến thành phần cảm xúc của lượng thức ăn. Kích hoạt amygdala gây căng thẳng có thể được làm ẩm bằng cách ăn thức ăn đậm đặc năng lượng.¹⁸ Amygdala nhận được tín hiệu tiêm truyền từ các cơ quan nội tạng. Trong một nghiên cứu trong đó chúng tôi đã đánh giá với fMRI phản ứng kích hoạt não đối với chứng khó tiêu, chúng tôi đã cho thấy mối liên hệ giữa kích hoạt trong amygdala và cảm giác đầy chủ quan.⁶³ Chúng tôi cũng phát hiện ra rằng những đối tượng có chỉ số khối cơ thể (BMI) cao hơn có ít sự kích hoạt trong amygdala khi bị rối loạn dạ dày. Có khả năng nhận thức được trung gian bởi amygdala có thể ảnh hưởng đến nội dung và khối lượng thực phẩm tiêu thụ trong một bữa ăn nhất định.

TƯƠNG TÁC GIỮA CÁC TÍN HIỆU KIM LOẠI HOÀN HẢO VÀ HỆ THỐNG DA

Nhiều tín hiệu trao đổi chất ngoại vi tương tác trực tiếp hoặc gián tiếp với con đường DA. Thực phẩm có vị giác cao có thể ghi đè lên các cơ chế cân bằng nội môi thông qua hành động trên con đường DA não và dẫn đến ăn quá nhiều và béo phì.¹⁷ Carbohydrate đơn giản như đường là một nguồn dinh dưỡng chính và đóng góp vào khoảng một phần tư của tổng năng lượng. Các nghiên cứu trên động vật đã chứng minh rằng glucose điều chỉnh hoạt động của tế bào thần kinh DA ở vùng não bụng và trực tràng dưới màng cứng. Các tế bào thần kinh trung gian DA cũng tương tác với insulin, leptin và ghrelin.^11,92,93 Ghrelin kích hoạt tế bào thần kinh DA; trong khi đó leptin và insulin ức chế chúng (Hình. 1B). Hạn chế thực phẩm làm tăng ghrelin tuần hoàn được giải phóng từ dạ dày và kích hoạt hệ thống mesolimbic làm tăng giải phóng DA trong NAc.⁹³ Một nghiên cứu của fMRI cho thấy việc truyền ghrelin vào các đối tượng khỏe mạnh đã tăng cường kích hoạt các tín hiệu thức ăn ở các vùng não liên quan đến phản ứng kích thích và khuyến khích.⁹⁴ Insulin kích thích chuyển hóa glucose trực tiếp, hoạt động như một chất dẫn truyền thần kinh hoặc kích thích sự hấp thu glucose của tế bào thần kinh một cách gián tiếp. Có bằng chứng cho thấy insulin não đóng vai trò trong hành vi cho ăn, xử lý cảm giác và chức năng nhận thức.^95–97 Động vật trong phòng thí nghiệm với sự gián đoạn các thụ thể insulin não cho thấy việc tăng cường cho ăn.⁹⁸ Một nghiên cứu gần đây của con người sử dụng PET-FDG đã chỉ ra rằng tình trạng kháng insulin não cùng tồn tại ở những đối tượng bị kháng insulin ngoại biên, đặc biệt là ở vùng thượng thận và vùng dưới lưỡi (vùng liên quan đến sự thèm ăn và phần thưởng).⁹⁹ Kháng insulin ở những vùng não này ở những đối tượng bị kháng insulin có thể cần mức insulin cao hơn nhiều để trải nghiệm phần thưởng và cảm giác tránh thai khi ăn. Leptin cũng đóng một vai trò trong việc điều chỉnh hành vi ăn uống một phần thông qua việc điều chỉnh con đường DA (nhưng cũng là hệ thống cannabinoid). Một nghiên cứu của fMRI cho thấy leptin có thể làm giảm phần thưởng thực phẩm và tăng cường phản ứng với các tín hiệu no được tạo ra trong quá trình tiêu thụ thực phẩm thông qua điều chế hoạt động của tế bào thần kinh ở vùng thượng thận ở những người thiếu leptin.¹⁰⁰ Do đó, insulin và leptin có thể hoạt động bổ sung để sửa đổi con đường DA và thay đổi hành vi ăn uống. Leptin và kháng insulin trong con đường DA làm cho lượng thức ăn trở thành một phần thưởng mạnh mẽ hơn và thúc đẩy lượng thức ăn ngon miệng.¹⁰¹

