Chăm sóc bệnh tiểu đường. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337/dc11-2250. Epub 2012 ngày 19 tháng XNUMX.
Dunn JP1, Kessler RM, ID Feker, ROLow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
Tóm tắt
Mục tiêu:
Các tế bào thần kinh dopamine (DA) não giữa, liên quan đến phần thưởng và động lực, được điều chỉnh bởi các hormone điều chỉnh lượng thức ăn ăn vào (insulin, leptin và acyl ghrelin [AG]). Chúng tôi đã đưa ra giả thuyết rằng những hormone này có liên quan đến sự thiếu hụt tín hiệu DA ở bệnh béo phì.
THIẾT KẾ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:
Chúng tôi đã đánh giá mối quan hệ giữa mức độ insulin và leptin lúc đói cũng như AG, BMI và chỉ số độ nhạy insulin (S(I)) với sự sẵn có của thụ thể DA loại 2 trung tâm (D2R). Chúng tôi đã đo tính khả dụng của D2R bằng cách sử dụng phương pháp chụp cắt lớp phát xạ positron và [(18)F]fallypride (ligand phóng xạ cạnh tranh với DA nội sinh) ở phụ nữ gầy (n = 8) và béo phì (n = 14). Hormon lúc đói được thu thập trước khi quét và S(I) được xác định bằng xét nghiệm dung nạp glucose đường uống đã được sửa đổi.
Kết quả:
Phân tích hình ảnh tham số cho thấy mối liên quan giữa từng biện pháp trao đổi chất và D2R. Những phát hiện sâu rộng nhất là mối liên hệ tiêu cực của AG với các cụm liên quan đến thể vân và vỏ não thái dương kém. Các phân tích hồi quy khu vực cũng tìm thấy mối quan hệ tiêu cực sâu rộng giữa AG và D2R ở caudate, putamen, vân bụng (VS), amygdala và thùy thái dương. S(I) có liên quan nghịch với D2R trong VS, trong khi insulin thì không. Ở phần đuôi, BMI và leptin có liên quan tích cực đến tính khả dụng của D2R. Hướng liên kết của leptin và AG với tính sẵn có của D2R phù hợp với tác động trái ngược của chúng đối với mức DA (tương ứng là giảm và tăng). Sau khi điều chỉnh BMI, AG duy trì mối quan hệ đáng kể trong VS. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng mức độ sẵn có của D2R tăng lên ở những đối tượng béo phì phản ánh mức DA tương đối giảm khi cạnh tranh với phối tử phóng xạ.
Kết luận:
Phát hiện của chúng tôi cung cấp bằng chứng cho mối liên quan giữa các hormone thần kinh nội tiết và tín hiệu DA của não ở phụ nữ béo phì.
Việc kiểm soát lượng thức ăn của não đòi hỏi sự tích hợp phức tạp của thông tin cân bằng nội môi và khoái lạc, và sự gián đoạn của nó có thể dẫn đến béo phì (1). Nhu cầu năng lượng được truyền tải thông qua các hormone thần kinh nội tiết tổng hợp ngoại vi, đặc biệt là insulin, leptin và acyl ghrelin (AG), thúc đẩy các tín hiệu cân bằng nội môi ở vùng dưới đồi. Độ nhạy insulin và leptin bị suy giảm góp phần duy trì tình trạng béo phì (2). Con đường mesolimbic dopamine (DA), là trung tâm của động lực và phần thưởng, cũng rất cần thiết để kiểm soát khoái lạc lượng thức ăn ăn vào. Người ta đưa ra giả thuyết rằng sự dẫn truyền thần kinh dopaminergic bị suy giảm ở bệnh béo phì có thể thúc đẩy việc ăn quá nhiều thức ăn như một phương tiện để bù đắp cho việc giảm độ nhạy cảm với phần thưởng (1). Các nghiên cứu hình ảnh cho thấy sự giải phóng DA ở vùng lưng có liên quan đến cảm giác thích thú khi ăn (3) và những người béo phì đã giảm kích hoạt thần kinh ở vùng lưng khi họ tiêu thụ thức ăn ngon miệng so với những người gầy (4). Ở những người cực kỳ béo phì (BMI > 40 kg/mXNUMX)2), mức độ sẵn có của thụ thể DA loại 2 (D2R) ở vùng lưng và vùng bụng đã giảm so với các đối tượng kiểm soát nạc và tương tự như những phát hiện ở những người lạm dụng ma túy ở người (5).
