Những con chuột thiếu cân đã tăng cường giải phóng dopamine và phản ứng acetylcholine bị cùn trong các hạt nhân tụ lại trong khi say sưa với sucrose (2008)

NM AVENA,^a P. RADA,^a,b và BG HOEBEL^a,*

Nghiên cứu hiện tại đã kiểm tra xem chuột có tiết ra nhiều accumbens dopamine (DA) trong quá trình ăn đường khi chúng thiếu cân so với cân nặng bình thường hay không. Vì acetylcholine (ACh) trong nhân accumbens (NAc) thường tăng khi bữa ăn tiến triển và cảm giác no xảy ra, chúng tôi cũng đã kiểm tra xem liệu giải phóng ACh có bị thay đổi khi một con vật giảm cân hay không. Chuột được duy trì khi truy cập 8-h hàng ngày vào chow, với giải pháp 10% sucrose có sẵn cho 2 h đầu tiên. Microdialysis được thực hiện vào ngày 21, với trọng lượng cơ thể bình thường, cho thấy sự gia tăng DA ngoại bào đến 122% của đường cơ sở để đáp ứng với việc uống sucrose. ACh ngoại bào đạt đỉnh vào cuối bữa ăn. Tiếp theo, chuột là thức ăn và sucrose bị hạn chế để đến ngày 28 chúng có trọng lượng cơ thể là 85%. Khi được kiểm tra lại, những con vật này giải phóng DA nhiều hơn đáng kể khi uống sucrose (179%), nhưng việc giải phóng ACh không tăng. Một nhóm đối chứng đã được thử nghiệm theo cách tương tự nhưng chỉ cho đường vào những ngày 1, 21 và 28. Ở trọng lượng cơ thể bình thường, động vật đối chứng cho thấy DA tăng không đáng kể khi uống sucrose vào ngày 21. Vào ngày 28, với trọng lượng cơ thể 85%, các điều khiển cho thấy một sự gia tăng nhỏ (124%) trong phát hành DA; tuy nhiên, con số này thấp hơn đáng kể so với tỷ lệ 179 được quan sát thấy ở những con chuột thiếu cân với lượng đường tiếp cận hàng ngày. Những phát hiện này cho thấy rằng khi một con vật cắn đường và sau đó giảm cân, thì con bọ sẽ tiết ra nhiều DA hơn và ít ACh hơn so với khi con vật có trọng lượng cơ thể bình thường.

Đối tượng và phẫu thuật

Chuột đực Sprague, Dawley (300, 325 g) được lấy từ trang trại Taconic (Germantown, NY, Hoa Kỳ) và được nuôi riêng lẻ trong một chu kỳ sáng / tối của 12-h đảo ngược. Tất cả các thủ tục đã được phê duyệt bởi Ủy ban Chăm sóc và Sử dụng Động vật Thể chế của Đại học Princeton và tuân thủ các hướng dẫn của Viện Y tế Quốc gia về việc sử dụng động vật có đạo đức. Những nỗ lực đã được thực hiện để giảm thiểu việc sử dụng động vật và sự đau khổ của họ. Nước liên tục có sẵn ngoại trừ trong các thử nghiệm vi lọc.

Tất cả những con chuột đã trải qua phẫu thuật để cấy ghép ống dẫn hướng cho vi lọc. Họ đã được gây mê bằng 20 mg / kg xylazine và 100 mg / kg ketamine (ip), bổ sung ketamine khi cần thiết. Các trục dẫn hướng bằng thép không gỉ đo song phương 21 được nhắm vào vỏ accumbens trung gian phía sau (trước: + 1.2 mm, bên: 0.8 mm và bụng: 4.0 mm, có liên quan đến bregma, xoang giữa và bề mặt của sọ. Các đầu dò siêu nhỏ được chèn vào sau (xem bên dưới) và mở rộng thêm 5 mm.

Thủ tục hành vi

Sau khoảng tuần phục hồi phẫu thuật, nhóm thử nghiệm (n= 7) được duy trì trên 16-h hạn chế thực phẩm hàng ngày (12 h ánh sáng và 4 h vào bóng tối, không có thức ăn nào) tiếp theo là truy cập 2-h vào dung dịch sucrose% (từ 10th 4th h của bóng tối ) và 6-h truy cập vào chow gặm nhấm (từ 8th h khởi phát tối). Quy trình truy cập hạn chế này hơi khác so với, nhưng theo nhiều cách tương tự như những gì chúng ta đã sử dụng trong quá khứ để gợi ra các dấu hiệu phụ thuộc (Avena và cộng sự, 2008). Nhóm kiểm soát (n= 7) đã được duy trì trong lịch trình này vào ngày 1 và ngày 21 và có sẵn chow quảng cáo tự do tạm thời Vào ngày 21, microdialysis đã được thực hiện, như được mô tả dưới đây.