MANG DA VÀ ĐỐI TƯỢNG

Sự liên quan của DA trong việc ăn quá nhiều và béo phì cũng đã được báo cáo trong các mô hình gặm nhấm của bệnh béo phì.^102–105 Điều trị bằng chất chủ vận DA ở động vật gặm nhấm gây ra giảm cân, có lẽ thông qua kích hoạt thụ thể giống DA D2- và DA D1.¹⁰⁶ Con người, được điều trị mãn tính bằng thuốc chống loạn thần (thuốc đối kháng D2R) có nguy cơ tăng cân và béo phì cao hơn, qua trung gian là do phong tỏa D2R.³⁰ Quản lý chất chủ vận DA ở chuột béo phì bình thường hóa hyperphagia của họ.¹⁰⁵ Nghiên cứu PET của chúng tôi với [¹¹C] raclopride đã ghi nhận sự giảm khả năng thụ thể D2 / D3 trong các đối tượng béo phì.¹⁰⁷ Chỉ số BMI của các đối tượng béo phì là giữa 42 và 60 (trọng lượng cơ thể: 274 trừ 416 lb) và trọng lượng cơ thể của họ vẫn ổn định trước khi nghiên cứu. Quá trình quét được thực hiện sau khi các đối tượng nhịn ăn trong 17 lối 19 và trong điều kiện nghỉ ngơi (không kích thích, mở mắt, tiếp xúc với tiếng ồn tối thiểu). Trong các đối tượng béo phì nhưng không kiểm soát, sự sẵn có của thụ thể D2 / D3 có liên quan nghịch với BMI (Sung. 3). Để đánh giá xem các thụ thể D2 / D3 thấp trong tình trạng béo phì có phản ánh hậu quả của việc tiêu thụ thực phẩm quá mức so với lỗ hổng trước béo phì hay không, chúng tôi đã đánh giá tác động của việc ăn thực phẩm đối với thụ thể D2 / D3 ở chuột Zucker béo phì) sử dụng autoradiography.¹⁰⁸ Các động vật được đánh giá miễn phí thức ăn trong các tháng 3 và mức độ thụ thể D2 / D3 được đánh giá ở 4 tháng tuổi. Kết quả cho thấy chuột béo phì (fa / fa) của Zucker có mức độ thụ thể D2 / D3 thấp hơn so với chuột nạc (Fa / Fa hoặc Fa / fa) và việc hạn chế thức ăn làm tăng thụ thể D2 / D3 ở cả nạc và chuột béo phì D2 / D3 thấp phản ánh một phần hậu quả của việc tiêu thụ quá mức thực phẩm. Tương tự như nghiên cứu ở người, chúng tôi cũng tìm thấy mối tương quan nghịch đảo giữa mức độ thụ thể D2 / D3 và trọng lượng cơ thể ở những con chuột béo phì này. Mối quan hệ giữa chỉ số BMI và mức độ vận chuyển DA não (DAT) cũng đã được nghiên cứu. Các nghiên cứu động vật gặm nhấm đã chứng minh sự giảm đáng kể về mật độ của ĐẠT trong nhóm chuột béo phì.^104,109 Ở người, một nghiên cứu gần đây sử dụng chụp cắt lớp phát xạ đơn photon và [^99mTc] TRODAT-1 để nghiên cứu người châu Á 50 (BMI: 18.7 bằng 30.6) trong trạng thái nghỉ ngơi cho thấy BMI có liên quan nghịch với khả năng sẵn có của ĐẠT.¹¹⁰ Những nghiên cứu này cho thấy sự liên quan của một hệ thống DA được đánh giá thấp trong việc tăng cân quá mức. Vì các con đường DA có liên quan đến phần thưởng (dự đoán phần thưởng) và động lực, các nghiên cứu này cho thấy sự thiếu hụt trong con đường DA có thể dẫn đến việc ăn uống bệnh lý như một phương tiện để bù đắp cho hệ thống phần thưởng bị đánh giá thấp.

