Các mạch tuyệt chủng cho sự sợ hãi và nghiện chồng chéo trong vỏ não trước trán (2009)

Tìm hiểu Mem. 2009 20 tháng tư;16(5):279-88. doi: 10.1101/lm.1041309.

Peters J1, Kalivas PW, Quin GJ.

Tóm tắt

Tuyệt chủng là một hình thức học tập ức chế ngăn chặn một phản ứng có điều kiện trước đây. Cả nỗi sợ hãi và tìm kiếm ma túy là những phản ứng có điều kiện có thể dẫn đến hành vi không lành mạnh khi được thể hiện không phù hợp, biểu hiện là rối loạn lo âu và nghiện, tương ứng. Bằng chứng gần đây chỉ ra rằng vỏ não trước trán trung gian (mPFC) rất quan trọng cho sự tuyệt chủng của cả hành vi sợ hãi và tìm kiếm ma túy. Hơn nữa, sự khác biệt giữa vây lưng là rõ ràng trong mPFC, do đó vỏ não prelimbic (PL-mPFC) điều khiển biểu hiện sợ hãi và tìm kiếm ma túy, trong khi vỏ não (IL-mPFC) ngăn chặn các hành vi này sau khi tuyệt chủng. Đối với nỗi sợ có điều kiện, sự phân đôi giữa vây lưng được thực hiện thông qua các dự báo khác nhau cho các tiểu vùng khác nhau của amygdala, trong khi đối với việc tìm kiếm ma túy, nó được thực hiện thông qua các phép chiếu khác nhau đến các tiểu vùng của hạt nhân. Cho rằng mPFC đại diện cho một nút chung trong mạch tuyệt chủng cho những hành vi này, các phương pháp điều trị nhắm vào vùng này có thể giúp giảm bớt các triệu chứng lo âu và rối loạn gây nghiện bằng cách tăng cường trí nhớ tuyệt chủng.

Ký ức cảm xúc, cả trong lĩnh vực gây khó chịu và ngon miệng, rất quan trọng để hướng dẫn hành vi. Điều chỉnh biểu hiện của những ký ức này là rất quan trọng đối với sức khỏe tâm thần. Sự tuyệt chủng của điều hòa cổ điển là một hình thức điều tiết cảm xúc dễ dàng được mô hình hóa ở động vật. Trong miền khó chịu, một kích thích có điều kiện (CS) thường được kết hợp với một cú sốc, trong khi ở miền ngon miệng, một CS được kết hợp với sự sẵn có của thực phẩm hoặc phần thưởng thuốc. Trình bày lặp đi lặp lại của CS trong trường hợp không có người tăng cường dẫn đến sự tuyệt chủng của nỗi sợ hãi có điều kiện hoặc hành vi tìm kiếm ma túy. Trong những năm gần đây, đã có những tiến bộ lớn trong sự hiểu biết của chúng ta về mạch thần kinh chịu trách nhiệm cho hình thức học tập ức chế này (để đánh giá, xem Cammarota và cộng sự. XUẤT KHẨU; Maren 2005; Myers và Davis 2007; Quirk và Mueller 2008). Vỏ não trước trán có liên quan mạnh mẽ trong biểu hiện sợ hãi (Powell và cộng sự. XUẤT KHẨU; Vidal-Gonzalez và cộng sự. XUẤT KHẨU; Corcoran và Quirk 2007) và nỗi sợ tuyệt chủng (Herry và Garcia 2002; Milad và Quirk 2002; Gonzalez-Lima và Bruchey 2004; Hugues et al. XUẤT KHẨU; Burgos-Robles et al. XUẤT KHẨU; Hikind và Maroun 2008; Lin và cộng sự. XUẤT KHẨU; Mueller et al. XUẤT KHẨU; Sotres-Bayon et al. XUẤT KHẨU) và gần đây hơn, trong biểu hiện của việc tìm kiếm ma túy sau khi tuyệt chủng (Peters et al. 2008a,b). Những phát hiện này phù hợp với vai trò được chứng minh bằng văn bản của vỏ não trước trán trong chức năng điều hành và điều tiết cảm xúc (Miller 2000; Fuster 2002; Quirk và Bia 2006; Sotres-Bayon et al. XUẤT KHẨU).

Trong tổng quan này, chúng tôi đề xuất rằng vỏ não trước trán trung gian (mPFC) điều chỉnh biểu hiện của cả nỗi sợ hãi và ký ức ma túy sau khi tuyệt chủng, thông qua các dự đoán khác nhau đối với amygdala và hạt nhân, tương ứng. Thất bại tuyệt chủng trong lĩnh vực gây khó chịu có thể dẫn đến rối loạn lo âu (Delgado et al. XUẤT KHẨU; Milad và cộng sự. XUẤT KHẨU), trong khi thất bại tuyệt chủng trong lĩnh vực ngon miệng có thể dẫn đến tái nghiện ở những đối tượng nghiện (Kalivas et al. XUẤT KHẨU; Garavan và Hester 2007). Một mạch thần kinh phổ biến để tuyệt chủng nỗi sợ hãi và ký ức ma túy sẽ gợi ý các cơ chế và chiến lược điều trị chung trên cả hai lĩnh vực.

Kiểm soát trước sự tuyệt chủng của nỗi sợ hãi có điều kiện

Bằng chứng sớm nhất cho thấy vỏ não trước trán có thể là một địa điểm quan trọng cho sự tuyệt chủng của nỗi sợ hãi có điều kiện là quan sát rằng các tổn thương trước trán dẫn đến thâm hụt chọn lọc trong tuyệt chủng (Morgan và cộng sự. XUẤT KHẨU; Sotres-Bayon et al. XUẤT KHẨU). Cụ thể, phân vùng bụng của vỏ não trước trung gian của loài gặm nhấm, được gọi là vỏ não (IL-mPFC), chịu trách nhiệm cho hiệu ứng này (Morgan và LeDoux 1995; Sung. 1). Kể từ đó, việc tích lũy bằng chứng đã cho thấy rằng độ dẻo trong IL-mPFC rất quan trọng đối với bộ nhớ tuyệt chủng. Chất ức chế tổng hợp protein (Santini và cộng sự. XUẤT KHẨU), Chất ức chế MAPK (Hugues et al. XUẤT KHẨU), Thuốc chẹn thụ thể NMDA (Burgos-Robles et al. XUẤT KHẨU; Sotres-Bayon et al. XUẤT KHẨU) hoặc bất hoạt dược lý (Sierra-Mercado và cộng sự. XUẤT KHẨU) được tiêm cục bộ vào IL-mPFC làm gián đoạn khả năng thu hồi sau đó. Những dữ liệu này ủng hộ quan niệm từ lâu rằng học tập tuyệt chủng tạo ra dấu vết ký ức ức chế khác biệt với điều kiện được tạo ra bởi điều hòa (Konorski 1967; Rescorla 2004).

