Chăm sóc bệnh tiểu đường. 2013 tháng 2; 36 (2): 394 tầm 402.
Xuất bản trực tuyến 2013 tháng 1 17. doi: 10.2337 / dc12-1112
PMCID: PMC3554293
Liên kết với mức độ insulin
Ania M. Jastreboff, BÁC SĨ Y KHOA, TIẾN SĨ,1,2 Rajita Sinha, BẰNG TIẾN SĨ,3,4,5 Cheryl Lacadie, BS6 Dana M. Nhỏ, BẰNG TIẾN SĨ,3,7 Robert S. Sherwin, MD,1 và Marc N. Potenza, BÁC SĨ Y KHOA, TIẾN SĨ3,4,5
Tóm tắt
MỤC TIÊU
Béo phì có liên quan đến sự thay đổi ở vùng não của corticolimbic liên quan đến động lực và phần thưởng thực phẩm. Căng thẳng và sự hiện diện của tín hiệu thức ăn mỗi người có thể thúc đẩy việc ăn uống và tham gia vào hoạt động thần kinh tuần hoàn corticolimibic. Người ta không biết làm thế nào các yếu tố này tương tác để ảnh hưởng đến phản ứng của não và liệu các tương tác này có bị ảnh hưởng bởi béo phì, mức độ insulin và độ nhạy insulin. Chúng tôi đã đưa ra giả thuyết rằng những người béo phì sẽ cho thấy phản ứng lớn hơn trong tuần hoàn thần kinh corticolimbic sau khi tiếp xúc với căng thẳng và tín hiệu thức ăn và kích hoạt não sẽ tương quan với cảm giác thèm ăn chủ quan, nồng độ insulin và HOMA-IR.
THIẾT KẾ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nồng độ insulin lúc đói được đánh giá ở những người béo phì và người gầy, những người phải đối mặt với căng thẳng cá nhân và tín hiệu thực phẩm yêu thích trong MRI chức năng.
KẾT QUẢ
Những người béo phì, nhưng không gầy, các cá nhân biểu hiện tăng kích hoạt ở các vùng tiền đình, nội tạng và vùng dưới đồi trong khi tiếp xúc với thực phẩm yêu thích và tín hiệu căng thẳng. Ở những người béo phì nhưng không gầy, thèm ăn, insulin và nồng độ HOMA-IR có mối tương quan tích cực với hoạt động thần kinh ở vùng não corticolimbic trong giai đoạn não yêu thích và căng thẳng. Mối quan hệ giữa tình trạng kháng insulin và cảm giác thèm ăn ở những người béo phì được điều hòa bởi hoạt động ở các vùng thưởng động lực bao gồm cả vân, insula và đồi thị.
KẾT LUẬN
Những phát hiện này chứng minh rằng những người béo phì, nhưng không gầy, các cá nhân biểu hiện tăng kích hoạt corticolimbic trong phản ứng với thức ăn ưa thích và căng thẳng và những phản ứng não này làm trung gian cho mối quan hệ giữa HOMA-IR và thèm ăn. Cải thiện độ nhạy insulin và lần lượt giảm phản ứng corticolimbic-tiền sản đối với tín hiệu thức ăn và căng thẳng có thể làm giảm cảm giác thèm ăn và ảnh hưởng đến hành vi ăn uống trong béo phì.
Béo phì là một vấn đề sức khỏe cộng đồng toàn cầu có xu hướng hơn so với 500 triệu người trên toàn thế giới (1) đến các tình trạng y tế mãn tính như bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh tim mạch (2). Vai trò của hệ thống thần kinh trung ương đối với bệnh béo phì hiện đang được khám phá với sự trợ giúp của các kỹ thuật thần kinh tinh vi cho phép điều tra chức năng não của con người (3,4). Tín hiệu thực phẩm và căng thẳng, hai yếu tố môi trường ảnh hưởng đến hành vi ăn uống (5,6), gợi ra những hành vi khác nhau (5,7–11) và phản ứng thần kinh (12–16) ở người béo phì so với người gầy. Những thay đổi thần kinh này bao gồm nhưng không giới hạn ở phần trước (17), một cấu trúc có liên quan đến xử lý động lực khen thưởng và phản ứng căng thẳng (17) và insula, liên quan đến nhận thức và tích hợp các cảm giác, chẳng hạn như hương vị (18), trong cơ thể (19) để đáp ứng với tín hiệu thức ăn (13,15,20) và các sự kiện căng thẳng (12). Nó đã được đề xuất rằng sự khác biệt trong các khu vực thần kinh ở những người béo phì (17) có thể được liên kết với sự thèm ăn cao hơn (21) và hành vi ăn uống không điều độ (22), có lẽ ảnh hưởng đến sự lựa chọn và tiêu thụ thực phẩm (13,20,23). Do đó, các biện pháp can thiệp béo phì mới có thể được tạo điều kiện bằng cách hiểu rõ hơn về mức độ các yếu tố khác liên quan đến béo phì (ví dụ, các yếu tố nội tiết tố và chuyển hóa) có thể liên quan đến các cơ chế thần kinh gây ra căng thẳng và phản ứng cue thực phẩm và cách những khác biệt này có thể ảnh hưởng đến thực phẩm- tìm kiếm động lực, chẳng hạn như thèm ăn.