HÌNH HÌNH

Hình ảnh trung bình của nhóm¹¹C] raclopride PET quét các đối tượng béo phì và đối chứng ở cấp độ của hạch nền. Các hình ảnh được chia tỷ lệ theo giá trị tối đa (khối lượng phân phối) thu được trên các đối tượng kiểm soát và được trình bày bằng cách sử dụng ...

KIỂM SOÁT VÀ ĐỐI TƯỢNG

Ngoài các phản ứng khen thưởng khoái lạc, DA cũng đóng một vai trò quan trọng trong kiểm soát ức chế. Sự gián đoạn kiểm soát ức chế có thể góp phần vào các rối loạn hành vi như nghiện. Có một số gen liên quan đến truyền DA đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát và ức chế thuốc.¹¹¹ Ví dụ, đa hình trong gen thụ thể D2 ở những người khỏe mạnh có liên quan đến các biện pháp kiểm soát hành vi ức chế. Các cá nhân có biến thể gen được liên kết với biểu hiện thụ thể D2 thấp hơn có khả năng kiểm soát ức chế thấp hơn so với các cá nhân có biến thể gen liên quan đến biểu hiện thụ thể D2 cao hơn.¹¹² Những phản ứng hành vi này có liên quan đến sự khác biệt trong việc kích hoạt vỏ não và vỏ não trước trán, đó là những vùng não có liên quan đến các thành phần khác nhau của kiểm soát ức chế.¹¹³ Các khu vực trước trán cũng tham gia vào việc ngăn chặn các xu hướng phản ứng hành vi không phù hợp.¹¹⁴ Mối liên quan đáng kể giữa sự sẵn có của D2R và sự trao đổi chất ở các vùng trước trán được quan sát thấy trong các nghiên cứu của chúng tôi về các đối tượng nghiện ma túy (cocaine, methamphetamine và rượu).^115–117 Chúng tôi thấy rằng việc giảm khả năng sẵn có của D2R ở những đối tượng này có liên quan đến việc giảm chuyển hóa ở các vùng vỏ não trước trán,¹¹⁸ có liên quan đến việc điều chỉnh kiểm soát xung lực, tự giám sát và hành vi hướng đến mục tiêu.^119,120 Một quan sát tương tự đã được ghi nhận ở những cá nhân có nguy cơ gia đình nghiện rượu cao.¹²¹ Những hành vi này có thể ảnh hưởng đến khả năng tự điều chỉnh hành vi ăn uống của một cá nhân. Làm việc trước đây với PET bằng [¹¹C] raclopride, [¹¹C] d-threo-methylphenidate (để đo mức độ sẵn có của DAT) và FDG để đánh giá mối liên quan giữa hoạt động DA và chuyển hóa não ở những đối tượng béo phì mắc bệnh (BMI> 40 kg / m²)⁷⁷ phát hiện ra rằng thụ thể D2 / D3 nhưng không phải là ĐẠT có liên quan đến chuyển hóa glucose ở vùng trước trán, orbitofrontal và vỏ não. Các phát hiện cho thấy rằng sự rối loạn điều hòa thụ thể qua trung gian thụ thể D2 / D3 có liên quan đến sự kiểm soát ức chế ở những người béo phì có thể khiến họ không thể kiểm soát lượng thức ăn mặc dù họ đã cố gắng làm như vậy. Điều này khiến chúng tôi xem xét khả năng điều chế thụ thể D2 / D3 thấp về nguy cơ ăn quá nhiều ở những người béo phì cũng có thể được điều khiển bởi sự điều tiết của vỏ não trước trán.

