Bằng chứng thần kinh và thần kinh cho một mô hình khái niệm về đóng góp Dopaminergic cho bệnh béo phì (2015)

. Bản thảo tác giả; có sẵn trong PMC 2016 Jul 1.

Được xuất bản dưới dạng chỉnh sửa cuối cùng là:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, Tiến sĩ, RN,1,2 Yvette Conley, Bằng tiến sĩ,3 Ann C Fashion, Tiến sĩ, RN, FAAN,4 Carol Thompson, Tiến sĩ, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin Homayouni, Bằng tiến sĩ,6 Patricia Cowan, Tiến sĩ, RN,2 và Donna Hathaway, Tiến sĩ, RN, FAAN2

Tóm tắt

Khi tỷ lệ béo phì tiếp tục tăng, các bác sĩ lâm sàng và các nhà nghiên cứu cũng đang tìm kiếm lời giải thích cho lý do tại sao một số người trở nên béo phì trong khi những người khác thì không. Trong khi lượng calo và hoạt động thể chất chắc chắn đóng một vai trò, một số cá nhân vẫn tiếp tục tăng cân mặc dù đã chú ý cẩn thận đến các yếu tố này. Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy di truyền học có thể đóng một vai trò, với một lời giải thích tiềm năng là sự biến đổi gen trong các gen trong con đường dẫn truyền thần kinh dopamine. Sự thay đổi này có thể dẫn đến một trải nghiệm rối loạn với các đặc tính bổ ích của thực phẩm. Tổng quan tài liệu này xem xét các kiến ​​thức còn tồn tại về mối quan hệ giữa béo phì và các con đường khen thưởng dopaminergic trong não, với bằng chứng đặc biệt mạnh mẽ được cung cấp từ dữ liệu thần kinh học và thần kinh học. Pubmed, Google Scholar và Chỉ số tích lũy cho các tìm kiếm Văn học Điều dưỡng và Sức khỏe Đồng minh đã được thực hiện với các thuật ngữ tìm kiếm dopamine, béo phì, tăng cân, nghiện thực phẩm, các vùng não liên quan đến con đường mesocortical và mesolimbic (phần thưởng), và các gen và thụ thể dopaminergic có liên quan. Các điều khoản này được trả lại trên các bài viết 200. Khác với một vài bài viết tình cảm, các bài báo đã được xuất bản giữa 1993 và 2013. Những dữ liệu này cho thấy một mô hình khái niệm về bệnh béo phì nhấn mạnh đến sự đóng góp di truyền của dopaminergic cũng như các yếu tố nguy cơ truyền thống hơn đối với bệnh béo phì, như nhân khẩu học (tuổi, chủng tộc và giới tính), hoạt động thể chất, chế độ ăn uống và thuốc. Một sự hiểu biết lớn hơn về các biến góp phần tăng cân và béo phì là bắt buộc để điều trị lâm sàng hiệu quả.

Từ khóa: dopamine, béo phì, BMI, di truyền

Khi tỷ lệ béo phì tiếp tục tăng, các bác sĩ lâm sàng và các nhà nghiên cứu cũng đang tìm kiếm lời giải thích cho lý do tại sao một số người trở nên béo phì trong khi những người khác thì không. Mặc dù vấn đề này đã được nghiên cứu rộng rãi, một phần lớn của biến thể vẫn được giải thích. Trong khi lượng calo và hoạt động thể chất chắc chắn đóng một vai trò, một số cá nhân vẫn tiếp tục tăng cân mặc dù đã chú ý cẩn thận đến các yếu tố này. Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy di truyền học có thể đóng một vai trò, với một lời giải thích tiềm năng là sự biến đổi của các gen trong con đường dẫn truyền thần kinh dopamine. Những năm gần đây đã chứng kiến ​​sự bùng nổ của văn học kiểm tra mối quan hệ của dopamine với béo phì. Mối quan hệ này đã được xác nhận bởi dữ liệu thần kinh và thần kinh và chứng minh sự tương đồng sinh học với mối quan hệ được thấy với một số loại nghiện như cocaine, rượu và cờ bạc.

Trong tổng quan tài liệu này, chúng tôi kiểm tra kiến ​​thức sâu rộng về mối quan hệ giữa béo phì và các con đường khen thưởng dopaminergic trong não, với bằng chứng đặc biệt mạnh mẽ được cung cấp từ dữ liệu thần kinh và thần kinh. Chúng tôi đã sử dụng PubMed, Chỉ số tích lũy cho Văn học điều dưỡng và sức khỏe đồng minh và cơ sở dữ liệu Google Scholar tìm kiếm các báo cáo đánh giá ngang hàng về nghiên cứu ở người và động vật được xuất bản bằng tiếng Anh trong những năm 20 vừa qua, đó là khoảng thời gian gần đúng trong đó tế bào thần kinh và thần kinh lĩnh vực đã trở nên nổi bật. Chúng tôi đã sử dụng các thuật ngữ tìm kiếm dopamine, béo phì, tăng cân, nghiện thực phẩm, các vùng não liên quan đến con đường mesocortical và mesolimbic (phần thưởng) vỏ não trước, accumbens hạt nhân, vùng não bụng và vân), và các gen và thụ thể dopaminergic có liên quan, được mô tả sau đó. Các điều khoản này được trả lại trên các bài viết 200. Khác với một vài bài viết tình cảm, các bài báo đã được xuất bản giữa 1993 và 2013. Từ những kết quả này, chúng tôi đề xuất một mô hình khái niệm về béo phì có tính đến các yếu tố di truyền và môi trường dopaminergic.

Tiểu sử

Vấn đề béo phì

Theo Trung tâm kiểm soát dịch bệnh, giữa 2007 và 2009, tỷ lệ béo phì ở Mỹ đã tăng 1.1% (), tạo thêm một triệu 2.4 người Mỹ đáp ứng tiêu chí béo phì (chỉ số khối cơ thể [BMI] lớn hơn 30 kg / m2). Béo phì là một yếu tố nguy cơ có thể thay đổi, có mối tương quan chặt chẽ với các bệnh đi kèm khác nhau, bao gồm bệnh tim mạch và tiểu đường. Hơn nữa, béo phì (liên quan đến chế độ ăn uống kém và thiếu hoạt động thể chất) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở Hoa Kỳ (). Các yếu tố văn hóa và xã hội chắc chắn đóng một vai trò trong sự phát triển của béo phì, nhưng các yếu tố cá nhân quyết định ai sẽ hoặc không trở nên béo phì trong một tình huống nhất định.

