Hệ thống Opioid và lượng thức ăn: Cơ chế cân bằng nội môi và khoái lạc (2012)

Tóm tắt

Opioids rất quan trọng trong các quá trình khen thưởng dẫn đến hành vi gây nghiện như tự quản lý opioid và các loại thuốc lạm dụng khác bao gồm nicotine và rượu. Opioids cũng tham gia vào một mạng lưới thần kinh phân bố rộng, điều chỉnh hành vi ăn uống, ảnh hưởng đến cả cơ chế cân bằng nội môi và khoái lạc. Theo nghĩa này, opioid đặc biệt liên quan đến việc điều chế các loại thực phẩm có vị giác cao, và chất đối kháng opioid làm giảm cả việc sử dụng thuốc gây nghiện và thèm ăn đối với thực phẩm hợp khẩu vị. Vì vậy, thèm đồ ăn ngon miệng có thể được coi là một dạng nghiện liên quan đến opioid. Có ba họ chính của thụ thể opioid (Hang, và) trong đó thụ thể của thụ thể có liên quan mạnh nhất đến phần thưởng. Quản lý các chất chủ vận chọn lọc vào NAcc của loài gặm nhấm gây ra việc cho ăn ngay cả ở động vật bão hòa, trong khi việc dùng thuốc đối kháng của Thuốc làm giảm lượng thức ăn. Các nghiên cứu dược lý cũng cho thấy vai trò của các thụ thể-và-opioid. Dữ liệu sơ bộ từ các mô hình loại bỏ gen chuyển cho thấy chuột thiếu một số trong các thụ thể này có khả năng chống lại bệnh béo phì do chế độ ăn kiêng gây ra chất béo cao.

Giới thiệu

Opioids đã được sử dụng làm thuốc giảm đau trong nhiều thế kỷ và việc sử dụng thuốc phiện như một chất an thần có ít nhất một lịch sử năm 5,000. Trong 1970, người ta đã phát hiện ra rằng động vật tổng hợp opioid nội sinh [1]. Các peptide opioid nội sinh bao gồm endorphin, enkephalin, dynorphin, và endomorphin và hoạt động thông qua ba thụ thể khác nhau, thụ thể-,-và-opioid (MOR, DOR và KOR), là thành viên của một siêu họ G thụ thể. β-Endorphin được thể hiện trong các tế bào trong nhân vòng cung của vùng dưới đồi và trong não. Nó hoạt động thông qua MOR và ảnh hưởng đến sự thèm ăn cũng như hành vi tình dục. Enkephalin được phân phối rộng khắp não và hoạt động thông qua MOR và DOR. Dynorphin hoạt động thông qua KOR và được tìm thấy trong tủy sống và ở nhiều nơi trong não, bao gồm cả vùng dưới đồi [1].

Ăn uống không phải là một hành vi đơn giản, rập khuôn. Nó đòi hỏi một loạt các nhiệm vụ được thực hiện bởi các hệ thống thần kinh trung ương và ngoại biên để phối hợp bắt đầu một bữa ăn, mua sắm thực phẩm, tiêu thụ thực phẩm mua sắm và chấm dứt bữa ăn [2]. Hầu hết các nhiệm vụ này là những hành vi học được sau khi cai sữa. Theo đó, hiện nay đã có sự thừa nhận phổ biến rằng toàn bộ CNS, chứ không phải là một trung tâm độc quyền, tức là vùng dưới đồi, có liên quan đến việc kiểm soát hành vi ăn uống. Trong số lượng lớn các hành động sinh học, hệ thống opioid đã được công nhận là đóng vai trò quan trọng trong các quá trình khen thưởng thần kinh dẫn đến hành vi gây nghiện như tự điều trị trực tiếp các chất chủ vận opioid và các loại thuốc lạm dụng khác như nicotine và rượu. Nhiều cấu trúc thần kinh liên quan đến hành vi gây nghiện cũng liên quan đến phần thưởng thực phẩm. Thuốc đối kháng thụ thể opioid làm giảm cả việc dùng thuốc gây nghiện và thèm ăn đối với thực phẩm hợp khẩu vị. Dữ liệu lượm lặt được trong những năm gần đây cho thấy các chất đối kháng opioid, như naloxone hoặc naltrexone, làm giảm lượng thức ăn ngon miệng, trong khi các chất chủ vận thụ thể opioid, như chất tương tự morphine hoặc enkephalin tổng hợp, làm tăng tiêu thụ thực phẩm. Sử dụng cấp tính morphin và các thuốc chủ vận opioid nói chung khác làm tăng lượng thức ăn và tăng cân theo cách đảo ngược naloxone. Ngược lại, điều trị morphin mãn tính làm giảm lượng thức ăn và trọng lượng cơ thể. Đáng chú ý, việc sử dụng morphin mạn tính dẫn đến mô hình cho ăn không điều hòa, trong khi tiêm một số chất chủ vận này vào nhân accumbens dẫn đến việc tăng chế độ ăn nhiều chất béo so với chế độ ăn ít chất béo hoặc chế độ ăn giàu carbohydrate. Sự biểu hiện của MOR và ligand preproenkephalin đã được tăng lên trong các vùng chứa nhân, vỏ não trước trán và vùng dưới đồi của chuột từ các con đập tiêu thụ chế độ ăn nhiều chất béo. Kết hợp lại với nhau, những dữ liệu này ngụ ý mối tương quan mạnh mẽ giữa các con đường thuốc phiện, cân bằng nội môi cơ thể và lượng chất dinh dưỡng, đặc biệt là những thứ bổ ích [3]. Mối tương quan này đã dẫn đến khái niệm rằng một rối loạn chức năng của não opioidergic có thể có một vai trò trong sinh lý bệnh học của bệnh béo phì và các tình trạng bệnh khác liên quan đến thay đổi trọng lượng cơ thể.