BỘ NHỚ VÀ ĐỐI TƯỢNG

Khả năng tăng cân một phần là do sự thay đổi trong phản ứng của từng cá nhân đối với các yếu tố kích hoạt môi trường như hàm lượng calo trong thực phẩm. Mong muốn mãnh liệt để ăn một loại thực phẩm cụ thể hoặc thèm thực phẩm là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kiểm soát sự thèm ăn. Thèm ăn là một sự thèm ăn năng lượng được học thông qua các tác dụng củng cố của việc ăn một loại thực phẩm cụ thể khi đói.⁷⁹ Đây là một sự kiện phổ biến thường được báo cáo ở mọi lứa tuổi. Tuy nhiên, thèm ăn cũng có thể được gây ra bởi tín hiệu thức ăn và kích thích giác quan bất kể trạng thái no cho thấy điều hòa không phụ thuộc vào nhu cầu trao đổi chất của thức ăn.¹²² Các nghiên cứu hình ảnh não chức năng đã chỉ ra rằng mong muốn ăn một loại thực phẩm cụ thể có liên quan đến việc kích hoạt hải mã, có khả năng phản ánh sự tham gia của nó lưu trữ và lấy lại ký ức cho thực phẩm mong muốn.^123,124 Vùng đồi thị kết nối với các vùng não liên quan đến tín hiệu no và đói bao gồm vùng dưới đồi và vùng dưới đồi. Trong các nghiên cứu của chúng tôi sử dụng kích thích dạ dày và rối loạn dạ dày, chúng tôi đã cho thấy sự kích hoạt của đồi hải mã có lẽ là do sự kích thích xuôi dòng của dây thần kinh phế vị và nhân đơn độc.^63,125 Trong các nghiên cứu này, chúng tôi đã chỉ ra rằng việc kích hoạt đồi hải mã có liên quan đến cảm giác no. Những phát hiện này cho thấy một kết nối chức năng giữa đồi hải mã và các cơ quan ngoại vi như dạ dày trong việc điều chỉnh lượng thức ăn. Hồi hải mã cũng điều chỉnh sự mặn mà của các kích thích thông qua quy định giải phóng DA trong NAc¹²⁶ và được tham gia vào động lực khuyến khích.¹²⁷ Nó cũng điều chỉnh hoạt động trong các khu vực trước trán liên quan đến kiểm soát ức chế.¹²⁸ Một nghiên cứu hình ảnh cho thấy nếm một bữa ăn lỏng dẫn đến giảm hoạt động ở vùng đồi thị sau ở những người béo phì và béo phì trước đây nhưng không phải ở những người gầy. Sự tồn tại của phản ứng thần kinh bất thường ở vùng đồi thị ở những người béo phì trước đây có liên quan đến khả năng tái phát của họ. Những phát hiện này cho thấy đồi hải mã trong sinh học thần kinh của bệnh béo phì.¹²⁹ Đối tượng béo phì được báo cáo là thèm các loại thực phẩm giàu năng lượng khiến họ dễ bị tăng cân.¹³⁰

ẢNH HƯỞNG ĐỂ ĐIỀU TRỊ

Vì sự phát triển của béo phì liên quan đến nhiều mạch não (nghĩa là phần thưởng, động lực, học tập, trí nhớ, kiểm soát ức chế),¹⁵ phòng ngừa và điều trị béo phì nên toàn diện và sử dụng phương pháp đa phương thức. Sửa đổi lối sống (nghĩa là giáo dục về dinh dưỡng, tập thể dục nhịp điệu, giảm căng thẳng hiệu quả) nên được bắt đầu từ thời thơ ấu và các biện pháp can thiệp phòng ngừa lý tưởng nên bắt đầu trong thai kỳ. Lượng thức ăn giảm mãn tính đã được báo cáo là có lợi ích sức khỏe, bao gồm điều chỉnh hệ thống DA não. Nghiên cứu gần đây của chúng tôi về chuột Zucker bị hạn chế thực phẩm thường xuyên trong nhiều tháng 3 có mức độ thụ thể D2 / D3 cao hơn so với những con chuột có quyền truy cập thực phẩm không hạn chế. Hạn chế thực phẩm mãn tính cũng có thể làm giảm mất thụ thể D2 / D3 do tuổi tác.¹⁰⁸ Những phát hiện này phù hợp với các nghiên cứu tiền lâm sàng báo cáo rằng hạn chế thực phẩm mãn tính ảnh hưởng đến hành vi, vận động, khen thưởng và làm chậm quá trình lão hóa.^43,131,132 Sửa đổi chế độ ăn uống làm giảm lượng năng lượng vẫn là trung tâm của bất kỳ chiến lược giảm cân. Một nghiên cứu so sánh hiệu quả của các chương trình ăn kiêng phổ biến trên thị trường cho thấy xu hướng sử dụng carbohydrate thấp, chất béo bão hòa thấp, chất béo không bão hòa vừa phải và protein cao là một chiến lược ăn kiêng hiệu quả.^133,134 Tuy nhiên, nhiều người giảm cân ban đầu nhưng bắt đầu tăng cân sau một thời gian giảm cân.¹³⁵ Ngành công nghiệp thực phẩm nên được khuyến khích phát triển các loại thực phẩm có hàm lượng calo thấp hấp dẫn hơn, ngon miệng hơn và giá cả phải chăng để mọi người có thể tuân thủ các chương trình ăn kiêng trong một thời gian dài.¹³⁶ Chiến lược ăn kiêng nhấn mạnh hỗ trợ xã hội và tư vấn dựa trên gia đình cũng rất quan trọng để có một chương trình duy trì cân nặng thành công.¹³⁷