Thông thường, tăng cân dẫn đến béo phì được cho là do một lượng calo vượt quá những gì được sử dụng trong quá trình trao đổi chất và hoạt động thể chất. Kế hoạch giảm cân truyền thống liên quan đến việc giảm lượng thức ăn và tăng lượng calo tiêu hao trong tập thể dục. Tuy nhiên, những kế hoạch ăn kiêng này không thành công đối với nhiều người. Trong một số trường hợp, mọi người trải nghiệm hiệu ứng của yo yo-yo, trong đó họ giữ kế hoạch trong một khoảng thời gian và giảm cân nhưng sau đó nhanh chóng lấy lại được khi họ rời khỏi kế hoạch, chỉ để bắt đầu lại chu kỳ. Một số nhà nghiên cứu cho rằng những người cực kỳ khó khăn trong việc quản lý cân nặng dài hạn có thể khác biệt về mặt di truyền so với các cá nhân khác. Mặc dù béo phì được coi là một rối loạn đa gen, một số khác biệt di truyền này có thể xoay quanh phần thưởng dẫn truyền thần kinh dopamine.

Vai trò của Dopamine

Các nhà nghiên cứu từ lâu đã coi dopamine có liên quan đến nghiên cứu về bệnh béo phì (). Mặc dù nhiều chất dẫn truyền thần kinh khác (như axit gamma-aminobutyric, glutamine, serotonin và norepinephrine) có thể đóng một vai trò trong lượng thức ăn, bằng chứng thực nghiệm cho thấy dopamine là chất thường được liên quan trực tiếp nhất trong phần thưởng thực phẩm. lần đầu tiên cho thấy chuột sẽ ấn một cách ám ảnh một đòn bẩy để nhận được sự kích thích đến các trung tâm khen thưởng dopaminergic trong não của chúng. Những phát hiện này cấu thành gợi ý đầu tiên rằng việc giải phóng dopamine trong não có liên quan đến cảm giác dễ chịu.

Những cảm giác dễ chịu liên quan đến lượng thức ăn cũng liên quan đến việc giải phóng dopamine (). Ở những cá nhân có chức năng bình thường của hệ thống dopaminergic của họ, ngay cả một gợi ý ngắn gọn, chẳng hạn như mùi hoặc thị giác, của một loại thực phẩm quen thuộc có thể bắt đầu quá trình giải phóng dopamine. Một khi phản ứng với những tín hiệu này bắt đầu, người bình thường dopaminerg nhận thấy toàn bộ trải nghiệm ăn uống là thú vị. Đặc biệt, những thực phẩm có vị giác cao, chẳng hạn như những thực phẩm có hàm lượng đường và chất béo cao hơn, kích thích con đường dopaminergic hơn những thực phẩm ít ngon miệng hơn ().

Việc giải phóng dopamine cũng thường dẫn đến cảm giác no sau khi thực phẩm được tiêu thụ, như đã được chứng minh bởi quan sát rằng nếu giải phóng dopamine bị chặn hóa học, các đối tượng báo cáo sự thèm ăn. Khối hóa chất này xảy ra trên lâm sàng khi bệnh nhân được sử dụng thuốc chống loạn thần, thường liên quan đến tăng cân (). Ngoài ra, khi mức độ dopamine synap tăng, sự thèm ăn giảm. Hiện tượng này cũng xảy ra trên lâm sàng khi bệnh nhân được sử dụng một số loại thuốc điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý và được cho là có liên quan đến sự tắc nghẽn của gen 1 vận chuyển hoạt động dopamine (DAT1; ). Hơn nữa, nghiên cứu cũng đã tiết lộ mối quan hệ này giữa mức độ dopamine và thay đổi hành vi ăn uống trong mô hình động vật. Ăn kiêng ăn thịt chuột, được mô phỏng theo sự hạn chế nhạy cảm với thời gian của sucrose, có sự thay đổi về mức độ dopamine, thụ thể dopamine và cơ chế vận chuyển, so với những người có quyền truy cập không hạn chế vào sucrose (; ; ).

Do đó, trong cả mô hình tiền lâm sàng và lâm sàng, bất kỳ sự gián đoạn nào trong sự cân bằng của hệ thống dopaminergic đều có thể dẫn đến tình trạng ăn uống không điều độ. Do đó, các cá nhân có sự thay đổi trong hệ thống dopaminergic của họ có thể ăn quá nhiều để tăng mức độ dopamine của họ trong một nỗ lực để có được cảm giác dễ chịu từ thực phẩm. Mặc dù nó có vẻ phản trực giác, các nhà nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng ăn quá nhiều là một nỗ lực của một cá nhân để bù đắp cho phản ứng dopaminergic giảm (). Lâu dài, tiêu thụ quá mức dẫn đến tăng cân và phát triển béo phì.

Con đường Dopaminergic

Dopamine có mặt trong toàn bộ não, nhưng nó tập trung ở bốn con đường chính: con đường nigrostriborn, con đường tuberoinfundibular, con đường mesolimbic và con đường mesocortical (). Con đường nigrostriborn chạy từ provia nigra đến striatum, và nó chủ yếu chịu trách nhiệm cho việc di chuyển. Khi các phần của con đường này là rối loạn chức năng, sự xáo trộn dẫn đến bệnh Parkinson. Con đường tuberoinfundibular bao gồm dự đoán dopaminergic ở vùng dưới đồi và tuyến yên, và điều này rất quan trọng cho sự phát triển và điều chỉnh hormone prolactin. Tuy nhiên, nghiên cứu đã không cho thấy một trong hai con đường này có liên quan mạnh mẽ đến béo phì. Ngược lại, các con đường mesolimbic và mesocortical, được gọi là con đường phần thưởng, một khu vực dopaminergic liên quan đến sự bốc đồng, tự kiểm soát và cảm giác dễ chịu liên quan đến hành vi gây nghiện và liên quan mạnh mẽ đến béo phì. Để biết tổng quan chi tiết hơn về chức năng của cả bốn con đường dopaminergic và sơ đồ dự đoán, vui lòng xem .

Mối liên quan của Dopamine với bệnh béo phì được cho là do con đường mesolimbic, bắt nguồn từ vùng não thất và các dự án cho các hạt nhân. Những khu vực này nằm trong midbrain và nằm ngoài sự kiểm soát có ý thức của chúng tôi. Để đáp ứng với các dấu hiệu đói (một phần do các hoocmon như ghrelin, leptin và insulin) điều khiển, hoạt động của các tế bào thần kinh dopaminergic ở vùng não thất tăng lên (). Các dự án con đường mesocortical từ khu vực não thất đến các trung tâm lý luận cao hơn của vỏ não kiểm soát phần thưởng và động lực. Thông thường, hai con đường được kết hợp và được gọi là con đường mesolimbocortical vì sự tương tác chặt chẽ giữa các cơ chế khen thưởng và cảm giác dễ chịu. Nghiên cứu đã chỉ ra con đường mesolimbocortical gắn liền với nhiều loại kinh nghiệm bổ ích, nhưng nó liên quan chặt chẽ nhất với những thú vui cơ bản như tình dục và thực phẩm và ít liên quan mạnh mẽ đến những thú vui bậc cao như tiền tệ, vị tha và nghệ thuật).