Đánh giá này sẽ tập trung vào vai trò dược lý và nội sinh của các thụ thể opioid trong cân bằng năng lượng và cơ chế làm trung gian cho hành động của chúng (hình. 1). Hơn nữa, chúng tôi sẽ tóm tắt các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy kết quả đầy hứa hẹn ở bệnh nhân béo phì. Hiểu được vai trò và cơ chế chính xác của các thụ thể opioid có thể dẫn đến việc xác định các mục tiêu tiềm năng mới hướng đến con đường khoái lạc cụ thể ở cả loài gặm nhấm và con người.

Opioid Receptor và hành vi cho ăn: Hành động cân bằng nội môi và khoái lạc

Các thụ thể opioid được phân phối rộng khắp hệ thống thần kinh trung ương, và chúng nằm ở một số vùng não liên quan đến sự điều hòa cân bằng nội môi năng lượng. Vai trò của các thụ thể opioid trong cân bằng năng lượng đã được chứng minh từ nhiều thập kỷ trước (được xem xét trong [1,4]). Báo cáo đầu tiên cho thấy sự phong tỏa các thụ thể opioid làm giảm lượng thức ăn sử dụng naloxone, một chất đối kháng thụ thể opioid nói chung [5]. Kể từ đó, nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng cả thuốc đối kháng thụ thể opioid nói chung đều làm giảm lượng thức ăn và trọng lượng cơ thể trong các mô hình gặm nhấm, bao gồm Zucker béo phì do di truyền và chuột béo phì do chế độ ăn kiêng [6,7,8,9,10]. Theo đó, chất chủ vận của các thụ thể opioid làm tăng lượng thức ăn [11]. Ngoài ra, MOR gen, đặc biệt là kiểu gen của rs1799971 trong exon 1 và rs514980 và rs7773995 trong intron 1, có liên quan tích cực với BMI và béo phì [12].

Mặc dù cơ chế phân tử chính xác mà opioid làm giảm lượng thức ăn không được hiểu rõ ràng, nhưng hệ thống opioid và melanocortin trung tâm chắc chắn đang tương tác. Melanocortin là một họ protein làm giảm sự thèm ăn, và tiền thân của chúng, được đặt tên là pro-opiomelanocortin (POMC), mã hóa cả hormone kích thích alpha-melanocyte làm giảm lượng thức ăn và beta-endorphin ảnh hưởng đến, trong số những thứ khác, tâm trạng và thức ăn. Điều thú vị là, các tế bào thần kinh POMC thể hiện các MOR sau synap đáp ứng với các chất chủ vận chọn lọc, giúp siêu phân cực các tế bào thần kinh POMC và ức chế khả năng bắn ra. Ngoài ra, việc kích hoạt ba phân nhóm thụ thể opioid, có trong các thiết bị đầu cuối GABAergic, ức chế các tế bào thần kinh POMC tiền ung thư. Những tác dụng sau và trước khi sinh của các chất chủ vận opioid, cùng với thực tế là các tế bào thần kinh POMC tổng hợp và giải phóng một opioid nội sinh, minh họa cho mối tương quan quan trọng giữa cả hai hệ thống, và dẫn đến việc đánh giá bản chất của sự tương tác này [13]. Để giảm lượng thức ăn, melanocortin hoạt động chủ yếu thông qua hai thụ thể là thụ thể melanocortin 3 và 4 (MC3R và MC4R). Sự kích thích của lượng thức ăn gây ra bởi peptide liên quan đến agouti (AgRP), một chất đối kháng nội sinh của MC3R và MC4R bị giảm khi điều trị bằng naloxone [14,15]. Các thụ thể opioid chịu trách nhiệm cho sự tương tác này dường như là MOR và KOR, vì sự phong tỏa của cả hai thụ thể cùng nhau ngăn chặn lượng thức ăn do AgRP gây ra [16]. Tuy nhiên, việc phong tỏa từng thụ thể opioid riêng biệt không làm thay đổi hành động orexigenic của AgRP [16]. Sự tương tác chặt chẽ giữa hệ thống opioid và melanocortin đã được chứng minh rõ hơn khi quan sát hiệu ứng orexigenic của beta-endorphin (phối tử MOR) bị làm mờ bởi một chất chủ vận cho MC3R và MC4R [17]. Theo đó, việc điều trị với chất đối kháng MOR chọn lọc đã ngăn chặn hành động orexigenic của chất đối kháng MC3R / MC4R [17].