Tín hiệu nội tiết tố và các yếu tố trao đổi chất điều hòa cân bằng nội môi năng lượng thông qua các hành động ngoại vi và trung tâm (24). Trong tình trạng béo phì, sự thay đổi nồng độ insulin và độ nhạy insulin thường xuyên xảy ra (25) và có thể duy trì sinh lý và hành vi không lành mạnh (26). Nó đã được đề xuất rằng kháng insulin trung tâm có thể là một yếu tố quan trọng góp phần thay đổi động lực cho thực phẩm và thay đổi trong con đường khen thưởng động lực (27). Thật vậy, các thụ thể insulin được thể hiện ở các vùng cân bằng nội môi não, chẳng hạn như vùng dưới đồi (28), cũng như các vùng thưởng động lực liên quan đến các hành vi liên quan đến thực phẩm bao gồm vùng não bụng (VTA) và provia nigra (SN) (SN) (29), hai cấu trúc chuyển tín hiệu qua các tế bào thần kinh dopaminergic đến các vùng não vỏ não, limbic và não (30). Quan điểm này được hỗ trợ thêm bởi các nghiên cứu ở cả loài gặm nhấm và con người. Chuột bị loại trừ thụ thể insulin đặc hiệu thần kinh phát triển tăng insulin máu và kháng insulin kết hợp với béo phì do chế độ ăn kiêng (31). Ở người, sức mạnh kết nối mạng trạng thái nghỉ trong vỏ não và vỏ não (OFC) đã được báo cáo có tương quan tích cực với mức độ insulin nhanh và tiêu cực với độ nhạy insulin (32), và khả năng của insulin để tăng sự hấp thu glucose ở vùng bụng và vỏ não trước trán được quan sát là bị giảm ở những người kháng insulin (27). Ngoài ra, để phản ứng với hình ảnh thực phẩm, những người béo phì mắc bệnh tiểu đường loại 2 biểu hiện tăng kích hoạt ở vùng tủy, OFC và striatum so với những người không mắc bệnh tiểu đường loại 2 (23). Mối tương quan cũng đã được ghi nhận giữa tuân thủ chế độ ăn uống và các biện pháp hiệu quả và kích hoạt trong insula và OFC và giữa ăn uống và kích hoạt cảm xúc trong amygdala, caudate, putamen và hạt nhân accumbens (23).
Tuy nhiên, người ta không biết liệu sự khác biệt về nồng độ insulin và độ nhạy insulin có ảnh hưởng đến phản ứng của não người cụ thể khi tiếp xúc với các kích thích thường gặp như tín hiệu thực phẩm và các sự kiện căng thẳng hay không và liệu các phản ứng thần kinh đó có ảnh hưởng đến cảm giác thèm ăn có thể gây ra hành vi ăn uống hay không. Chúng tôi đã đưa ra giả thuyết rằng những người béo phì, nhưng không gầy, các cá nhân sẽ thể hiện các phản ứng thần kinh gia tăng trong các mạch thần kinh thưởng động lực bao gồm các quá trình tích hợp cảm giác và soma (vỏ não), trí nhớ cảm xúc (limbic) và động lực (thưởng) tiếp xúc với đồ ăn ưa thích, căng thẳng và thư giãn trung tính; những phản ứng thần kinh này sẽ tương quan với sự thèm ăn cũng như nồng độ insulin và tình trạng kháng insulin (được đánh giá theo đánh giá mô hình cân bằng nội môi về tình trạng kháng insulin [HOMA-IR]); và rằng mối quan hệ giữa kháng insulin và thèm ăn sẽ được điều hòa bởi các kích hoạt não khu vực.
THIẾT KẾ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đàn ông và phụ nữ, trong độ tuổi 19 và 50, với BMI ≥30.0 kg / m2 (nhóm béo phì) hoặc 18.5 lên 24.9 kg / m2 (nhóm gầy), những người khỏe mạnh được tuyển dụng thông qua quảng cáo địa phương. Tiêu chí loại trừ bao gồm tình trạng bệnh mãn tính, rối loạn tâm thần (tiêu chí DSM-IV), chấn thương hoặc bệnh thần kinh, dùng bất kỳ loại thuốc theo đơn nào, IQ <90, thừa cân (25.0 ≤ BMI ≤ 29.9 kg / m2), không có khả năng đọc và viết bằng tiếng Anh, mang thai và sợ bị giam cầm hoặc kim loại trong cơ thể không tương thích với hình ảnh cộng hưởng từ (MRI). Nghiên cứu đã được phê duyệt bởi Ủy ban điều tra con người Yale. Tất cả các đối tượng cung cấp đã ký đồng ý thông báo.
Đánh giá sinh hóa
Vào một ngày đánh giá trước phiên MRI (fMRI) chức năng, các mẫu máu để đo nồng độ insulin và glucose huyết tương lúc đói được lấy tại 8: 15 sáng và được lưu trữ ở −80 ° C. Glucose (glucose huyết tương lúc đói [FPG]) được đo bằng thuốc thử glucose Khoa học Delta (Henry Schein) và insulin bằng cách sử dụng xét nghiệm miễn dịch phóng xạ kháng thể kép (Millipore [trước đây là Linco]). Mỗi mẫu được xử lý trùng lặp để xác minh. HOMA-IR được tính như sau: [glucose (mg / dL) × insulin (μU / mL)] / 405. Neuroimaging được tiến hành trong vòng 7 ngày thu thập dữ liệu phòng thí nghiệm.