Bằng chứng thần kinh cho mối quan hệ giữa béo phì và con đường phần thưởng Dopaminergic

Neuroimaging cung cấp một công cụ quan trọng để nghiên cứu bệnh béo phì vì khả năng khoanh vùng các vùng não liên quan đến hành vi ăn uống. Cụ thể, dữ liệu hình ảnh cộng hưởng từ chức năng có giá trị ở chỗ nó hiển thị các khu vực lưu lượng máu tăng (nghĩa là các khu vực được kích hoạt) trong các nhiệm vụ cụ thể. Ví dụ, insula và striatum thường được hợp tác trong khi trình bày các tín hiệu thực phẩm (). Amygdala được kích hoạt trong khi ăn, có lẽ do những cảm xúc tích cực liên quan. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu tin rằng việc thu hồi ký ức và trải nghiệm với thực phẩm kích hoạt hải mã (). Neuroimaging cũng cho phép so sánh các mô hình kích hoạt giữa những người béo phì và người bình thường trong quá trình trình bày các tín hiệu thực phẩm. Từ những so sánh này, chúng ta biết rằng những người béo phì cho thấy sự kích hoạt lớn hơn trong con đường mesolimbocortical so với những người có cân nặng bình thường ().

Một loại hình thần kinh khác sử dụng một biến thể của chụp cắt lớp phát xạ positron truyền thống (PET) để xác định hoạt động của dopaminergic và thụ thể dopamine. Ví dụ, trong một nghiên cứu sử dụng công nghệ này, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng giải phóng dopamine tương quan với xếp hạng độ dễ chịu trong quá trình tiêu thụ thực phẩm (). Một nghiên cứu khác cho thấy khi các đối tượng được trình bày với tín hiệu thực phẩm, sự gia tăng dopamine có liên quan đến mức độ của các đối tượng đói được báo cáo (). Các nghiên cứu thuộc loại này xác nhận rằng có mức độ thụ thể dopamine thấp hơn trong nhóm bệnh nhân béo phì, do đó mức độ giảm tỷ lệ thuận với sự gia tăng BMI (; ). Quan sát này có thể chỉ ra việc giảm các khía cạnh bổ ích của lượng thức ăn, có thể dẫn đến ăn quá nhiều trong bồi thường. Việc giảm thụ thể dopamine cũng liên quan đến giảm hoạt động ở vỏ não trước trán, điều này có thể cho thấy giảm khả năng tự kiểm soát đối với lượng thức ăn cho người béo phì ().

Neuroimaging cũng đã tiết lộ sự chồng chéo trong hoạt động thần kinh giữa béo phì và nghiện chất, đưa ra giả thuyết rằng nghiện thực phẩm có thể đóng một vai trò trong sự phát triển của béo phì. Sự chồng chéo này không đáng ngạc nhiên, vì nhiều chất thường bị lạm dụng hoạt động trên con đường dopaminergic theo cách tương tự như các loại thực phẩm có vị giác cao. Một sự chồng chéo trong các mô hình kích hoạt của con đường dopaminergic cũng đã được thể hiện giữa sự phát triển của béo phì và nghiện thuốc lá (), cocaine, heroin, rượu và methamphetamine. Tất cả các chất này làm suy yếu chức năng của các thụ thể dopamine và làm giảm lượng dopamine được giải phóng ở những người nghiện (; ; ). Điều thú vị là, những người béo phì ít có khả năng sử dụng thuốc bất hợp pháp () và nếu có, họ sẽ ít có nguy cơ bị rối loạn sử dụng chất trong tương lai (). Những phát hiện này có thể chỉ ra rằng những người béo phì đang đạt được, bằng cách ăn quá nhiều, phần thưởng mà nhiều người sử dụng ma túy tìm kiếm.

Bằng chứng di truyền cho mối quan hệ giữa béo phì và con đường phần thưởng Dopaminergic

Có bằng chứng tích lũy để hỗ trợ mối quan hệ giữa béo phì và gen thụ thể dopamine, gen vận chuyển dopamine và gen liên quan đến sự thoái hóa dopamine. Sự thay đổi trong bất kỳ gen nào trong số này có thể thay đổi mức độ kích thích dopaminergic trong não (Bảng 1).

Bảng 1  

Bằng chứng thần kinh cho mối quan hệ giữa béo phì và Dopamine.

Gen thụ thể Dopamine

Các gen thụ thể dopamine liên quan nhiều nhất đến bệnh béo phì là thụ thể dopamine D2 (DRD2), thụ thể dopamine D3 (DRD3) và thụ thể dopamine D4 (DRD4). Tất cả các thụ thể này có bảy miền xuyên màng và là các thụ thể kết hợp G-protein. Ba thụ thể này cũng được phân loại là thụ thể giống D2, có nghĩa là chúng ức chế adenosine monophosphate (cAMP) nội bào để ngăn chặn con đường truyền tín hiệu đó (cAMP)).

DRD2

Các thụ thể D2 là loại thụ thể dopamine phong phú nhất trong não (). Các alen nhỏ A1 cho đa hình chức năng (rs1800497, Taq1A) của DRD2 có tương quan với việc giảm tổng số thụ thể D2 trong não (). Tính đa hình này có liên quan đến hội chứng thiếu hụt phần thưởng tổng thể, có biểu hiện lạm dụng hoạt động nguy cơ cao đa chất hoặc đa cấp ở những người thiếu chức năng dopamine thích hợp (). Dữ liệu thần kinh đã xác nhận việc giảm xử lý phần thưởng cho những người có kiểu gen này () và, như đã đề cập trước đây, mức độ giảm các thụ thể D2 tỷ lệ thuận với sự gia tăng BMI ở những người béo phì với alen A1 (). Ngoài ra, các alen nhỏ có liên quan đến tỷ lệ mỡ cơ thể tăng ().

Di chuyển xuống DRD2 gen bằng kilobase 17, một trang web đa hình khác gọi là C957 T (rs6277) cũng ảnh hưởng đến chức năng của thụ thể dopamine. Các alen T (so với C) có liên quan đến mức độ giảm DRD2 mRNA tổng thể và cũng với sự giảm dịch mRNA đó thành protein thụ thể (). Quét PET đã xác nhận rằng sự giảm này dẫn đến mức độ thấp hơn của thụ thể D2 trong vùng của những người có alen này và các thụ thể có mặt cho thấy ái lực gắn kết thấp hơn với dopamine (). Khi alen này được kết hợp với ảnh hưởng của alen Taq1A và tuổi, nó giải thích 40% của phương sai về số lượng thụ thể D2 trong não.