Một trung gian trung gian quan trọng khác của hành vi cho ăn và cân bằng năng lượng là neuropeptide Y (NPY). NPY và AgRP được đặt cùng trong hạt nhân hồ quang vùng dưới đồi và cả hai neuropeptide đều là những yếu tố orexigenic mạnh. Có một số báo cáo cho thấy hiệu ứng orexigenic của NPY phụ thuộc vào hệ thống opioid. Ví dụ, quản trị trung tâm và ngoại biên của naloxone làm giảm hành vi cho ăn do NPY gây ra [18,19,20,21]. Các thụ thể opioid quan trọng nhất làm trung gian cho các hành động của NPY là MOR và KOR, như đã được chứng minh bằng thực tế rằng norBIN (chất đối kháng KOR) và-FNA (chất đối kháng MOR) có hiệu quả trong việc nuôi dưỡng NPY gây ra, trong khi đó là thuốc đối kháng không sửa đổi hiệu ứng NPY [18].

Orexin A là một neuropeptide orexigenic khác nằm ở vùng dưới đồi. Các báo cáo khác nhau đã chỉ ra rằng hành vi cho ăn orexin gây ra được điều chế bởi opioids. Hypothalamic tiêm orexin làm tăng biểu hiện gen enkephalin ở vùng não thất, nhân trung tâm và nhân trung tâm của amygdale, cho thấy có liên quan đến tác dụng orexigenic của nó [22]. Để duy trì điều này, naltrexone đã làm giảm hoạt động orexigenic của orexin A [23]. Điều thú vị là, naltrexone cũng ngăn chặn tác dụng của orexin A khi nó được sử dụng trực tiếp trong các hạt nhân, cho thấy orexin cần phải hoạt động thông qua các khu vực liên quan đến các đặc tính bổ ích của thực phẩm để kích thích hành vi cho ăn [23]. Ngược lại, opioid không làm trung gian tác dụng orexigenic của hormone tập trung melanin, một neuropeptide khác nằm ở vùng dưới đồi [24]. Một phát hiện quan trọng khác là sự kích thích của lượng chất béo cao gây ra bởi chính quyền của DAMGO, một chất chủ vận MOR, trong nhân accumbens cần một tín hiệu orexin nguyên vẹn ở vùng não bụng [25], gợi ý rằng sự tương tác giữa hệ thống opioid và orexin điều chỉnh cả con đường cân bằng nội môi và khoái lạc.

Ngoài việc điều chỉnh lượng thức ăn bằng tín hiệu cân bằng nội môi, opioid đóng vai trò quan trọng trong các khía cạnh khoái lạc của cơ chế ăn uống và khen thưởng, điều chỉnh cả độ ngon miệng của dung dịch và thức ăn có hương vị [26,27,28]. Việc mua thức ăn khoái lạc liên quan đến việc kích hoạt con đường dopamine mesolimbic, chiếu dopaminergic từ vùng não thất đến vùng chứa hạt nhân, có khả năng là chất trung gian quan trọng nhất của mạch thưởng thức ăn. Opioids nội sinh điều chỉnh con đường dopamine mesolimbic ở cả hai cấp độ của vùng não thất và accumbens hạt nhân [29]. Do đó, hầu hết các nghiên cứu đã được thực hiện tiêm chất chủ vận / chất đối kháng thụ thể opioid ở hai vùng này của con đường dopamine mesolimbic. Một số báo cáo cho thấy rằng tác dụng của opioid đối với các đặc tính bổ ích của thực phẩm mạnh hơn tác dụng của chúng đối với việc điều chỉnh các tín hiệu cân bằng nội môi. Về vấn đề này, naloxone ngăn chặn việc uống dung dịch sucrose hiệu quả hơn so với việc uống nước [30] và chặn ưu tiên cho một giải pháp saccharin [31]. Một sự giảm tương tự về sự ưa thích đối với sucrose cũng được ghi nhận sau khi điều trị bằng naltrexone [32]. Ngược lại, việc sử dụng DAMGO, một chất chủ vận MOR, trong nhân accumbens làm tăng lượng saccharin [33] và tiêm DAMGO ở vùng não bụng cũng gợi ra phản ứng cho ăn ở động vật hoàn toàn bão hòa [34]. Opioids cũng điều chỉnh sự ưa thích đối với một số chế độ ăn kiêng cụ thể so với chế độ ăn chow, như đã chứng minh bằng thực tế rằng việc điều trị động vật gặm nhấm bằng naltrexone làm giảm đáng kể lượng ăn sucrose [35]. Tuy nhiên, các phòng thí nghiệm khác đã không chứng minh được sự tương tác giữa opioid và ưu tiên thực phẩm [36,37] hoặc mua lại một ưu tiên địa điểm liên quan đến sucrose [38]. Hơn nữa, chất đối kháng thụ thể opioid naltrexone đã không sửa đổi việc cho ăn ghrelin gây ra trong con đường thưởng mesolimbic [39]. Ghrelin, một loại hormone peptid có nguồn gốc từ dạ dày làm tăng lượng thức ăn, hoạt động thông qua thụ thể ghrelin và được biểu hiện cao trong vùng dưới đồi, nhưng cũng ở các khu vực khác nhau của hệ thống dopamine mesolimbic. Do đó, ghrelin kích thích hành vi cho ăn khi được tiêm ở vùng não bụng hoặc nhân tụ [39,40]. Tuy nhiên, tiền xử lý bằng naltrexone ở vùng não thất hoặc vùng tụ nhân không làm giảm tác dụng orexigenic của ghrelin [39]. TDo đó, những phát hiện này cho thấy hệ thống opioid không cần thiết cho các hành động của ghrelin đối với các đặc tính bổ ích của thực phẩm, mặc dù các nghiên cứu trong tương lai đánh giá tác dụng của các "điểm nóng" cụ thể trong não là cần thiết trước khi có thể đưa ra kết luận chắc chắn hơn.