Hoạt động thể chất tăng lên ngay cả với tập thể dục tác động tối thiểu đã được chứng minh là tạo ra sự cải thiện đáng kể về thể lực. Tập thể dục tạo ra một số tín hiệu trao đổi chất, nội tiết tố và tế bào thần kinh đến não. Một mức độ tập thể dục cao có liên quan đến việc giảm tất cả các nguyên nhân gây tử vong ở cả người bình thường và người béo phì. Tập thể dục trên máy chạy bộ làm tăng đáng kể sự giải phóng DA trong chuột.¹³⁸ Động vật trong phòng thí nghiệm đã trải qua đào tạo tập thể dục sức bền (chạy bằng máy chạy bộ, giờ 1 mỗi ngày, ngày 5 mỗi tuần trong tuần 12) làm tăng chuyển hóa DA và mức độ thụ thể DA D2 trong khối.¹³⁹ Các động vật tập thể dục tự nguyện trong chuồng của chúng bằng cách sử dụng một bánh xe chạy trong những ngày 10 cho thấy sự phát triển thần kinh được tăng cường ở vùng hải mã.¹⁴⁰ Tác động của tập thể dục đến chức năng não của con người đã được báo cáo trong một nghiên cứu MRI não so sánh thể tích não trong một nhóm người già khỏe mạnh nhưng ít vận động (60 Thẻ 79 tuổi) sau khi tập luyện aerobic trong vài tháng.¹⁴¹ Sự can thiệp đã cải thiện thể dục nhịp tim của họ. Nó cũng tăng khối lượng não của họ trong cả hai vùng chất xám và trắng. Những người tham gia với hoạt động thể dục nhịp điệu hàng ngày lớn hơn có khối lượng lớn hơn ở vỏ não trước trán thường cho thấy sự suy giảm đáng kể liên quan đến tuổi tác. Những thay đổi này đã không được quan sát thấy ở các đối tượng kiểm soát đã tham gia tập thể dục không kỵ khí (tức là kéo dài, săn chắc). Có khả năng hoạt động thể dục nhịp điệu có lợi cho chức năng và nhận thức DA. Thật vậy, các nghiên cứu ở những người lớn tuổi đã ghi nhận rằng hoạt động thể chất cải thiện chức năng nhận thức.^142–145 Tập thể dục có tác dụng chọn lọc đối với chức năng nhận thức là lớn nhất đối với các quá trình kiểm soát điều hành (tức là lập kế hoạch, trí nhớ làm việc, kiểm soát ức chế), thường giảm theo tuổi tác.¹⁴⁶ Nhiều người béo phì duy trì thành công báo cáo giảm cân dài hạn tích cực tham gia vào các hoạt động thể chất.¹⁴⁷ Tỷ lệ thành công của họ có thể một phần do thực tế là tập thể dục ngăn ngừa giảm tốc độ trao đổi chất, thường đi kèm với giảm cân mãn tính.¹⁴⁸ Một chương trình tập thể dục nhịp điệu được thiết kế tốt có thể điều chỉnh động lực, giảm căng thẳng tâm lý và tăng cường chức năng nhận thức, tất cả đều có thể giúp một cá nhân duy trì kiểm soát cân nặng.¹⁴⁹