Một kilobase 63 khác xuống gen, rs12364283 nằm trong vùng ức chế được bảo tồn (). Không có gì đáng ngạc nhiên, khi khu vực này bị xáo trộn bởi sự thay đổi thành alen T nhỏ, kết quả là tăng phiên mã và mật độ thụ thể. Quan sát này đặc biệt thú vị, vì nó hỗ trợ các kết quả. Để tóm tắt nghiên cứu đó, sự thay đổi biểu hiện RNA trong năm gen liên quan đến bài tiết dopamine đã được liên kết (p = .0004) với mức tăng cân tại 6 tháng sau ghép thận. Dựa trên hai mẩu bằng chứng này, rất hợp lý để suy ra rằng những thay đổi biểu hiện nhìn thấy trong RNA có thể được tạo ra bởi các biến thể trong các khu vực quy định trong DNA cho các gen đó.

DRD3

Đa hình chức năng Ser9Gly (rs6280), nằm trong gen DRD3 trên nhánh dài của Chromosome 3, có liên quan đến tăng ái lực dopamine. Cụ thể, alen glycine làm cho thụ thể dopamine có ái lực với dopamine tăng gấp khúc 5 so với alen ser (). Sự dị hợp tử cho tính đa hình này có liên quan đến điểm số cao hơn về tính bốc đồng (). Trên lâm sàng, alen glycine có liên quan đến hút thuốc lá), lạm dụng cocaine () và tâm thần phân liệt ().

DRD4

Loại gen 4 của thụ thể dopamine là một gen tương đối ngắn (về các cặp cơ sở 3,400), và phần lớn sự biến đổi trong gen này có thể được ghi lại thông qua một lần lặp lại số lượng cặp cặp cơ sở 48 (VNTR) trong Exon 3. VNTR này có thể có giữa các lần lặp 2 và 11 của phân đoạn cặp cơ sở 48 này. Các alen được gọi bằng số lượng phân đoạn lặp lại. Thông thường, alen lặp lại 7 được thiết lập như một alen nguy cơ đối với nhiều rối loạn khác nhau, bao gồm rối loạn thiếu tập trung / hiếu động thái quá và tâm thần phân liệt. Ở trẻ em mẫu giáo, người mang alen lặp lại 7 tiêu thụ nhiều chất béo và protein hơn so với những trẻ có chiều dài lặp lại khác nhau (), gợi ý rằng loại thực phẩm ưa thích có thể phụ thuộc vào kiểu gen dopaminergic.

Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng alen lặp lại 7 liên kết ít chặt chẽ hơn với dopamine do sự thay đổi trong hoạt động của cAMP (). Các alen lặp lại 7 làm giảm đáng kể mức cAMP; tuy nhiên, một alen khác, alen lặp lại 2, gần như có hiệu quả ở mức giảm này. đã gợi ý rằng, do sự tương đồng về mặt tiến hóa và sinh hóa, các alen lặp lại 2 và 7 nên được nhóm lại với nhau như các alen nguy cơ. Các tác giả này đã tìm thấy một sự khác biệt đáng kể về mức độ của hành vi tìm kiếm sự mới lạ khi các alen được nhóm theo cách này thay vì trong so sánh alen ngắn so với dài phổ biến hơn.

Gen vận chuyển Dopamine

Chất vận chuyển chất dẫn truyền thần kinh là cổng thông tin màng tế bào loại bỏ chất dẫn truyền thần kinh khỏi khớp thần kinh và điều chỉnh sức mạnh và thời gian dẫn truyền thần kinh. Trong trường hợp của dopamine, chỉ có một người vận chuyển, người vận chuyển hoạt động dopamine, người vận chuyển chất hòa tan 6 (chất vận chuyển chất dẫn truyền thần kinh), thành viên 3 (SLC6A3). Cùng một gen cũng được gọi là DAT1.

Trong vùng 3, chưa được dịch SLC6A3 / DAT1, có một VNTR ảnh hưởng lớn đến sự thanh thải dopamine từ khớp thần kinh. đã gợi ý rằng VNTR này thay đổi sự dịch mã của mRNA thành protein. Tuy nhiên, bằng chứng liên quan đến ý nghĩa của từng biến thể là hơi hỗn hợp. Nó đã được chứng minh rằng các alen chín lặp lại làm tăng phiên mã của SLC6A3 / DAT1, dẫn đến vận chuyển nhiều hơn. Kết quả là, nhiều dopamine trải qua tái hấp thu bởi các tế bào thần kinh tiền synap và có ít dopamine có sẵn để liên kết với các tế bào thần kinh sau synap (). Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng các đối tượng có alen lặp lại 9 có số lượng chất vận chuyển dopamine thấp hơn so với những người có alen lặp lại 10 ().

Gen thoái hóa Dopamine

Các gen dopaminergic quan trọng khác liên quan đến phần thưởng bao gồm catechol-o-methyltransferase (COMT) và các đồng phân monoamin oxydase A và B (MAOA và MAOB). Những gen này mã hóa cho các enzyme phá vỡ dopamine và cùng với sự tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh, làm giảm lượng dopamine có sẵn trong khe hở tiếp hợp. Khi các cơ chế phân hủy này bị thay đổi, mức độ dopamine có sẵn có thể tăng hoặc giảm.

COMT

Catechol-o-methyltransferase có liên quan đến phần thưởng thông qua ảnh hưởng của nó đối với sự sẵn có của dopamine trong vỏ não. Đây là enzyme duy nhất có thể hoạt động để methyl hóa dopamine synap và bắt đầu quá trình phân hủy. Các alen đã gặp của một vị trí đa hình phổ biến (Val108 / 158Met, rs4680) trong gen COMT làm cho enzyme này bị giảm hoạt động (). Do đó, những người có alen này có thể tìm kiếm kinh nghiệm để tạo ra phần thưởng cao. Sự đa hình này đã được đề xuất như một điểm đánh dấu và mục tiêu ma túy tiềm năng, để gây nghiện (). Ngoài ra, rs4680 gặp alen có liên quan đến tăng béo bụng ở nam giới (). Tuy nhiên, tìm thấy sự gia tăng tiêu thụ thực phẩm nhiều chất béo và đường cao cho những người có alen val.

Khoảng kilobase 64 cách xa rs4680 là một biến thể G / C đồng nghĩa, rs4818 (Leu136Leu). Mặc dù không có thay đổi chức năng trong protein được tạo ra từ gen này, nhưng alen C của đa hình này có liên quan đến tăng BMI (). Dường như tính đa hình này hoạt động như một điểm đánh dấu sự mất cân bằng liên kết với một biến thể nguyên nhân khác, có lẽ rs4818 đã lưu ý trước đây.

MAOA

Monoamine oxyase A là một enzyme khử dopamine, làm thay đổi khả dụng sinh học tổng thể của chất dẫn truyền thần kinh. Nó và MAOB đối tác của nó nằm trong ty thể của các tế bào thần kinh và phá vỡ dopamine đã được loại bỏ khỏi khe hở tiếp hợp. Một VNTR cặp cơ sở 30 của MAOA isoform của gen này là trong khu vực quảng bá (). Vùng quảng bá của gen là nơi diễn ra sự liên kết ban đầu của protein phiên mã, do đó tính đa hình trong khu vực này có ảnh hưởng đặc biệt đến tính sẵn có của sản phẩm gen. Trong trường hợp của VNTR này, các alen lặp lại từ 2 đến 5 đã được ghi lại. Các alen phổ biến nhất là các alen lặp lại 3-, 3.5- và 4, mặc dù có sự khác nhau về tần số trong các nhóm chủng tộc và dân tộc nhất định (). Các cá thể có các alen lặp lại 3.5 và 4 cho thấy sản xuất mRNA lớn hơn so với các alen khác (alen)) và những cậu bé có thời gian lặp lại dài hơn có sở thích cao hơn đối với thực phẩm nhiều chất béo và đường hơn so với những người có thời gian lặp lại ngắn hơn (). Ngoài ra, các alen ngắn hơn ở trạng thái mất cân bằng truyền dẫn trong các gia đình béo phì ().

MAOB

Một alen của một đa hình nucleotide đơn (SNP) trong đồng dạng MAOB của gen này (B-SNP13, rs1799836) tương quan với mức độ dopamine cao hơn trong não (). Mặc dù điều quan trọng cần lưu ý là MAOA và MAOB có sự phân phối khác nhau trong các mô, nhưng chúng có hoạt động giống hệt nhau cho sự thoái hóa dopamine. Hoạt động gia tăng trong một đồng dạng có thể có khả năng bù cho hoạt động giảm ở hoạt động khác (). Hoạt động của cả hai enzyme phải được tính đến. Tuy nhiên, mô mỡ lấy từ các đối tượng béo phì có mức độ biểu hiện thấp hơn đối với cả hai loại oxyase monoamin so với mô lấy từ các đối tượng không phải người Đức (), do đó, một cú đúp tấn công của người Hồi giáo trong cả MAOA và MAOB có thể có khả năng có tác động lớn đến trọng lượng theo cách phụ gia. tìm thấy số lượng kiểu gen hoạt động thấp ở người béo phì cao hơn đáng kể so với các đối tượng không phải người Đức, mặc dù đa hình hoạt động thấp MAOB không liên quan đáng kể đến cân nặng hoặc BMI.

Mô hình khái niệm

Tóm lại, có bằng chứng thực nghiệm mạnh mẽ về mối liên quan giữa các gen liên quan đến dopamine và sự thay đổi về cân nặng. Bằng chứng này chỉ ra rằng sự liên kết xảy ra tại nhiều địa điểm trong con đường sản xuất dopamine và cho thấy rằng những thay đổi về cân nặng có thể được điều khiển di truyền tại bất kỳ điểm nào trong số này. Hơn nữa, thông tin này phù hợp với kiến ​​thức lớn hơn về tăng cân dẫn đến béo phì, cụ thể là các yếu tố như tuổi tác, chủng tộc, giới tính, hoạt động thể chất, chế độ ăn uống và thuốc cũng có thể góp phần tăng cân. Chúng tôi đã kết hợp các yếu tố di truyền với các yếu tố nhân khẩu học và hành vi / môi trường để tạo ra một mô hình khái niệm cho sự phát triển của bệnh béo phì, như được minh họa trong Hình 1.

Hình 1  

Một mô hình khái niệm về tăng cân dẫn đến béo phì. Các nan hoa phân chia các yếu tố dẫn đến béo phì bao gồm các đường gãy để chỉ ra sự tương tác giữa chúng, tương tự như mô hình được đề xuất bởi . Chúng tôi ...

Ở phía bên phải của bánh xe, các yếu tố môi trường của hoạt động thể chất, chế độ ăn uống và thuốc men được hiển thị. Chắc chắn, sự gia tăng hoạt động thể chất và chế độ ăn uống lành mạnh làm giảm cân và nguy cơ mắc bệnh đi kèm thường liên quan đến béo phì cho hầu hết các cá nhân (để đánh giá xuất sắc, xem ). Mặc dù không được minh họa rõ ràng bằng mô hình này, kiểu gen (và biểu hiện của kiểu gen đó) có thể ảnh hưởng đến phản ứng duy nhất của một cá nhân đối với những thay đổi trong hoạt động thể chất và chế độ ăn uống. Ví dụ, biểu hiện của thụ thể 4 melanocortin (MC4R) đã được liên kết với sự thay đổi trọng lượng () và cũng có kiểu gen biến thể liên quan đến hoạt động thể chất (). Mặc dù nghiên cứu đã tiết lộ một số hiệp hội di truyền đầy hứa hẹn liên quan đến phản ứng của cá nhân đối với những thay đổi trong hoạt động thể chất và chế độ ăn uống, hầu hết đều có kích cỡ ảnh hưởng nhỏ và tiếng ồn vốn có của loại dữ liệu này cũng cản trở lời hứa của họ tại thời điểm này. Hơn nữa, các nhà nghiên cứu chỉ mới bắt đầu hiểu các con đường sinh hóa bị ảnh hưởng bởi một số các hiệp hội gen này. Bất kể, hoạt động thể chất và chế độ ăn uống vẫn là yếu tố quan trọng để xem xét tăng cân dẫn đến béo phì.

Một số loại thuốc có thể có tác dụng phụ liên quan đến thay đổi cân nặng. Ví dụ, một số loại thuốc điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý có liên quan đến thay đổi cân nặng (). Tương tác giữa các loại thuốc cũng có thể khuếch đại các tác dụng phụ liên quan đến cân nặng. Một lần nữa, mặc dù không được minh họa bởi mô hình, di truyền đóng một vai trò trong phản ứng của một cá nhân đối với thuốc. Lĩnh vực dược động học cho thấy nhiều hứa hẹn cho việc phát hiện và giảm tác động của một số hiệp hội này, nhưng cho đến nay, thuốc vẫn là một yếu tố ảnh hưởng trong sự phát triển của việc tăng cân dẫn đến béo phì.

Chủng tộc, giới tính và agemay cũng ảnh hưởng đến việc tăng cân. Nhận thức văn hóa về cái đẹp có thể ảnh hưởng đến sự khác biệt về chủng tộc trong nguy cơ phát triển béo phì, nhưng sự khác biệt di truyền giữa các chủng tộc cũng rất quan trọng. Ví dụ, liên quan đến SNP, các chủng tộc khác nhau đã làm lệch tần số alen nhỏ đối với các gen liên quan đến béo phì khác nhau. Sự sai lệch này có thể làm cho một số chủng tộc ít nhiều có khả năng tăng cân. Giới tính đóng một vai trò trong việc phân phối trọng lượng tăng (nghĩa là phân phối trọng lượng android so với gynoid), sau đó có thể ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh đi kèm. Và cuối cùng, các nghiên cứu dịch tễ học lớn đã chỉ ra rằng mọi người có xu hướng tăng cân khi có tuổi, với đỉnh điểm ở tuổi trung niên muộn (). Do đó, các yếu tố về chủng tộc, giới tính và tuổi tác không thể bị bỏ qua khi xem xét béo phì.

Hộp bên trái của mô hình minh họa các đóng góp di truyền dopaminergic cho tính cách và các vùng não thưởng, sau đó ảnh hưởng đến tăng cân và béo phì, như chúng ta đã thảo luận trong bài viết này. Chúng tôi đã chọn những gen đặc biệt này do các mối liên quan với tăng cân hoặc béo phì được báo cáo trước đây trong tài liệu, như đã thảo luận trước đây. Sự khác biệt về kiểu gen của các gen này có thể giải thích một phần sự thay đổi của từng cá nhân về tính nhạy cảm đối với việc tăng cân. Mỗi gen được mô tả có tính đa hình ảnh hưởng đến mức độ dopamine trong não bằng cách ảnh hưởng đến sinh khả dụng chung của chất dẫn truyền thần kinh, thay đổi vận chuyển dopamine hoặc điều chỉnh thụ thể dopamine. Như đã đề cập trước đây, việc gắn dopamine vào các vị trí thụ thể của nó tạo ra cảm giác dễ chịu và sự ràng buộc này chịu trách nhiệm cho một số trải nghiệm bổ ích xảy ra khi một cá nhân ăn thức ăn ngon miệng (). Ngoài ra, những thay đổi trong hệ thống vận chuyển có thể gây ra sự thay đổi về tốc độ liên kết, dựa trên việc dopamine có nhiều khả năng được vận chuyển vào tế bào thần kinh sau synap hay trải qua quá trình tái hấp thu vào tế bào thần kinh tiền synap.

Mô hình khái niệm có giá trị cho sự hiểu biết về béo phì và quan trọng nhất là điều trị béo phì. Cụ thể, con đường dopaminergic đã trở thành mục tiêu dược phẩm để phát triển các loại thuốc chống béo phì. Nhưng, như mô hình cho thấy, nghiên cứu trong tương lai về phương pháp điều trị bệnh béo phì nên giải quyết cả yếu tố môi trường và di truyền để mang lại cơ hội lớn nhất cho sự thành công lâu dài của phương pháp điều trị giảm cân.

Lời cảm ơn

Tài trợ

Tác giả tiết lộ đã nhận được hỗ trợ tài chính sau đây cho nghiên cứu, quyền tác giả và / hoặc xuất bản bài viết này: Công trình này được hỗ trợ bởi NIH / NINR cấp 1F31NR013812 (PI: Stanfill, đồng tài trợ: Hathaway và Conley; / NINR cấp T32 NR009759 (PI: Conley), và bằng giải thưởng Luận án của Hiệp hội Nghiên cứu Điều dưỡng Nam (PI: Stanfill).

Chú thích

Sự đóng góp của tác giả

AGS đã đóng góp cho việc thụ thai và thiết kế góp phần thu nhận, phân tích và giải thích; bản thảo phác thảo; phê bình sửa đổi bản thảo; đã phê duyệt cuối cùng; và đồng ý chịu trách nhiệm cho tất cả các khía cạnh của công việc đảm bảo tính toàn vẹn và chính xác. YC đã đóng góp cho việc thụ thai và thiết kế góp phần thu nhận, phân tích và giải thích; phê bình sửa đổi bản thảo; đã phê duyệt cuối cùng; và đồng ý chịu trách nhiệm cho tất cả các khía cạnh của công việc đảm bảo tính toàn vẹn và chính xác. AC đã đóng góp cho việc thụ thai và thiết kế; góp phần thu nhận, phân tích và giải thích; phê bình sửa đổi bản thảo; đã phê duyệt cuối cùng; và đồng ý chịu trách nhiệm cho tất cả các khía cạnh của công việc đảm bảo tính toàn vẹn và chính xác. CT đã đóng góp cho việc thụ thai và thiết kế; góp phần thu nhận, phân tích và giải thích; phê bình sửa đổi bản thảo; đã phê duyệt cuối cùng; và đồng ý chịu trách nhiệm cho tất cả các khía cạnh của công việc đảm bảo tính toàn vẹn và chính xác. RH đóng góp cho việc thụ thai và thiết kế góp phần thu nhận, phân tích và giải thích; phê bình sửa đổi bản thảo; đã phê duyệt cuối cùng; và đồng ý chịu trách nhiệm cho tất cả các khía cạnh của công việc đảm bảo tính toàn vẹn và chính xác. PC đã đóng góp cho việc thụ thai và thiết kế; góp phần thu nhận, phân tích và giải thích; phê bình sửa đổi bản thảo; đã phê duyệt cuối cùng; và đồng ý chịu trách nhiệm cho tất cả các khía cạnh của công việc đảm bảo tính toàn vẹn và chính xác. DH đã đóng góp cho việc thụ thai và thiết kế; góp phần thu nhận, phân tích và giải thích; bài viết phê bình nghiêm túc; đã phê duyệt cuối cùng; và đồng ý chịu trách nhiệm cho tất cả các khía cạnh của công việc đảm bảo tính toàn vẹn và chính xác.

 

Tuyên bố về lợi ích xung đột

Tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích tiềm năng liên quan đến nghiên cứu, quyền tác giả và / hoặc xuất bản bài viết này.

 

dự án

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Tăng cân chống loạn thần: Một tổng hợp nghiên cứu toàn diện. Tạp chí Tâm thần học Hoa Kỳ. 1999; 156: 1686 tầm 1696. [PubMed]
  • Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Catechol O-methyltransferase val158-met đa hình có liên quan đến béo bụng và huyết áp ở nam giới. Chuyển hóa: Lâm sàng và thử nghiệm. 2008; 57: 708 tầm 711. [PubMed]
  • Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Điều chỉnh nồng độ AMP tuần hoàn nội bào bằng các biến thể thụ thể dopamine D4 khác nhau của con người. Tạp chí Thần kinh học. 1995; 65: 1157 tầm 1165. [PubMed]
  • Baik JH. Tín hiệu Dopamine trong nghiện thực phẩm: Vai trò của thụ thể dopamine D2. Báo cáo BMB. 2013; 46: 519 tầm 526. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Balciuniene J, Emilsson L, Oreland L, Pettersson U, Jazin E. Khảo sát tác dụng chức năng của đa hình monoamin oxydase trong não người. Di truyền người. 2002; 110: 1 tầm 7. [PubMed]
  • Barry D, Clarke M, Petry NM. Béo phì và mối quan hệ của nó với nghiện: Có phải ăn quá nhiều là một dạng hành vi gây nghiện? Tạp chí Mỹ về nghiện. 2009; 18: 439 tầm 451. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Truy cập sucrose lặp đi lặp lại ảnh hưởng đến mật độ thụ thể dopamine D2 ở vùng thượng vị. Dây thần kinh. 2002; 13: 1575 tầm 1578. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Cho ăn hạn chế với truy cập sucrose theo lịch trình dẫn đến việc điều hòa vận chuyển chuột dopamine. Tạp chí Sinh lý học Hoa Kỳ Sinh lý học Quy định, Tích hợp và So sánh. 2003; 284: R1260THER R1268. [PubMed]
  • Blum K, Chen AL, Oscar-Berman M, Chen TJ, Lubar J, White N, Bailey JA. Các nghiên cứu kết hợp thế hệ của các gen dopaminergic trong các đối tượng hội chứng thiếu phần thưởng (RDS): Chọn các kiểu hình phù hợp cho các hành vi phụ thuộc vào phần thưởng. Tạp chí quốc tế về nghiên cứu môi trường và sức khỏe cộng đồng. 2011; 8: 4425 tầm 4459. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Blum K, vàng MS. Kích hoạt hóa học thần kinh của mạch não meso-limbic có liên quan đến phòng chống tái nghiện và cơn đói thuốc: Một giả thuyết. Giả thuyết y khoa. 2011; 76: 576 tầm 584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Vàng MS. Thưởng kích hoạt dopaminergic mạch điều chỉnh hành vi thèm ăn và thuốc. Thiết kế dược phẩm hiện tại. 2011; 17: 1158 tầm 1167. [PubMed]
  • Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Mối quan hệ giữa sử dụng chất và chỉ số khối cơ thể ở nam giới trẻ tuổi. Tạp chí Mỹ về nghiện. 2012; 21: 72 tầm 77. [PubMed]
  • Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I, Bargallo N, Jurado MA, Junque C. Ảnh hưởng của các kiểu gen COMT Val108 / 158 Met và DAT đối với chức năng trước trán ở các đối tượng khỏe mạnh. Thần kinh. 2007; 37: 1437 tầm 1444. [PubMed]
  • Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Nghiên cứu kết hợp dựa trên gia đình giữa gen monoamin oxydase A và bệnh béo phì: Tác động đối với nghiên cứu tâm sinh lý. Sinh lý học thần kinh. 2004; 49: 126 tầm 129. [PubMed]
  • Capp PK, Pearl PL, Conlon C. Methylphenidate HCl: Trị liệu cho chứng rối loạn tăng động giảm chú ý. Đánh giá của chuyên gia về thần kinh trị liệu. 2005; 5: 325 tầm 331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Thần kinh và béo phì: Kiến thức hiện tại và hướng đi trong tương lai. Nhận xét béo phì. 2012; 13: 43 tầm 56. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • C Fashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Mức độ biểu hiện của các gen liên quan đến béo phì có liên quan đến sự thay đổi cân nặng ở người nhận ghép thận. PLoS Một. 2013; 8: e59962. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. Mối tương quan của gen thụ thể Taq1 dopamine D2 và phần trăm chất béo cơ thể ở các đối tượng kiểm soát béo phì và được sàng lọc: Một báo cáo sơ bộ. Thực phẩm & Chức năng. 2012; 3: 40–48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Andersen JK. Tế bào thần kinh dopaminergic. Tạp chí quốc tế về sinh hóa và sinh học tế bào. 2005; 37: 942 tầm 946. [PubMed]
  • Sắp có DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacM bồ JP. Đồng hợp tử ở gen thụ thể dopamine DRD3 trong sự phụ thuộc cocaine. Tâm thần học phân tử. 1999; 4: 484 tầm 487. [PubMed]
  • Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. Tổng quan về trọng lượng cơ thể của người già, bao gồm cả tác động đến tỷ lệ tử vong. Khảo sát kiểm tra sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia Tôi nghiên cứu theo dõi dịch tễ học. Tạp chí Dịch tễ học lâm sàng. 1991; 44: 743 tầm 753. [PubMed]
  • de Vilhena e Santos DM, Katzmarhot PT, Seabra AF, Maia JA. Di truyền của hoạt động thể chất và không hoạt động thể chất ở người. Hành vi di truyền. 2012; 42: 559 tầm 578. [PubMed]
  • Duan J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. Các đột biến đồng nghĩa ở thụ thể dopamine ở người D2 (DRD2) ảnh hưởng đến sự ổn định của mRNA và sự tổng hợp của thụ thể. Con người phân tử di truyền. 2003; 12: 205 tầm 216. [PubMed]
  • Galvao AC, Kruger RC, Campagnolo PD, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. Hiệp hội đa hình gen MAOA và COMT với lượng thức ăn ngon miệng ở trẻ em. Tạp chí sinh hóa dinh dưỡng. 2012; 23: 272 tầm 277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. Lặp đi lặp lại truy cập vào sucrose làm tăng doanh thu dopamine trong nhân accumbens. Dây thần kinh. 2002; 13: 2213 tầm 2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Ảnh hưởng của glucose tiêm tĩnh mạch lên chức năng dopaminergic trong não người in vivo. Khớp thần kinh. 2007; 61: 748 tầm 756. [PubMed]
  • Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. Kiểu gen ảnh hưởng đến khả năng vận chuyển của vivo dopamine trong thể vân của con người. Thần kinh thực vật. 2000; 22: 133 tầm 139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. C957T đa hình của gen thụ thể dopamine D2 (DRD2) ảnh hưởng đến DRD2 nổi bật trong vivo. Tâm thần học phân tử. 2004; 9: 1060 tầm 1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Chất dẫn truyền thần kinh não trong thực phẩm và thuốc thưởng. Tạp chí Dinh dưỡng lâm sàng Hoa Kỳ. 1985; 42: 1133 tầm 1150. [PubMed]
  • Hoàng W, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. Một đa hình chức năng, rs6280, trong DRD3 có liên quan đáng kể với sự phụ thuộc nicotine ở những người hút thuốc Âu-Mỹ. Tạp chí di truyền y khoa Hoa Kỳ Phần B: Di truyền học thần kinh. 2008; 147B: 1109 tầm 1115. [PubMed]
  • Jeanneteau F, Funalot B, Jankovic J, Đặng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. Một biến thể chức năng của thụ thể dopamine D3 có liên quan đến nguy cơ và tuổi khởi phát của chứng run cơ bản. Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia Hoa Kỳ. 2006; 103: 10753 tầm 10758. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Khối lượng cơ thể dự đoán hoạt động quỹ đạo trong khi trình bày trực quan các loại thực phẩm có hàm lượng calo cao. Dây thần kinh. 2005; 16: 859 tầm 863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. Các chức năng thần kinh chức năng của niềm vui và hạnh phúc. Khám phá Y học. 2010; 9: 579 tầm 587. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Limosin F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. Hiệp hội giữa thụ thể dopamine D3 đa hình gen BalI và sự bốc đồng nhận thức ở những người đàn ông nghiện rượu. Tâm thần học châu Âu. 2005; 20: 304 tầm 306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Sự phụ thuộc vào rượu có liên quan đến việc truyền dopamine bị cùn trong khối vây bụng. Tâm sinh học. 2005; 58: 779 tầm 786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stgroup DF, Gerberding JL. Nguyên nhân thực sự của cái chết ở Hoa Kỳ, 2000. Tạp chí của Hiệp hội Y khoa Hoa Kỳ. 2004; 291: 1238 tầm 1245. [PubMed]
  • Trung tâm thống kê y tế quốc gia. Sức khỏe, Hoa Kỳ, 2009: Với tính năng đặc biệt về công nghệ y tế. Hyattsville, MD: Tác giả; KHAI THÁC. Lấy ra từ http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Cần AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Béo phì có liên quan đến các biến thể di truyền làm thay đổi sự sẵn có của dopamine. Biên niên sử về di truyền của con người. 2006; 70: 293 tầm 303. [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Củng cố tích cực được tạo ra bởi sự kích thích điện của vùng kín và các vùng khác của não chuột. Tạp chí Tâm lý học so sánh và sinh lý. 1954; 47: 419 tầm 427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr Điều chế hệ thống dopamine mesolimbic bằng leptin. Nghiên cứu não. 2010; 1350: 65 tầm 70. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Pecina M, Mickey Bj, Yêu T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. Đa hình DRD2 điều chỉnh phần thưởng và xử lý cảm xúc, dẫn truyền thần kinh dopamine và cởi mở để trải nghiệm. Cortex. 2012; 49: 877 tầm 890. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvalahti EK, Hietala J. Các alen A1 của gen thụ thể dopamine D2 ở người dự đoán khả năng thụ thể D2 thấp ở người tình nguyện khỏe mạnh. Tâm thần học phân tử. 1998; 3: 256 tầm 260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. Tìm kiếm mới lạ và gen thụ thể dopamine D4 (DRD4) được xem xét lại ở người châu Á: Đặc tính của Haplotype và sự liên quan của lặp lại. Tạp chí di truyền y khoa Hoa Kỳ Phần B: Di truyền học thần kinh. 2; 2007B: 144 tầm 453. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Một đa hình chức năng trong monoamin oxydase Một chất kích thích gen. Di truyền người. 1998; 103: 273 tầm 279. [PubMed]
  • Silveira PP, Portella AK, Kennedy JL, Gaudreau H, Davis C, Steiner M, Levitan RD. Mối liên quan giữa alen bảy lần lặp lại của gen thụ thể dopamine-4 (DRD4) và lượng thức ăn tự phát ở trẻ mẫu giáo. Thèm ăn. 2013; 73C: 15 tầm 22. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Cẩu PK, van Belle G, Kessler RC. Mối liên quan giữa béo phì và rối loạn tâm thần trong dân số trưởng thành ở Hoa Kỳ. Lưu trữ tâm thần học đại cương. 2006; 63: 824 tầm 830. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • DM nhỏ, Jones-Gotman M, Dagher A. Giải phóng dopamine do cho ăn ở vây lưng tương quan với xếp hạng độ dễ chịu của bữa ăn ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Thần kinh. 2003; 19: 1709 tầm 1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, Caterson I, Seidell JC, James WP. Chế độ ăn uống, dinh dưỡng và ngăn ngừa tăng cân và béo phì. Dinh dưỡng y tế công cộng. 2004; 7: 123 tầm 146. [PubMed]
  • Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Các tín hiệu thực phẩm và dược phẩm kích hoạt các vùng não tương tự: Một phân tích tổng hợp các nghiên cứu MRI chức năng. Sinh lý và hành vi. 2012; 106: 317 tầm 324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Thay đổi hoạt động của amin oxydase trong mô mỡ của các đối tượng béo phì. Nghiên cứu béo phì. 2004; 12: 547 tầm 555. [PubMed]
  • ROLow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamine trong lạm dụng thuốc và nghiện: Kết quả từ nghiên cứu hình ảnh và ý nghĩa điều trị. Tâm thần học phân tử. 2004; 9: 557 tầm 569. [PubMed]
  • ROLow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Giảm khả năng đáp ứng dopaminergic trong điều trị phụ thuộc vào cocaine giải độc. Thiên nhiên. 1997; 386: 830 tầm 833. [PubMed]
  • ROLow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Pappas N. Cảnh Nonhedonicem động lực thực phẩm ở người liên quan đến dopamine trong vây lưng và methylphenidate khuếch đại hiệu ứng này. Khớp thần kinh. 2002; 44: 175 tầm 180. [PubMed]
  • ROLow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Chồng chéo các mạch thần kinh trong nghiện ngập và béo phì: Bằng chứng về bệnh lý hệ thống. Giao dịch triết học của Hiệp hội Hoàng gia Luân Đôn. Series B: Khoa học sinh học. 2008; 363: 3191 tầm 3200. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • ROLow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Các chiều gây nghiện của béo phì. Tâm sinh học. 2013; 73: 811 tầm 818. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, ROLow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Fowler JS. Dopamine não và béo phì. Lancet. 2001; 357: 354 tầm 357. [PubMed]
  • Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, Chatterjee N, Kvale P, Caporaso NE. Biến thể di truyền trong catechol-O-methyltransferase (COMT) và béo phì trong thử nghiệm sàng lọc ung thư tuyến tiền liệt, phổi, đại trực tràng và buồng trứng (PLCO). Di truyền người. 2007; 122: 41 tầm 49. [PubMed]
  • Zhang F, Fan H, Xu Y, Zhang K, Huang X, Zhu Y, Liu P. Bằng chứng hội tụ cho thấy gen thụ thể dopamine D3 dễ bị tổn thương tâm thần phân liệt. Tạp chí di truyền y khoa Hoa Kỳ Phần B: Di truyền học thần kinh. 2011; 156B: 613 tầm 619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Các đa hình trong gen thụ thể dopamine D2 của con người ảnh hưởng đến biểu hiện gen, ghép và hoạt động của tế bào thần kinh trong quá trình làm việc. Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia Hoa Kỳ. 2007; 104: 20552 tầm 20557. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Béo phì và não: Mô hình nghiện như thế nào thuyết phục? Tự nhiên Nhận xét Thần kinh học. 2012; 13: 279 tầm 286. [PubMed]