Một vấn đề quan trọng phải được giải quyết là thực tế là hầu hết các thuốc đối kháng opioid đã được báo cáo là giảm lượng thức ăn ngắn hạn, nhưng một số ít dường như làm giảm lượng tiêu thụ dài hạn. Tuy nhiên, công việc tập trung vào một số chất đối kháng opioid tổng hợp, 3,4-dimethyl-4-phenylpiperidines, đã chứng minh hiệu quả lâu dài. Cụ thể hơn, LY255582, in vivo hoạt động như một chất đối kháng MOR và KOR, giảm lượng thức ăn và trọng lượng cơ thể trong khoảng thời gian 7 mỗi ngày khi tiêm tĩnh mạch một lần mỗi ngày [41]. Hợp chất này cũng làm giảm lượng thức ăn và tăng trọng cơ thể khi tiêm dưới da cho chuột Zucker béo phì trong thời gian điều trị 30 [ngày]8]. Tương tự, một báo cáo khác cho thấy những con chuột được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo được điều trị bằng miệng mãn tính với LY255582 trong những ngày 14 giảm mỡ cơ thể bằng cách giảm lượng thức ăn và kích thích sử dụng lipid [9]. Hơn nữa, LY255582 cũng ức chế tiêu thụ chế độ ăn kiêng hợp lý sau khi điều trị bằng 4 và ngăn chặn sự kích hoạt của các tế bào thần kinh dopamine mesolimbic trong nhân được tạo ra bởi chế độ ăn kiêng cao [10]. Do đó, LY255582 dường như là một loại thuốc gây tê có tác dụng mạnh và lâu dài.

Opioids và rối loạn ăn uống

Dữ liệu lượm lặt gần đây đã cho thấy sự thay đổi trong biểu hiện của các con đường dẫn truyền thần kinh và dẫn truyền thần kinh khác nhau trong các tình trạng bệnh lý thần kinh liên quan đến các bất thường về hành vi như chán ăn tâm thần (AN) và bulimia neurosa (BN). Đáng chú ý, phần lớn bệnh nhân mắc AN và BN biểu hiện kháng thể tự động chống lại hormone kích thích alpha-melanocyte (α-MSH), một peptide melanocortin làm giảm lượng thức ăn và nằm dưới sự kiểm soát của peptide opioid nội sinh hoạt động thông qua cả trước và thụ thể postynaptic [42]. Để phù hợp với điều này, dữ liệu thu được trong các mô hình thí nghiệm ủng hộ giả thuyết rằng opioids, ngoài việc là orexigenic mỗi se (đặc biệt là đối với thực phẩm có thể ăn được) hoặc có thể điều chỉnh các đặc tính hedonic 'nội tại' của thực phẩm, cũng liên quan đến sự thèm ăn có liên quan các quá trình làm cơ sở chấp nhận và lựa chọn thực phẩm [43].

Người ta đã đề xuất rằng AN phát sinh do hậu quả bệnh lý của cơ chế trung gian opioid nguyên thủy để đối phó với tình trạng thiếu lương thực ngắn hạn không lường trước, bao gồm hòa giải các điều chỉnh cân bằng năng lượng ngắn hạn hoặc giảm bớt tâm trạng tiêu cực liên quan đến thiếu hụt thực phẩm. Gợi ý này có thể được gắn với vai trò tiềm năng của opioid trong việc ăn uống gây căng thẳng, nhưng sự phức tạp và không nhất quán của tài liệu về sự gián đoạn dược lý của hệ thống opioid trong chứng chán ăn khiến việc đánh giá đầy đủ mô hình này. Ngoài ra, ở người, việc giảm liên kết MOR ở vỏ não ở bệnh nhân mắc chứng cuồng ăn ở người đã được báo cáo, và điều này có tương quan nghịch với hành vi nhịn ăn. Cho dù điều này là do sự điều chỉnh xuống liên quan đến trạng thái của các thụ thể sau khi nhịn ăn hoặc phản ánh trạng thái thèm ăn vẫn chưa rõ ràng. Cũng không rõ ràng là tác động của thuốc đối kháng opioid trong điều trị bệnh nhân bị bắt nạt trong đó các xét nghiệm đã cho kết quả trái ngược.

Mặc dù trường hợp về vai trò của opioid trong AN vẫn chưa rõ ràng, nhưng trường hợp này có vai trò trong việc ăn nhạt, được định nghĩa là hành vi cho ăn không đúng cách bao gồm ăn các thực phẩm có hàm lượng calo cao, giàu calo, giàu kẹo, hoặc trong cả hai giai đoạn hạn chế của thời gian, là hấp dẫn hơn. Điều này đặc biệt có liên quan vì có nhiều như 6.6% dân số bình thường tham gia vào hành vi ăn uống say sưa. Hơn nữa, hành vi ăn nhạt cũng là một thành phần chính của béo phì. Trên thực tế, béo phì được nhìn thấy ở 65% bệnh nhân mắc chứng rối loạn ăn uống với sự tiến triển tăng dần theo thời gian và tiếp tục ăn nhạt. Sự tương đồng giữa hành vi ăn vạ và lạm dụng chất gây nghiện đã được Waller và các đồng nghiệp nhấn mạnh [44], người đã nhấn mạnh rằng các khía cạnh của việc ăn nhạt có thể đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán DSMIII về lạm dụng chất gây nghiện và đã thảo luận về khả năng rối loạn chức năng opioid có thể gây ra ăn uống gây nghiện. Dữ liệu thu được trong các mô hình động vật đã chỉ ra rằng chất đối kháng MOR và KOR, nalmefene không chỉ làm giảm hành vi say sưa mà còn tăng lượng thức ăn của chế độ ăn ít ưa thích. Những ảnh hưởng này có khả năng qua trung gian bằng cách ức chế MOR ở vùng não thất, dẫn đến mất tập trung GABAergic và sau đó làm giảm giải phóng dopamine trong các tụ điểm của hạt nhân.

Các nghiên cứu ở những bệnh nhân bị bắt nạt được điều trị bằng thuốc đối kháng thụ thể opioid cho thấy giảm kích thước và tần suất cắn sau khi dùng naltrexone và cải thiện hầu hết các chỉ số liên quan đến bệnh nhân. Điều này bao gồm cả số lần ăn và thanh trừng cũng như tỷ lệ ăn nhiều so với ăn bình thường [45]. Những chất đối kháng này cũng được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm thời gian ăn nhạt ở những bệnh nhân bị bắt nạt và những người ăn đồ béo phì, mặc dù một số kết quả trái ngược cũng đã được báo cáo. Mặc dù lý do cho những khác biệt này vẫn chưa rõ ràng, nhưng cần lưu ý rằng một nghiên cứu gần đây đã ghi nhận tần suất tăng 'mức tăng chức năng' G-allele của đa hình nucleotide đơn A118G của MOR ở bệnh nhân béo phì. Những bệnh nhân này cũng đã báo cáo số điểm lớn hơn trên một biện pháp tự báo cáo về việc ăn uống khoái lạc [46]. Các nghiên cứu trong tương lai với đặc điểm kiểu hình và kiểu gen mạnh mẽ là cần thiết để xác định rõ hơn và phát hiện ra những bệnh nhân sẽ được hưởng lợi từ việc điều trị bằng thuốc nhắm vào hệ thống opioid

Opioids và lượng thức ăn trong con người

Các nghiên cứu dược lý về vai trò của opioid điều chỉnh hành vi cho ăn ở người đã bị giới hạn chủ yếu ở các thuốc đối kháng thụ thể opioid nói chung như naloxone (tiêm tĩnh mạch), naltrexone và nalmefene (uống) (được xem xét trong [4,47]). Tất cả các nghiên cứu này được thực hiện ở một số ít bệnh nhân có cân nặng bình thường, nhưng hầu hết trong số họ đều thấy giảm lượng thức ăn ngắn hạn, trong khi không có ảnh hưởng đáng kể nào đến cơn đói [4]. Việc giảm lượng thức ăn rất phù hợp, với một loạt 11 tầm 29%, cho thấy vai trò rõ ràng đối với các thụ thể opioid trong hành vi cho con người ăn. Tuy nhiên, một mối quan tâm quan trọng đã được đưa ra bởi thực tế là một số [48,49,] nhưng không phải tất cả [50,] đã chỉ ra rằng naltrexone gây buồn nôn. Khoảng 19% đối tượng báo cáo buồn nôn sau khi dùng naltrexone, so với 9% nhận giả dược [49,51]. Mặc dù các nghiên cứu này không tìm thấy mối tương quan giữa giảm lượng thức ăn và buồn nôn, nhưng các nghiên cứu tiếp theo sẽ là cần thiết để làm sáng tỏ rõ ràng nếu tác dụng phụ này có thể góp phần vào việc ức chế naltrexone gây ra trong lượng thức ăn. Các hành động của naloxone và naltrexone đối với hành vi cho ăn cũng đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân béo phì. Cả hai chất đối kháng thụ thể opioid đều có thể ức chế lượng thức ăn, và một số đối tượng béo phì báo cáo cũng giảm đói. Tuy nhiên, buồn nôn cũng được quan sát thấy ở một số bệnh nhân sau khi dùng thuốc [4,52].

Mặc dù tác dụng của naltrexone đối với lượng thức ăn ngắn hạn là rõ ràng, nhưng nó không tạo ra sự giảm cân phù hợp, ngay cả khi dùng liều cao (ví dụ 300 mg / ngày) [53,54,55]. Tuy nhiên, liệu pháp kết hợp với naltrexone và bupropion (một loại thuốc chống trầm cảm liên kết có chọn lọc với chất vận chuyển dopamine) dường như rất hiệu quả và hiện đang được thử nghiệm ở giai đoạn III. Kết hợp naltrexone / bupropion tạo ra sự gia tăng hiệp lực trong việc bắn nơ-ron thần kinh POMC, giảm sự hiệp lực trong lượng thức ăn ở loài gặm nhấm và giảm cân nhiều hơn ở những người béo phì [56]. Một số nghiên cứu lâm sàng độc lập đã thử nghiệm sự kết hợp này trong những năm qua. Trong một trong những báo cáo này, bệnh nhân 419 bị béo phì không biến chứng đã được điều trị bằng giả dược hoặc ba liều naltrexone giải phóng tức thời kết hợp với bupropion phóng thích kéo dài / ngày trong thời gian lên đến 400. Trong nghiên cứu pha II này về các đối tượng béo phì, liệu pháp phối hợp giúp giảm cân đáng kể so với giả dược, đơn trị liệu bằng naltrexone hoặc đơn trị liệu bupropion [56]. Một nghiên cứu lâm sàng gần đây đã thực hiện một thử nghiệm ngẫu nhiên, có kiểm soát giả dược trong một tuần, kiểm tra hiệu quả và độ an toàn của naltrexone cộng với bupropion như là một biện pháp bổ trợ để điều chỉnh hành vi chuyên sâu (BMOD). Những người tham gia béo phì 56 được điều trị bằng giả dược cộng với BMOD hoặc naltrexone giải phóng kéo dài (793 mg / ngày) kết hợp với bupropion giải phóng duy trì (32 mg / ngày) cộng với BMOD. Sau tuần lễ 360, điều trị kết hợp naltrexone / bupropion cho thấy giảm trọng lượng cơ thể cao hơn và cải thiện các dấu hiệu của nguy cơ mắc bệnh tim mạch [57]. Tuy nhiên, việc điều trị bằng các thuốc này có liên quan đến nhiều báo cáo về buồn nôn hơn so với giả dược. Cho đến nay, báo cáo lâm sàng với quy mô dân số lớn nhất là nghiên cứu chống béo phì I (COR-I), nghiên cứu đánh giá hiệu quả của điều trị naltrexone / bupropion đối với trọng lượng cơ thể ở những người tham gia thừa cân và béo phì [58]. Những bệnh nhân này được phân phối trong một thử nghiệm pha III ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược được thực hiện tại các địa điểm 34 ở Hoa Kỳ. Những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1: 1 để nhận được naltrexone giải phóng bền vững (32 mg / ngày) cộng với bupropion giải phóng bền vững (360 mg / ngày), naltrexone giải phóng bền vững (16 mg / ngày) bupropion (360 mg / ngày), hoặc giả dược phù hợp hai lần một ngày, dùng đường uống trong tuần 56. Tương tự như các nghiên cứu trước đây, bệnh nhân được điều trị bằng sự kết hợp của naltrexone / bupropion cho thấy giảm trọng lượng cơ thể cao hơn [58]. Tuy nhiên, một lần nữa, một tỷ lệ đáng kể trong số các đối tượng được điều trị (khoảng 28%) báo cáo buồn nôn, so với 5% của những người được điều trị bằng giả dược. Nhức đầu, táo bón, chóng mặt, nôn mửa và khô miệng cũng xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm naltrexone cộng với bupropion so với nhóm giả dược [58]. Kết hợp lại với nhau, những dữ liệu này cho thấy sự cần thiết phải phát triển và đánh giá thêm hệ thống opioid như là một mục tiêu thuốc để khắc phục các mối quan tâm trong thiết kế nghiên cứu bao gồm: sử dụng thuốc đối kháng opioid không chọn lọc, không bao gồm nhóm đối chứng giả dược, sử dụng số lượng đối tượng tương đối thấp và / hoặc không bao gồm các bệnh nhân phân tầng như bệnh nhân béo phì.

Các mô hình điều khiển di truyền cho nghiên cứu trao đổi chất của hệ thống Opioid

Kết quả dược lý đã được củng cố bằng cách sử dụng chuột thao tác di truyền. Cụ thể hơn, sự thay đổi trao đổi chất ở chuột thiếu MOR và KOR đã được nghiên cứu bằng các chế độ ăn khác nhau. Báo cáo đầu tiên nghiên cứu ảnh hưởng của tình trạng thiếu MOR đối với ngày cân bằng năng lượng từ 2005 và thấy rằng MOR không cần thiết cho việc điều chỉnh cân bằng năng lượng khi chuột được cho ăn theo chế độ ăn tiêu chuẩn [59]. Tuy nhiên, những con chuột bị thiếu MOR đã chống lại bệnh béo phì do chế độ ăn kiêng do biểu hiện cao hơn của CPT-1 trong cơ xương, cho thấy sự oxy hóa axit béo được kích thích so với chuột hoang dã [59]. Ngoài tác dụng có lợi này lên trọng lượng cơ thể, việc thiếu MOR cũng cải thiện khả năng dung nạp glucose sau chế độ ăn nhiều chất béo [59]. Điều quan trọng là tất cả những ảnh hưởng này không phụ thuộc vào lượng thức ăn vì chuột thiếu MOR cho thấy không có sự thay đổi trong hành vi cho ăn. Tương tự, một nhóm độc lập đã chỉ ra rằng những con chuột thiếu MOR tiếp xúc với chế độ ăn uống có năng lượng cao có thể tăng cân và khối lượng chất béo ít hơn so với chuột hoang dã [60]. Hơn nữa, việc thiếu MOR cải thiện dung nạp glucose khi chuột được cho ăn theo chế độ ăn này. Theo thỏa thuận với nghiên cứu trước đây, tất cả những hành động này không phụ thuộc vào lượng thức ăn. Tuy nhiên, nghiên cứu này cho thấy những con chuột thiếu MOR trong chế độ ăn uống tiêu chuẩn đã tăng thêm trọng lượng cơ thể và mỡ trong khi ăn nhiều chow [60]. Cuối cùng, một báo cáo khác đã nghiên cứu ảnh hưởng của sự thiếu hụt MOR đối với các đặc tính động lực của lượng thức ăn và quá trình chế biến thức ăn của hành vi cho ăn [61]. Các tác giả này nhận thấy rằng theo một lịch trình tăng cường nhất định, chuột thiếu MOR cho thấy giảm động lực ăn cả chế độ ăn bình thường và viên sucrose [61]. Tuy nhiên, những con chuột thiếu MOR cho thấy khả năng nhận thức không thay đổi, chỉ ra rằng con đường MOR nội sinh làm trung gian cho động lực ăn nhưng không cần thiết cho các đặc tính khoái lạc của thức ăn [61].

Mặt khác, gần đây đã chứng minh rằng sự cắt bỏ gen của KOR ở chuột làm thay đổi năng lượng, chuyển hóa glucose và lipid để đáp ứng với chế độ ăn nhiều chất béo. Những con chuột bị thiếu KOR có khả năng chống tăng cân ngay cả khi tiếp xúc lâu với chế độ ăn nhiều chất béo, và điều này được thúc đẩy bởi việc duy trì chi tiêu năng lượng và mức độ hoạt động vận động [62]. Hơn nữa, những con chuột thiếu KOR và được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo đã làm giảm việc lưu trữ chất béo ở gan do giảm sự hình thành chất béo trung tính và tăng quá trình oxy hóa-acid béo trong gan [62]. Nhìn chung, có thể kết luận rằng những thay đổi lớn về trọng lượng cơ thể không có ở cả chuột thiếu KOR và cả chuột đột biến tổ hợp thiếu cả ba thụ thể opioid, MOR, DOR và KOR, khi được cho ăn chế độ ăn chow ít béo tiêu chuẩn. Tuy nhiên, trong điều kiện tiêu thụ chế độ ăn nhiều chất béo kéo dài, chất đối kháng thụ thể opioid có thể hữu ích trong việc giảm thiệt hại chuyển hóa do béo phì do chế độ ăn kiêng gây ra.

Ngoài những ảnh hưởng của sự thiếu hụt KOR, sự thay đổi trao đổi chất gây ra do thiếu dynorphin, một phối tử nội sinh của KOR, cũng đã được xem xét. Trái ngược với những con chuột bị thiếu KOR, những con chuột bị cắt bỏ gen dynorphin không cho thấy bất kỳ thay đổi nào về trọng lượng cơ thể khi được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo [63]. Tuy nhiên, nồng độ axit béo tự do trong huyết thanh đã giảm ở những con chuột thiếu dynorphin được nuôi bằng chế độ ăn nhiều chất béo, cho thấy sản lượng axit béo giảm vào tuần hoàn hoặc tăng quá trình oxy hóa axit béo [63]. Mặc dù các mô mà sự thay đổi trong quá trình oxy hóa axit béo có thể được thay đổi chưa được nghiên cứu, về tổng thể, có thể giả thuyết rằng con đường dynorphin-KOR nội sinh đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chuyển hóa axit béo. Những phát hiện có liên quan nhất ở những con chuột bị gián đoạn dynorphin đã được quan sát thấy trong lúc nhịn ăn. Như một vấn đề thực tế, việc thiếu dynorphin làm giảm khối lượng chất béo và trọng lượng cơ thể trong thời gian nhanh 24 [63]. Những tác động này không phải do sự thay đổi trong chi tiêu năng lượng hoặc hoạt động vận động, mà do hoạt động tăng lên của hệ thống thần kinh giao cảm. Hơn nữa, người ta thấy rằng nam giới, nhưng không phải nữ giới, thiếu dynorphin có tỷ lệ trao đổi hô hấp giảm, cho thấy tình trạng huy động lipid được ưa chuộng [63]. Điều quan trọng cần lưu ý là không có nghiên cứu nào trong tài liệu liên quan đến phản ứng của chuột bị thiếu KOR khi nhịn ăn, nhưng có tính đến việc thuốc đối kháng KOR làm giảm chứng tăng huyết áp do nhịn ăn ở chuột [64] và những con chuột đột biến KOR cũng cho thấy sự thay đổi trong chuyển hóa axit béo, có vẻ hợp lý khi đưa ra giả thuyết rằng những con chuột thiếu KOR có thể phản ứng tương tự như những con chuột bị thiếu dynorphin.

Kết luận

Tầm quan trọng của hệ thống opioid nội sinh điều chỉnh hành vi cho ăn và các thông số khác rất quan trọng cho việc điều chỉnh cân bằng năng lượng đã được chứng minh bằng nhiều báo cáo lâm sàng và tiền lâm sàng (được tóm tắt trong hình. 1). Tuy nhiên, vẫn còn một số lỗ hổng quan trọng trong kiến ​​thức của chúng tôi xung quanh một số vấn đề liên quan đến opioid. Ví dụ, có vẻ như rõ ràng rằng việc thiếu MOR và KOR hoàn toàn gây ra những thay đổi quan trọng trong cân bằng năng lượng, đặc biệt là khi chuột được cho ăn chế độ ăn giàu chất béo. Tuy nhiên, vai trò tiềm năng của thiếu DOR chưa được nghiên cứu và theo dữ liệu dược lý, có thể tìm thấy một số thay đổi chuyển hóa quan trọng sau khi gián đoạn DOR. Cũng cần nhấn mạnh rằng, mặc dù số lượng lớn dữ liệu lượm lặt được trong vài năm qua liên quan đến các thụ thể opioid là nhân tố chính trong phần thưởng thực phẩm / rượu, vẫn có những lo ngại mạnh mẽ về mức độ kết quả của các nghiên cứu với thuốc phiện thuốc đối kháng có thể được hiểu là bằng chứng cho vai trò trực tiếp của opioid hoặc liệu đây có phải là hậu quả của các tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng các thuốc này. Mặc dù sự cân bằng của bằng chứng cho thấy tác dụng hành vi của thuốc đối kháng opioid đã được chứng minh độc lập với tác dụng phụ, các nghiên cứu tiếp theo với sự cắt bỏ gen cụ thể của các thụ thể opioid khác nhau ở các cụm tế bào thần kinh cụ thể (hạt nhân) nên được thực hiện ở động vật thí nghiệm so với dược lý tiêu chuẩn phương pháp tiếp cận để đảm bảo rằng dữ liệu được tạo ra có thể được giải thích chính xác. Liên quan đặc biệt là vị trí của các thụ thể opioid trong một số khu vực của hệ thống dopamine mesolimbic như khu vực não thất và các hạt nhân accumbens. Sẽ rất thú vị khi tạo và mô tả những con chuột thiếu MOR, KOR hoặc DOR trong các vùng não cụ thể này để hiểu chính xác hơn nền tảng phân tử điều chỉnh các hành động của hệ thống opioid nội sinh trên các đặc tính khoái lạc của thực phẩm. Ngoài ra, vấn đề về giới nên được xem xét vì người ta biết rằng chất chủ vận KOR ở nam giới gợi ra sự ức chế lượng thức ăn nhiều hơn ở nữ. Tương tự, ở người, các phối tử KOR / MOR hỗn hợp đã được tìm thấy để tạo ra sự giảm đau lớn hơn ở phụ nữ so với nam giới. Ngược lại, ở động vật, các chất chủ vận KOR chọn lọc đã được tìm thấy để tạo ra tác dụng chống nhiễm trùng lớn hơn ở nam so với nữ. Nói chung, các nghiên cứu chỉ ra sự tồn tại của sự khác biệt về giới và loài rõ rệt trong các tác động sinh học qua trung gian thụ thể opioid [65].

Cuối cùng, dữ liệu lâm sàng củng cố các kết quả thu được ở động vật thí nghiệm, chỉ ra rằng sự phong tỏa các thụ thể opioid làm giảm lượng thức ăn ở cả bệnh nhân gầy và béo phì. Quan trọng hơn, những phát hiện gần đây đã chỉ ra rằng sự kết hợp giữa naltrexone và bupropion có khả năng gây giảm cân ở bệnh nhân béo phì. Cách tiếp cận này, đã được thử nghiệm trong giai đoạn III, đã làm nảy sinh hy vọng mới cho việc điều trị béo phì. Thật vậy, vấn đề chính được dự đoán liên quan đến các tác dụng phụ được tìm thấy trong một tỷ lệ phần trăm những bệnh nhân báo cáo buồn nôn cùng với những khó chịu không thường xuyên khác. Điều này nhấn mạnh sự cần thiết cho sự phát triển của các hợp chất mới, ví dụ như chất chủ vận đảo ngược, có thể đạt được hiệu quả điều trị ở những người có thụ thể thấp hơn, điều này sẽ dẫn đến một hồ sơ an toàn và dung nạp tốt hơn. Mặc dù các nghiên cứu bổ sung là cần thiết để làm rõ tầm quan trọng của những tác dụng không mong muốn này trong quá trình phát triển trị liệu, điều quan trọng là phải phân tích nếu điều trị này chỉ nên được khuyên dùng ở một số bệnh nhân béo phì, nhưng không phải ở những bệnh nhân khác có tiền sử lâm sàng cụ thể.

Lời cảm ơn

Công việc này đã được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ Bộ trưởng Bộ Giáo dục y tế (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 và SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: / 06), Fondo Investigacès Sanitarias (ML: PI208063) và Chương trình khung thứ bảy của Cộng đồng châu Âu (FP2010 / 14-061700) theo các thỏa thuận tài trợ n ° 7 (CD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición là một sáng kiến ​​của ISCIII, Madrid, Tây Ban Nha.

Tuyên bố công khai

Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

dự án