Bắt đầu vào ngày 22, tất cả chuột đã giảm dần trọng lượng cơ thể xuống còn 85% trọng lượng bắt đầu trong suốt tuần tiếp theo. Nhóm thử nghiệm được giới hạn ở 5 g chow mỗi ngày và truy cập vào dung dịch sucrose cho 2 h, nhưng lượng sucrose đưa ra bị giới hạn ở mức trung bình mà mỗi động vật đã tiêu thụ trong những ngày 19 Thẻ 21. Điều này được thực hiện để đảm bảo rằng các động vật sẽ giảm cân và không bù đắp lượng thiếu calo có sẵn bằng cách tiêu thụ quá nhiều sucrose. Nhóm đối chứng cũng giảm cân tương tự, nhưng không có quyền truy cập sucrose trong giai đoạn này, ngoại trừ ngày 28 trong phiên vi phân (mô tả bên dưới). Trọng lượng cơ thể được ghi nhận hàng ngày trong giai đoạn giảm cân, và nếu động vật không giảm cân ở mức ổn định, sẽ ở mức 85% trọng lượng cơ thể của chúng vào ngày 28, chúng sẽ được giảm nhẹ vào ngày hôm sau.

Thủ tục vi lọc

In vivo microdialysis được sử dụng để đo giải phóng DA và ACh ngoại bào trong vỏ NAc. Các đầu dò siêu nhỏ được chế tạo từ ống thủy tinh silica (37 μĐường kính trong, Polymicro Technologies Inc., Phoenix, AZ, Hoa Kỳ) bên trong ống thép không gỉ đo 26 với đầu ống siêu nhỏ của ống cellulose bịt kín ở đầu bằng epoxy (Công ty Spectrum Medical, Los Angeles, CA, USA, 6000 trọng lượng, đường kính ngoài 0.2 mm × 2.0 mm dài) (Thoát vị và cộng sự, 1986). Vào ngày 20, các đầu dò siêu nhỏ được chèn và gắn vào vị trí ít nhất là 18 h trước khi thu thập để cho phép phục hồi chất dẫn truyền thần kinh ổn định. Đầu dò được tưới máu bằng dung dịch Ringer đệm (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂, 1.35 mM Na₂HPO₄, 0.3 mM NaH₂PO₄, pH 7.35) với tốc độ dòng 0.5 μl / phút qua đêm và 1.3 μl / phút bắt đầu 2 h trước khi thử nghiệm bắt đầu vào ngày 21. Neostigmine (0.3 μM) đã được thêm vào dịch truyền để cải thiện sự phục hồi cơ bản của ACh bằng cách cản trở sự thoái hóa enzyme.

Vào ngày 21 với trọng lượng cơ thể bình thường, ba mẫu đường cơ sở 30-min liên tiếp đã được thu thập trước khi truy cập sucrose. Tất cả chuột sau đó đã được đưa ra quảng cáo tự do chỉ truy cập vào sucrose cho 2 h, với các mẫu được thu thập mỗi phút 30. Các mẫu sau được thu thập sau khi truy cập sucrose, trong thời gian đó chuột không có quyền truy cập vào sucrose hoặc chow. Mỗi mẫu được tách ra; một nửa cho phân tích DA và một nửa cho ACh.

Sau thí nghiệm vào ngày 21, động vật đã giảm cân như mô tả ở trên. Vào ngày 27, họ được đưa trở lại lồng lọc máu. Một đầu dò siêu nhỏ mới được đưa vào NAc ở phía đối diện (đối trọng giữa các con chuột) và được tưới máu để ổn định qua đêm. Vào ngày 28, các quy trình phân tích vi mô tương tự được thực hiện như vào ngày 21, ngoại trừ lần này, động vật ở trạng thái giảm cân, và lượng sucrose mà chúng được phép tiêu thụ được kẹp ở mức tiêu thụ trung bình cho mỗi động vật trong nhiều ngày 19 tầm 21.

Xét nghiệm DA và ACh

DA và các chất chuyển hóa của nó, axit 3,4-dihydroxy-phenylacetic (DOPAC) và axit homovanillic (HVA), được phân tích bằng pha đảo ngược, sắc ký lỏng hiệu năng cao với phát hiện điện hóa (HPLC-EC). Các mẫu được tiêm vào 20-μl vòng lặp mẫu dẫn đến cột 10-cm với lỗ khoan 3.2-mm và 3 μm Đóng gói C18 (Brownlee Co. Model 6213, San Jose, CA, USA). Pha động chứa 60 mM NaH₂PO₄, 100 μM EDTA, 1.24 mM CH₃(CH₂)₆SO₃Na · H₂O và 5% vol / vol MeOH. DA, DOPAC và HVA được đo bằng máy dò coulometric (ESA Co. Model 5100A, Chelmsford, MA, USA) với tiềm năng điều hòa được đặt ở + 500 mV và tiềm năng tế bào làm việc ở 400 mV.

ACh được đo bằng HPLC-EC pha đảo bằng cách sử dụng 20-μl vòng lặp mẫu với cột phân tích C10 18-cm (Chrompack Inc., Palo Alto, CA, USA). ACh đã được chuyển đổi thành betaine và hydro peroxide (H₂O₂) bởi một lò phản ứng enzyme cố định (acetylcholinesterase và choline oxidease từ Sigma, St Louis, MO, USA). Pha động là 200 mM K₃PO₄ ở pH 8.0. Một máy dò amperometric đã được sử dụng (Nghiên cứu Ứng dụng của EG&G Princeton, Law-renceville, NJ, Hoa Kỳ). H₂O₂ đã bị oxy hóa trên điện cực bạch kim (BAS, West Lafayette, IN, USA) đặt ở 500 mV đối với điện cực so sánh Ag – AgCl (Nghiên cứu ứng dụng EG&G Princeton).

Mô học

Vào cuối của mô học thí nghiệm đã được thực hiện để xác minh vị trí thăm dò vi lọc. Chuột đã nhận được quá liều natri pentobarbital và khi được gây mê sâu được tưới máu nội bộ bằng nước muối 0.9%, sau đó là 10% formaldehyd. Não được loại bỏ, đông lạnh và cắt thành 40 μm các phần, bắt đầu từ phía trước của accumbens cho đến khi vị trí của các đầu dò được định vị và vẽ bằng cách sử dụng tập bản đồ của Paxinos và Watson (2005).

Phân tích dữ liệu

Lượng Sucrose được ghi nhận đến ml gần nhất và lượng hấp thụ giữa các nhóm được phân tích bằng một cặp không ghép đôi t-test so sánh lượng tiêu thụ trong ngày 21 giữa nhóm pha chế đường hàng ngày và nhóm đường hai lần. Lượng đường hàng ngày và mức DA cơ bản được phân tích bằng phân tích phương sai lặp đi lặp lại một chiều (ANOVA). Trọng lượng cơ thể trong giai đoạn hạn chế trọng lượng được so sánh giữa các nhóm bằng các biện pháp lặp lại hai chiều ANOVA. Dữ liệu phân tích vi mô được chuẩn hóa theo phần trăm của đường cơ sở và được phân tích bằng các biện pháp lặp lại một hoặc hai chiều ANOVA. Các bài kiểm tra khác biệt trung thực của Post hoc Tukey đã được sử dụng khi được chứng minh.

DA phát hành được tăng cường bằng cách giảm trọng lượng cơ thể ở chuột bẻ đường

Với trọng lượng cơ thể bình thường, những con chuột có đường truy cập 2-h mỗi ngày đã tăng lượng ăn vào trong những ngày 21 (F(20,230) = 6.02, P<0.001, Sung. 1) và theo ngày 21, họ đã tiêu thụ nhiều hơn đáng kể so với nhóm kiểm soát chỉ có quyền truy cập vào các ngày 1 và 21 (t(16) = 4.84, P<0.001; 16.2 ± 1.5 kcal so với 3.9 ± 1 kcal, tương ứng).

 

Sung. 1

Lượng đường hàng ngày trong những ngày 21 với trọng lượng cơ thể bình thường. Lượng tiêu thụ tăng đáng kể theo thời gian cho những con chuột có 2 h tiếp cận với đường mỗi ngày. Nhóm kiểm soát đã uống khoảng một lượng tương đương vào các ngày 1 và 21.

Mức DA cơ bản như sau: nhóm đường hàng ngày 2-h ở trọng lượng cơ thể bình thường (ngày 21) = 0.75 ± 0.18 fmol; Nhóm đường hàng ngày 2-h với trọng lượng cơ thể giảm (ngày 28) = 0.88 ± 0.35 fmol; 2-h đường hai lần nhóm kiểm soát ở trọng lượng cơ thể bình thường (ngày 21) = 1.03 ± 0.17 fmol; 2-h đường hai lần kiểm soát nhóm với trọng lượng cơ thể giảm (ngày 28) = 0.78 ± 0.24 fmol, không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm.

Đối với nhóm thử nghiệm sử dụng sucrose hàng ngày, microdialysis thực hiện vào ngày 21, với trọng lượng cơ thể bình thường, cho thấy sự gia tăng của DA ngoại bào đến 122 ± 4% trong phản ứng với uống sucrose (ngày 21:F(6,48) = 8.23, P<0.001, Hình. 2A). Động vật đối chứng cho thấy không có sự gia tăng đáng kể ở DA vào ngày 21, khi uống sucrose lần thứ hai.

 

Sung. 2

Accumbens DA và ACh giải phóng khi chuột gặm đường với trọng lượng cơ thể bình thường và sau đó một lần nữa ở mức 85% trọng lượng cơ thể. (A) DA được giải phóng để đáp ứng với việc uống đường vào ngày 21 truy cập ở trọng lượng cơ thể bình thường và (B) bản phát hành này được tăng cường (lên 179% ...

Trong giai đoạn giảm trọng lượng, trọng lượng cơ thể của chuột ở cả hai nhóm đều giảm xuống xấp xỉ 85% trong suốt thời gian 7 (lần lượt là 86 ± 1.5% và 82 ± 1.2%, nhóm thử nghiệm và nhóm kiểm soát). Vào ngày 28, với trọng lượng cơ thể 85%, những con chuột đã gồng mình giải phóng nhiều DA hơn trong NAc khi uống đường (179 ± 14% đường cơ sở) so với nhóm đối chứng (124 ± 6%; F(6,72) = 3.98, P<0.002, Hình. 2B).

Khi so sánh từng nhóm theo thời gian, DA phát hành lớn hơn đáng kể đối với nhóm đường hàng ngày 2-h khi chúng ở trọng lượng cơ thể giảm so với trọng lượng cơ thể bình thường (F(1,7) = 19.93, P<0.005). Hiệu ứng này không được quan sát thấy ở nhóm kiểm soát đường 2 giờ trong XNUMX giờ, cho thấy sự gia tăng DA tương tự ở mức bình thường và giảm trọng lượng cơ thể.

Phân tích dữ liệu cho DOPAC và HVA được trình bày trong Bảng 1. Mức độ của các chất chuyển hóa nói chung là lớn hơn đối với nhóm ăn hàng ngày so với nhóm đối chứng và không bị thay đổi đáng kể do hạn chế thực phẩm.

 

Bảng 1

Nồng độ chất chuyển hóa DA (DOPAC và HVA) ở động vật ăn nhạt mỗi ngày ở mức bình thường và giảm trọng lượng cơ thể, và kiểm soát chỉ tiếp cận với đường một vài lần, ở mức bình thường và giảm trọng lượng cơ thể

Sự giải phóng ACh bị suy giảm ở những con chuột gặm đường khi chúng thiếu cân

Vào ngày 21, với trọng lượng cơ thể bình thường, ACh ngoại bào tăng lên trong bữa ăn đường và đạt đến đỉnh điểm cho nhóm ăn lề (ngày 21: 127 ± 10%, F(6,48) = 3.11, P<0.005, Hình. 2C); tuy nhiên, vào ngày 28, hiệu ứng ACh biến mất khi chuột bị thiếu cân (100 ± 6% đường cơ sở). Mặt khác, động vật đối chứng cho thấy sự gia tăng đáng kể trong việc giải phóng ACh vào cuối bữa ăn ở cả trọng lượng bình thường (177 ± 7%, F(6,36) = 4.59, P<0.005; Hình. 2C) và giảm trọng lượng cơ thể (116 ± 6%, F(6,36) = 3.94, P<0.005; Hình. 2D).

Các đầu dò siêu nhỏ được đặt chủ yếu ở vùng vỏ trung gian của NAc (Sung. 3).

 

Sung. 3

Mô học cho thấy các mẫu phân tích vi mô được lấy chủ yếu từ vỏ NAc trung gian. AcbC = lõi accumbens, CPu = caudate, aca = ủy ban trước.

Phát hành DA gây ra đường được tăng cường trong những con chuột gồng mình ở trọng lượng cơ thể thấp

Các phát hiện cho thấy rằng động vật ăn thịt dung dịch đường, sau đó giảm cân, cho thấy sự gia tăng phần trăm lớn hơn trong việc giải phóng DA trong NAc so với trọng lượng cơ thể bình thường và nhiều hơn so với động vật không gồng mình ở trọng lượng thấp. Trong một nghiên cứu trước đây, khi những con chuột thiếu cân được cho ăn chow bình thường hoặc được cho uống amphetamine toàn thân hoặc morphin, việc phát hành DA tăng cường đã không được quan sát; tuy nhiên, khi amphetamine được tiêm trực tiếp vào NAc, nó đã giải phóng DA nhiều hơn đáng kể, cho thấy DA mụn nước đã tích lũy (Pothos và cộng sự, 1995a). Những thay đổi ở mức cơ bản, lượng phát hành và liên kết với thụ thể đều có thể chịu được thực tế là thuốc được củng cố nhiều hơn khi động vật ở trọng lượng thấp (Carroll và Meisch, 1979; Carroll và Stotz, 1983; Carroll, 1985; Carr và cộng sự, 2000; Carr, 2002; Cadoni và cộng sự, 2003). Các dữ liệu hiện tại cho thấy rằng việc phát hành tăng là một yếu tố gây ra sự hạn chế khi đường bị hạn chế.

Sự gia tăng DA tăng cường trong NAc được kết hợp với sự suy giảm của việc phát hành ACh. Trước đây chúng tôi đã chỉ ra rằng mức ACh trong NAc thường tăng trong bữa ăn khi cho ăn chậm lại (Mark và cộng sự, 1992) và có thể đạt cực đại khi ngừng cho ăn (Rada và cộng sự, 2005; Hoebel và cộng sự, 2007). Pratt và Kelley (2005) cũng đề xuất một vai trò cho accumbens ACh trong cảm giác no bằng cách chỉ ra rằng sự đối kháng của các thụ thể muscarinic với scopolamine ức chế cho ăn. Thuốc này có thể hoạt động, một phần, gián tiếp bằng cách tăng nồng độ ACh ngoại bào (Châu và cộng sự, 2001). Trong nghiên cứu hiện tại, sự giải phóng ACh bị suy giảm khi động vật ở trọng lượng cơ thể thấp. Sự giải phóng ACh bị cùn này xảy ra độc lập với lượng calo tiêu thụ, vì cả 2-h hàng ngày và chuột kiểm soát đều tiêu thụ lượng đường tương tự ở mức bình thường và giảm trọng lượng cơ thể. Do đó, việc giải phóng ACh suy yếu có thể đóng một vai trò trong việc giảm thiểu bão hòa đường. Cùng với các kết quả thu được với DA, có thể là sự say sưa được củng cố nhiều hơn ở động vật bị hạn chế thực phẩm do cả sự gia tăng phần trăm tăng của DA và yếu tố bão hòa ACh suy yếu.

Ăn nhạt với trọng lượng cơ thể thấp

Thí nghiệm hiện tại sử dụng một phiên bản sửa đổi của mô hình ăn đường mà chúng ta đã thấy trước đây để tạo ra các hành vi và thay đổi hóa học thần kinh giống như những gì được thấy với các loại thuốc lạm dụng (Avena, 2007; Avena và cộng sự, 2008). Sự khác biệt chính là thời gian truy cập sucrose hạn chế hơn (2 h so với 12 h) và hạn chế thực phẩm để giảm trọng lượng cơ thể xuống 85%. Giảm cân đến 85% trở lên trong suốt một tuần, như trong nghiên cứu hiện tại, đã được sử dụng bởi những người khác (Pothos và cộng sự, 1995a; Cadoni và cộng sự, 2003). Những sửa đổi cho mô hình này đã được tích hợp 1) để tạo điều kiện giảm cân, 2) nhấn mạnh rằng hành vi ăn vạ cũng có thể được mô hình hóa với thời gian truy cập ngắn hơn và 3) để kiểm tra đề xuất rằng việc uống đường có thể được củng cố hơn, như được đo bằng DA phát hành, tại một trọng lượng cơ thể giảm.

Ngoài mô hình được mô tả trong bản thảo này, các mô hình ăn uống khác đã được mô tả (Hagan và Rêu, 1997; Corwin và Buda-Levin, 2004; Boggiano và cộng sự, 2005), một số trong đó đã chỉ ra rằng hành vi làm nũng được tăng cường khi động vật bị hạn chế thức ăn kinh niên (Hagan và Rêu, 1997; Boggiano và cộng sự, 2005). Các mô hình khác cũng đã sử dụng thời gian truy cập hạn chế (ví dụ 1 hoặc 2 h) đối với thực phẩm có thể ăn được, chẳng hạn như đường, chất béo và / hoặc hỗn hợp chất béo ngọt (Corwin và cộng sự, 1998; Boggiano và cộng sự, 2005; Berner và cộng sự, 2008).

Báo cáo này mở rộng tài liệu bằng cách hiển thị phát hành DA tăng cường trong NAc để đáp ứng với việc ăn nhiều lần dung dịch đường trong khi giảm trọng lượng cơ thể. Wilson và cộng sự. (1995) cho thấy hạn chế thực phẩm 20-h tăng giải phóng accumbens DA để đáp ứng với việc uống dung dịch có thể ăn được. Bassareo và Di Chiara (1999) nhận thấy rằng hạn chế thực phẩm cấp tính có thể phục hồi phát hành DA trong NAc sau khi phản ứng đã quen thuộc do thiếu tính mới. Chúng tôi đã báo cáo rằng việc hạn chế thực phẩm hàng ngày 12-h sau đó là việc ăn nhiều đường đã giải phóng DA trong NAc, ngay cả sau tuần 3 trong chế độ ăn kiêng này (Rada và cộng sự, 2005). Các kết quả hiện tại hỗ trợ tất cả những phát hiện này, và gợi ý thêm rằng việc tiếp xúc nhiều lần với một giải pháp hợp khẩu vị dưới hình thức ăn nhạt có thể tạo ra sự tăng cường giải phóng DA khi chuột bị thiếu cân. Người ta hy vọng rằng độ ngon miệng của dung dịch sucrose được sử dụng trong nghiên cứu này chịu trách nhiệm một phần cho kết quả. Vì béoLiang và cộng sự, 2006), sucrose (Rada và cộng sự, 2005) và hương vị của sucrose (Avena và cộng sự, 2006) tất cả đã được chứng minh là liên tục giải phóng DA trong NAc ở trọng lượng bình thường, động vật ăn thịt, dự đoán rằng những thực phẩm và mùi vị ngon miệng này sẽ tạo ra sự tăng cường giải phóng DA ở động vật thiếu cân, như hiện tại có đường học.

Một cửa ngõ cho rối loạn ăn uống?

Thời gian truy cập ngắn có thể mô hình hóa việc ăn nhạt ở người, được DSM-IV-TR định nghĩa là cơn sốt khoảng 2 h khi ăn quá nhiều (Hiệp hội Tâm thần Hoa Kỳ, 2000). Thời gian truy cập ngắn hơn đặc biệt có liên quan khi thảo luận về việc ăn nhạt với trọng lượng cơ thể thấp như là một mô hình của một số rối loạn ăn uống hạn chế. Những tập phim ăn vạ này đi kèm với sự thiếu kiểm soát, chẳng hạn như cảm giác rằng người ta không thể ngừng ăn. Trên lâm sàng, các giai đoạn ăn nhạt có liên quan đến ba hoặc nhiều hơn sau đây: 1) ăn cho đến khi cảm thấy no một cách khó chịu, 2) ăn một lượng lớn thức ăn khi không đói, 3) ăn nhanh hơn nhiều so với bình thường, 4) ăn một mình vì một người cảm thấy xấu hổ vì họ ăn bao nhiêu, 4) cảm thấy ghê tởm, chán nản hoặc có lỗi sau khi ăn quá nhiều, hoặc 5) đánh dấu sự đau khổ hoặc lo lắng về việc ăn uống. Để đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán cho chứng rối loạn ăn uống, trung bình phải xảy ra tình trạng cáu kỉnh, ít nhất là 2 ngày mỗi tuần trong các tháng 6. Một vai trò của DA đã được đề xuất bởi các nghiên cứu chứng minh rằng những bệnh nhân ăn nhạt có tính đa hình trong gen vận chuyển DA (Shinohara và cộng sự, 2004). Ngoài ra, những bệnh nhân mắc chứng rối loạn ăn uống cho thấy những thay đổi trong não biểu thị độ nhạy thưởng thay đổi, bao gồm sự hiện diện của alen A1, có liên quan đến việc giảm mật độ thụ thể D2 (Davis và cộng sự, 2008). Cùng với nhau, những thay đổi gen này có thể gây ra sự điều hòa của tái hấp thu DA góp phần vào phản ứng khoái lạc bị thay đổi đối với thực phẩm được báo cáo bởi những bệnh nhân ăn uống (Davis và cộng sự, 2008).

Kết quả tương tự đã được tìm thấy ở những bệnh nhân bị bulimia neurosa. Với chứng rối loạn ăn uống này, bệnh nhân ăn uống và sau đó tham gia vào các hành động bù để thanh lọc lượng calo ăn vào thông qua tập thể dục quá mức hoặc thiếu thức ăn. Những bệnh nhân này cho thấy những thay đổi trong các khu vực não tham gia củng cố. Cụ thể, việc phục hồi các vụ bắt nạt đã làm cùn kích hoạt vỏ não trước, một vùng não có vai trò trong việc dự đoán phần thưởng khi đáp ứng với việc uống glucose (Frank và cộng sự, 2006). Phát hiện này cho thấy những cá nhân như vậy có thể có phản ứng giảm đối với các khía cạnh củng cố của thực phẩm, do đó dễ bị ăn quá nhiều. Trong thí nghiệm hiện tại, ăn nhạt với trọng lượng cơ thể thấp dẫn đến sự gia tăng giải phóng DA. Điều này tiếp tục hỗ trợ vai trò của DA trong các hiệu ứng bổ ích được quan sát thấy với các vụ bắt nạt với việc hạn chế thực phẩm tự gây ra sau đó là các đợt say sưa.

Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi MH-65024 (gửi BT Walsh tại NY Psychological Inst./Columbia Univ. Và BGH và cộng sự), DA-10608 (tới BGH) và DA-16458 và DK-79793 (học bổng của NMA). Chúng tôi cảm ơn Miriam Bocarsly và Jacqueline Sullivan vì sự giúp đỡ của họ trong việc chuẩn bị bản thảo. Dữ liệu được trình bày ở đây đã được thảo luận trong một bài đánh giá (Avena, 2007).

• Hiệp hội Tâm thần Hoa Kỳ. Cẩm nang chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần phiên bản thứ tư sửa đổi văn bản (DSM-IV-TR) Washington, DC: Hiệp hội Tâm thần Hoa Kỳ; KHAI THÁC.
• Avena NM. Kiểm tra các đặc tính giống như gây nghiện của việc ăn nhạt bằng cách sử dụng mô hình động vật phụ thuộc vào đường. Exp tâm lý lâm sàng. 2007; 15: 481 tầm 491. [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bằng chứng nghiện đường: Tác dụng hành vi và hóa học thần kinh của việc uống không liên tục, lượng đường quá mức. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 XN 39. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Sucrose sham cho ăn theo lịch trình liên tục giải phóng dumbamine liên tục và loại bỏ phản ứng bão hòa acetylcholine. Khoa học thần kinh. 2006; 139: 813 tầm 820. [PubMed]
• Bassareo V, Di Chiara G. Điều chế kích hoạt cho ăn do truyền dopamine mesolimbic gây ra bởi các kích thích thèm ăn và mối liên hệ của nó với trạng thái động lực. Ne J Neurosci. 1999; 11: 4389 tầm 4397. [PubMed]
• Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA. Thiếu thức ăn làm tăng sự ưa thích nơi điều hòa do cocaine và hoạt động vận động ở chuột. Tâm sinh lý học (Berl) 1997; 131: 1 XN 8. [PubMed]
• Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Căng thẳng, tự hạn chế và tăng trọng lượng cơ thể ở chuột với chế độ ăn kiêng chất béo ngọt. Béo phì. 2008 doi: 10.1038 / oby.2008.328. Epub trước khi in. [PubMed] [Cross Ref]
• Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, Oswald KD, Maldonado CR, Wauford PK. Kết hợp chế độ ăn kiêng và căng thẳng gợi lên các phản ứng phóng đại với opioid ở những con chuột ăn nhạt. Hành vi thần kinh. 2005; 119: 1207 tầm 1214. [PubMed]
• Cabeza de Vaca S, Carr KD. Hạn chế thực phẩm tăng cường hiệu quả khen thưởng trung tâm của các loại thuốc bị lạm dụng. J Neurosci. 1998; 18: 7502 tầm 7510. [PubMed]
• Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G. Nhạy cảm tâm lý chọn lọc bằng cách hạn chế thực phẩm: thay đổi khác biệt trong vỏ accumbens và dopamine lõi. Ne J Neurosci. 2003; 18: 2326 tầm 2334. [PubMed]
• Carr KD. Tăng cường thưởng thuốc bằng cách hạn chế thực phẩm mãn tính: bằng chứng hành vi và các cơ chế cơ bản. Hành vi vật lý. 2002; 76: 353 tầm 364. [PubMed]
• Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S. Hạn chế thực phẩm mãn tính ở chuột làm tăng tác dụng bổ sung trung tâm của cocaine và chất chủ vận opioid delta1, DPDPE, nhưng không phải là chất chủ vận delta2, deltorphin-II. Tâm sinh lý học (Berl) 2000; 152: 200 XN 207. [PubMed]
• Carroll tôi. Vai trò của thiếu hụt thực phẩm trong việc duy trì và phục hồi hành vi tìm kiếm cocaine ở chuột. Rượu thuốc phụ thuộc. 1985; 16: 95 tầm 109. [PubMed]
• Carroll ME, Meisch RA. Ảnh hưởng của thiếu thức ăn đến tiêu thụ etonitazene ở chuột. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 10: 155 tầm 159. [PubMed]
• Carroll ME, Stotz DC. Uống d-amphetamine và ketamine tự uống bởi khỉ rhesus: ảnh hưởng của thiếu thức ăn. J Pharmacol Exp Ther. 1983; 227: 28 tầm 34. [PubMed]
• Châu DT, Rada P, Kosloff RA, Taylor JL, Hoebel BG. Nucleus accumbens thụ thể muscarinic trong việc kiểm soát trầm cảm hành vi: tác dụng giống như thuốc chống trầm cảm của chất đối kháng M1 cục bộ trong thử nghiệm bơi Porsolt. Khoa học thần kinh. 2001; 104: 791 tầm 798. [PubMed]
• Corwin RL, Buda-Levin A. Các mô hình hành vi của ăn uống kiểu say sưa. Hành vi vật lý. 2004; 82: 123 tầm 130. [PubMed]
• Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, Dimitriou SG, Rice HB, Young MA. Hạn chế truy cập vào một lựa chọn chất béo chế độ ăn uống ảnh hưởng đến hành vi tiêu hóa nhưng không phải thành phần cơ thể ở chuột đực. Hành vi vật lý. 1998; 65: 545 tầm 553. [PubMed]
• Davis C, Levitan RD, Kaplan AS, Carter J, Reid C, Curtis C, Patte K, Hwang R, Kennedy JL. Thưởng độ nhạy và gen thụ thể dopamine D2: một nghiên cứu kiểm soát trường hợp về rối loạn ăn uống. Prog Neuropsychopharmacol Biol Tâm thần học. 2008; 32: 620 tầm 628. [PubMed]
• Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Quảng trường PV. Nhạy cảm do stress và glucocorticoids. I. Nhạy cảm với tác dụng vận động phụ thuộc dopamine của amphetamine và morphin phụ thuộc vào sự tiết corticosterone do căng thẳng gây ra. J Neurosci. 1995; 15: 7181 tầm 7188. [PubMed]
• Di Chiara G, Bassareo V. Phần thưởng hệ thống và nghiện: những gì dopamine làm và không làm. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69 tầm 76. [PubMed]
• Di Chiara G, Imperato A. Thuốc bị con người lạm dụng tốt nhất là làm tăng nồng độ dopamine synap trong hệ thống mesolimbic của chuột di chuyển tự do. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274 XN 5278. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
• Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Hoạt động não bị thay đổi ở phụ nữ đã phục hồi sau các rối loạn ăn uống kiểu bắt nạt sau một thách thức glucose: một nghiên cứu thí điểm. Int J Ăn bất hòa. 2006; 39: 76 tầm 79. [PubMed]
• Hagan MM, Rêu DE. Sự tồn tại của các kiểu ăn nhạt nhẽo sau một lịch sử hạn chế với các đợt không liên tục của việc làm lại thức ăn ngon miệng ở chuột: tác động đối với bulimia neurosa. Int J Ăn bất hòa. 1997; 22: 411 tầm 420. [PubMed]
• Thoát vị L, Stanley BG, Hoebel BG. Một đầu dò microdialysis nhỏ, có thể tháo rời. Cuộc sống khoa học. 1986; 39: 2629 tầm 2637. [PubMed]
• Hoebel BG. Chất dẫn truyền thần kinh não trong thực phẩm và thuốc thưởng. Am J lâm sàng Nutr. 1985; 42: 1133 tầm 1150. [PubMed]
• Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens cân bằng dopamine-acetylcholine trong cách tiếp cận và tránh. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617 tầm 627. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
• Hoebel BG, Rada P, Mark GP, Pothos E. Hệ thống thần kinh để củng cố và ức chế hành vi: Liên quan đến ăn uống, nghiện và trầm cảm. Trong: Kahneman D, et al., Biên tập viên. Hạnh phúc: nền tảng của tâm lý khoái lạc. New York: Quỹ Russell Sage; KHAI THÁC. Trang 1999 tầm 558.
• Kelley AE, Berridge KC. Khoa học thần kinh của phần thưởng tự nhiên: liên quan đến thuốc gây nghiện. J Neurosci. 2002; 22: 3306 tầm 3311. [PubMed]
• Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham cho ăn dầu ngô làm tăng dumbamine trong chuột. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 291: R1236THER R1239. [PubMed]
• Đánh dấu GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Ảnh hưởng của việc cho ăn và uống đối với việc giải phóng acetylcholine trong nhân accumbens, striatum và đồi hải mã của những con chuột có hành vi tự do. J Neurochem. 1992; 58: 2269 tầm 2274. [PubMed]
• Ôi TP. Ảnh hưởng của việc giảm trọng lượng cơ thể và thiếu hụt thực phẩm đối với việc tự uống cocaine. Pharmacol Biochem Behav. 1983; 19: 453 tầm 455. [PubMed]
• Papasava M, Ca sĩ G. Tự dùng cocaine liều thấp bằng chuột khi giảm và phục hồi trọng lượng cơ thể. Tâm sinh lý học (Berl) 1985; 85: 419 XN 425. [PubMed]
• Papasava M, Ca sĩ G, Papasava CL. Tự tiêm tĩnh mạch phentermine ở chuột thiếu thức ăn: ảnh hưởng của việc tái canh đột ngột và thay thế nước muối. Pharmacol Biochem Behav. 1986; 25: 623 tầm 627. [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. Bộ não chuột trong tọa độ lập thể. New York: Nhà xuất bản học thuật; KHAI THÁC.
• Pfeffer AO, Samson HH. Tăng cường ethanol đường uống: tác dụng tương tác của amphetamine, pimozide và hạn chế thực phẩm. Rượu thuốc Res. 1985; 6: 37 tầm 48. [PubMed]
• Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Hạn chế ăn uống với giảm cân có chọn lọc làm giảm dopamine ngoại bào trong nhân accumbens và làm thay đổi đáp ứng dopamine với amphetamine, morphin và lượng thức ăn. J Neurosci. 1995a; 15: 6640 tầm 6650. [PubMed]
• Pothos EN, Thoát vị L, Hoebel BG. Thiếu thức ăn mãn tính làm giảm dopamine ngoại bào trong nhân accumbens: hàm ý về mối liên hệ hóa học thần kinh có thể có giữa giảm cân và lạm dụng thuốc. Obes Res. 1995b; 3 (Cung cấp 4): 525S XN XNXXS. [PubMed]
• Pratt CHÚNG TÔI, Kelley AE. Sự đối kháng thụ thể muscarinic tiền đình làm giảm lượng thức ăn 24-h kết hợp với giảm biểu hiện gen preproenkephalin. Ne J Neurosci. 2005; 22: 3229 tầm 3240. [PubMed]
• Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Hàng ngày trên đường liên tục giải phóng dopamine trong vỏ accumbens. Khoa học thần kinh. 2005; 134: 737 tầm 744. [PubMed]
• Rouge-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Quảng trường PV. Nhạy cảm do stress và glucocorticoids. II. Nhạy cảm với sự gia tăng của dopamine ngoại bào gây ra bởi cocaine phụ thuộc vào sự tiết corticosterone gây căng thẳng. J Neurosci. 1995; 15: 7189 tầm 7195. [PubMed]
• Shinohara M, Mizushima H, Hirano M, Shioe K, Nakazawa M, Hiejima Y, Ono Y, Kanba S. . J Tâm thần kinh Neurosci. 3; 2004: 29 tầm 134. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
• Wilson C, Nomikos GG, Collu M, Fibiger HC. Dopaminergic tương quan của hành vi có động lực: tầm quan trọng của ổ đĩa. J Neurosci. 1995; 15: 5169 tầm 5178. [PubMed]
• RA khôn ngoan. Vai trò của dopamine não trong thưởng và tăng cường thực phẩm. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1149 tầm 1158. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]