Các con đường cân bằng nội môi và không cân bằng nội môi liên quan đến lượng thức ăn ăn vào tương tác với nhau. Các hạt nhân vùng dưới đồi và dopaminergic được liên kết với nhau về mặt giải phẫu thần kinh (6), và các tế bào thần kinh DA ở vùng não bụng (VTA) [chiếu tới vân bụng (tương đương với loài gặm nhấm là nhân accumbens]) và substantia nigra (chiếu vào vân lưng) biểu hiện các thụ thể đối với insulin, leptin (2) và AG (7). Insulin và leptin thấp trước bữa ăn và sau đó tăng lên khi ăn vào, đóng vai trò là tín hiệu chán ăn chủ yếu ở vùng dưới đồi. Chúng cũng làm giảm độ nhạy cảm của con đường DA đối với phần thưởng thực phẩm (2), có thể phản ánh khả năng của insulin (8) và leptin (9) để tăng cường loại bỏ DA khỏi khe hở tiếp hợp bằng chất vận chuyển DA. Những hành động này dẫn đến giảm tín hiệu DA. Ngược lại, AG kích thích tế bào thần kinh VTA DA và gây giải phóng DA trong nhân tế bào (6). AG là tín hiệu tạo cảm giác thèm ăn chính và tăng trước bữa ăn (10). Điều cần thiết là không chỉ nhận được phần thưởng từ chế độ ăn nhiều chất béo (11) mà còn lạm dụng ma túy (12). Ở đây, chúng tôi đã đưa ra giả thuyết rằng những thay đổi về độ nhạy insulin và nồng độ insulin, leptin và AG xảy ra ở bệnh béo phì góp phần gây ra rối loạn chức năng của con đường DA trong não người.
Với mục đích này, chúng tôi đã nghiên cứu mối quan hệ giữa các hormone thần kinh nội tiết (insulin lúc đói, leptin và AG), độ nhạy insulin ngoại biên và BMI với trương lực dopaminergic ở 8 người tham gia nữ gầy và 14 phụ nữ béo phì. Trương lực Dopaminergic được đo bằng phương pháp chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) với [18F]fallypride, là một phối tử phóng xạ D2R có ái lực cao với độ nhạy tốt để định lượng các vùng xuất hiện và ngoại sinh (tức là vùng dưới đồi) (13) cũng nhạy cảm với sự cạnh tranh với DA nội sinh để liên kết D2R (14); do đó, thuật ngữ sẵn có thụ thể được sử dụng để suy ra rằng phép đo điện thế liên kết phối tử phóng xạ (BPND) phản ánh sự cạnh tranh này.
THIẾT KẾ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phê duyệt giao thức được lấy từ Hội đồng Đánh giá Thể chế của Đại học Vanderbilt và tất cả những người tham gia đều có sự đồng ý bằng văn bản. Nghiên cứu bao gồm 14 phụ nữ (12 thuận tay phải, 2 thuận tay trái) bị béo phì (BMI >30 kg/mXNUMX)2) và 8 phụ nữ khỏe mạnh, thuận tay phải, gầy (BMI <25 kg/m2). Đánh giá sàng lọc bao gồm điện tâm đồ, xét nghiệm trong phòng thí nghiệm, sàng lọc ma túy trong nước tiểu, phỏng vấn và kiểm tra toàn diện, bao gồm cả lịch sử cân nặng để loại trừ những người có dấu hiệu hoặc triệu chứng do nguyên nhân thứ phát gây béo phì (ví dụ: béo phì khởi phát nhanh hoặc gần đây). Khi sàng lọc và trước khi chụp PET, những phụ nữ có khả năng sinh con đã trải qua xét nghiệm thai bằng huyết thanh. Tiêu chí loại trừ bao gồm việc sử dụng thuốc trị tiểu đường (ví dụ metformin và thiazolidinones); các bệnh nghiêm trọng, chẳng hạn như thần kinh, thận, gan, tim hoặc phổi; mang thai hoặc cho con bú; tiền sử lạm dụng thuốc lá trước đây hoặc hiện tại; lạm dụng chất gây nghiện; sử dụng rượu nặng; lượng caffeine cao hiện tại (> 16 oz cà phê mỗi ngày hoặc tương đương); sử dụng các thuốc tác dụng trung ương (ví dụ thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần và thuốc gây chán ăn) trong 6 tháng qua; đối tượng đang tích cực cố gắng giảm hoặc tăng cân hoặc những người có cân nặng thay đổi ≥10% trong 12 tháng qua hoặc những người hiện đang tập thể dục nhiều hơn mức độ vừa phải (ví dụ: >30 phút, đi bộ năm lần mỗi tuần hoặc tương đương); rối loạn tâm thần; và các triệu chứng trầm cảm đáng kể trong quá trình phỏng vấn hoặc có điểm ≥20 trong Bảng kiểm kê trầm cảm Beck-II (BDI-II) (15).
Quy trình nghiên cứu chung
Những người tham gia đã trải qua quá trình chụp ảnh cộng hưởng từ cấu trúc cơ bản (MRI) để đồng đăng ký với hình ảnh PET. Hai ngày trước và vào ngày nghiên cứu PET, những người tham gia được yêu cầu hạn chế tập thể dục và uống rượu cũng như hạn chế uống cà phê ở mức 8 oz mỗi ngày. Vào ngày quét PET, các đối tượng ăn sáng và sau đó là một bữa ăn nhỏ ngay trước 1000:30 và chỉ uống nước sau đó. Khoảng 60 đến 1830 phút trước khi bắt đầu chụp PET, một mẫu máu được thu thập để đo nồng độ hormone lúc đói. Quá trình quét PET được bắt đầu vào khoảng 3.5 giờ 2300 phút và kết thúc sau XNUMX giờ. Sau khi quét, những người tham gia được cho ăn bữa tối duy trì cân nặng trước XNUMXh và sau đó được yêu cầu đi ngủ.