Hình 1. 

Vùng lưng so với vùng bụng của vỏ não trước trung gian của loài gặm nhấm kiểm soát sự sợ hãi và tìm kiếm ma túy. Bốn phân khu chính của vỏ não trước trán trung gian của loài gặm nhấm được mô tả dọc theo ranh giới giải phẫu Paxinos và Watson (3.0 mm trước bregma) (Paxinos và Watson 2005). Hoạt động trong khu vực prelimbic (PL) thúc đẩy biểu hiện sợ hãi có điều kiện và hành vi tìm kiếm cocaine. Vây lưng là vỏ não trước lưng (ACd), cũng có thể thúc đẩy sự sợ hãi và tìm kiếm ma túy. Vỏ não vô cực (IL), nằm ở bụng của PL, thúc đẩy sự tuyệt chủng của nỗi sợ hãi có điều kiện và hành vi tìm kiếm cocaine. Vỏ não - hầu hết các vỏ não (DP) có thể giống với IL trong khả năng ức chế nỗi sợ hãi và tìm kiếm thuốc. Do đó, các vùng lưng của vỏ não trước trán trung gian làm tăng sự sợ hãi và tìm kiếm ma túy (mũi tên up), trong khi các vùng bụng tạo ra tác động ngược lại đối với hành vi, làm giảm cả nỗi sợ hãi và tìm kiếm ma túy (mũi tên xuống).

Hoạt động trong IL-mPFC là một trung gian chính của bộ nhớ ức chế tuyệt chủng tiềm ẩn. Các bản ghi đơn vị cho thấy khả năng đáp ứng của CS trong các tế bào thần kinh IL-mPFC chỉ phát triển sau khi việc học tuyệt chủng xảy ra và tương quan với mức độ thu hồi tuyệt chủng (Milad và Quirk 2002). Tính dẻo trong IL-mPFC cũng đã được chứng minh là thúc đẩy việc duy trì bộ nhớ tuyệt chủng, dẫn đến việc loại bỏ nỗi sợ hãi có điều kiện (Herry và Garcia 2002). Cuối cùng, các tác nhân tăng cường hoạt động trao đổi chất trong IL-mPFC (Gonzalez-Lima và Bruchey 2004) và kích thích điện trực tiếp của IL-mPFC (Milad và cộng sự. XUẤT KHẨU; Vidal-Gonzalez và cộng sự. XUẤT KHẨU; Hình. 2B), cả hai thúc đẩy biểu hiện tuyệt chủng. Nói chung, những dữ liệu này cho thấy IL-mPFC làm trung gian sự ức chế sợ hãi.

Hình 2. 

Tăng cường hoạt động ở vỏ não trước làm tăng sự sợ hãi và tìm kiếm thuốc, trong khi tăng cường hoạt động ở vỏ não có tác dụng ngược lại. (A) Vi mô điện (kích thích) vỏ não prelimbic (PL) làm tăng sự sợ hãi có điều kiện liên quan đến các biện pháp kiểm soát chưa được kích thích (tiếp). Giá trị trên y-axis đại diện cho phần trăm đóng băng đối với CS kết hợp sốc. Vi mô được tiến hành trong phiên tuyệt chủng đầu tiên (Vidal-Gonzalez và cộng sự. XUẤT KHẨU). Để tìm kiếm ma túy, PL đã được kích hoạt bằng cách tiêm truyền dopamine tại địa phương (30 nmol / bên) trước một phiên tuyệt chủng, sau khi được huấn luyện tuyệt chủng. Phản ứng tuyệt chủng cơ sở đáp ứng trên phiên trước khi thử nghiệm PL được hiển thị dưới dạng kiểm soát (tiếp). Giá trị trên y-axis đại diện cho việc nhấn vào đòn bẩy kết hợp cocaine trước đó (McFarland và Kalivas 2001). (B) Kích thích vi mô điện (kích thích) vỏ não vô cực (IL) làm giảm nỗi sợ có điều kiện so với các biện pháp kiểm soát chưa được kích thích (tiếp). Dữ liệu được thu thập từ cùng một nghiên cứu (Vidal-Gonzalez và cộng sự. XUẤT KHẨU) về kích thích PL thể hiện trong A. Đối với việc tìm kiếm thuốc, IL đã được kích hoạt bằng cách tiêm truyền AMPA (0.1 nmol / bên) trước khi thử nghiệm phục hồi bằng cocaine (10 mg / kg, ip), sau khi được huấn luyện tuyệt chủng. Phục hồi nhấn vào đòn bẩy kết hợp cocaine trước đây được sử dụng như một biện pháp tìm kiếm cocaine (y-axis). Giá trị phục hồi cho động vật được tiêm vi trùng với xe trước khi thử nghiệm tái phát được hiển thị dưới dạng điều khiển (tiếp)Peters et al. 2008a). Vị trí đại diện của điện cực vi mô hoặc đầu kim tiêm truyền trong PL (A) và IL (B) được hiển thị cho cả thử nghiệm sợ hãi và tìm kiếm ma túy đối với ngay của mỗi đồ thị. (*) P <0.05 so với điều kiện kiểm soát tương ứng.

Bằng chứng gần đây chỉ ra rằng vỏ não trước trán nằm ở vị trí phía trước (PL-mPFC) càng làm tăng biểu hiện sợ hãi (Sung. 1). Trong khi các tế bào thần kinh IL-mPFC tăng hoạt động cho CS khi sợ hãi thấp, các tế bào thần kinh PL-mPFC tăng bắn trong thời gian tuyệt chủng sớm, khi nỗi sợ hãi cao (Baeg et al. XUẤT KHẨU; Gilmartin và McEync 2005; Laviolette et al. XUẤT KHẨU; Burgos-Robles et al. XUẤT KHẨU). Hơn nữa, quá trình phản ứng có điều kiện do CS gợi lên trong các tế bào thần kinh PL-mPFC có mối tương quan cao với quá trình đóng băng có điều kiện (Burgos-Robles et al. XUẤT KHẨU). Vi mô hóa PL-mPFC làm tăng nỗi sợ hãi có điều kiện (Vidal-Gonzalez và cộng sự. XUẤT KHẨU; Hình. 2A) và bất hoạt dược lý của PL-mPFC làm giảm nỗi sợ có điều kiện (Blum et al. XUẤT KHẨU; Corcoran và Quirk 2007). Kích thích nhiều vùng lưng hơn, chẳng hạn như vỏ não trước lưng (ACd-mPFC), không tạo ra tác dụng rõ rệt đối với nỗi sợ hãi (Vidal-Gonzalez và cộng sự. XUẤT KHẨU); tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng bất hoạt ACd-mPFC có khả năng làm giảm biểu hiện sợ hãi và các tế bào thần kinh ACd-mPFC được kích hoạt bởi các kích thích sợ hãi (Bissiere et al. XUẤT KHẨU). Điều này cho thấy rằng ACd-mPFC có thể giống với PL-mPFC như một trang web kích hoạt sự sợ hãi. Do đó, có một sự phân chia chức năng vây lưng chức năng trong mPFC có thể được khái niệm hóa như là một bộ chuyển đổi trên đường tắt của điều khiển hành vi điều chỉnh biểu hiện sợ hãi (Sung. 1).

Đầu ra trước điều chỉnh biểu hiện sợ hãi

Các phân khu khác biệt của mPFC có thể điều chỉnh một cách khác biệt biểu hiện sợ hãi thông qua các mục tiêu khác nhau trong amygdala. Các phép chiếu từ mPFC đến amygdala là các phép chiếu glutamatergic, kích thích (Brinley-Sậy và cộng sự. XUẤT KHẨU). Các dự án khu vực PL-mPFC chủ yếu đến amygdala cơ bản (BA) (Đỉnh 2004; Gabbott và cộng sự. XUẤT KHẨU), đó là quan trọng cho biểu hiện của nỗi sợ có điều kiện (Anglada-Figueroa và Quirk 2005; Herry et al. XUẤT KHẨU). Các trang web chính của bộ nhớ lưu trữ sợ hãi trong amygdala là amygdala bên (LA) (Quirk et al. XUẤT KHẨU; Repa et al. XUẤT KHẨU), cũng như hạt nhân trung tâm (CE) của amygdala (Wilensky và cộng sự. XUẤT KHẨU; Zimmerman và cộng sự. XUẤT KHẨU). Do không có phép chiếu trực tiếp từ các nơ ron đầu ra LA đến CE, LA được cho là gây ra sự sợ hãi bằng một phép chiếu cục bộ trung gian đến BA, do đó kích thích CE (Blair et al. XUẤT KHẨU). Do đó, PL-mPFC kích thích CE, theo cách tương tự như LA, bằng một khớp thần kinh chuyển tiếp trong BA (Likhtik et al. XUẤT KHẨU). Do đó, kết quả ròng của hoạt động tăng trong PL-mPFC là sản lượng tăng từ CE (Sung. 3), tạo ra sự sợ hãi thông qua các dự báo cho vùng dưới đồi và thân não (Hopkins và Holstege 1978; LeDoux và cộng sự. XUẤT KHẨU).

Hình 3. 

Sơ đồ mạch mô tả quy định trước mặt của sợ hãi có điều kiện và hành vi tìm kiếm cocaine. Các phân vùng lưng và bụng của vỏ não trước trán trung gian (PFC) được hiển thị tại Trung tâm, với kết quả tương ứng của họ đối với nỗi sợ kiểm soát amygdala được hiển thị tại ngayvà những người đến hạt nhân kiểm soát cocaine tìm kiếm được hiển thị tại trái. Các dự án vỏ não prelimbic (PL) đến hạt nhân cơ bản (BA) của amygdala, kích thích hạt nhân trung tâm (CE) của amygdala, do đó thúc đẩy biểu hiện sợ hãi có điều kiện. BA cũng nhận được đầu vào kích thích từ amygdala bên (LA), điều này cũng thúc đẩy biểu hiện của nỗi sợ hãi có điều kiện. Ngược lại, vỏ não (IL) kích thích một nhóm tế bào thần kinh ức chế GABAergic được gọi là khối tế bào xen kẽ (ITC). Những tế bào thần kinh này ức chế CE, do đó ức chế sự sợ hãi có điều kiện và thúc đẩy sự tuyệt chủng. Bằng cách so sánh, PL và IL kiểm soát cocaine tìm kiếm thông qua các phép chiếu khác biệt của chúng đối với các phân khu lõi và vỏ của các hạt nhân. Các dự án PL đến cốt lõi, thúc đẩy sự thể hiện hành vi tìm kiếm cocaine. Đối với việc tìm kiếm cocaine do cue gây ra, điều này có thể liên quan đến phép chiếu trung gian thông qua BA để truy cập vào lõi (đường màu xanh lá cây mỏng). Các dự án IL đến vỏ, trong đó thúc đẩy sự biểu hiện của sự tuyệt chủng. Vẫn còn phải xác định đầu ra từ hai bộ phận của accumbens này ảnh hưởng khác nhau đến hành vi tìm kiếm cocaine như thế nào (xem văn bản để biết chi tiết). Màu xanh lá cây mô tả các con đường kích hoạt sự sợ hãi và tìm kiếm cocaine. Màu đỏ mô tả con đường ức chế sự sợ hãi và tìm kiếm cocaine.

IL-mPFC cũng gửi một phép chiếu kích thích đến amygdala, nhưng tốt nhất là nhắm vào các khu vực có chứa các tế bào thần kinh GABAergic trong phân vùng bên của nhân trung tâm và trong các khối tế bào xen kẽ (ITCs), được định vị giữa phức hợp amygdala (ITCs). CE (McDonald và cộng sự XUẤT KHẨU; Berretta et al. XUẤT KHẨU; Sung. 3). Các ITC này có thể là một vị trí dẻo cho bộ nhớ tuyệt chủng, vì chúng cho thấy độ dẻo phụ thuộc thụ thể NMDA (Royer và Pare 2002). Hoạt động trong IL-mPFC sau đó có thể thúc đẩy sự tuyệt chủng bằng cách tham gia ức chế chuyển tiếp thức ăn qua trung gian ITC của CE.

Phù hợp với mô hình kiểm soát biểu hiện sợ hãi của amygdala này, bằng chứng gần đây cho thấy sự tuyệt chủng có thể liên quan đến sự kết hợp của động lực kích thích tăng cường đến ITC và giảm sản lượng kích thích từ LA. Đặc biệt, Jüngling et al. (2008) tìm thấy bằng chứng ủng hộ việc tăng cường truyền glutamatergic vào các ITC trong thời kỳ tuyệt chủng của nỗi sợ hãi có điều kiện. Sự tham gia của các ITC trong biểu hiện của bộ nhớ tuyệt chủng đã được Pare và đồng nghiệp trực tiếp kiểm tra, họ cho thấy các tổn thương chọn lọc của ITC đã khiến nỗi sợ hãi bị dập tắt (Likhtik et al. XUẤT KHẨU). Ngoài việc ức chế ức chế, các bằng chứng gần đây cho thấy sự tuyệt chủng liên quan đến việc giải phóng các con đường kích thích (Kim et al. XUẤT KHẨU). Các tác giả này đã phát hiện ra rằng sự tuyệt chủng đã đảo ngược sự gia tăng do điều hòa trong biểu hiện bề mặt thụ thể AMPA ở LA và ngăn chặn sự nội bào của thụ thể AMPA trong sự tuyệt chủng suy yếu LA. Nói chung, các dữ liệu này cho thấy kết quả tuyệt chủng từ sự kết hợp của ổ đĩa được tăng cường đến các vùng amygdala có tác dụng ức chế biểu hiện sợ hãi (ITCs) và giảm đầu ra từ các vùng có biểu hiện sợ hãi (LA), một ý tưởng được hỗ trợ bởi mô hình tính toán gần đây (Li et al. XUẤT KHẨU).

Kiểm soát trước sự tuyệt chủng của tìm kiếm thuốc điều hòa

Đối với hành vi tìm kiếm ma túy, chúng tôi tập trung vào mô hình tự cai nghiện cocaine. Trong mô hình này, chuột học cách nhấn một đòn bẩy để truyền cocaine tiêm tĩnh mạch trong bối cảnh cụ thể của cocaine trong vài ngày cho đến khi đáp ứng ổn định. Khi cocaine được thay thế bằng nước muối, sự tuyệt chủng của phản ứng trên đòn bẩy kết hợp cocaine xảy ra trong một khoảng thời gian 1 đấu 2 wk. Sau khi tuyệt chủng, việc tìm kiếm cocaine có thể được phục hồi bằng cách đưa ra một gợi ý riêng biệt được kết hợp với việc cung cấp cocaine, liều cocaine thấp hoặc căng thẳng (De Wit và Stewart 1981; Shaham và cộng sự. XUẤT KHẨU; Epstein và cộng sự. XUẤT KHẨU). Sự phục hồi của việc tìm kiếm thuốc sau khi tuyệt chủng được cho là mô hình tái phát lâm sàng. Các kích thích gây tái phát có thể kích hoạt tìm kiếm cocaine thông qua các cơ chế dopaminergic trong PL-mPFC (Ciccocioppo et al. XUẤT KHẨU; McFarland và Kalivas 2001; McFarland và cộng sự. XUẤT KHẨU; Hình. 2A). Cả hai thụ thể dopamine D1 và D2 đều có liên quan đến khả năng dopamine trước trán để kích hoạt tái phát, mặc dù bằng chứng có phần mạnh hơn đối với các thụ thể D1 (Ciccocioppo et al. XUẤT KHẨU; Capriles et al. XUẤT KHẨU; Sanchez và cộng sự. XUẤT KHẨU; Mặt trời và Rebec 2005). Thật vậy, quản lý cocaine trực tiếp vào PL-mPFC gây ra tái phát cocaine (Park và cộng sự. XUẤT KHẨU), có lẽ là do sự ức chế cục bộ của chất vận chuyển dopamine (Komiskey và cộng sự. XUẤT KHẨU).

Các mạch thần kinh tái phát trung gian để tìm kiếm cocaine gần đây đã được lập bản đồ bằng cách làm bất hoạt dược lý các vùng não rời rạc trước khi thử nghiệm phục hồi (McFarland và Kalivas 2001; McFarland và cộng sự. XUẤT KHẨU; Xem 2005). PL-mPFC được phát hiện là rất quan trọng đối với việc tái nghiện cocaine, được kích hoạt bởi nhiều dạng kích thích tái phát, bao gồm các dấu hiệu kết hợp cocaine, chính cocaine và căng thẳng (McFarland và Kalivas 2001; Capriles et al. XUẤT KHẨU; McLaughlin và xem 2003; McFarland và cộng sự. XUẤT KHẨU; Di Pietro và cộng sự. XUẤT KHẨU; nhưng xem Di Ciano và cộng sự. XUẤT KHẨU). Do đó, truyền chất bất hoạt dược lý hoặc chất đối kháng dopamine vào PL-mPFC dẫn đến giảm việc ép cocaine trong quá trình xét nghiệm tái phát. Gần đây, việc vô hiệu hóa PL-mPFC cũng được tìm thấy để làm giảm sự tái phát đối với heroin gây ra bởi cả hai dấu hiệu của cặp heroin và chính heroin (LaLumiere và Kalivas 2008; Rogers và cộng sự. XUẤT KHẨU; nhưng xem Schmidt và cộng sự. XUẤT KHẨU). Phần lớn các nghiên cứu này cho rằng PL-mPFC đại diện cho một nút chung cuối cùng trong mạch tái nghiện đối với cả cocaine và heroin. Do đó, tương tự như vai trò của PL-mPFC trong biểu hiện sợ hãi, PL-mPFC cũng hỗ trợ sự biểu hiện của hành vi tìm kiếm ma túy có điều kiện (Sung. 1).

Do vai trò ức chế được đề xuất của nó, việc bất hoạt IL-mPFC sẽ dẫn đến việc tăng cường ép cocaine sau khi tuyệt chủng. Điều này, tuy nhiên, đã không được quan sát trong các nghiên cứu trước đây (McFarland và Kalivas 2001; Capriles et al. XUẤT KHẨU; Fuchs et al. XUẤT KHẨU; McLaughlin và Floresco 2007; Koya và cộng sự. XUẤT KHẨU). Hai yếu tố có thể giải thích cho điều này. Đầu tiên là IL-mPFC thường bị bất hoạt trước khi sử dụng một số kích thích gây tái phát, dẫn đến việc tìm kiếm cocaine ở mức độ cao, do đó việc phát hiện thêm cocaine sẽ khó phát hiện hơn (nghĩa là hiệu ứng trần). Thứ hai là các tín hiệu riêng biệt kết hợp với phân phối cocaine không bao giờ bị dập tắt trước khi thử nghiệm IL-mPFC; do đó, sự tuyệt chủng Pavlovian là không đầy đủ (Capriles et al. XUẤT KHẨU; Koya và cộng sự. XUẤT KHẨU). Nếu IL-mPFC bị bất hoạt sau khi tuyệt chủng cocaine hoặc heroin, thì việc tìm kiếm ma túy sẽ trở lại mạnh mẽ, phù hợp với vai trò ức chế của cấu trúc này (Ovari và Leri 2008; Peters et al. 2008a,b). Hơn nữa, IL-mPFC kích thích dược lý trước khi thử nghiệm tái phát làm giảm mức độ tái phát quan sát được (Peters et al. 2008a; Hình. 2B), tiếp tục liên quan đến IL-mPFC trong việc đàn áp tìm kiếm ma túy. Nói chung, các bằng chứng sẵn có cho thấy PL-IL cung cấp một công tắc tắt trên mạng vì biểu hiện hành vi tìm kiếm ma túy có điều kiện, giống như biểu hiện của nỗi sợ hãi có điều kiện, đặc biệt là sau khi tuyệt chủng (Quả sung. XUẤT KHẨU, 2).

Đầu ra trước điều chỉnh tìm kiếm thuốc

Cũng giống như các kết nối amygdala khác nhau trước hỗ trợ cho một công tắc tắt trên mạng vì sợ điều kiện, giải phẫu của các kết nối accumbal trước trán hỗ trợ cho một công tắc tắt cho việc tìm kiếm cocaine. Lõi accumbens hạt nhân (lõi) nhận đầu vào chủ yếu từ PL-mPFC, trong khi vỏ accumbens (vỏ) nhân nhận đầu vào chủ yếu từ IL-mPFC (Sesack et al. XUẤT KHẨU; Brog et al. XUẤT KHẨU; Voorn et al. XUẤT KHẨU). Glutamate được giải phóng từ PL-mPFC trong các yếu tố kích hoạt cốt lõi tái phát cho cả cocaine và heroin (McFarland và cộng sự. XUẤT KHẨU, 2004; LaLumiere và Kalivas 2008; Sung. 3) thông qua truyền qua trung gian AMPA (Cornish và Kalivas 2000; Park và cộng sự. XUẤT KHẨU; LaLumiere và Kalivas 2008). Ngược lại, phép chiếu IL-mPFC vào vỏ, thúc đẩy sự tuyệt chủng của việc tìm kiếm cocaine, vì sự mất kết nối của con đường này sau khi tuyệt chủng dẫn đến sự trở lại của cocaine có điều kiện gợi nhớ đến sự bất hoạt của IL-mPFC (Peters et al. 2008a). Hơn nữa, khi quá trình tuyệt chủng diễn ra, biểu hiện vỏ của tiểu đơn vị GluR1 của thụ thể AMPA tăng lên, nhưng biểu hiện cốt lõi thì không (Sutton et al. XUẤT KHẨU). Biểu hiện vỏ của GlamR1 tương quan tích cực với mức độ tuyệt chủng hành vi và tiêu cực với tái phát do cue gây ra (Sutton et al. XUẤT KHẨU). Do đó, IL-mPFC là một ứng dụng đầu vào glutamatergic cho vỏ có thể chịu trách nhiệm báo hiệu sự tuyệt chủng (Sung. 3).

Cả lõi và vỏ đều gửi các dự báo GABAergic đến pallidum bụng, điều khiển đầu ra của động cơ cần thiết cho việc tìm kiếm thuốc (Walaas và Fonnum 1979; Zahm và Heimer 1990; Heimer và cộng sự. XUẤT KHẨU; Kalivas et al. XUẤT KHẨU). Chất chủ vận GABA được tiêm vào pallidum ở bụng làm giảm việc tìm kiếm cocaine (McFarland và Kalivas 2001) và trong một số trường hợp đầu máy (Mogenson và Nielsen 1983; Móc và Kalivas 1995). Do đó, dự báo GABAergic từ accumbens đến pallidum sẽ được dự kiến ​​sẽ ngăn chặn việc tìm kiếm thuốc. Điều này phù hợp với ức chế tìm kiếm thuốc qua trung gian IL-mPFC sau khi tuyệt chủng, nhưng không phù hợp với hoạt động tìm kiếm thuốc qua trung gian PL-mPFC. Kích hoạt tìm kiếm thuốc thông qua lõi có thể liên quan đến enkephalin neuropeptide. Các tế bào thần kinh gai trung bình chiếu từ lõi đến pallidum express enkephalin (Zahm et al. XUẤT KHẨU), khi được giải phóng trong quá trình bắn tần số cao, có thể kích thích các thụ thể opiod opal pallidal (Waldhoer và cộng sự. XUẤT KHẨU) gây giảm nồng độ GABA cục bộ và giảm ức chế trong pallidum (Kalivas et al. XUẤT KHẨU; Schroeder và Schneider 2002). Thật vậy, việc giảm GABA phụ thuộc opiod trong GABA là cần thiết cho tái phát cocaine (Tang et al. XUẤT KHẨU), một hiệu ứng có khả năng qua trung gian thông qua việc đồng phát hành enkephalin trong con đường dồn nén cốt lõi của accumbens (Torregrossa và cộng sự. XUẤT KHẨU). Do đó, các dự báo PL-mPFC thông qua lõi đến pallidum có thể hình dung kích hoạt tìm kiếm ma túy.

Hãy cẩn thận với mô hình

Mặc dù mô hình của chúng tôi đề xuất sự chồng chéo trong các mạch tuyệt chủng vì sợ hãi và nghiện trong vỏ não trước trán và sự phân kỳ trong các tác nhân hạ lưu tiếp theo chịu trách nhiệm cho sự biểu hiện của từng hành vi này, sự khác biệt này có thể không khác biệt như chúng tôi đề xuất. Ngoài biểu hiện của nỗi sợ hãi có điều kiện, amygdala cũng có thể đóng một vai trò trong biểu hiện của việc tìm kiếm ma túy có điều kiện. Hoạt động trong BA là một thành phần cần thiết của mạch tìm kiếm thuốc gây ra bởi cue (Kantak và cộng sự. XUẤT KHẨU; McLaughlin và xem 2003). Điều này có lẽ được trung gian một phần bởi các kết nối đối ứng giữa PL-mPFC và BA, cũng như các dự đoán từ BA trực tiếp đến lõi (Di Ciano và Everitt 2004; Fuchs et al. XUẤT KHẨU). Do đó, ít nhất là đối với việc tìm kiếm ma túy do cue gây ra, dường như có sự chồng chéo trong vai trò của phép chiếu từ PL-mPFC sang BA trong việc khởi xướng cả nỗi sợ hãi và tìm kiếm ma túy (Sung. 3). Điều quan trọng, CE của amygdala cũng có khả năng bắt đầu tìm kiếm ma túy, đặc biệt là phục hồi do căng thẳng gây ra (Erb et al. XUẤT KHẨU; Leri et al. XUẤT KHẨU; McFarland và cộng sự. XUẤT KHẨU). Do đó, sản lượng CE tăng cường có thể là một cơ chế phổ biến làm cơ sở cho sự bắt đầu của cả hành vi sợ hãi và tìm kiếm ma túy.

Ngoài vai trò của nó trong việc thể hiện hành vi tìm kiếm ma túy, hạt nhân accumbens cũng có thể liên quan đến biểu hiện sợ hãi. Ví dụ, bất hoạt dược lý của vỏ là đủ để gợi ra sự tránh né nơi cũng như hành vi sợ hãi phòng thủ ở chuột (Reynold và Berridge 2001, 2002). Mặc dù điều này cho thấy rằng hoạt động trong vỏ có thể ức chế mạnh mẽ biểu hiện sợ hãi, nhưng cũng có một số bằng chứng ngược lại, trong đó các tổn thương vỏ đã làm giảm biểu hiện sợ hãi (Jongen-Relo et al. XUẤT KHẨU). Tuy nhiên, các tài liệu là hỗn hợp, có lẽ một phần do sự coi thường chung cho sự khác biệt cốt lõi so với vỏ (Haralambous và Westbrook 1999; Schwienbacher và cộng sự. XUẤT KHẨU; để xem xét, xem Levita và cộng sự. XUẤT KHẨU). Các nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để xác định mức độ mà amygdala và accumbens dành riêng cho biểu hiện sợ hãi và tìm kiếm ma túy, tương ứng.

Một bệnh lý trước trán phổ biến cho PTSD và nghiện?

Ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ quan điểm cho rằng rối loạn căng thẳng sau chấn thương (PTSD) có liên quan đến thất bại tuyệt chủng. Trong nghiên cứu hình ảnh của con người, cả độ dày (Milad và cộng sự. XUẤT KHẨU) và hoạt động (Phelps và cộng sự. XUẤT KHẨU; Kalisch và cộng sự. XUẤT KHẨU; Milad và cộng sự. 2007b) của mPFC bụng (vmPFC) tương quan tích cực với thu hồi tuyệt chủng. Bệnh nhân PTSD biểu hiện giảm hoạt động trong vmPFC khi tiếp xúc với các lời nhắc chấn thương (Bremner và cộng sự. XUẤT KHẨU; Shin và cộng sự. XUẤT KHẨU; Phan et al. XUẤT KHẨU), cho thấy rằng vmPFC ở người tương tự như IL-mPFC ở loài gặm nhấm. Trên thực tế, gần đây đã chứng minh rằng bệnh nhân PTSD bị thiếu trong việc thu hồi tuyệt chủng (Milad và cộng sự. XUẤT KHẨU). Việc không kích hoạt các vùng này hỗ trợ cho giả thuyết rằng PTSD là kết quả của sự thất bại tuyệt chủng do không thể kích hoạt công tắc tắt vmPFC vì sợ hãi (Sung. 4). Cũng có thể PTSD xảy ra do hoạt động quá mức trên công tắc, vì độ dày và hoạt động của vỏ não trước (dACC), một tương đồng chức năng của chuột PL-mPFC, tương quan với biểu hiện sợ hãi (Milad và cộng sự. 2007a; Sung. 4).

Hình 4. 

Tương đồng của con người của các khu vực trước trán gặm nhấm điều chỉnh sự sợ hãi và nghiện. Các chấm màu xanh lá cây đại diện cho các vùng dACC của con người tương quan với biểu hiện sợ hãi, được đánh giá bởi fMRI (Phelps và cộng sự. XUẤT KHẨU; Milad và cộng sự. 2007a). Các chấm màu xanh biểu thị các vùng ở người nghiện tương quan với sự thèm cocaine sau khi tiếp xúc với các dấu hiệu liên quan đến cocaine, được đánh giá bởi fMRI (Garavan và cộng sự. XUẤT KHẨU) hoặc lập bản đồ PET lưu lượng máu não bằng cách sử dụng 15Nước có nhãn O (Childress et al. XUẤT KHẨU). Các chấm đỏ mô tả các vùng gần đúng của vmPFC có tương quan với thu hồi sợ tuyệt chủng, được đánh giá bởi fMRI (Phelps và cộng sự. XUẤT KHẨU; Kalisch và cộng sự. XUẤT KHẨU; Milad và cộng sự. 2007b). Dấu chấm màu vàng đại diện cho vmPFC tương đương trong các đối tượng nghiện. Vùng này bị vô hiệu hóa, được đánh giá bằng ánh xạ trao đổi chất PET với 2-deoxyglucose, trong trạng thái thèm cocaine, cho thấy sự thất bại trong việc tuyệt chủng (Bonson et al. XUẤT KHẨU). Nói chung, các nghiên cứu này cho thấy rằng vmPFC này tương đồng với IL gặm nhấm, trong khi các vùng lưng của dACC tương đồng với PL gặm nhấm. (Hình ảnh não MRI được nhân đôi với sự cho phép từ phần mềm BrainVoyager Brain Tutor, bởi Brain Innovation BV, Maastricht, Hà Lan.)

Theo cách tương tự, những người nghiện ma túy dường như phải chịu đựng sự chuyển đổi quá mức đối với việc tìm kiếm ma túy. Các tín hiệu liên quan đến cocaine kích hoạt dACC ở người nghiện (Grant và cộng sự. XUẤT KHẨU; Childress et al. XUẤT KHẨU; Garavan và cộng sự. XUẤT KHẨU) và kích hoạt này tương quan tích cực với xếp hạng chủ quan của sự thèm cocaine (Childress et al. XUẤT KHẨU; Sung. 4). Do đó, các loại thuốc trên vùng này có thể tương tự như PL-mPFC trong các nghiên cứu gặm nhấm về việc tái nghiện cocaine. Thật vậy, các vùng này tương đồng về mặt giải phẫu với PL-mPFC gặm nhấm (Ongür và giá 2000; Stefanacci và Amaral 2002). Khả năng các loại thuốc này trên các vùng trên vùng chồng lấn với nỗi sợ của vùng trên vùng được đề xuất bởi quan sát rằng việc tiếp xúc với các dấu hiệu liên quan đến chấn thương ở bệnh nhân PTSD bị phụ thuộc vào chất gây nghiện gây ra cơn thèm thuốc (Coffey và cộng sự. XUẤT KHẨU).

Ngoài việc kích hoạt daineC do cocaine này, người nghiện biểu hiện giảm sự lan rộng trong chuyển hóa trước trán trong trạng thái nghỉ ngơi (Goldstein và ROLow 2002). Các nghiên cứu trên khỉ chỉ ra rằng phần lớn vùng bụng của vỏ não trước trán là nơi đầu tiên cho thấy sự thiếu hụt trong quá trình trao đổi chất sau khi tiếp xúc với cocaine mạn tính (Porrino và Lyons 2000; Porrino et al. XUẤT KHẨU). Do đó, công tắc tắt trước để tìm kiếm cocaine có thể bị tổn hại do sử dụng cocaine. Tuy nhiên, các nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để xác định liệu người nghiện có biểu hiện chuyển hóa trước trán bị thiếu ngay cả trước khi sử dụng cocaine hay không, điều này có thể khiến họ dễ bị lạm dụng ma túy.

Người nghiện giống như bệnh nhân bị tổn thương vmPFC trên một số biện pháp kiểm soát ức chế nhận thức (Bechara 2005). Cả hai nhóm được đặc trưng bởi một loại xung động hành vi do không có khả năng trải nghiệm trạng thái kích thích tiêu cực thường liên quan đến việc ra quyết định rủi ro (Bechara và cộng sự. XUẤT KHẨU; Bechara và Damasio 2002). Điều thú vị là, việc vô hiệu hóa vmPFC đã được quan sát thấy ở những người nghiện tiếp xúc với các dấu hiệu liên quan đến cocaine bằng cách chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) để chuyển hóa glucose (Bonson et al. XUẤT KHẨU). Những dữ liệu này cho thấy người nghiện bị thiếu công tắc tắt trong vmPFC, khiến họ dễ bị tái phát hơn khi có dấu hiệu liên quan đến cocaine. Vì vậy, chúng tôi đề nghị rằng nghiện, như rối loạn lo âu, có thể dẫn đến một phần từ thất bại tuyệt chủng.

Bệnh kèm theo lo âu và nghiện

Một sự tương tác giữa các mạch vì sợ hãi và nghiện phù hợp với các phát hiện hành vi. Sử dụng cocaine trọn đời có liên quan đến việc tăng cảm giác lo lắng, tăng gấp ba đến bốn lần khi xảy ra các cơn hoảng loạn và hôn mê với PTSD (Cox et al. XUẤT KHẨU; Wasserman và cộng sự. XUẤT KHẨU; O'Brien và cộng sự. 2005). Nếu các đối tượng lần đầu tiên được kiểm tra sự hiện diện của rối loạn lo âu, tỷ lệ sử dụng cocaine sẽ tăng lên, ngay cả sau khi điều chỉnh các đặc điểm xã hội học và các rối loạn tâm thần khác (Goodwin và cộng sự. XUẤT KHẨU; Sareen et al. XUẤT KHẨU).

Một bệnh lý cơ bản ở vỏ não trước trán có thể hình dung có thể khiến một cá nhân bị cả rối loạn lo âu và nghiện. Cho rằng các tổn thương vmPFC dẫn đến sự bốc đồng hành vi ở cả người và động vật gặm nhấm (Bechara và cộng sự. XUẤT KHẨU; Davidson et al. XUẤT KHẨU; Tốt nhất et al. XUẤT KHẨU; Chudasama et al. XUẤT KHẨU), chức năng vmPFC giảm có thể dẫn đến kiểu hình có nguy cơ cao. Để hỗ trợ điều này, nó đã được chứng minh rằng bệnh nhân PTSD (Chemtob et al. XUẤT KHẨU; Aidman và Kollara-Mitsinikos 2006; Dileo et al. XUẤT KHẨU) và người nghiện ma túy (Bechara và Vander 2005; Verdejo-Garcia và cộng sự. XUẤT KHẨU) được đặc trưng bởi một kiểu hình bốc đồng. Tuy nhiên, các nghiên cứu dài hạn với sàng lọc hành vi trước khi tiếp xúc với chấn thương là cần thiết để xác định xem kiểu hình bốc đồng này có thể thấy rõ trước khi phát triển PTSD hay không.

Sự bất thường trong chức năng trước trán có thể xuất phát từ những trải nghiệm cuộc sống căng thẳng, bao gồm cả chấn thương, do đó khiến các cá nhân phát triển PTSD và nghiện (Anderson và cộng sự. XUẤT KHẨU; Weber và Reynold 2004; Màng trinh và cộng sự. XUẤT KHẨU). Có bằng chứng dịch tễ cho thấy tỷ lệ chấn thương ở trẻ nhỏ ở bệnh nhân PTSD cao hơnCaffo và Maisonise 2003). Ở loài gặm nhấm, cả căng thẳng đầu đời và căng thẳng ở tuổi trưởng thành đều có thể dẫn đến thâm hụt trong nỗi sợ tuyệt chủng (Garcia và cộng sự. XUẤT KHẨU; Matsumoto et al. XUẤT KHẨU), có thể do sự rút lại đuôi gai trong IL-mPFC (Izquierdo và cộng sự. XUẤT KHẨU). Tương tự như vậy, căng thẳng làm giảm tái phát ở mô hình động vật lạm dụng thuốc và ở người (Shaham và cộng sự. XUẤT KHẨU; Sinha et al. XUẤT KHẨU).

Các tác động của việc tiếp xúc với stress đối với chức năng trước trán có thể tương tác với các yếu tố di truyền để tạo ra một kiểu hình nhạy cảm. Ví dụ, sự hiện diện của alen A2 thụ thể dopamine D1 có liên quan đến việc tăng tính nhạy cảm với PTSD (Sắp tới et al. XUẤT KHẨU) cũng như lạm dụng cocaine (Cao quý et al. XUẤT KHẨU; Sắp tới et al. XUẤT KHẨU). Sự hiện diện của alen này dẫn đến giảm mức độ thụ thể D2 trong não (2000 cao quý), gợi nhớ đến sự thiếu hụt trong liên kết thụ thể dopamine D2 trong giai đoạn đầu quan sát thấy ở người nghiện (ROLow et al. XUẤT KHẨU). Việc giảm nhiều hơn các thụ thể D2 xuất hiện cũng có mối tương quan với sự thiếu hụt lớn hơn trong việc nghỉ ngơi chuyển hóa trước trán ở người nghiện (ROLow et al. XUẤT KHẨU). Mặc dù phải xác định liệu những thiếu hụt D2 này là nguyên nhân hay kết quả của nghiện, những phát hiện này phù hợp với một yếu tố quyết định di truyền có thể cho sự phát triển của nghiện (Cao quý et al. XUẤT KHẨU).

Điều trị nghiện như nạn nhân chấn thương

Các tác nhân tăng cường tín hiệu tuyệt chủng trong vmPFC có thể là phương pháp điều trị hiệu quả cho các rối loạn phát sinh từ thất bại tuyệt chủng. Cho đến nay, thành công lâm sàng lớn nhất đã đạt được với d-cycloserine (DCS), một chất chủ vận từng phần của thụ thể NMDA, được sử dụng cùng với liệu pháp tiếp xúc trong điều trị rối loạn lo âu. DCS đã được chứng minh là tạo điều kiện cho sự tuyệt chủng của acrophobia (Ressler et al. XUẤT KHẨU; Davis và cộng sự. XUẤT KHẨU), rối loạn lo âu xã hội (Hofmann và cộng sự. XUẤT KHẨU) và rối loạn ám ảnh cưỡng chế (Kushner và cộng sự. XUẤT KHẨU; Wilhelm et al. XUẤT KHẨU). Chỉ gần đây, DCS đang được điều tra như là một điều trị có thể gây nghiện (Brady và cộng sự. XUẤT KHẨU), nhưng các nghiên cứu trên động vật gặm nhấm hỗ trợ khả năng của nó để tạo điều kiện tuyệt chủng cho việc tìm kiếm cocaine trong mô hình ưu tiên thuốc ở nơi có điều kiện (Botreau et al. XUẤT KHẨU; Paolone et al. XUẤT KHẨU). Trong khi DCS được cho là hành động trong amygdala (Ledgerwood và cộng sự. XUẤT KHẨU), nó cũng có thể hoạt động trong vmPFC, nơi diễn ra sự hợp nhất tuyệt chủng phụ thuộc NMDA (Burgos-Robles et al. XUẤT KHẨU; Sotres-Bayon et al. XUẤT KHẨU).

Tương tự như vậy, người ta có thể xem xét điều trị các nạn nhân chấn thương như người nghiện ma túy. Dữ liệu gần đây cho thấy rằng N-acetylcystein, một loại thuốc cysteine ​​không kê đơn, có thể có hiệu quả trong điều trị nghiện cocaine (LaRowe và cộng sự. XUẤT KHẨU). Thuốc này được cho là hành động bằng cách khôi phục mức độ glutamate trong vùng tích tụ của người nghiện dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu gặm nhấm (Baker và cộng sự. XUẤT KHẨU). Tự quản lý cocaine làm giảm glutamate ngoại bào trong accumbens bằng cách tạo ra sự giảm bền bỉ trong trao đổi glutamate cystine, và N-acetylcystein phục hồi hoạt động trao đổi (Baker và cộng sự. XUẤT KHẨU; Madayag et al. XUẤT KHẨU). Sự phục hồi của glutamate ngoại bào bởi N-acetylcystein ức chế tái phát ở mô hình động vật bằng cách kích thích thụ thể glutamate metabotropic nhóm II điều hòa giải phóng (mGluR2 / 3) (Moran và cộng sự. XUẤT KHẨU). Điều quan trọng, chất chủ vận mGluR2 / 3 làm giảm cả sự lo lắng và phục hồi việc tìm kiếm thuốc ở loài gặm nhấm (Schoepp et al. XUẤT KHẨU; Baptista và cộng sự. XUẤT KHẨU; Peters và Kalivas 2006), hỗ trợ một liên kết glutamatergic giữa sợ hãi và mạch tái phát. Hơn nữa, N-acetylcystein có khả năng làm giảm cảm giác thèm thuốc được gợi ra bởi các tín hiệu liên quan đến cocaine ở người (LaRowe và cộng sự. XUẤT KHẨU), cũng như hoạt động do cue gây ra trong vỏ não (LaRowe và cộng sự. XUẤT KHẨU). Cách tiếp cận phục hồi glutamate như vậy có thể hình dung được sự cải thiện mất glutamate do IL-mPFC hoạt động kém, do đó hành động để ngăn chặn cả sự lo lắng và tìm kiếm thuốc.

Kiểm tra mô hình

Nghiện đã được công nhận là một rối loạn về học tập và trí nhớ (Kelley 2004; Thánh ca 2005). Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã so sánh trực tiếp các mạch thần kinh kiểm soát một bộ nhớ ác cảm thích nghi, chẳng hạn như mắc phải qua điều hòa sợ hãi Pavlovian, với một bộ nhớ thèm ăn không đúng cách, chẳng hạn như có được trong các mô hình tự điều trị lạm dụng thuốc. Các nghiên cứu trong tương lai nên được thiết kế để kiểm tra tính hợp lệ của mô hình mạch mà chúng tôi đã đề xuất (Sung. 3) cũng như để xác định các thành phần bổ sung của mạch, có thể là các điểm hội tụ hoặc phân kỳ cho sự sợ hãi và nghiện.

Một cách tiếp cận sẽ hữu ích là thử nghiệm cả nỗi sợ hãi có điều kiện và hành vi tìm kiếm ma túy có điều kiện trong cùng một con chuột. Burke và cộng sự. (2006) đã sử dụng một cách tiếp cận tương tự để đánh giá tác động của phơi nhiễm cocaine mạn tính đối với sự tuyệt chủng tiếp theo của nỗi sợ hãi có điều kiện và thấy rằng những con chuột tiếp xúc với cocaine bị dập tắt chậm hơn so với kiểm soát mặn. Các nhà điều tra đã kết luận rằng các phản ứng thần kinh do cocaine gây ra ở vỏ não trước trán hoặc các mục tiêu đầy đủ của nó làm suy yếu sự ức chế hành vi dựa trên trước trán. Đây là một giả thuyết thú vị vẫn còn phải nghiên cứu. Ví dụ, cocaine làm tăng biểu hiện của chất kích hoạt protein tín hiệu G-protein 3 (AGS3) ở vỏ não trước trán, và đảo ngược phản ứng thần kinh do cocaine này làm giảm việc tìm kiếm cocaine trong các xét nghiệm tái phát tiếp theo (Bowers et al. XUẤT KHẨU). Sẽ rất thú vị nếu đảo ngược sự gia tăng do cocaine này trong biểu hiện AGS3 trước trán là đủ để cải thiện sự thiếu hụt trong sự tuyệt chủng sợ hãi được quan sát thấy trong Burke và cộng sự. (2006) học. Các thử nghiệm bên trong đối tượng của cả nỗi sợ hãi và tìm kiếm ma túy nên được kết hợp với các kỹ thuật tổn thương, nghiên cứu biểu hiện c-fos và ghi âm đơn vị để đánh giá thêm sự chồng chéo của các mạch tuyệt chủng.

Gần đây, hệ thống cannabinoid đã nhận được sự chú ý vì vai trò của nó trong sự tuyệt chủng sợ hãi (Marsicano và cộng sự. XUẤT KHẨU; Lin và cộng sự. XUẤT KHẨU). Các chất chủ vận cho thụ thể CB1 cannabinoid, khi được vi khuẩn vào vỏ não trước trán, tạo điều kiện cho sự tuyệt chủng sợ hãi, trong khi các thuốc đối kháng CB1 được áp dụng cục bộ trong vỏ não trước trán bị suy giảm sợ hãi (Lin và cộng sự. XUẤT KHẨU). Những tác động này song song với tác dụng quản trị hệ thống của các tác nhân CB1 đối với sự tuyệt chủng sợ hãi (Marsicano và cộng sự. XUