Giảm độ nhạy insulin có liên quan đến Dopamine ít nội sinh hơn ở các Receptor D2 / 3 ở vùng bụng của con người không khỏe mạnh (2015)

BỐI CẢNH:

Nghiện thực phẩm là một chủ đề tranh luận trong khoa học thần kinh. Bằng chứng cho thấy bệnh tiểu đường có liên quan đến việc giảm nồng độ dopamine cơ bản trong nhân accumbens, tương tự như người nghiện ma túy. Người ta không biết liệu độ nhạy cảm của insulin có liên quan đến nồng độ dopamine nội sinh trong khối vây bụng của con người hay không. Chúng tôi đã kiểm tra điều này bằng cách sử dụng chất chủ vận dopamine D_2/3 radiotracer thụ thể [¹¹C] - (+) - PHNO và một thách thức suy giảm dopamine cấp tính. Trong một mẫu riêng của những người khỏe mạnh, chúng tôi đã kiểm tra xem sự suy giảm dopamine có thể làm thay đổi độ nhạy insulin hay không.

Phương pháp:

Độ nhạy insulin được ước tính cho từng đối tượng từ glucose huyết tương lúc đói và insulin bằng cách sử dụng Đánh giá mô hình cân bằng nội môi II. Mười một người khỏe mạnh không mắc bệnh tiểu đường và người không mắc bệnh (nữ 3) đã cung cấp một đường cơ sở [¹¹C] - (+) - Quét PHNO, 9 trong đó cung cấp quét dưới sự suy giảm dopamine, cho phép ước tính dopamine nội sinh tại dopamine D_2/3 thụ thể. Sự suy giảm Dopamine đã đạt được thông qua alpha-methyl-para-tyrosine (64mg / kg, PO). Ở những người khỏe mạnh 25 (nữ 9), huyết tương và glucose lúc đói được thu nhận trước và sau khi cạn kiệt dopamine.

Kết quả:

Dopamine nội sinh tại ventopum dopamine D_2/3 thụ thể có tương quan dương với độ nhạy insulin (r(7) =. 84, P = .005) và tương quan nghịch với nồng độ insulin (r (7) = -. 85, P = .004). Nồng độ glucose không tương quan với dopamine nội sinh tại ventopum dopamine D_2/3 thu (r (7) = -. 49, P = .18). Một cách thường xuyên, sự suy giảm dopamine cấp tính ở những người khỏe mạnh làm giảm đáng kể độ nhạy insulin (t (24) = 2.82, P = .01), tăng nồng độ insulin (t (24) = - 2.62, P = .01), và không thay đổi nồng độ glucose (t (24) = - 0.93, P = .36).

Kết luận:

Ở những người khỏe mạnh, độ nhạy insulin giảm có liên quan đến dopamine ít nội sinh hơn ở dopamine D_2/3 thụ thể trong các vây bụng. Hơn nữa, sự suy giảm dopamine cấp tính làm giảm độ nhạy insulin. Những phát hiện này có thể có ý nghĩa quan trọng đối với các quần thể tâm thần kinh có bất thường về chuyển hóa.

© Tác giả 2015. Được xuất bản bởi Oxford University Press thay mặt cho CINP.

Giới thiệu

Sự gia tăng liên tục về tỷ lệ béo phì và tiểu đường ở Bắc Mỹ, được cho là có liên quan đến việc tiêu thụ quá nhiều thực phẩm nhiều chất béo / đường cao, gây ra gánh nặng sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng (Mokdad và cộng sự, 2001; Người đi biển, 2014). Khái niệm nghiện thực phẩm, trong đó thực phẩm có vị giác cao được coi là bổ ích như thuốc lạm dụng (Lenoir và cộng sự, 2007), vẫn là một chủ đề tranh luận sôi nổi (Ziauddeen và cộng sự, 2012; ROLow và cộng sự, 2013a). Các nghiên cứu hình ảnh não in vivo ở người đã ủng hộ khái niệm này, chứng minh sự thay đổi não tương tự giữa người béo phì và người nghiện ma túy (ROLow và cộng sự, 2013a, 2013b). Cụ thể hơn, người ta đã chứng minh bằng cách chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) rằng những người béo phì và những người nghiện ma túy có ít dopamine D_2/3 thụ thể (D_2/3R) có sẵn trong văn phòng (Wang và cộng sự, 2001), một dấu hiệu thần kinh giống như nghiện cũng được quan sát thấy ở loài gặm nhấm ăn quá nhiều thức ăn ngon miệng (Johnson và Kenny, 2010).

Dopamine tiền đình, đặc biệt là trong vây bụng (VS), là một bộ điều biến quan trọng của phần thưởng và tiêu thụ thực phẩm và thuốc (Palmiter, 2007). Một số dòng bằng chứng cho thấy bệnh tiểu đường và giảm độ nhạy insulin (IS) có thể liên quan đến giảm dopamine nội sinh trong VS. Giảm hoạt động dopaminergic não đã được quan sát thấy ở loài gặm nhấm tiểu đường và não người sau khi chết, được chỉ định bởi tỷ lệ tổng hợp dopamine giảm (Crandall và Fernstrom, 1983; Trulson và Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar và cộng sự, 1986; Bradberry và cộng sự, 1989; Kono và Takada, 1994) và trao đổi chất (Saller, 1984; Kwok và cộng sự, 1985; Bitar và cộng sự, 1986; Kwok và Juorio, 1986; Lackovic và cộng sự, 1990; Chen và Yang, 1991; Lim và cộng sự, 1994). Các loài gặm nhấm tạo ra hạ đường huyết thông qua streptozotocin chứng minh giảm mức độ cơ bản của dopamine trong nhân accumbens (Murzi và cộng sự, 1996; O'Dell và cộng sự, 2014) cũng như giải phóng dopamine bị cùn để đáp ứng với amphetamine (Murzi và cộng sự, 1996; O'Dell và cộng sự, 2014). Đáng chú ý, insulin điều chỉnh biểu hiện bề mặt tế bào (Garcia và cộng sự, 2005; Daws và cộng sự, 2011) và chức năng (Owens và cộng sự, 2005; Sevak và cộng sự, 2007; Williams và cộng sự, 2007; Schoffelmeer và cộng sự, 2011) của chất vận chuyển dopamine (DAT). Hơn nữa, các thụ thể insulin được thể hiện trong nhân accumbens và trong các tế bào thần kinh dopaminergic midbrain (Werther và cộng sự, 1987; Figlewicz và cộng sự, 2003), nơi họ có thể điều chỉnh việc bắn nơ-ron thần kinh, cân bằng nội môi năng lượng và phản ứng hành vi với các kích thích bổ ích như thực phẩm, cocaine và amphetamine (Galici và cộng sự, 2003; Konner và cộng sự, 2011; Schoffelmeer và cộng sự, 2011; Mebel và cộng sự, 2012; Labouebe và cộng sự, 2013). Nói chung, các dữ liệu này cho thấy IS giảm có thể liên quan đến mức độ thấp hơn của dopamine nội sinh trong VS.

Cho đến nay, các nghiên cứu của 2 PET đã điều tra mối quan hệ giữa dopamine D xuất hiện_2/3R có sẵn và mức độ hormone thần kinh nhịn ăn (Dunn và cộng sự, 2012; Guo và cộng sự, 2014). Sử dụng chất đối kháng radiotracer [¹⁸F] -fallypride, Dunn và đồng nghiệp (2012) đã chứng minh rằng dopamine D_2/3Độ khả dụng R trong VS có tương quan nghịch với IS trong một mẫu con cái béo phì và không có con cái. Vì liên kết radiotracer rất nhạy cảm với dopamine nội sinh tại đường cơ sở (Laruelle và cộng sự, 1997; Verhoeff và cộng sự, 2001), một lời giải thích khả dĩ cho phát hiện này là những người bị giảm IS có ít dopamine nội sinh chiếm D_2/3R trong VS và do đó ràng buộc nhiều hơn của radiotracer tại đường cơ sở. Người ta cũng đã chứng minh với PET rằng những người nghiện cocaine có ít dopamine nội sinh hơn ở D_2/3R trong VS (Martinez và cộng sự, 2009). Bằng chứng là những người có kháng insulin cao hơn cũng có ít dopamine nội sinh hơn ở D_2/3R trong VS sẽ hỗ trợ vai trò điều tiết của tín hiệu insulin trên các mạch thưởng não dopaminergic (Daws và cộng sự, 2011) và hành vi tìm kiếm thức ăn (Pal và cộng sự, 2002). Tuy nhiên, không có nghiên cứu in vivo nào kiểm tra các ước tính trực tiếp về mức độ dopamine nội sinh tại D_2/3R trong VS liên quan đến ước tính IS ở người.

Sử dụng PET với các phóng xạ đặc biệt cho D_2/3R, có thể đạt được ước tính trực tiếp của dopamine nội sinh chiếm D_2/3R ở người in vivo. Điều này có thể được thực hiện bằng cách so sánh phần trăm thay đổi trong tiềm năng ràng buộc (BP_ND) giữa quét PET cơ bản và quét dưới sự suy giảm dopamine cấp tính (Laruelle và cộng sự, 1997; Verhoeff và cộng sự, 2001). Dựa trên mô hình chiếm dụng, vì radiotracer liên kết với D_2/3R nhạy cảm với mức độ dopamine ở mức cơ bản, thay đổi HA_ND sau khi cạn kiệt dopamine phản ánh lượng dopamine đã chiếm các thụ thể ở mức cơ bản (Laruelle và cộng sự, 1997; Verhoeff và cộng sự, 2001). Sự suy giảm dopamine cấp tính có thể đạt được ở người bằng cách ức chế tổng hợp dopamine thông qua chất ức chế tyrosine hydroxylase alpha-methyl-para-tyrosine (AMPT). Mô hình này đã được sử dụng để làm sáng tỏ sự khác biệt về mức độ dopamine nội sinh chiếm D_2/3R trong tập thể của những người mắc bệnh thần kinh (Martinez và cộng sự, 2009).

Nhóm chúng tôi đã phát triển [¹¹C] - (+) - PHNO, chất phóng xạ PET chủ vận đầu tiên cho D_2/3R (Wilson và cộng sự, 2005; Graff-Guerrero và cộng sự, 2008; Caravaggio và cộng sự, 2014). Việc sử dụng một chất phóng xạ chủ vận, nên bắt chước chặt chẽ hơn sự gắn kết của phối tử nội sinh, có thể đưa ra một ước tính nhạy cảm và có ý nghĩa về mặt chức năng của dopamine ở người. Hơn nữa, gần đây chúng tôi đã xác nhận việc sử dụng [¹¹C] - (+) - PHNO để ước tính mức độ dopamine nội sinh tại D_2/3R sử dụng thử thách AMPT (Caravaggio và cộng sự, 2014). Nói chung, dữ liệu của con người in vivo cho thấy chất đánh dấu này nhạy cảm hơn với sự khác biệt về mức độ dopamine nội sinh so với các chất phóng xạ đối kháng như [¹¹C] -raclopride (Shotbolt và cộng sự, 2012; Caravaggio và cộng sự, 2014) và do đó có thể tốt hơn trong việc làm sáng tỏ sự khác biệt về mức độ dopamine nội sinh tại D_2/3R ở người. Sử dụng [¹¹C] - (+) - Chỉ số khối cơ thể PHNO (BMI) trong phạm vi nonobese được tìm thấy có mối tương quan dương với HA_ND trong VS nhưng không phải là vây lưng (Caravaggio và cộng sự, 2015). Một lời giải thích tiềm năng cho phát hiện này là những người có BMI lớn hơn có ít dopamine nội sinh chiếm D_2/3R trong VS. Phát hiện trước đó hỗ trợ thêm cho việc điều tra mối quan hệ giữa IS và dopamine nội sinh cụ thể trong VS được đo bằng [¹¹C] - (+) - PHNO.

Sử dụng [¹¹C] - (+) - PHNO và mô hình suy giảm dopamine cấp tính, chúng tôi đã tìm cách kiểm tra lần đầu tiên xem liệu ước tính của dopamine nội sinh tại D_2/3R trong VS của người khỏe mạnh, người không có liên quan đến IS. Chúng tôi đã đưa ra giả thuyết rằng những người bị giảm IS sẽ có ít dopamine nội sinh chiếm D_2/3R trong VS tại đường cơ sở. Những người tham gia khỏe mạnh được đánh giá để cung cấp: 1) một bằng chứng về khái niệm về mối quan hệ giữa IS và dopamine não mà không có sự thay đổi gây nhiễu có thể xảy ra trong tình trạng bệnh; và 2) một chuẩn mực để so sánh trong tương lai trong các quần thể lâm sàng. Chúng tôi cũng đã tìm cách xác định xem việc giảm dopamine nội sinh bằng AMPT có thể dẫn đến thay đổi IS ở những người khỏe mạnh hay không. Làm rõ mối quan hệ giữa nồng độ IS và dopamine trong não của con người in vivo sẽ là bước đầu tiên quan trọng trong việc tìm hiểu sự tương tác giữa sức khỏe trao đổi chất, cân bằng nội môi năng lượng và mạch thưởng cho não về sức khỏe và bệnh tật (ROLow và cộng sự, 2013a, 2013b).

Phương pháp và vật liệu

Kết quả

Mười một cá nhân khỏe mạnh, không sợ hãi và không mắc bệnh tiểu đường (nữ 3) đã tham gia vào phần PET của nghiên cứu; một tập hợp con của những dữ liệu này đã được báo cáo trước đó (Bảng 1) (Caravaggio và cộng sự, 2014). Trong mẫu đầy đủ của các đối tượng (n = 11), kiểm tra mối tương quan giữa các biến số chuyển hóa của người tham gia cho thấy tuổi tác có mối tương quan dương với chu vi vòng eo (r(9) =. 76, P= .007) và chu vi vòng eo có mối tương quan thuận với mức độ nhịn ăn của insulin (r(9) =. 80, P= .003) (Bảng 2).

Chín trong số các đối tượng 11 cung cấp cả quét PET cơ bản cũng như quét dưới sự suy giảm dopamine cấp tính do AMPT gây ra; điều này cung cấp ước tính của dopamine nội sinh chiếm D_2/3R trong VS tại đường cơ sở (nghĩa là phần trăm thay đổi trong [¹¹C] - (+) - PHNO_ND trước và sau khi cạn kiệt dopamine). Ước tính chiếm chỗ dopamine cơ bản của D_2/3R trong VS tương quan dương với IS (r(7) =. 84, P= .005) (Hình 1), a mối tương quan vẫn còn sau khi thống kê độc lập kiểm soát tuổi tác (r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), chu vi vòng eo (r (6) =. 75, P= .03) và nồng độ AMPT trong huyết tương (r(6) =. 84, P= .009). Đồng thời, ước tính chiếm chỗ dopamine cơ bản của D_2/3R trong VS có tương quan nghịch với nồng độ insulin lúc đói (r(7) = -. 85, P= .004) nhưng không tương quan với mức glucose lúc đói (r(7) = -. 49, P= .18). Sự chiếm chỗ Dopamine trong VS không tương quan với BMI (r(7) =. 09, P= .80) hoặc chu vi vòng eo (r(7) = -. 30, P= .41).

• Tải hình
• Mở trong tab mới
• Tải xuống powerpoint

Hình 1. 

Mối quan hệ giữa độ nhạy insulin ước tính (IS) và dopamine nội sinh tại D_2/3 thụ thể (D_2/3R) trong khối vây bụng (VS) của người khỏe mạnh 9.

Đáng chú ý, mối tương quan trên với tỷ lệ sử dụng dopamine ban đầu ước tính của D_2/3R được điều khiển chủ yếu bởi sự chiếm chỗ của dopamine ở VS bên phải chứ không phải VS bên trái. Cụ thể, chiếm chỗ dopamine ở VS bên trái không tương quan với IS (r(7) =. 41, P= .28), mức insulin lúc đói (r(7) = -. 46, P= .22) hoặc glucose (r(7) = -. 33, P= .39), trong khi đó việc sử dụng dopamine ở VS bên phải có mối tương quan tích cực với IS (r(7) =. 75, P= .01), tương quan nghịch với mức độ nhịn ăn của insulin (r(7) = -. 73, P= .02) và không tương quan với mức glucose (r(7) = - 39., P= .31).

Trong mẫu đầy đủ của các đối tượng (n = 11), đường cơ sở [¹¹C] - (+) - PHNO_ND ở bên phải VS có tương quan nghịch với IS ước tính (r(9) = -. 65, P= .02) (Hình 2). Do đó, những người tham gia có lượng dopamine nội sinh thấp nhất chiếm D_2/3R có HA cao nhất_ND tại đường cơ sở, phù hợp với việc giảm cạnh tranh về sự gắn kết của chất đánh dấu bởi dopamine nội sinh với IS giảm. Đồng thời, mức độ nhịn ăn của insulin có tương quan dương với [¹¹C] - (+) - PHNO_ND ở bên phải VS (r(9) =. 77, P= .006), trong khi không có mối tương quan với mức glucose lúc đói (r(9) =. 27, P= .43). Đáng chú ý là [¹¹C] - (+) - PHNO_ND ở bên trái VS không tương quan với IS (r(9) = -. 35, P= .29) hoặc mức insulin lúc đói (r(9) =. 53, P= .09) và glucose (r(9) =. 08, P= .81).

• Tải hình
• Mở trong tab mới
• Tải xuống powerpoint

Hình 2. 

Mối quan hệ giữa đường cơ sở dopamine D_2/3 thụ thể (D_2/3R) sẵn có - [¹¹C] - (+) - PHNO_ND - và ước tính độ nhạy insulin (IS) ở những người khỏe mạnh 11.

Các phân tích thăm dò cho thấy IS ước tính không tương quan với ước tính của dopamine nội sinh tại D_2/3R trong caudate (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15) hoặc globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Cũng không có mối tương quan giữa ước tính tỷ lệ sử dụng dopamine ở những vùng này và mức độ nhịn ăn của insulin hoặc glucose, cũng như BMI và chu vi vòng eo (tất cả P> .05; dữ liệu không được hiển thị).

Để kiểm tra mức độ giảm dopamine nội sinh ảnh hưởng đến IS, các biện pháp kiểm soát sức khỏe 25 (tuổi trung bình = 31 ± 11; nữ 9) cũng cung cấp mức độ insulin và glucose huyết tương trước và sau khi suy giảm AMPT dopamine. AMPT làm tăng đáng kể nồng độ insulin lúc đói trong huyết tương (t(24) = - 2.62, P= .01) trong khi không làm thay đổi đáng kể nồng độ glucose lúc đói trong huyết tương (t(24) = - 0.93, P= .36). Đáng chú ý, AMPT giảm đáng kể IS ước tính (t(24) = 2.82, P= .01) (Hình 3). Việc loại bỏ những đối tượng có nhiều khoảng thời gian 2 trong tuần giữa bộ sưu tập công việc máu không làm thay đổi đáng kể kết quả nói trên (dữ liệu không được hiển thị).

• Tải hình
• Mở trong tab mới
• Tải xuống powerpoint

Hình 3. 

Ảnh hưởng của sự suy giảm dopamine cấp tính thông qua alpha-methyl-para-tyrosine (AMPT) đối với độ nhạy insulin ước tính (IS) và nồng độ insulin và glucose trong huyết tương, ở người khỏe mạnh 25 (thanh lỗi đại diện cho SD). Đối với các đối tượng 8, các giá trị IS suy giảm của chúng đi ngược lại xu hướng chung: 6 tăng và 2 vẫn giữ nguyên.

Thảo luận

Sử dụng chất phóng xạ agonist [¹¹C] - (+) - PHNO và mô hình suy giảm dopamine cấp tính, lần đầu tiên chúng tôi chứng minh rằng IS có tương quan dương với nồng độ dopamine nội sinh ở D_2/3R trong VS. Trong trường hợp không có béo phì hoặc rối loạn glucose quá mức, nồng độ dopamine nội sinh thấp hơn trong VS có liên quan đến giảm IS. Phát hiện mới lạ này phù hợp với các nghiên cứu PET in vivo trước đây kiểm tra đường cơ sở D_2/3R có sẵn trong VS của người béo phì (Dunn và cộng sự, 2012) và hỗ trợ những phát hiện của con người sau khi chết (Lackovic và cộng sự, 1990) cũng như những phát hiện tiền lâm sàng ở động vật (Murzi và cộng sự, 1996; O'Dell và cộng sự, 2014). Theo kết quả của PET, thực nghiệm giảm dopamine nội sinh trong mẫu người khỏe mạnh có liên quan đến giảm IS.

Bằng chứng cho thấy tình trạng kháng insulin não xảy ra cùng với tình trạng kháng insulin ngoại biên, với những người kháng insulin biểu hiện giảm chuyển hóa glucose ở VS và vỏ não trước trán để đáp ứng với insulin ngoại vi (Anthony và cộng sự, 2006). Thật thú vị, trung tâm D_2/3Chủ nghĩa R ở động vật gặm nhấm có thể làm tăng nồng độ glucose ở ngoại vi, không chỉ trong não (Arneric và cộng sự, 1984; Saller và Kreamer, 1991). Trong bối cảnh này, nó đảm bảo nhận xét rằng bromocriptine, một chất chủ vận thụ thể dopamine không đặc hiệu, được chỉ định để điều trị bệnh tiểu đường (Grunberger, 2013; Kumar và cộng sự, 2013). Do đó, sự thay đổi tập trung của thụ thể dopamine / insulin trong VS của người có thể có ý nghĩa lâm sàng trong điều trị rối loạn chuyển hóa. Cần lưu ý rằng mặc dù dopamine trong accumbens bị thay đổi do thay đổi glucose trong máu để đáp ứng với tăng insulin máu, mối quan hệ này có thể phức tạp, với tác dụng thời gian (cấp tính so với mãn tính) và liều (sinh lý so với siêu âm) cả hai đều có vẻ quan trọng (Bello và Hajnal, 2006).

Hạn chế của nghiên cứu hiện tại của chúng tôi bao gồm không lấy mẫu các cá nhân bị rối loạn glucose; theo đó, ý nghĩa lâm sàng cụ thể đối với bệnh lý tim mạch quá mức rất khó để bình luận. Có ý kiến ​​cho rằng các nghiên cứu trong tương lai kiểm tra mức độ khác nhau của rối loạn chuyển hóa glucose (ví dụ như kháng insulin, tiền tiểu đường, tiểu đường) có liên quan đến mức độ dopamine nội sinh và giải phóng dopamine trong VS của con người. Ngoài ra, các nghiên cứu trong tương lai nên kiểm tra xem các giá trị này có thay đổi khi đối mặt với điều trị thiếu hụt chuyển hóa hay không. Hơn nữa, điều quan trọng là kiểm tra qua phổ rối loạn glucose ở người về nồng độ và hoạt động của dopamine trong VS liên quan đến tâm trạng, động lực và xử lý phần thưởng. Cuối cùng, mẫu của chúng tôi trong nghiên cứu hiện tại là nhỏ. Mặc dù chúng tôi không kiểm soát rõ ràng đối với nhiều so sánh, điều quan trọng cần lưu ý là mối quan hệ được quan sát giữa IS và dopamine nội sinh ước tính trong VS sẽ tồn tại trong điều chỉnh Bonferroni (đã sửa chữa P ngưỡng giá trị cho ý nghĩa: P= .01 (ROI 0.05 / 4). Các nghiên cứu AMPT trong tương lai kiểm tra mối quan hệ giữa dopamine nội sinh trong não và IS nên cố gắng sử dụng các cỡ mẫu lớn hơn. Do kích thước mẫu nhỏ của chúng tôi, chúng tôi đã hạn chế khám phá mối quan hệ giữa đường cơ sở [¹¹C] - (+) - PHNO_ND và IS trong ROI khác với VS. Đặc biệt, tương lai [¹¹C] - (+) - Các nghiên cứu PHNO sử dụng cỡ mẫu lớn hơn sẽ kiểm tra mối quan hệ giữa IS và HA cơ sở_ND ở vùng đất phía sau và vùng dưới đồi: các khu vực có 100% của [¹¹C] - (+) - PHNO_ND tín hiệu là do D₃R vs D₂R (Searle và cộng sự, 2010; Tziortzi và cộng sự, 2011). Theo hiểu biết của chúng tôi, các nghiên cứu đã không kiểm tra nếu có mối quan hệ khác biệt giữa trung tâm D₃R vs D₂Biểu hiện R với kháng insulin ngoại biên ở động vật hoặc người. Điều này đảm bảo điều tra, vì D₃R có thể đóng một vai trò trong việc tiết insulin ở ngoại vi (Ustione và Piston, 2012) và D₃Chuột bị loại R được đặc trưng là có kiểu hình dễ bị béo phì (McQuade và cộng sự, 2004).

Mối quan hệ giữa insulin, thay đổi nồng độ dopamine và phần thưởng thực phẩm là gì? Những thay đổi trong insulin dường như làm thay đổi chức năng của hệ thống dopamine mesolimbic, ảnh hưởng đến việc cho ăn và thưởng thức ăn (Figlewicz và cộng sự, 2006; Labouebe và cộng sự, 2013). Người ta đã đề xuất rằng insulin có thể ức chế các tế bào thần kinh dopamine ở vùng não thất (VTA) và do đó làm giảm giải phóng dopamine vào vùng bồi (Palmiter, 2007). Đáng chú ý, tiêm insulin cấp tính vào VTA đã được chứng minh là có tác dụng ức chế ăn quá nhiều thực phẩm giàu chất béo trong các loài gặm nhấm mà không làm thay đổi việc cho ăn đói (Mebel và cộng sự, 2012). Hơn nữa, các loài gặm nhấm hạ đường huyết chứng tỏ việc cho ăn tăng lên liên quan đến sự thay đổi chức năng của nhân accumbens (Pal và cộng sự, 2002). Dữ liệu trong các loài gặm nhấm khỏe mạnh cho thấy rằng tiêm insulin ngoại biên có thể làm tăng giải phóng dopamine trong nhân accumbens (Potter và cộng sự, 1999) và insulin mỗi lần có thể là phần thưởng (Jouhaneau và Le Magnen, 1980; Castonguay và Dubuc, 1989). Do đó, các cơ chế chính xác theo đó kích hoạt thụ thể insulin cấp tính hoặc mãn tính ảnh hưởng đến hệ thống dopamine mesolimbic và mức độ dopamine trong đó không hoàn toàn rõ ràng. Ngoài ra, không rõ làm thế nào các hệ thống này có thể thay đổi trong trạng thái trao đổi chất lành mạnh so với những người bị bệnh.

Một số nghiên cứu đã xem xét cách insulin ảnh hưởng đến DAT và các hành vi liên quan đến phần thưởng đối với các loại thuốc lạm dụng tác dụng với DAT, chẳng hạn như cocaine và amphetamine (Daws và cộng sự, 2011). Ví dụ, loài gặm nhấm hạ đường huyết tự điều trị ít amphetamine (Galici và cộng sự, 2003), trong khi tăng insulin trong accumbens giúp tăng cường tính bốc đồng do cocaine (Schoffelmeer và cộng sự, 2011). Tuy nhiên, trong khi các con đường phân tử mà insulin có thể thay đổi chức năng và biểu hiện của DAT đã được biết đến, kết quả hỗn hợp đã được quan sát qua các nghiên cứu sử dụng các thao tác insulin cấp tính hoặc mãn tính cho khối (Galici và cộng sự, 2003; Owens và cộng sự, 2005; Sevak và cộng sự, 2007; Williams và cộng sự, 2007; Schoffelmeer và cộng sự, 2011; Owens và cộng sự, 2012; O'Dell và cộng sự, 2014) và VTA (Figlewicz và cộng sự, 1996, 2003; Mebel và cộng sự, 2012). Nhiều nghiên cứu trong số này đã không kiểm tra một cách khác biệt về việc insulin ảnh hưởng đến ĐẠT trong vây lưng so với VS, hay lõi accumbens so với vỏ. Đây có thể là một nguồn khác biệt tiềm năng, vì biểu thức, quy định và chức năng của ĐẠT có thể khác nhau ở các tiểu vùng khác nhau (Nirenberg và cộng sự, 1997; Siciliano và cộng sự, 2014). Theo hiểu biết của chúng tôi, không có nghiên cứu hình ảnh não người in vivo nào nghiên cứu mối quan hệ giữa tình trạng kháng insulin và tính sẵn có của ĐẠT. Các kết quả liên quan đến mối quan hệ giữa BMI và mức độ sẵn có của ĐẠT ở người đã được trộn lẫn (Chen và cộng sự, 2008; Thomsen và cộng sự, 2013; van de Giessen và cộng sự, 2013), mặc dù các nghiên cứu này chưa kiểm tra VS. Điều thú vị là người dùng amphetamine báo cáo tỷ lệ mắc bệnh béo phì ở trẻ em và tâm lý ăn uống caoRicca và cộng sự, 2009), nhấn mạnh hơn nữa sự chồng chéo quan trọng về hành vi và hóa học thần kinh giữa phần thưởng thực phẩm và thuốc (ROLow và cộng sự, 2013b).

Phát hiện hiện tại cho thấy IS thấp hơn có liên quan đến giảm dopamine trong VS có thể có ý nghĩa đối với các lý thuyết về nghiện thực phẩm và ma túy. Có ý kiến ​​cho rằng việc tăng BMI và hành vi ăn quá nhiều có liên quan đến việc giảm khả năng tổng hợp dopamine trước khi sinh ở vùng thượng thận của người khỏe mạnh (Wilcox và cộng sự, 2010; Wallace và cộng sự, 2014). Dữ liệu từ Wang và đồng nghiệp (2014) đề nghị rằng những người béo phì chứng minh sự giải phóng dopamine suy yếu trong VS để đáp ứng với mức tiêu thụ calo so với những người không phải là người Đức. Hơn nữa, sử dụng SPECT, người ta đã gợi ý rằng những người phụ nữ béo phì chứng tỏ giảm giải phóng dopamine trong giai đoạn đáp ứng với amphetamine (van de Giessen và cộng sự, 2014). Điều này cũng có thể phản ánh sự giải phóng VS dopamine bị cùn thấy ở những loài gặm nhấm tiểu đường và ở những người nghiện ma túy để đáp ứng với thuốc kích thích tâm thần (ROLow và cộng sự, 2009). Điều quan trọng là làm sáng tỏ liệu những người mắc bệnh tiểu đường cũng có biểu hiện giảm phát hành dopamine trong giai đoạn đầu để đáp ứng với thức ăn, tín hiệu thực phẩm và / hoặc thuốc kích thích tâm thần. Nói chung, các nghiên cứu hình ảnh não in vivo ở người cho thấy rằng béo phì và có lẽ kháng insulin có liên quan đến việc giảm tổng hợp dopamine, giải phóng và giai điệu nội sinh trong VS.

Mặc dù chúng tôi không tìm thấy bất kỳ mối quan hệ nào giữa IS và mức độ dopamine nội sinh trong vây lưng, điều quan trọng là phải nhấn mạnh rằng một số nghiên cứu trên động vật đã báo cáo sự thay đổi của dopamine trên vây lưng và hoạt động của các tế bào thần kinh ở vùng liên quan đến kháng insulin (Morris và cộng sự, 2011). Đáng chú ý, ở người, sự phóng thích dopamine trong phản ứng với thức ăn ở vây lưng đã được tìm thấy có mối tương quan với xếp hạng độ dễ chịu của bữa ăn (Nhỏ và cộng sự, 2003). Có lẽ, IS giảm ảnh hưởng đến hoạt động của VS dopamine trước tiên, với những thay đổi trong hoạt động của dopamine trên vây lưng chỉ rõ ràng với tình trạng kháng insulin lớn hơn. Có thể là nghiên cứu hiện tại đã bị thiếu năng lực và / hoặc không lấy mẫu một phạm vi IS đủ rộng để phát hiện ra một hiệu ứng trong vây lưng.

Những dữ liệu này có ý nghĩa quan trọng đối với những rối loạn tâm thần kinh trong đó tình trạng kháng insulin có thể là bệnh đồng mắc hoặc đồng thời. Ví dụ, một số bằng chứng cho thấy mối liên hệ giữa tình trạng kháng insulin và sự phát triển của bệnh Parkinson (Santiago và Potashkin), bệnh Alzheimer (Willette và cộng sự, 2014) và trầm cảm (Pan và cộng sự, 2010). Phù hợp với giả thuyết rằng kháng insulin có thể liên quan đến giảm dopamine trong giai đoạn đầu, việc suy đoán rằng IS thấp hơn có thể mang lại tác dụng bảo vệ đối với chứng loạn thần ở những người bị tâm thần phân liệt. Ví dụ, trong tập đầu tiên của Trung Quốc, những người không bao giờ dùng thuốc bị tâm thần phân liệt, tình trạng kháng insulin lớn hơn có liên quan đến việc giảm mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng dương tính (Chen và cộng sự, 2013). Nó cũng được thành lập rằng những người bị tâm thần phân liệt, cũng như người thân không bị ảnh hưởng của họ (Fernandez-Egea và cộng sự, 2008), có nhiều khả năng có bất thường chuyển hóa; điều này đã được tìm thấy trước khi sử dụng thuốc chống loạn thần và sau khi kiểm soát thói quen sinh hoạt (Kirkpatrick và cộng sự, 2012). Hơn nữa, sự khác biệt về dung nạp glucose có thể phân biệt các nhóm nhỏ của những người bị tâm thần phân liệt được đặc trưng bởi các mức độ nghiêm trọng khác nhau của triệu chứng (Kirkpatrick và cộng sự, 2009). Trong bối cảnh của những phát hiện này, kết hợp với quan sát lịch sử rằng hôn mê do insulin có thể làm giảm các triệu chứng loạn thần (Tây và cộng sự, 1955), thật hấp dẫn khi suy đoán rằng tín hiệu insulin trung tâm trên các tế bào thần kinh dopamine có thể đóng một vai trò trong bệnh lý và điều trị tâm thần phân liệt (Lovestone và cộng sự, 2007). Các nghiên cứu trong tương lai của PET khám phá sự tương tác giữa tâm lý và kháng insulin trên nồng độ dopamine trung tâm chắc chắn xuất hiện bảo hành.

Tóm lại, lần đầu tiên sử dụng PET và thử thách suy giảm dopamine cấp tính, chúng tôi đã chứng minh rằng ước tính IS có liên quan đến mức độ dopamine nội sinh tại D_2/3R trong VS của người khỏe mạnh. Hơn nữa, giảm mạnh dopamine nội sinh ở người khỏe mạnh có thể làm thay đổi IS ước tính. Kết hợp lại với nhau, những phát hiện này thể hiện một bước sơ bộ quan trọng trong việc làm sáng tỏ làm thế nào tình trạng trao đổi chất có thể giao tiếp với các bệnh tâm thần lớn như tâm thần phân liệt.

Báo cáo quan tâm

Tiến sĩ Nakajima báo cáo đã nhận được tài trợ từ Hiệp hội Xúc tiến Khoa học và Bệnh viện Inokashira của Nhật Bản và danh dự của người nói từ GlaxoSmith Kline, Janssen Dược phẩm, Pfizer, và Yoshitomiyakuhin trong những năm qua của 3. Tiến sĩ Graff-Guerrerro hiện đang nhận được hỗ trợ nghiên cứu từ các cơ quan tài trợ bên ngoài sau đây: Viện nghiên cứu sức khỏe Canada, Viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ và Viện nghiên cứu Mexico Mexico, Viện nghiên cứu y tế quốc tế Mexico (ICyTDF). Ông cũng đã nhận được bồi thường dịch vụ chuyên nghiệp từ Phòng thí nghiệm Abbott, Gedeon-Richter Plc và Lundbeck; cấp hỗ trợ từ Janssen; và bồi thường loa từ Eli Lilly. Tiến sĩ Remington đã nhận được hỗ trợ nghiên cứu, phí tư vấn hoặc phí của người nói từ Hiệp hội Tiểu đường Canada, Viện nghiên cứu Y tế Canada, Hoffman-La Roche, Labouratorios Farmacénomos Rovi, Thuốc chữa bệnh, Khoa học thần kinh, Novartis Canada, Quỹ nghiên cứu bệnh viện Canada cho đổi mới, và Hiệp hội tâm thần phân liệt của Ontario. Các tác giả khác không có lợi ích cạnh tranh để tiết lộ.

Lời cảm ơn

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Viện nghiên cứu sức khỏe Canada (MOP-114989) và Viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ (RO1MH084886-01A2). Các tác giả cảm ơn các nhân viên của Trung tâm PET tại Trung tâm Nghiện và Sức khỏe Tâm thần đã hỗ trợ kỹ thuật trong việc thu thập dữ liệu. Họ cũng chân thành cảm ơn Yukiko Mihash, Wanna Mar, Thushanthi Balakumar và Danielle Uy vì sự giúp đỡ của họ.

dự án

1. ↵
   1. Anthony K,
   2. Sậy LJ,
   3. Dunn JT,
   4. Bingham E,
   5. Hopkins D,
   6. Marsden PK,
   7. Amiel SA

   (2006) Suy giảm các phản ứng do insulin gây ra trong mạng lưới não kiểm soát sự thèm ăn và phần thưởng trong tình trạng kháng insulin: cơ sở não để kiểm soát suy giảm lượng thức ăn trong hội chứng chuyển hóa? Bệnh tiểu đường 55: 2986-2992.

   Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
2. ↵
   1. SP Arneric,
   2. Châu Tinh Trì
   3. Bhatnagar RK,
   4. Webb RL,
   5. Fischer LJ,
   6. JP dài

   (1984) Bằng chứng là các thụ thể dopamine trung tâm điều chỉnh hoạt động của tế bào thần kinh giao cảm với tủy thượng thận để thay đổi cơ chế glucoregulatory. Khoa học thần kinh 23: 137-147.

   CrossRefMedlinetrang web Khoa học
3. ↵
   1. Bello NT,
   2. A

   (2006) Sự thay đổi nồng độ glucose trong máu dưới mức tăng insulin máu ảnh hưởng đến accumbens dopamine. Hành vi vật lý 88: 138-145.

   CrossRefMedlinetrang web Khoa học
4. ↵
   1. Bitar M,
   2. Koulu M,
   3. Rapoport SI,
   4. Linnoila M

   (1986) Sự thay đổi gây ra bệnh tiểu đường trong chuyển hóa monoamin não ở chuột. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

   Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
5. ↵
   1. Bradberry CW,
   2. Karasic DH,
   3. Ách
   4. Rô bốt

   (1989) Những thay đổi đặc trưng theo vùng trong tổng hợp dopamine mesotelencephalic ở chuột mắc bệnh tiểu đường: liên kết với tyrosine tiền chất. J Thần kinh Transm Gen phái 78: 221-229.

   CrossRefMedlinetrang web Khoa học
6. ↵
   1. Caravaggio F,
   2. Nakajima S,
   3. Borlido C,
   4. Remington G,
   5. Gerretsen P,
   6. Wilson A,
   7. Houle S,
   8. Menon M,
   9. Mamo D,
   10. Graff-Guerrero A

   (2014) Ước tính mức độ dopamine nội sinh tại các Receptor D2 và D3 ở người sử dụng chất phóng xạ chủ vận [C] - (+) - PHNO. Neuropsychopharmacology 30: 125.

7. ↵
   1. Caravaggio F,
   2. Raitsin S,
   3. Gerretsen P,
   4. Nakajima S,
   5. Wilson A,
   6. GraffTHER Guerrero A

   (2015) Liên kết vân của một chất chủ vận thụ thể dopamine d2 / 3 nhưng không đối kháng dự đoán chỉ số khối cơ thể bình thường. Tâm thần sinh học 77: 196-202.

   CrossRefMedlinetrang web Khoa học
8. ↵
   1. Castonguay TW,
   2. Dubuc PU

   (1989) Insulin tự quản lý: ảnh hưởng đến các thông số bữa ăn. Appetite 12: 202.

9. ↵
   1. Chen CC,
   2. Dương JC

   (1991) Ảnh hưởng của đái tháo đường ngắn và kéo dài trên monocmon não chuột. Brain Res 552: 175-179.

   CrossRefMedlinetrang web Khoa học
10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Dương YK,
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Mối tương quan giữa chỉ số khối cơ thể và sự sẵn có của chất vận chuyển dopamine thể vân ở những người tình nguyện khỏe mạnh – một nghiên cứu SPECT. Neuroimage 40: 275-279.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broqueres-Bạn D,
    3. Dương G,
    4. Vương Z,
    5. Li Y,
    6. Vương N,
    7. Trương X,
    8. Dương F,
    9. Tân Y

    (2013) Mối quan hệ giữa kháng insulin, rối loạn lipid máu và triệu chứng dương tính ở bệnh nhân tập đầu tiên chống loạn thần ở Trung Quốc với bệnh tâm thần phân liệt. Tâm thần học Res 210: 825-829.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
12. ↵
    1. EA thương hiệu,
    2. Dương xỉ

    (1983) Ảnh hưởng của bệnh tiểu đường thực nghiệm đến mức độ của các axit amin thơm và chuỗi nhánh trong máu chuột và não. Bệnh tiểu đường 32: 222-230.

    Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
13. ↵
    1. Cumming P,
    2. Vương DF,
    3. Dannals RF,
    4. Niềng răng
    5. Khách sạn J
    6. Scheffel,
    7. Gjedde A

    (2002) Sự cạnh tranh giữa dopamine nội sinh và radioligands để liên kết cụ thể với các thụ thể dopamine. Khoa học Ann NY 965: 440-450.

    Medlinetrang web Khoa học
14. ↵
    1. LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robertson SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C

    (2011) Tín hiệu và nghiện insulin. Khoa học thần kinh 61: 1123-1128.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM,
    3. ID Feker,
    4. ROLow ND,
    5. Patterson,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Marks-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Mối quan hệ của tiềm năng liên kết với thụ thể loại dopamine với khả năng gắn kết các hormone thần kinh và sự nhạy cảm với insulin trong bệnh béo phì ở người. Chăm sóc bệnh tiểu đường 35: 1105-1111.

    Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
16. ↵
    1. Dương xỉ-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Chúc mừng tôi
    8. Kirkpatrick B

    (2008) Glucose bất thường ở anh chị em của những người bị tâm thần phân liệt. Schizophr Res 103: 110-113.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P

    (1996) Bệnh tiểu đường gây ra những thay đổi khác biệt trong các tế bào thần kinh noradrenergic và dopaminergic ở chuột: một nghiên cứu phân tử. Brain Res 736: 54-60.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskin DG

    (2003) Biểu hiện của các thụ thể đối với insulin và leptin ở vùng não thất / vùng bụng (VTA / SN) của chuột. Brain Res 964: 107-115.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) Insulin tiêm tĩnh mạch và leptin làm giảm sự tự quản sucrose ở chuột. Hành vi vật lý 89: 611-616.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
20. ↵
    1. Galici R,
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA,
    5. Saunders C,
    6. Kẻ lừa đảo A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. Pháp CP

    (2003) Giảm chọn lọc trong tự quản amphetamine và điều chỉnh chức năng vận chuyển dopamine ở chuột bị tiểu đường. Neuroendocrinology 77: 132-140.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Ngụy Y
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A

    (Piano Dược điển Mol 68: 102-109.

    Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S

    (2008) Liên kết vùng não của chất chủ vận D2 / 3 [11C] - (+) - PHNO và chất đối kháng D2 / 3 [11C] ở người khỏe mạnh. Mapp não 29: 400-410.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R,
    9. MDarararelli,
    10. Kapur S

    (2010) Phong tỏa [11C] (+) - Liên kết PHNO ở người bằng chất đối kháng thụ thể dopamine D3 ABT-925. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

    Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
24. ↵
    1. Grunberger G

    (2013) Các liệu pháp tiểu thuyết để quản lý bệnh đái tháo đường loại 2: một phần 1. pramlintide và bromocriptine-QR. Bệnh tiểu đường 5: 110-117.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
25. ↵
    1. Súng RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cuckyham VJ

    (1997) Hình ảnh tham số của liên kết thụ thể phối tử trong PET bằng mô hình vùng tham chiếu đơn giản hóa. Neuroimage 6: 279-287.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
26. ↵
    1. Quách J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Martin A,
    5. Hội trường KD

    (2014) Các mô hình tương quan thụ thể giống dopamine D2 tiền đình với bệnh béo phì và hành vi ăn uống cơ hội của con người. Tâm thần học Mol 19: 1078-1084.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
27. ↵
    1. Innis RB,
    2. et al.

    (2007) Danh pháp đồng thuận cho hình ảnh in vivo của các bức xạ liên kết thuận nghịch. J Cereb Blood Flow Metab 27: 1533-1539.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
28. ↵
    1. Thủ tướng Johnson
    2. Kenny

    (2010) Các thụ thể Dopamine D2 trong rối loạn chức năng thưởng giống như nghiện và ăn uống bắt buộc ở chuột béo phì. Nat Neurosci 13: 635-641.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J

    (1980) Điều chỉnh hành vi của mức đường huyết ở chuột. Neurosci Biobehav Rev 1: 53-63.

30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Dương xỉ-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M

    (2009) Sự khác biệt về dung nạp glucose giữa thâm hụt và tâm thần phân liệt không đặc hiệu. Schizophr Res 107: 122-127.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller Bj,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Dương xỉ-Egea E,
    5. Bernardo M

    (2012) Có dung nạp glucose bất thường ở bệnh nhân ngây thơ chống loạn thần với rối loạn tâm thần không bị ảnh hưởng bởi thói quen sức khỏe kém? Schizophr Bull 38: 280-284.

    Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Hess S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridder A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Ngăm ngăm JC

    (2011) Vai trò cho tín hiệu insulin trong tế bào thần kinh catecholaminergic trong kiểm soát cân bằng nội môi năng lượng. Tế bào Metab 13: 720-728.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M

    (1994) Sự suy giảm Dopamine trong các tế bào thần kinh nigrostriborn ở chuột bị tiểu đường di truyền. Brain Res 634: 155-158.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. Một NP,
    4. Aithal S,
    5. SR bị kiện
    6. Liên hiệp quốc

    (2013) Bromocriptine, một chất chủ vận thụ thể dopamine (d2), được sử dụng một mình và kết hợp với glipizide ở liều điều trị phụ để làm giảm đường huyết. J chẩn đoán lâm sàng 7: 1904-1907.

    Medline
35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Tường EK,
    3. Juorio AV

    (1985) Nồng độ của dopamine, 5-hydroxytryptamine và một số chất chuyển hóa axit của chúng trong não của chuột bị tiểu đường di truyền. Neurochem Res 10: 611-616.

    CrossRefMedline
36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Nồng độ chuyển hóa tyramine và dopamine trong giai đoạn đầu ở chuột bị tiểu đường và tác dụng của việc điều trị bằng insulin. Neuroendocrinology 43: 590-596.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Lưu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Vương JC
    6. Karunakara S,
    7. Trinh nữ SM
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. SLlandland

    (2013) Insulin gây ra trầm cảm lâu dài của các tế bào thần kinh dopamine vùng bụng thông qua endocannabinoids. Nat Neurosci 16: 300-308.

    CrossRefMedline
38. ↵
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M

    (1990) Ảnh hưởng của đái tháo đường kéo dài trên chuột và monocmon não người. J Neurochem 54: 143-147.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Mô hình mô tham chiếu đơn giản cho các nghiên cứu thụ thể PET. Neuroimage 4: 153-158.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
40. ↵
    1. Ấu trùng M,
    2. D'Souza CD,
    3. Hói
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. CL ngón tay,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Cung cấp MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS,
    12. Innis RB

    (1997) Hình ảnh chiếm chỗ thụ thể D2 bằng dopamine nội sinh ở người. Neuropsychopharmacology 17: 162-174.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Độ ngọt đậm vượt qua phần thưởng cocaine. PLoS One 2.

42. ↵
    1. Levy JC,
    2. Matthews DR,
    3. MP MP

    (1998) Đánh giá mô hình cân bằng nội môi chính xác (HOMA) sử dụng chương trình máy tính. Chăm sóc bệnh tiểu đường 21: 2191-2192.

    Văn bản đầy đủ miễn phí
43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Hồ IK

    (1994) Những thay đổi trong hệ thống dopaminergic trung tâm ở chuột bị tiểu đường do streptozotocin gây ra. Arch Pharm Res 17: 398-404.

    CrossRefMedline
44. ↵
    1. Lovstone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Murray R

    (2007) Tâm thần phân liệt như một rối loạn điều hòa rối loạn GSK-3. Xu hướng Neurosci 30: 142-149.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
45. ↵
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Lưu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Mức độ thấp hơn của dopamine nội sinh ở bệnh nhân phụ thuộc cocaine: phát hiện từ hình ảnh PET của thụ thể D (2) / D (3) sau khi suy giảm dopamine cấp tính. Tâm thần J 166: 1170-1177.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Ôm JP
    3. Rudenski NHƯ,
    4. Naylor BA,
    5. Kẻ phản bội DF,
    6. RC Turner

    (1985) Đánh giá mô hình cân bằng nội môi: kháng insulin và chức năng tế bào beta từ đường huyết lúc đói và nồng độ insulin ở người. Bệnh đái tháo đường 28: 412-419.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
47. ↵
    1. Mawlawi O,
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R,
    6. Hwang DR,
    7. Hoàng Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngô K,
    10. Van Heertum R,
    11. Ấu trùng

    (2001) Hình ảnh truyền dopamine mesolimbic ở người với chụp cắt lớp phát xạ positron: I. Độ chính xác và độ chính xác của các phép đo thông số thụ thể D (2) trong vây bụng. J Cereb Blood Flow Metab 21: 1034-1057.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Rừng SC,
    5. Seeley

    . Behav Brain Res 151: 313-319.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Vương JC
    3. Đồng YJ,
    4. SLlandland

    (2012) Insulin ở vùng não thất làm giảm việc ăn uống khoái cảm và ức chế nồng độ dopamine thông qua tăng tái hấp thu. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

    CrossRefMedline
50. ↵
    1. AHdad AH,
    2. Cử nhân BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Đánh dấu JS,
    6. JP Koplan

    (2001) Các dịch bệnh liên tục của bệnh béo phì và tiểu đường ở Hoa Kỳ. JAMA 286: 1195-1200.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
51. ↵
    1. Morris J.
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA,
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM,
    8. GA Gerhardt,
    9. PC Geiger,
    10. Stanford JA

    (2011) Kháng insulin làm suy yếu chức năng dopamine nigrostriborn. Neurol Exp 231: 171-180.

    CrossRefMedline
52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Tương phản Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. De Parada MP,
    7. Thoát vị

    (1996) Bệnh tiểu đường làm giảm dopamine ngoại bào ở chuột. Neurosci Lett 202: 141-144.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
53. ↵
    1. Nôm na
    2. Chân J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. VM Pickel

    . J Neurosci 17: 6899-6907.

    Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. Pipkin JA,
    4. La Mã F,
    5. Torres tôi,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Phát xít A

    (2014) Tăng cường tự quản lý nicotine và ức chế hệ thống dopaminergic trong mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường. Nghiện Biol 19: 1006-1019.

    CrossRefMedline
55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Sevak,
    3. Galici R,
    4. Trường X
    5. Javors MA,
    6. Galli A,
    7. Pháp CP
    8. Daws LC

    (2005) Sự thiếu hụt trong thanh thải dopamine và sự vận động ở chuột bị hạ đường huyết tiết lộ điều chế mới của chất vận chuyển dopamine bằng amphetamine. J Neurochem 94: 1402-1410.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Giải cứu chức năng vận chuyển dopamine ở chuột hạ đường huyết bằng cơ chế phụ thuộc thụ thể D2-ERK. J Neurosci 32: 2637-2647.

    Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal,
    3. Madanmohan

    (2002) Thay đổi hành vi tiêu hóa của nhân accumbens ở chuột bình thường và streptozotocin gây ra. Ấn Độ J Exp Biol 40: 536-540.

    Medline
58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) Dopamine có phải là trung gian sinh lý có liên quan đến sinh lý không? Xu hướng Neurosci 30: 375-381.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
59. ↵
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. CN,
    4. van Dam RM,
    5. Pháp,
    6. Manson JE,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Hồ FB

    (2010) Liên kết hai chiều giữa trầm cảm và đái tháo đường loại 2 ở phụ nữ. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Insulin ảnh hưởng đến tràn dopamine trong nhân accumbens và vân. Hành vi vật lý 65: 811-816.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C

    (2009) Dẫn xuất amphetamine và béo phì. Appetite 52: 405-409.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
62. ↵
    1. Saller CF

    (1984) Hoạt động của dopaminergic bị giảm ở chuột bị tiểu đường. Neurosci Lett 49: 301-306.

    CrossRefMedline
63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Nồng độ glucose trong não và máu: điều hòa bởi các phân nhóm thụ thể dopamine. Brain Res 546: 235-240.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
64. 1. JA
    2. Potashkin JA

    Phương pháp tiếp cận dựa trên hệ thống để giải mã các liên kết phân tử trong bệnh Parkinson và bệnh tiểu đường. Neurobiol Dis. 2014 Tháng Tư 6. pii: S0969 Thẻ 9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Sơ đồ D,
    6. Pattij T

    (2011) Insulin điều chỉnh chức năng vận chuyển monoamin nhạy cảm với cocaine và hành vi bốc đồng. J Neurosci 31: 1284-1291.

    Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
66. ↵
    1. ER câu cá biển

    (2014) Giải quyết gánh nặng của bệnh tiểu đường. JAMA 311: 2267-2268.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
67. ↵
    1. Tìm kiếm G,
    2. Hải ly JD,
    3. Comley RA,
    4. Ban M
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Súng R,
    13. Rabiner EA,
    14. Ấu trùng

    (2010) Hình ảnh thụ thể dopamine D3 trong não người với chụp cắt lớp phát xạ positron, [11C] PHNO và chất đối kháng thụ thể D3 chọn lọc. Tâm thần sinh học 68: 392-399.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
68. ↵
    1. Sevak,
    2. Owens WA,
    3. Koek,
    4. Galli A,
    5. LC,
    6. Pháp CP

    (2007) Bằng chứng về trung gian thụ thể D2 của bình thường hóa do amphetamine gây ra bởi sự vận động và chức năng vận chuyển dopamine ở chuột hạ đường huyết. J Neurochem 101: 151-159.

    Medlinetrang web Khoa học
69. ↵
    1. Cú sút P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Bỏ rơi S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Hải ly JD,
    11. Súng RN,
    12. Ấu trùng M,
    13. Rabiner EA

    (2012) So sánh bên trong chủ đề của [(11) C] - (+) - PHNO và [(11) C] độ nhạy raclopride với thử thách amphetamine cấp tính ở người khỏe mạnh. J Cereb Blood Flow Metab 32: 127-136.

    CrossRefMedline
70. ↵
    1. Siciliano CA,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Hiệu lực của amphetamine thay đổi theo tỷ lệ hấp thu dopamine giữa các tiểu vùng. J Neurochem 2: 12808.

71. ↵
    1. DM nhỏ,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) Giải phóng dopamine do cho ăn trong vây lưng tương quan với xếp hạng độ dễ chịu của bữa ăn ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Neuroimage 19: 1709-1715.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Đồi DL,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Tự động đăng ký ba chiều cộng hưởng từ và chụp cắt lớp phát xạ positron bằng cách tối ưu hóa đa biến của các biện pháp tương tự voxel. Vật lý trị liệu 24: 25-35.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Pinborg LH

    (2013) Không có mối tương quan giữa chỉ số khối cơ thể và khả năng vận chuyển dopamine trong giai đoạn đầu ở những tình nguyện viên khỏe mạnh sử dụng SPECT và [123I] PE2I. Bệnh béo phì 21: 1803-1806.

    Medlinetrang web Khoa học
74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. Đĩa CD

    (1983) Giảm tốc độ tổng hợp dopamine não và tăng liên kết spiroperidol [3H] ở chuột bị tiểu đường streptozotocin. J Neurochem 40: 1456-1459.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salina C,
    5. Hải ly JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Ấu trùng M,
    8. Rabiner EA,
    9. Súng RN

    (2011) Hình ảnh thụ thể dopamine ở người với [11C] - (+) - PHNO: bóc tách tín hiệu D3 và giải phẫu. Neuroimage 54: 264-277.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
76. ↵
    1. Tiên phong A,
    2. Pít-tông DW

    (2012) Tổng hợp Dopamine và kích hoạt thụ thể D3 trong các tế bào beta tuyến tụy điều chỉnh bài tiết insulin và dao động nội bào [Ca (2 +)]. Mol nội tiết 26: 1928-1940.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hẻm S
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Hướng dẫn R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Biến thể A,
    17. Tats K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O

    (2013) Không có mối liên quan giữa ràng buộc vận chuyển dopamine nổi bật và chỉ số khối cơ thể: một nghiên cứu đa trung tâm ở châu Âu trên các tình nguyện viên khỏe mạnh. Neuroimage 64: 61-67.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J

    (2014) Tính khả dụng của thụ thể Dopamine D2 / 3 và giải phóng dopamine do amphetamine gây ra trong bệnh béo phì. J Psychopharmacol 28: 866-873.

    Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
79. ↵
    1. VQG Verhoeff,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Tâm lý C,
    7. Papeditodorou G,
    8. RB Zipursky

    (2001) Một phương pháp đơn giản để đo mức độ chiếm dụng cơ bản của thụ thể dopamine D2 mới sinh bằng dopamine in vivo ở những người khỏe mạnh. Neuropsychopharmacology 25: 213-223.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
80. ↵
    1. ROLow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Vương GJ,
    4. Baler R,
    5. Telang F

    (2009) Hình ảnh của dopamine trong việc lạm dụng và nghiện ma túy. Khoa học thần kinh 1: 3-8.

81. ↵
    1. ROLow ND,
    2. Vương GJ,
    3. Tom D,
    4. Baler RD

    (2013a) Chiều kích gây nghiện của béo phì. Tâm thần sinh học 73: 811-818.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
82. ↵
    1. ROLow ND,
    2. Vương GJ,
    3. Tom D,
    4. Baler RD

    (2013b) Béo phì và nghiện: chồng chéo thần kinh. Obes Rev 14: 2-18.

    CrossRefMedline
83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aart E,
    3. Đăng LC,
    4. Greer SM,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M

    (2014) Dopamine vây lưng, ưu tiên thực phẩm và nhận thức về sức khỏe ở người. PLoS One 9.

84. ↵
    1. Wallace TM,
    2. Levy JC,
    3. Matthews DR

    (2004) Sử dụng và lạm dụng mô hình HOMA. Chăm sóc bệnh tiểu đường 27: 1487-1495.

    Tóm tắt / MIỄN PHÍ Toàn văn
85. ↵
    1. Vương GJ,
    2. ROLow ND,
    3. Logan J,
    4. Khu bảo tồn Pappas,
    5. Vương CT,
    6. Chu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) Dopamine não và béo phì. Dao mổ 357: 354-357.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
86. ↵
    1. Vương GJ,
    2. Tom D,
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Vương CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. ROLow ND

    . PLoS One 9.

87. ↵
    1. GA hơn,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield Bj,
    4. McKinley MJ,
    5. Hình R,
    6. Allen,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Xác định vị trí và đặc tính của các thụ thể insulin trong não chuột và tuyến yên bằng cách sử dụng kỹ thuật tự động in vitro và đo mật độ vi tính. nội tuyến học 121: 1562-1570.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
88. ↵
    1. Tây FH,
    2. Trái phiếu ED,
    3. Shurley JT,
    4. Đĩa CD

    (1955) Điều trị hôn mê bằng insulin trong bệnh tâm thần phân liệt; một nghiên cứu theo dõi mười bốn năm. Tâm thần J 111: 583-589.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) Ăn quá nhiều hành vi và Dopamine tiền đình với 6- [F] -Fluoro-Lm-Tyrosine PET. J Obes 909348: 4.

90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Chim cánh cụt
    4. Sager MA,
    5. Kitô giáo B,
    6. Baker LD,
    7. Đồ thủ công,
    8. Ôi,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Viêm mũi EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Ru A,
    14. Asthana S,
    15. Bendlin BB

    (2014) Kháng insulin dự đoán lắng đọng amyloid não ở người trung niên muộn. Bệnh mất trí nhớ Alzheimers 17: 02420 từ chối02420.

91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. RD rõ ràng,
    7. Pháp CP
    8. Gore JC,
    9. LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A

    (2007) Hạ đường huyết điều hòa vận chuyển ngược dopamine do amphetamine. Sinh học PLoS 5.

92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S

    (2000) Tổng hợp Radiotracer từ [(11) C] xăngiodomethane: một phương pháp dung môi nuôi nhốt đơn giản đáng chú ý. Hạt nhân Med Biol 27: 529-532.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N

    (Ste trạng thái ái lực cao dopamine D2005 với chụp cắt lớp phát xạ positron. J Med chem 48: 4153-4160.

    CrossRefMedlinetrang web Khoa học
94. ↵
    1. Ziauddeen H,
    2. Farooqi IS,
    3. Máy tính

    (2012) Béo phì và não: mô hình nghiện như thế nào thuyết phục? Nat Rev Neurosci 13: 279-286.

    CrossRefMedline