Phát triển kịch bản hình ảnh
Trước phiên fMRI của mỗi cá nhân, các tập lệnh hình ảnh được hướng dẫn cho gợi ý về thực phẩm yêu thích, căng thẳng và điều kiện thư giãn trung tính đã được phát triển bằng các phương pháp đã được thiết lập trước đó (33). Các kịch bản được cá nhân hóa đã được phát triển vì các sự kiện cá nhân kích hoạt phản ứng sinh lý lớn hơn và tạo ra các phản ứng cảm xúc mãnh liệt hơn so với hình ảnh của các tình huống phi cá nhân được tiêu chuẩn hóa (34). (Xem Dữ liệu bổ sung và Bảng bổ trợ 7 ví dụ về thực phẩm được bao gồm trong tín hiệu thực phẩm yêu thích và ví dụ về kịch bản cue thực phẩm yêu thích, cũng như các tài liệu bổ sung trong Jastreboff et al. [12] cho căng thẳng đại diện và kịch bản thư giãn trung tính.)
phiên fMRI
Những người tham gia trình bày để chụp ảnh vào buổi chiều tại 1: 00 pm hoặc 2: 30 pm với các hướng dẫn đã ăn ~ 2 h trước phiên quét để họ không đói quá mức cũng không no. Chúng tôi đánh giá xếp hạng đói chủ quan trước và sau các phiên quét; không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa phương tiện của hai nhóm [t(46) = 1.15, P > 0.1]. Mỗi người tham gia được làm quen trong phòng thử nghiệm với các khía cạnh cụ thể của quy trình nghiên cứu fMRI. Đối tượng được định vị trong máy quét MRI và trải qua fMRI trong một phiên 90 phút. Theo thứ tự cân bằng đối ngẫu ngẫu nhiên, họ được tiếp xúc với tín hiệu món ăn yêu thích được cá nhân hóa của họ, căng thẳng và điều kiện hình ảnh thư giãn trung tính. Sáu thử nghiệm fMRI (hai thử nghiệm cho mỗi điều kiện) được thu thập bằng cách sử dụng thiết kế khối với mỗi thử nghiệm kéo dài 5.5 phút. Mỗi thử nghiệm bao gồm khoảng thời gian cơ bản yên tĩnh 1.5 phút, sau đó là khoảng thời gian hình ảnh 2.5 phút (bao gồm 2 phút để tưởng tượng câu chuyện cụ thể của họ khi nó được phát cho họ từ bản ghi âm đã tạo trước đó và 0.5 phút thời gian hình ảnh yên tĩnh trong đó họ tiếp tục tưởng tượng câu chuyện trong khi nằm im lặng) và thời gian hồi phục yên tĩnh 1 phút.
Xác nhận mô hình hình ảnh hướng dẫn
Để đánh giá phản ứng chủ quan đối với các điều kiện hình ảnh căng thẳng, xếp hạng lo lắng được lấy từ các đối tượng trước và sau mỗi kịch bản hình ảnh. Để đánh giá sự lo lắng, những người tham gia đã được hỏi như trước đây (33) để đánh giá mức độ căng thẳng, lo lắng và / hoặc bồn chồn mà họ cảm thấy khi sử dụng thang đo điểm Likert 10 trước và sau mỗi thử nghiệm fMRI. Trong cả đối tượng béo phì và gầy, xếp hạng lo lắng tăng sau tình trạng căng thẳng [béo phì: F(1.96) = 7.11, P <0.0001; dựa vào: F(1.96) = 6.94, P <0.0001]. Không có sự khác biệt về xếp hạng lo lắng giữa các nhóm tại thời điểm ban đầu [F(1.48) = 0.13, P = 0.72] hoặc sau khi hình ảnh [F(1.48) = 0.23, P = 0.64]. Ngoài ra, xếp hạng độ sống động chủ quan đã đạt được trong đó các đối tượng cho biết mức độ họ có thể hình dung từng câu chuyện riêng lẻ của họ khi ở trong máy quét. Không có sự khác biệt giữa các nhóm về xếp hạng độ sống động của hình ảnh [t(4) = 1.3, P = 0.26].
phân tích dữ liệu thống kê và thu thập fMRI
Các hình ảnh thu được trong Trung tâm nghiên cứu cộng hưởng từ Yale sử dụng hệ thống MRI Trio MRI 3-Tesla được trang bị cuộn đầu hình cầu tiêu chuẩn, sử dụng chuỗi xung phản xạ một mặt phẳng được gọi lại theo độ dốc T2 *. Xem Dữ liệu bổ sung để biết thêm chi tiết về việc mua lại và phân tích fMRI. Đối với thống kê mô tả, sự khác biệt giữa các nhóm trong các biện pháp chủ quan và lâm sàng đã được thử nghiệm bằng cách sử dụng t kiểm tra, chính xác là Fisher và2 xét nghiệm. Chúng tôi đã sử dụng macro SPSS với bootstrap 10,000 để ước tính các mô hình hòa giải (35).
KẾT QUẢ
Nhân khẩu học nhóm và các thông số trao đổi chất lúc đói
Năm mươi tình nguyện viên béo phì và gầy khỏe mạnh được kết hợp riêng dựa trên độ tuổi (trung bình là 26), giới tính (38% nữ), chủng tộc (68% da trắng) và giáo dục (Bảng bổ trợ 1). Nhóm béo phì (N = 25) có trung bình ± SD BMI là 32.6 ± 2.2 kg / m2và nhóm nạc (N = 25) có chỉ số BMI trung bình là 22.9 ± 1.5 kg / m2. Mặc dù không có đối tượng nào được chẩn đoán mắc bệnh tiểu đường, nhưng đối tượng béo phì và gầy khác nhau về khả năng kháng insulin được đánh giá bởi HOMA-IR [nhóm béo phì có nghĩa là 3.8 ± 1.4 và nhóm nạc 2.5 ± 1.0, t(41) = −3.42, P = 0.0013] và nồng độ insulin lúc đói [nhóm béo phì 16.3 ± 5.8 μU / mL và nạc 11.1 ± 3.7 U / mL, t(33.7) = −3.53, P = 0.0012]. Các cấp độ FPG không khác nhau giữa các nhóm [t(41) = −1.34, P = 0.19] (Bảng bổ trợ 1).
Bản đồ não tương phản: Các cá nhân béo phì biểu hiện tăng phản ứng thần kinh ở vùng corticolimbic-tiền sản
Như mong đợi, cả hai nhóm nạc và béo phì đều cho thấy kích hoạt vùng corticolimbic để đáp ứng với điều kiện căng thẳng và thức ăn ưa thích và chỉ kích hoạt vỏ não và thính giác trong điều kiện thư giãn trung tính (P <0.01, lỗi dành cho gia đình [FWE] đã được sửa (Hình bổ sung 1). Trong các bản đồ tương phản về kích hoạt thần kinh của người béo phì so với người gầy, không có sự khác biệt giữa các nhóm trong kích hoạt trung bình để đáp ứng với điều kiện thư giãn trung tính. Do đó, điều kiện thư giãn trung tính được sử dụng như một trạng thái so sánh tích cực trong các tương phản giữa các nhóm như trong các nghiên cứu trước đây (33). Các cá nhân béo phì đã chứng minh tăng kích hoạt thần kinh với các tín hiệu thực phẩm yêu thích, liên quan đến tình trạng thư giãn trung tính, ở putamen, insula, thalamus, hypothalamus, parahippocampus, gyrus trước trán (IFG), và gyps thái dương giữa (MTG) đã không chứng minh sự kích hoạt tăng lên ở những khu vực này (P <0.01, FWE đã sửa) (Sung. 1A). Trong khi tiếp xúc với căng thẳng liên quan đến thư giãn trung tính, một lần nữa những người béo phì nhưng không gầy biểu hiện sự kích hoạt tăng lên trong putamen, insula, IFG và MTG (P <0.01, đã hiệu chỉnh FWE) (Sung. 1B và Bảng bổ trợ 2). Một so sánh giữa các đối tượng béo phì và gầy trong điều kiện cue thực phẩm yêu thích cho thấy sự kích hoạt tương đối của striatum (putamen), insula, amygdala, vỏ não trước bao gồm vùng Broca và vỏ não trước. Trong tình trạng căng thẳng, những người béo phì so với người gầy cho thấy sự kích hoạt lớn hơn ở vùng bên trong, lớp vỏ phía trước cao hơn và lớp vỏ chẩm kém hơn (Hình bổ sung 2).
Bản đồ não tương quan: Kháng insulin tương quan với các phản ứng thần kinh quan sát được ở những người béo phì
Để kiểm tra mức độ kháng insulin ảnh hưởng đến kích hoạt não được quan sát bằng tín hiệu thực phẩm yêu thích và tín hiệu sự kiện căng thẳng, chúng tôi đã sử dụng các phân tích tương quan toàn bộ não, voxel để kiểm tra mối liên quan của HOMA-IR, insulin lúc đói và mức độ FPG với sự thay đổi của từng cá nhân phản ứng thần kinh với các điều kiện cue. Các mối tương quan mạnh mẽ nhất trong điều kiện thực phẩm yêu thích và căng thẳng đã được nhìn thấy với HOMA-IR. Ở những người béo phì nhưng không gầy, các giá trị HOMA-IR tương quan dương với kích hoạt thần kinh ở các vùng tiền đình-corticolimbic trong mỗi điều kiện cue. Cụ thể, mối tương quan tích cực đã được tìm thấy với kích hoạt thần kinh ở putamen, insula, thalamus và đồi hải mã trong điều kiện cue thực phẩm yêu thích (Sung. 2A và Hình bổ sung 3A); trong putamen, caudate, insula, amygdala, hippocampus và parahippocampus trong tình trạng căng thẳng-cue (Sung. 2B và Hình bổ sung 3A); và trong putamen, caudate, insula, thalamus, và trước và sau cingulation trong điều kiện thư giãn trung tính (Hình bổ sung 3A và Bảng bổ trợ 3).
Không có gì đáng ngạc nhiên, nồng độ insulin lúc đói ở những người béo phì, nhưng không gầy, các cá nhân có mối tương quan tích cực ở các khu vực tương tự như các khu vực tương quan với HOMA-IR. Ngoài ra, mối tương quan tích cực với nồng độ insulin đã được tìm thấy trong tình trạng căng thẳng khi kích hoạt bụng và kích thích amygdalar, và một mối tương quan tích cực đã được nhìn thấy trong điều kiện thư giãn trung tính với kích hoạt tâm thất (Hình bổ sung 3B). Ngoài ra, mức độ FPG ở những người béo phì có mối tương quan tích cực với kích hoạt trong điều kiện cue thực phẩm yêu thích ở putamen và thalamus và trong điều kiện thư giãn trung tính ở putamen, caudate, insula, thalamus, và trước và sauHình bổ sung 3C và Bảng bổ trợ 3).
Thèm ăn tăng sau khi tín hiệu thực phẩm yêu thích và tín hiệu căng thẳng
Để đánh giá các phản ứng chủ quan, xếp hạng cảm giác thèm ăn được lấy từ các đối tượng trước và sau mỗi thử nghiệm hình ảnh theo thang điểm từ 0 đến 10. Không có sự khác biệt về xếp hạng thèm ăn cơ bản trước mỗi thử nghiệm hình ảnh giữa các nhóm béo phì và nạc [F(1.46) = 0.09, P = 0.76]. Khi sự thèm ăn được so sánh sau các điều kiện hình ảnh, có một hiệu ứng điều kiện đáng kể [F(1.92) = 34.68, P = 0.0001] (cue thực phẩm yêu thích, béo phì 6.1 ± 2.9, nạc 5.8 ± 2.7; cue căng thẳng, béo phì 4.4 ± 3.2, 3.1 ± 2.2; và cue thư giãn trung tính, 3.9 ± tác dụng chính của nhóm [F(1.46) = 0.99, P = 0.32] hoặc hiệu ứng tương tác theo từng điều kiện [F(1.92) = 1.34, P = 0.27)]. Có sự gia tăng về mức độ thèm đồ ăn sau khi thực phẩm yêu thích so với điều kiện thư giãn trung tính [t(92) = 7.33, P <0.0001] và sau gợi ý thức ăn yêu thích so với tình trạng căng thẳng [t(92) = 7.09, P <0.0001] và không có sự khác biệt đáng kể sau khi căng thẳng so với các điều kiện thư giãn trung tính [t(92) = 0.25, P = 0.81].
Bản đồ não tương quan: Phản ứng thèm ăn chủ quan đối với các điều kiện thực phẩm yêu thích và tình trạng căng thẳng có mối tương quan tích cực với các hoạt hóa ở vùng tiền đình-corticolimbic ở những người béo phì
Để tìm hiểu mối liên hệ giữa phản ứng thần kinh và cảm giác thèm ăn, chúng tôi đã kiểm tra mối liên hệ của xếp hạng thèm ăn tự báo cáo của mỗi cá nhân với phản ứng thần kinh với điều kiện thực phẩm yêu thích và căng thẳng. Ở những người béo phì nhưng không gầy, thèm ăn để đáp ứng với các điều kiện thực phẩm yêu thích và tình trạng căng thẳng có mối tương quan tích cực với các hoạt hóa ở nhiều vùng corticolimbic (Sung. 3, Hình bổ sung 4và Bảng bổ trợ 4).
Vùng não tương quan với cả thèm ăn và kháng insulin: hiệu ứng hòa giải
Cuối cùng, chúng tôi đã đánh giá liệu tình trạng kháng insulin có tương quan với sự thèm ăn trong từng tình trạng hay không và liệu các mối quan hệ này có qua trung gian bởi các phản ứng thần kinh hay không. Mức HOMA-IR tương quan với xếp hạng thèm ăn trong khi tiếp xúc với món ăn yêu thích ở những đối tượng béo phì (r2 = 0.20; P = 0.04) nhưng không phải là cá nhân nạc (r2 = 0.006; P = 0.75) (Sung. 4A). Mức độ HOMA-IR không tương quan với sự thèm ăn trong căng thẳng (béo phì: r2 = 0.12, P = 0.12; nạc: r2 = 0.003, P = 0.82) hoặc thư giãn trung tính (béo phì: r2 = 0.04, P = 0.38; nạc: r2 = 0.004, P = 0.80) điều kiện.
Để kiểm tra xem sự thèm ăn của insulin có điều chỉnh sự thèm ăn thông qua các phản ứng thần kinh hay không, trước tiên chúng tôi đã đánh giá sự chồng chéo cụ thể ở các vùng phổ biến trong mối liên hệ thần kinh của họ với tình trạng kháng insulin và thèm ăn. Ở những người béo phì, hoạt động ở đồi thị và VTA / SN tương quan với cả tình trạng kháng insulin và thèm ăn trong điều kiện cue thực phẩm yêu thích (Sung. 4B và Bảng bổ trợ 5). Các mô hình tương tự đã được quan sát cho putamen và insula trong điều kiện căng thẳng và đồi thị, caudate, putamen và insula trong điều kiện thư giãn trung tính (Sung. 4B và Bảng bổ trợ 5). Chúng tôi không tìm thấy các khu vực chồng chéo như vậy trong các đối tượng nạc.
Tiếp theo, chúng tôi đã kiểm tra xem mối quan hệ giữa HOMA-IR và cảm giác thèm ăn có qua trung gian bởi các kích hoạt não khu vực chồng chéo có tương quan với cả HOMA-IR và với cảm giác thèm ăn hay không (Sung. 4C). Các phân tích hòa giải thống kê có thể được sử dụng để kiểm tra mối quan hệ giữa hai biến và xác định mức độ của biến thứ ba, có khả năng can thiệp, có thể chịu trách nhiệm cho mối quan hệ được quan sát (35). Nói một cách khác, chúng tôi đã kiểm tra xem liệu kích hoạt thần kinh quan sát được ở các vùng não xuất hiện corticolimbic có trung gian thống kê mối quan hệ giữa HOMA-IR và thèm ăn ở những người tham gia béo phì hay không. Như được chỉ ra bởi hiệu ứng gián tiếp đáng kể (a × b đường dẫn) các giá trị (Bảng bổ trợ 6), mối quan hệ giữa HOMA-IR và sự thèm ăn đã được trung gian bởi các phản ứng thần kinh ở đồi thị, não (bao gồm cả VTA / SN) và tiểu não trong điều kiện cue thực phẩm yêu thích và trong putamen và insula trong tình trạng căng thẳng.
KẾT LUẬN
Chúng tôi quan sát thấy các hoạt động nổi bật của corticolimbic ở những người béo phì, nhưng không gầy, các cá nhân để đáp ứng với cue thực phẩm yêu thích và căng thẳng so với điều kiện thư giãn trung tính. Phản ứng thần kinh ở những vùng này trong quá trình tiếp xúc với thực phẩm phù hợp với các nghiên cứu trước đó (12,13,15,36). Các phản ứng thần kinh rõ rệt hơn được thấy ở các đối tượng béo phì ở các vùng não liên quan đến động lực khen thưởng, trí nhớ cảm xúc, xử lý vị giác và can thiệp, tương quan với HOMA-IR, đo lường kháng insulin, cũng như tăng insulin máu. Hơn nữa, các phản ứng thần kinh này qua trung gian thống kê mối quan hệ giữa kháng insulin và thèm ăn ở người béo phì, cho thấy ở những người béo phì, kháng insulin có thể tác động trực tiếp hoặc gián tiếp đến các con đường thần kinh thúc đẩy ham muốn tiêu thụ thực phẩm yêu thích và thường có năng lượng cao.
Những phát hiện của chúng tôi phù hợp và mở rộng dựa trên công trình trước đây cho thấy rằng insulin hoạt động như một tín hiệu điều hòa của hệ thần kinh trung ương về lượng thức ăn và trọng lượng cơ thể (37,38). Phù hợp với dữ liệu liên quan đến con đường phần thưởng vùng dưới đồi và dopaminergic trong bệnh béo phì và hành động insulin (28–30), 1) những người béo phì đã chứng minh sự kích hoạt tăng lên ở các vùng corticolimbic - bao gồm cả striatum (cả putamen và caudate), insula, và đồi thị và 2) mức độ kháng insulin, được đánh giá bởi HOMA-IR, có mối tương quan tích cực với việc kích hoạt vân và insula để đáp ứng với cả điều kiện thực phẩm yêu thích và tình trạng căng thẳng ở những người béo phì. Những dữ liệu này được hỗ trợ bởi công việc trước đó cho thấy rằng những thay đổi về độ nhạy insulin trong VTA sẽ điều chỉnh các phản ứng xuôi dòng của các dự báo đối với văn phòng (39); chuyển hóa glucose được kích thích bằng insulin ở vùng bụng bị giảm ở những người kháng insulin (27); và kích hoạt nội tạng và hồi hải mã để đáp ứng với tín hiệu thức ăn có liên quan trực tiếp đến tăng insulin máu (40). Được xem xét cùng nhau, những quan sát này có thể có ý nghĩa lâm sàng quan trọng đối với các hành vi liên quan đến thực phẩm và cho thấy rằng tình trạng kháng insulin có thể làm giảm khả năng của insulin trong việc ngăn chặn các con đường khuyến khích, do đó làm nổi bật các phản ứng thần kinh liên quan đến thực phẩm và căng thẳng ở những người béo phì.
Đánh giá sự thèm ăn chủ quan, tự báo cáo, phụ thuộc vào nhận thức cá nhân, không được tìm thấy là khác biệt có ý nghĩa thống kê ở những người béo phì và người gầy. Ngoài ra, các đối tượng béo phì và gầy xác định thực phẩm yêu thích tương tự đáng chú ý cho tín hiệu thực phẩm yêu thích cá nhân của họ (Bảng bổ trợ 7), với phần lớn các loại thực phẩm có hàm lượng chất béo và calo cao. Do đó, sự khác biệt quan sát được không liên quan đến sự khác biệt trong các loại thực phẩm mong muốn, mà, thay vào đó, cách thông tin này được xử lý và giải thích và có khả năng những hành vi tiêu dùng sau đó dẫn đến sau khi tiếp xúc với thực phẩm yêu thích trong đời thực. Tuy nhiên, điều đáng chú ý là mức độ HOMA-IR ở những người béo phì, nhưng không gầy, tương quan với xếp hạng thèm ăn liên quan đến thực phẩm yêu thích của cue. Để theo dõi quan sát này, khi chúng tôi kiểm tra kích hoạt vùng não nào tương quan với cả xếp hạng HOMA-IR và thèm ăn, chúng tôi thấy các vùng não chồng chéo ở những người béo phì nhưng không gầy. Các khu vực này không chỉ bao gồm VTA và SN mà còn bao gồm cả vân, insula và đồi thị, tương ứng góp phần xử lý động lực khen thưởng và phản ứng căng thẳng (17), hương vị và tín hiệu xen kẽ (18,19) và chuyển tiếp thông tin cảm giác ngoại vi đến vỏ não (41). Những dữ liệu này cho thấy tình trạng kháng insulin, và / hoặc hậu quả của tình trạng kháng insulin, có thể phóng đại hoặc nhạy cảm với các phản ứng trong các mạch thần kinh ảnh hưởng đến sự thèm ăn đối với thực phẩm rất mong muốn và cuối cùng ảnh hưởng đến việc tăng cân. Mối quan hệ đáng kể giữa nồng độ insulin và HOMA-IR với cảm giác thèm ăn và kích hoạt não thấy ở người béo phì, nhưng không gầy, cá nhân có thể liên quan đến việc thiếu sự thay đổi nồng độ insulin ở người gầy và / hoặc các yếu tố khác góp phần quan trọng vào cảm giác thèm ăn .
Liên kết hỗ trợ dữ liệu giữa căng thẳng cao không kiểm soát được, căng thẳng mãn tính, BMI cao và tăng cân (5,7). Stress ảnh hưởng đến hành vi ăn uống (5,10), tăng tần suất tiêu thụ thức ăn nhanh (42), đồ ăn nhẹ (43), và thực phẩm đậm đặc calo và rất ngon miệng (44) và căng thẳng có liên quan đến việc tăng cân (7). Trong nghiên cứu của chúng tôi, trong quá trình xếp hạng thèm ăn thực phẩm căng thẳng ở người béo phì, nhưng không gầy, các cá nhân có mối tương quan tích cực với việc kích hoạt trong caudate, hippocampus, insula và putamen. Những mối quan hệ khác nhau cho thấy cảm giác thèm ăn liên quan đến căng thẳng được thúc đẩy bởi các tương quan thần kinh khác biệt ở những người béo phì và làm tăng khả năng sự khác biệt này có thể làm tăng nguy cơ tiêu thụ thực phẩm mong muốn, có vị giác cao trong thời gian bị căng thẳng ở những người béo phì. Những phát hiện này phù hợp với dữ liệu cho thấy việc ăn uống do căng thẳng trở nên trầm trọng hơn ở phụ nữ béo phì (45), trong khi ăn do căng thẳng dường như có tác động không nhất quán đến tiêu thụ thực phẩm ở người gầy (46). Sau khi tiếp xúc với căng thẳng tâm lý, những người thừa cân bão hòa có cảm giác thèm ăn đồ tráng miệng và đồ ăn nhẹ hơn và lượng calo cao hơn so với những người gầy trong điều kiện giống hệt nhau (10). So với những người có BMI thấp hơn, những người có BMI cao hơn chứng tỏ mối liên hệ mạnh mẽ hơn giữa căng thẳng tâm lý và tăng cân trong tương lai (7). Kết hợp lại với nhau, những nghiên cứu và phát hiện của chúng tôi cho thấy những người béo phì có thể dễ bị tổn thương hơn với căng thẳng và tiêu thụ thực phẩm liên quan đến căng thẳng và tăng cân sau đó. Vì cả hai loại thực phẩm yêu thích và cue ăn đều gây ra cảm giác thèm ăn liên quan đến kích hoạt thần kinh corticolimbic, nên sẽ có liên quan trong các nghiên cứu trong tương lai để mô phỏng các tình huống căng thẳng trong đời thực để kiểm tra chức năng mạch thần kinh khi những người béo phì bị phơi nhiễm đồng thời căng thẳng cuộc sống cấp tính và tín hiệu thực phẩm yêu thích.
Cuối cùng, đáng chú ý là những người béo phì có bằng chứng kháng insulin biểu hiện sự thay đổi trong cảm giác thèm ăn ngay cả trong trạng thái thư giãn. Corticolimbic - kích hoạt tiền sản quan sát thấy ở những người béo phì trong điều kiện thư giãn trung tính tương quan với sự thèm ăn chủ quan. Nồng độ HOMA-IR ở những người béo phì cũng tương quan với phản ứng thần kinh trong tình trạng thư giãn trung tính, cho thấy rằng tình trạng kháng insulin mãn tính có liên quan đến sự kích hoạt dai dẳng ở các vùng não xuất hiện corticolimbic ngay cả trong điều kiện không phải là thức ăn và không căng thẳng (ví dụ , trong trạng thái nghỉ ngơi hoặc thư giãn) ở những người béo phì, và mối quan hệ này có thể duy trì cảm giác thèm ăn và thúc đẩy hành vi ăn uống trong các trạng thái cơ bản hoặc không có đường cơ sở.
Bản chất cắt ngang của nghiên cứu này ngăn cản việc đánh giá quan hệ nhân quả. Các nghiên cứu theo chiều dọc sẽ cho phép đánh giá xem liệu béo phì có làm tăng khả năng phản ứng với tín hiệu thức ăn và căng thẳng ở các vùng não có động lực hay liệu sự khác biệt về thần kinh và mối liên hệ của chúng với kháng insulin có xuất hiện ban đầu hay không. Việc đo kháng insulin bằng HOMA-IR thiếu độ chính xác có được nhờ kỹ thuật kẹp euglycemia, mặc dù nó liên quan chặt chẽ đến đáp ứng insulin ngoại biên và được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu và thực hành lâm sàng (47). Nồng độ insulin và glucose được rút ra vào buổi sáng để cho phép đánh giá độ nhạy của insulin bằng cách sử dụng các mẫu máu lúc đói để tính HOMA-IR; các thủ tục hình ảnh fMRI được tiến hành vào buổi chiều để các đối tượng không bị đói dữ dội cũng như không no. Trong các nghiên cứu trong tương lai, thực hiện các phép đo máu ngay trước, trong và sau MRI có thể cung cấp thông tin hữu ích, mặc dù có thể có các biến chứng tiềm ẩn (ví dụ, ảnh hưởng có thể có của phlebotomy trên các hệ thống phản ứng căng thẳng). Các mẫu máu lúc đói không được lấy vào ngày của phiên fMRI; do đó, không thể tạo ra mối quan hệ tạm thời giữa các thông số trao đổi chất và phản ứng thần kinh và tiềm năng khác biệt giữa các nhóm về tính ổn định của các biện pháp HOMA-IR ở người béo phì và người gầy có thể ảnh hưởng đến mối tương quan quan sát được trong nghiên cứu hiện tại. Tuy nhiên, đáng chú ý là các biện pháp HOMA-IR đã được chứng minh là có độ biến thiên trong và tương đối thấp ở người béo phì không mắc bệnh tiểu đường (48) và thừa cân (49) các cá nhân, và insulin và glucose huyết tương ở trạng thái ổn định đã được tìm thấy ổn định ở những người khỏe mạnh trong khoảng thời gian năm 4 (50). Ngoài ra, các hệ số biến đổi của HOMA nằm trong khoảng 7.8 và 11.7% (47). Mặc dù có những hạn chế trong nghiên cứu, dữ liệu của chúng tôi cung cấp bằng chứng đầu tiên rằng kháng insulin trực tiếp hoặc gián tiếp đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt thần kinh liên quan đến cả tín hiệu thực phẩm yêu thích và căng thẳng và phản ứng thần kinh như vậy điều chỉnh sự thèm ăn ở những người béo phì. Cho dù kháng insulin trung tâm là một sự kiện chính hay sự thay đổi trong các phản ứng của não xảy ra thứ phát sau phơi nhiễm mãn tính với tăng insulin máu toàn thân và đến lượt điều hòa giảm các thụ thể insulin của hệ thần kinh trung ương vẫn không chắc chắn; tuy nhiên, những kết quả này có ý nghĩa điều trị quan trọng tiềm năng.
Với sự gia tăng đáng kể về tỷ lệ béo phì trong ba thập kỷ qua, những phát hiện này có ý nghĩa lâm sàng đáng kể trong điều trị rối loạn chức năng trao đổi chất và phòng ngừa bệnh tiểu đường loại 2. Những phát hiện hiện tại chỉ ra rằng tình trạng kháng insulin ở người béo phì liên quan đến các cơ chế thần kinh điều chỉnh các trạng thái hoặc hành vi động lực liên quan đến thực phẩm, như thèm ăn hoặc mong muốn có được và ăn thức ăn. Những phát hiện này cho thấy những cá nhân có kiểu hình trao đổi chất thay đổi này có thể có nguy cơ tăng cân liên tục hoặc kéo dài. Hơn nữa, vì nhiều vùng thần kinh liên quan là dưới vỏ não, chúng tôi suy đoán rằng sự kiểm soát có ý thức giảm dần đối với các hành vi liên quan đến thực phẩm có thể phát sinh ở những người béo phì như vậy, dẫn đến tình trạng béo phì và kháng insulin.
Chúng tôi kết luận rằng việc tiếp xúc với các tình huống thực phẩm yêu thích và căng thẳng trong các sự kiện căng thẳng thúc đẩy kích hoạt các vùng thưởng cho động lực não cũng như sự thèm ăn ở những người béo phì kháng insulin. Thật thú vị khi suy đoán rằng tình trạng kháng insulin có thể xảy ra tập trung ở bệnh béo phì và góp phần thúc đẩy các động lực tiêu thụ thực phẩm có thể khiến các cá nhân ăn quá nhiều, tạo ra sự tăng cân theo chu kỳ nhớt. Do đó, điều tra các tác động trung tâm và sự phân nhánh hành vi của các loại thuốc làm thay đổi tình trạng kháng insulin có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc về các phương pháp điều trị mới để làm giảm sự thèm ăn các loại thực phẩm đậm đặc calorie.
Lời cảm ơn
Công trình này được hỗ trợ bởi Viện Tiểu đường và Bệnh tiêu hóa và Thận / Viện Y tế Quốc gia T32 DK07058, Bệnh tiểu đường và Rối loạn Chuyển hóa; T32 DK063703-07, Đào tạo về nghiên cứu nội tiết và tiểu đường nhi khoa; Trung tâm nghiên cứu bệnh tiểu đường và nội tiết P30DK045735; và R37-DK20495 và Lộ trình NIH cho Quỹ nghiên cứu y tế cấp cho RL1AA017539, UL1-DE019586, UL1-RR024139 và PL1-DA024859.
Không có xung đột lợi ích liên quan đến bài viết này đã được báo cáo.
AMJ đã tiến hành phân tích dữ liệu, đóng góp vào việc giải thích dữ liệu và viết bản thảo. RS chịu trách nhiệm thiết kế nghiên cứu, tài trợ và thu thập dữ liệu; góp phần giải thích dữ liệu; và viết bản thảo. CL đã tiến hành phân tích dữ liệu. DMS đã đóng góp cho việc giải thích dữ liệu. RSS đã đóng góp cho việc giải thích dữ liệu và viết bản thảo. MNP chịu trách nhiệm thiết kế nghiên cứu, tài trợ và thu thập dữ liệu; góp phần giải thích dữ liệu; và viết bản thảo. MNP là người bảo đảm cho công việc này và, do đó, có quyền truy cập đầy đủ vào tất cả dữ liệu trong nghiên cứu và chịu trách nhiệm về tính toàn vẹn của dữ liệu và tính chính xác của phân tích dữ liệu.
Các phần của nghiên cứu này đã được trình bày dưới dạng trừu tượng tại Hội thảo khoa học 71st của Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ, San Diego, California, 24 lối 28 tháng 6 2011.
Chú thích
Bài viết này chứa dữ liệu bổ sung trực tuyến tại http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc12-1112/-/DC1.
dự án