Các phương pháp điều trị bằng thuốc, ngoài việc thay đổi lối sống, đang được phát triển để hỗ trợ giảm cân kết hợp với quản lý lối sống để cải thiện việc duy trì giảm cân và giảm hậu quả y tế liên quan đến béo phì. Có một số mục tiêu cho các liệu pháp thuốc. Nhiều phân tử nhỏ và peptide nhắm vào vùng dưới đồi đã được báo cáo để tăng cảm giác no, giảm lượng thức ăn và cân bằng cân bằng nội môi trong các mô hình gặm nhấm.^150,151 Tuy nhiên, một số phân tử này khi được thử nghiệm trên các thử nghiệm lâm sàng không cho thấy giảm cân có ý nghĩa.¹⁵² Peptide YY_3-36 (PYY), một tín hiệu bão hòa có nguồn gốc từ sinh lý đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong việc tăng cảm giác no và giảm lượng thức ăn ở người.¹⁵³ Một nghiên cứu hình ảnh cho thấy truyền PYY điều chỉnh hoạt động thần kinh ở các vùng não corticolimbic, nhận thức và cân bằng nội môi.¹⁷ Trong nghiên cứu này, những người tham gia nhịn ăn được truyền PYY hoặc nước muối trong khi quét 90 phút. Tín hiệu fMRI thay đổi ở vùng dưới đồi và OFC được trích xuất từ ​​dữ liệu chuỗi thời gian được so sánh với lượng calo tiếp theo cho mỗi đối tượng trong PYY và ngày mặn. Vào ngày nhiễm mặn, các đối tượng được nhịn ăn và có nồng độ PYY trong huyết tương thấp hơn, sự thay đổi ở vùng dưới đồi tương quan với lượng calo tiếp theo. Ngược lại, vào ngày PYY có nồng độ PYY trong huyết tương cao bắt chước trạng thái cho ăn, những thay đổi trong OFC dự đoán lượng calo tiêu thụ độc lập với trải nghiệm cảm giác liên quan đến bữa ăn; trong khi thay đổi tín hiệu vùng dưới đồi thì không. Do đó, quy định về hành vi ăn uống có thể dễ dàng chuyển từ trạng thái cân bằng nội môi sang trạng thái corticolimbic khoái lạc. Do đó, chiến lược điều trị béo phì nên bao gồm các tác nhân điều chỉnh trạng thái khoái cảm của lượng thức ăn. Trên thực tế, một số loại thuốc có đặc tính ức chế tái hấp thu DA (ví dụ Bupropion), thuốc đối kháng opioid (nghĩa là Naltrexone) hoặc kết hợp các thuốc khác điều chỉnh hoạt động DA (ví dụ Zonisamide, Topiramate) đã được báo cáo để thúc đẩy giảm cân ở người béo phì đối tượng.^154–156 Hiệu quả của các loại thuốc này trong việc duy trì cân nặng lâu dài cần đánh giá thêm.

KẾT LUẬN

Béo phì phản ánh sự mất cân bằng giữa năng lượng và chi tiêu được trung gian bởi sự tương tác của cân bằng nội môi năng lượng và hành vi ăn uống khoái lạc. DA đóng một vai trò quan trọng trong các mạch (tức là động lực, khen thưởng, học tập, kiểm soát ức chế) điều chỉnh hành vi ăn uống bất thường. Các nghiên cứu hình ảnh não cho thấy những người béo phì có mức độ thụ thể D2 / D3 thấp hơn đáng kể, khiến họ ít nhạy cảm hơn với các kích thích thưởng, do đó sẽ khiến họ dễ bị tổn thương hơn khi ăn vào như một biện pháp tạm thời bù đắp sự thiếu hụt này. Mức độ thụ thể D2 / D3 giảm cũng có liên quan đến giảm chuyển hóa ở các vùng não liên quan đến kiểm soát ức chế và chế biến thực phẩm ngon miệng. Điều này có thể thể hiện sự bất lực trong việc kiểm soát lượng thức ăn ở những người béo phì trong khi phải đối mặt với tình trạng mặn mà như tiếp xúc với thực phẩm có vị giác cao. Kết quả từ những nghiên cứu này có ý nghĩa đối với việc điều trị béo phì vì họ cho rằng các chiến lược nhằm cải thiện chức năng DA não có thể có lợi trong điều trị và phòng ngừa béo phì.

Lời cảm ơn

dự án