Xét nghiệm dung nạp glucose đường uống
Bắt đầu từ khoảng 0730:0 giờ (thời gian 75), các đối tượng uống một lượng glucose 0 g, với mẫu máu lấy qua tĩnh mạch tay được nối động mạch ở các thời điểm 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, và XNUMX phút. Chỉ số độ nhạy insulin để xử lý glucose (SI) được ước tính từ glucose huyết tương và insulin thu được trong thử nghiệm dung nạp glucose đường uống được sửa đổi (OGTT) bằng mô hình tối thiểu glucose đường uống (16).
hình ảnh thần kinh
Quét cấu trúc MRI của não được lấy cho mục đích đăng ký lõi. Các hình ảnh có trọng lượng T1 mặt cắt mỏng được thực hiện trên máy 1.5T (General Electric; độ dày lát cắt 1.2 đến 1.4 mm, ở kích thước voxel mặt phẳng 1 × 1 mm) hoặc máy quét MRI 3T (Philips Intera Achieva; 1 mm độ dày lát cắt trong kích thước voxel mặt phẳng là 1 × 1 mm). Quét PET bằng D2/D3 phối tử phóng xạ thụ thể [18F]fallypride đã được thực hiện trên máy quét STE của General Electric Discovery với khả năng thu phát xạ ba chiều và hiệu chỉnh suy giảm truyền dẫn, có độ phân giải được tái tạo là 2.34 mm trong mặt phẳng, ∼5 mm theo trục và cung cấp 47 mặt phẳng trên khoảng cách 30 cm trường nhìn trục. Quét PET nối tiếp được thực hiện trong khoảng thời gian 3.5 giờ. Trình tự quét đầu tiên (70 phút) được bắt đầu bằng một mũi tiêm bolus trong khoảng thời gian 15 giây để cung cấp 5.0 mCi [18F]fallypride (hoạt động cụ thể >2,000 Ci/mmol). Trình tự quét thứ hai và thứ ba bắt đầu ở 85 và 150 phút, kéo dài lần lượt là 50 và 60 phút, với thời gian nghỉ 15 phút giữa các trình tự quét.
Phân tích hình ảnh
Các phân tích hình ảnh PET đã được hoàn thành như mô tả trước đây của nhóm chúng tôi (17). Hai phương pháp đã được thực hiện để xác định các vùng não có mối liên hệ quan trọng với DA D2R BPND và các biện pháp trao đổi chất được lựa chọn: 1) phân tích vùng quan tâm (ROI) và 2) phân tích hình ảnh tham số. Nhiều ROI trong não đã được chọn ưu tiên vì có mật độ DA D2R cao và mức độ liên quan đến hành vi khen thưởng và/hoặc ăn uống. Để phân tích ROI, chúng tôi đã thực hiện phân tích đơn biến cho từng thước đo trao đổi chất riêng lẻ và sử dụng phân tích hồi quy đa biến để xác định mối quan hệ độc lập với BMI. Phân tích hình ảnh tham số được sử dụng để xác định mối liên hệ quan trọng trên cơ sở voxel trong não với từng biện pháp trao đổi chất riêng lẻ. Điều này cho phép xác định mối quan hệ trong các lĩnh vực không được chọn trước.
Các lần quét PET nối tiếp đã được đăng ký với nhau và với các lần quét MRI có trọng số T1 phần mỏng và được đăng ký bằng cách sử dụng thuật toán cơ thể cứng nhắc thông tin lẫn nhau. Hình ảnh được định hướng lại theo đường viền trước-sau. Phương pháp vùng tham chiếu được sử dụng để tính DA D2R BP khu vựcND (18) với tiểu não là vùng tham chiếu. ROI bao gồm đuôi phải và trái, nhân putamen, vân bụng, amygdala, chất đen, thùy thái dương và đồi thị trong, được mô tả trên bản quét MRI của não và được chuyển sang bản quét PET được đồng đăng ký. Chúng tôi cũng đã mô tả vùng dưới đồi như chi tiết trước đây (13). Đối với các khu vực được phân định song phương, BPND từ các khu vực bên phải và bên trái được tính trung bình để phân tích vì nhóm của chúng tôi cho thấy cả hai đều béo phì (13) và các đối tượng không béo phì bị hạn chế các hiệu ứng bên (17).
Hình ảnh tham số của DA D2R đã được đăng ký trên tất cả các đối tượng bằng thuật toán biến dạng đàn hồi (19). Mối tương quan của các đồng biến số (BMI, độ nhạy insulin và nồng độ insulin, leptin và AG) với hình ảnh DA D2R tham số ở tất cả các đối tượng được tính toán trên cơ sở voxel-by-voxel (voxels 4 × 4 × 4 mm) với tương quan thời điểm sản phẩm Pearson và tầm quan trọng được đánh giá bằng hai đuôi t các bài kiểm tra. Sửa chữa cho nhiều so sánh theo đề xuất của Forman et al. (20) đã được sử dụng để đánh giá tầm quan trọng của các cụm có mối tương quan đáng kể. Các cụm được phân định bằng một điểm cắt P < 0.01 cho mỗi voxel và P <0.01 cho mỗi cụm có kích thước cụm tối thiểu là 21. Các cụm có <21 điểm ảnh ba chiều có mức ý nghĩa bị cắt bỏ là P < 0.05 trừ khi hoàn thành hiệu chỉnh thể tích nhỏ cho phép mức ý nghĩa của P <0.01 (17). Trên các cụm lớn, hệ số tương quan trung bình đã được báo cáo.
Xét nghiệm
Các mẫu được thu thập để đo glucose huyết tương, insulin, leptin và AG. Một mẫu 10 mL được thu vào các ống chứa 10 µL/mL chất ức chế Ser protease Pefabloc SC (4-amidinophenylmethanesulfonyl fluoride; Roche Ứng dụng Khoa học, Indianapolis, IN). Huyết tương của AG đã được axit hóa bằng axit clohydric 1 N (huyết tương 50 µL/mL). Nồng độ insulin trong huyết tương được xác định bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ với hệ số biến thiên trong xét nghiệm là 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Nồng độ Leptin và AG cũng được xác định bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ (Linco Research, Inc.). Insulin, leptin và AG được chạy lặp lại. Glucose huyết tương được đo ba lần thông qua phương pháp glucose oxyase bằng máy phân tích glucose Beckman.
Phương pháp thống kê
Sinh viên t các xét nghiệm được sử dụng để so sánh các biện pháp mô tả và trao đổi chất giữa nhóm gầy và nhóm béo phì. Dữ liệu tóm tắt được biểu diễn dưới dạng giá trị trung bình và SD và dưới dạng tần số. Để khám phá mối quan hệ của các biện pháp trao đổi chất riêng lẻ với DA D2R BPND, Các hệ số tương quan thời điểm sản phẩm Pearson đã được sử dụng để tính toán các hình ảnh DA D2R tham số trên cơ sở từng điểm ảnh ba chiều cũng như với ROI được chọn trước. Hồi quy đa biến được sử dụng để xác định mối quan hệ giữa D2R BPND với OGTT SI và nồng độ hormone lúc đói sau khi kiểm soát chỉ số BMI. Bởi vì các tài liệu trước đây báo cáo mối quan hệ đáng kể giữa BMI và DA D2R BPND (5,21), chúng tôi nhằm mục đích xác định xem có mối quan hệ đáng kể nào giữa hormone thần kinh nội tiết lúc đói hoặc độ nhạy insulin xảy ra độc lập với BMI hay không. Đối với số liệu thống kê mô tả và so sánh giữa các nhóm, ý nghĩa thống kê được đánh giá bằng cách sử dụng các thử nghiệm không định hướng ở mức 0.05 α. Đối với các phân tích ROI của tám khu vực, chúng tôi đặt ngưỡng .0.006 cho ý nghĩa thống kê để giải quyết lỗi theo từng gia đình và giảm khả năng mắc lỗi loại I (dương tính giả). Các phân tích được thực hiện bằng SPSS phiên bản 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).
KẾT QUẢ
Các biện pháp nhân khẩu học và trao đổi chất
Nghiên cứu bao gồm 22 phụ nữ (6 da đen, 16 da trắng), 8 người thuộc nhóm gầy (BMI = 23 ± 2 kg/m2) và 14 ở nhóm béo phì (BMI = 40 ± 5 kg/m2), những người có độ tuổi tương đương (P = 0.904) và đạt điểm BDI-II (P = 0.430) (Bảng 1). Giá trị nội tiết tố lúc đói có sẵn cho tất cả các đối tượng, trong khi độ nhạy insulin từ OGTT có sẵn cho tất cả các đối tượng gầy và 12 đối tượng béo phì. Một đối tượng béo phì mắc bệnh tiểu đường loại 2 được kiểm soát bằng chế độ ăn kiêng. Các đối tượng béo phì ít nhạy cảm với insulin hơn so với các đối tượng gầy được đo bằng OGTT SI (P < 0.001) và đồng thời, những đối tượng béo phì có nồng độ insulin trong huyết tương cao hơn (P = 0.004). Trong khi mức đường huyết lúc đói trung bình cao hơn ở nhóm béo phì, chúng không khác biệt đáng kể so với nhóm gầy (P = 0.064). Những người tham gia béo phì cũng có mức leptin cao hơn (P < 0.001) và nồng độ AG thấp hơn (P = 0.001) so với những người tham gia Lean.
Phân tích hình ảnh tham số
Mối tương quan giữa D2R BPND và các biện pháp trao đổi chất riêng lẻ (BMI, độ nhạy insulin và nồng độ insulin lúc đói, leptin và AG) được xác định bằng cách sử dụng các phân tích hình ảnh tham số (Bảng 2). Các cụm tương quan lớn nhất có ý nghĩa với DA D2R BPND có mức độ AG. AG có mối quan hệ tiêu cực với các cụm song phương (Sung. 1A–C) bao gồm vân bụng và kéo dài đến đuôi bụng và nhân bèo bọt. Ngoài ra, nồng độ AG có liên quan tiêu cực với các cụm lớn hai bên, mỗi cụm >400 voxels, ở thùy thái dương dưới kéo dài đến các cực thái dương và các phần của vỏ não thùy đảo hai bên và hạch hạnh nhân bên phải.
Mối tương quan với BMI và DA D2R BPND bị hạn chế hơn nhiều so với những gì được quan sát với AG. Có mối liên quan tích cực với một cụm nhỏ liên quan đến đuôi bụng hai bên (lần lượt là 20 và 26 điểm ảnh ba chiều, trái và phải) (Hình bổ sung 1A) và một vùng nhỏ ở thùy thái dương trái (33 voxels) dọc theo rãnh thế chấp (Hình bổ sung 1B). Độ nhạy insulin (Hình bổ sung 2A và B) có mối tương quan nghịch với một cụm ở đầu bên trái của đuôi. Nồng độ insulin lúc đói không có mối quan hệ ở thể vân nhưng có liên quan tích cực với một cụm ở trung tâm nơi nằm ở vùng lưng giữa của đồi thị (Hình bổ sung 3A) và một cụm nhỏ hơn ở vỏ não thùy não bên phải (Hình bổ sung 3B). Mức độ leptin có mối tương quan thuận với DA D2R BPND ở vùng dưới đồi (Hình bổ sung 4A và B), các khu vực song phương trong rãnh thế chấp (Hình bổ sung 4C), và vân bụng trái và đuôi (Hình bổ sung 4D).
Phân tích ROI cho mối liên quan giữa các biện pháp trao đổi chất và DA D2R BP khu vựcND
Hiệp hội DA D2R BP khu vựcND chứng thực nhiều phát hiện từ các phân tích hình ảnh tham số như chi tiết trong Bảng bổ trợ 1. Những phát hiện sâu rộng nhất một lần nữa là về mức độ AG. Mức AG có mối liên hệ tiêu cực đáng kể với D2R BPND trong caudate (r = −0.665, P = 0.001), bột bả (r = −0.624, P = 0.002), vân bụng (r = −0.842, P < 0.001), hạch hạnh nhân (r = −0.569, P = 0.006) và thùy thái dương (r = −0.578, P = 0.005). Các phân tích khu vực cũng ủng hộ mối liên hệ tích cực với cả chỉ số BMI (r = 0.603, P = 0.003) và mức leptin (r = 0.629, P = 0.002) ở đuôi. Mối liên quan tích cực với BMI cho thấy béo phì có liên quan đến tăng DA D2R BPND ở đuôi (được biểu thị dưới dạng dấu chấm trong Hình bổ sung 5). Độ nhạy insulin có mối quan hệ nghịch với D2R BPND ở thể vân bụng (r = −0.613, P = 0.004). Nồng độ insulin không có mối quan hệ đáng kể với bất kỳ huyết áp D2R khu vực nàoND.
Hồi quy đa biến với DA D2R BP khu vựcND
Sau khi điều chỉnh BMI, chỉ có mức AG duy trì bất kỳ mối liên hệ quan trọng nào với tính sẵn có của thụ thể khu vực (Bảng 3), trong khi các hồi quy về độ nhạy insulin cũng như nồng độ insulin và leptin đều không có ý nghĩa (Bảng bổ trợ 2). Sau khi điều chỉnh BMI, nồng độ AG duy trì mối tương quan nghịch đáng kể với DA D2R BPND chỉ ở thể vân bụng (P <0.001).
KẾT LUẬN
Phát hiện của chúng tôi cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa tính khả dụng của DA D2R và các biện pháp trao đổi chất, bao gồm hormone thần kinh nội tiết, độ nhạy insulin và BMI, đã được chứng thực bằng cả phân tích hình ảnh tham số và phân tích ROI (17). Những phát hiện quan trọng khi phân tích ROI không rộng rãi như những phát hiện được quan sát bằng phân tích hình ảnh tham số; tuy nhiên, điều này không có gì bất ngờ vì chúng tôi đã điều chỉnh sai sót mang tính gia đình trong cách giải thích của chúng tôi về P-ngưỡng giá trị cho phân tích ROI. Mặc dù có mối tương quan với BMI và tất cả các thông số trao đổi chất, nhưng mối tương quan mạnh nhất và sâu rộng nhất là với mức AG.
Ở thể vân bụng, độ nhạy insulin có liên quan nghịch với khả năng sẵn có của D2R, trong khi nồng độ insulin lúc đói thì không. Những phát hiện này phù hợp với một báo cáo trước đó rằng hoạt động thần kinh do insulin gây ra ở vùng bụng giàu DA bị giảm ở những người bị kháng insulin (22). Tác dụng tiêu cực của insulin đối với phần thưởng đã được biết đến từ lâu (2), trong khi nhiều nghiên cứu gần đây chứng minh rằng tín hiệu truyền tin thứ hai của insulin điều chỉnh sự biểu hiện bề mặt tế bào của chất vận chuyển DA (23). Ngược lại, việc tăng cường tín hiệu DA sẽ cải thiện độ nhạy insulin ở loài gặm nhấm béo phì (24). Hơn nữa, trong các thử nghiệm lâm sàng, công thức giải phóng nhanh của bromocriptine, chất chủ vận DA D2R, đã cải thiện độ nhạy insulin và kiểm soát đường huyết ở bệnh tiểu đường loại 2 (25). Dữ liệu của chúng tôi hỗ trợ rằng mối quan hệ giữa độ nhạy insulin và tín hiệu DA trung tâm có liên quan ở người; cần có những nghiên cứu sâu hơn để xác định mối quan hệ này.
Cả nồng độ leptin và AG lúc đói đều dự đoán sự sẵn có của D2R ở vùng lưng, nhưng theo hướng ngược lại. Điều này phù hợp với tác dụng ngược lại của leptin và AG đối với tín hiệu DA. Cụ thể, leptin làm giảm quá trình bắn tế bào thần kinh VTA DA và nhân tích tụ giải phóng DA (26), trong khi AG làm tăng quá trình bắn tế bào thần kinh VTA DA và nhân tích tụ giải phóng DA (27). Là thước đo mức độ sẵn có của DA D2R được sử dụng trong nghiên cứu này, [18F] niềm tự hào sai lầm BPND nhạy cảm với nồng độ DA ngoại bào; tăng hoặc giảm nồng độ DA ngoại bào sẽ làm giảm hoặc tăng huyết áp rõ rệtND, tương ứng (14). Do hướng liên kết giữa leptin và AG với D2R BPND phù hợp với tác dụng của các hormone này đối với mức DA, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng mối liên quan được thúc đẩy bởi sự khác biệt về mức DA ngoại bào hơn là do sự khác biệt trong biểu hiện của mức D2R. Điều này sẽ giải thích sự sẵn có của D2R tăng lên khi chỉ số BMI tăng lên như đã thấy trong nghiên cứu này. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trước đây, chúng tôi đã chỉ ra rằng chuột trưởng thành béo phì, so với chuột gầy, có mức độ sẵn có D2R trong giai đoạn đầu cao hơn khi được đánh giá bằng PET và [11C]raclopride (chất phóng xạ nhạy cảm với sự cạnh tranh với DA nội sinh) và giảm mức D2R khi được đánh giá bằng phương pháp chụp X quang tự động và [3H]spiperone (phương pháp không nhạy cảm với sự cạnh tranh với DA nội sinh) (28). Điều này được giải thích là để chỉ ra rằng những con chuột béo phì cho thấy sự giải phóng DA giảm và do đó làm giảm sự cạnh tranh đối với [11C]raclopride liên kết với D2R, dẫn đến tăng liên kết trong giai đoạn đầu của phối tử phóng xạ. Điều này phù hợp với những phát hiện hiện tại của chúng tôi. Các nghiên cứu sâu hơn về con người là cần thiết để chứng thực mức DA giảm ở bệnh béo phì.
Mối liên quan tích cực mà chúng tôi quan sát thấy giữa tính khả dụng của BMI và D2R liên quan đến thể vân là trái ngược với những phát hiện được báo cáo trước đó (5,21). Chúng tôi nghi ngờ điều này có liên quan đến điều kiện chụp ảnh, đặc biệt là thời gian trong ngày. Những người tham gia của chúng tôi được chụp ảnh vào ban đêm sau 8 giờ nhịn ăn, trong khi những người khác hoàn thành việc chụp ảnh chủ yếu vào buổi sáng với thời gian nhịn ăn tương đối ngắn (tối thiểu 2 giờ) (5) hoặc sau một đêm nhịn ăn (21). Thời gian trong ngày được coi là phù hợp vì sự dẫn truyền thần kinh qua trung gian DA D2R và độ thanh thải DA thay đổi theo ngày, cũng như các hành vi liên quan đến phần thưởng (29). Các chất điều hòa thần kinh nội tiết của sự dẫn truyền thần kinh DA, bao gồm insulin, leptin và AG, cũng tuân theo mô hình sinh học và sự bài tiết sinh học của chúng bị thay đổi ở bệnh béo phì (30). Ngoài ra, để hỗ trợ sự liên quan của nhịp sinh học của tín hiệu DA, hiệu quả của bromocriptine giải phóng nhanh trong điều trị bệnh tiểu đường loại 2 được coi là có điều kiện khi sử dụng vào buổi sáng, gây ra sự “đặt lại” nhịp điệu trung tâm. Khi uống vào buổi sáng, lượng đường trong máu sẽ giảm trong suốt cả ngày mặc dù thuốc được đào thải nhanh chóng. Tuy nhiên, các nhà phát triển tác nhân này kết luận rằng “cần có những nghiên cứu bổ sung” để hiểu cơ chế ở người (25). Cuối cùng, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng hình ảnh vào cuối ngày đã góp phần vào kết quả của chúng tôi phản ánh sự khác biệt tương đối về mức DA giữa các đối tượng béo phì và gầy. Những phát hiện này có thể đặc trưng cho trạng thái nhịn ăn. Việc giải thích rằng dữ liệu của chúng tôi phản ánh sự khác biệt về mức độ DA ngoại bào được hỗ trợ bởi sự chỉ đạo của mối liên hệ giữa mức độ leptin và AG với tính khả dụng của D2R. Mức DA thấp được báo cáo trong các mô hình động vật béo phì (28,31) và nghiện ma túy ở người (32), một trạng thái khác của quá trình hưởng thụ bị suy yếu. Do đó, cách giải thích của chúng tôi về mức DA giảm khi béo phì phù hợp với các giả thuyết hiện tại rằng béo phì là trạng thái giảm tín hiệu DA trong các mạch khen thưởng và động lực (1).
Chỉ nồng độ AG có bất kỳ mối quan hệ đáng kể nào với tính sẵn có của DA D2R độc lập với BMI, xảy ra ở vùng bụng. Mức AG tăng trước bữa ăn và là yếu tố quan trọng trong việc bắt đầu bữa ăn bằng cách tăng cường động lực tìm kiếm thức ăn (10). Hình ảnh thần kinh của con người trước đây hỗ trợ rằng thể vân bụng đặc biệt quan trọng đối với việc dự đoán thức ăn và ít hơn đối với lượng thức ăn thực tế (33). Những người tham gia của chúng tôi đã nhịn ăn trong 8 giờ trước khi chụp ảnh và biết rằng họ sẽ ăn khi kết thúc quá trình quét. Mức AG giảm ở bệnh béo phì và một số người đã đưa ra giả thuyết rằng tín hiệu AG thấp ở bệnh béo phì là một cơ chế điều chỉnh giảm thích hợp để giảm cảm giác thèm ăn (34). Tuy nhiên, bằng chứng ủng hộ AG còn có những vai trò khác ngoài việc thúc đẩy sự thèm ăn vì nó cần thiết cho giá trị bổ ích của thực phẩm giàu chất béo (11) và cả lạm dụng ma túy (12). Giải thích của chúng tôi rằng mức AG thấp hơn xảy ra với mức DA nội sinh thấp hơn phù hợp với vai trò của AG trong phần thưởng. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng ít nhất là ở trạng thái nhịn ăn, AG có vai trò quan trọng trong giai điệu dopaminergic và do đó, phần thưởng, điều này có thể dẫn đến sự thay đổi độ nhạy cảm đối với phần thưởng thức ăn.
Các phân tích hình ảnh tham số cho thấy mối liên hệ của AG với thùy thái dương cụ thể hơn với thùy thái dương dưới và cực thái dương. Đây là những vùng tiến hóa tiên tiến của vỏ não mới tham gia vào các chức năng nhận thức khác nhau, bao gồm tích hợp cảm giác trí nhớ, trước đây có liên quan đến béo phì (35) và lạm dụng ma túy (36). Vỏ não thái dương dưới có liên quan đến nhận thức thị giác (37) mà còn tham gia vào cảm giác no (38). Các cực thái dương có liên quan đến việc truyền tải cảm xúc nổi bật của các kích thích khác nhau (39). Xem xét các chức năng này, khu vực này có thể có liên quan khi đối mặt với môi trường có quá nhiều tín hiệu thực phẩm và thực phẩm có độ ngon miệng cao. Tuy nhiên, sau khi điều chỉnh chỉ số BMI, mối liên quan ở thùy thái dương giữa mức AG và mức độ sẵn có của D2R không còn đáng kể nữa. Cần có những nghiên cứu sâu hơn để chứng minh quan điểm này.
Hạn chế của nghiên cứu của chúng tôi bao gồm cỡ mẫu tương đối nhỏ. Chúng tôi chỉ nghiên cứu phụ nữ, trong khi các báo cáo khác bao gồm cả nam và nữ (5,21). Ngoài ra, chúng tôi không tạo ra bất kỳ sự khác biệt nào dựa trên hành vi ăn uống, được báo cáo là có liên quan đến tín hiệu DA (40). Như đã thảo luận ở trên, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng những phát hiện của chúng tôi về mức độ sẵn có D2R tăng lên phản ánh sự giảm tương đối về mức DA ngoại bào ở phụ nữ béo phì ở trạng thái nhịn ăn vào cuối ngày. Các nghiên cứu đo mức DA khớp thần kinh là cần thiết để chứng thực những phát hiện của chúng tôi, cũng như các nghiên cứu liên quan đến cả phép đo tín hiệu DA sớm và cuối ngày.
Ở đây chúng tôi báo cáo mối quan hệ giữa tín hiệu qua trung gian DA D2R ở thể vân và BMI, độ nhạy insulin cũng như mức độ leptin và AG lúc đói. Chúng tôi giải thích mối tương quan tích cực với BMI để phản ánh rằng ở trạng thái nhịn ăn, phụ nữ béo phì có thể giảm trương lực dopaminergic và điều này có thể đặc trưng cho những ngày muộn. Mối quan hệ mạnh mẽ nhất xảy ra giữa mức AG và tính khả dụng của DA D2R ở vùng bụng, điều này cho thấy rằng ở trạng thái nhịn ăn, mức AG đặc biệt quan trọng đối với tín hiệu DA. Những phát hiện này hỗ trợ sự công nhận ngày càng tăng về vai trò của AG trong việc khen thưởng và động viên. Béo phì có khả năng chống lại hầu hết các phương pháp điều trị hiện có mặc dù các cá nhân rất mong muốn thay đổi tình trạng của mình. Hiểu rõ hơn về sự tương tác giữa các hormone thần kinh nội tiết điều chỉnh lượng thức ăn ăn vào và sự dẫn truyền thần kinh DA của não sẽ tạo điều kiện phát triển các phương pháp điều trị cải tiến cho bệnh béo phì.
Lời cảm ơn
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Viện tài trợ y tế quốc gia UL1-RR-024975 từ Trung tâm tài nguyên nghiên cứu quốc gia (Giải thưởng khoa học lâm sàng và dịch thuật Vanderbilt), DK-20593 từ Viện tiểu đường, tiêu hóa và bệnh thận quốc gia (NIDDK; Bệnh tiểu đường Vanderbilt Giải thưởng Nghiên cứu và Đào tạo), DK-058404 từ NIDDK (Trung tâm Nghiên cứu Bệnh Tiêu hóa Vanderbilt), P30-DK-56341 từ Trung tâm Nghiên cứu Dinh dưỡng và Béo phì Đại học Washington, K12-ES-015855 từ Viện Khoa học Sức khỏe Môi trường Quốc gia (Vanderbilt Chương trình Học giả Khoa học Sức khỏe Môi trường) tới JPD và DK-70860 từ NIDDK đến NNA
Không có xung đột lợi ích liên quan đến bài viết này đã được báo cáo.
JPD nhận được tài trợ; hình thành, chỉ đạo và giám sát nghiên cứu; thu thập, phân tích và giải thích dữ liệu; và viết, phê bình sửa đổi và phê duyệt bản thảo. RMK đã thu thập, phân tích và giải thích dữ liệu cũng như sửa đổi và phê duyệt bản thảo một cách nghiêm túc. IDF đã thực hiện phân tích thống kê và phê duyệt và phê duyệt bản thảo. NDV đã giải thích dữ liệu và sửa đổi và phê duyệt bản thảo một cách nghiêm túc. BWP đã phân tích và giải thích dữ liệu, đồng thời sửa đổi và phê duyệt bản thảo một cách nghiêm túc. MSA và RL đã cung cấp hỗ trợ kỹ thuật cũng như sửa đổi và phê duyệt bản thảo một cách nghiêm túc. PM-S. thu thập dữ liệu, cung cấp hỗ trợ hành chính, sửa đổi và phê duyệt bản thảo một cách nghiêm túc. NNA nhận được tài trợ; hình thành, chỉ đạo và giám sát nghiên cứu; phân tích và giải thích dữ liệu; và phê duyệt và phê duyệt bản thảo. JPD và NNA là những người bảo đảm cho công việc này và do đó, có toàn quyền truy cập vào tất cả dữ liệu trong nghiên cứu và chịu trách nhiệm về tính toàn vẹn của dữ liệu cũng như tính chính xác của phân tích dữ liệu.
Các tác giả xin cảm ơn các nhân viên của Trung tâm Nghiên cứu Lâm sàng Vanderbilt và Marcia Buckley, RN, và Joan Kaiser, RN, Trường Y thuộc Đại học Vanderbilt, Khoa Phẫu thuật, vì đã hỗ trợ lâm sàng cho nghiên cứu này.
Chú thích
Quy định thử nghiệm lâm sàng KHÔNG. NCT00802204, clintrials.gov.
Bài viết này chứa dữ liệu bổ sung trực tuyến tại http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Một bộ slide tóm tắt bài viết này có sẵn trực tuyến.
dự án
;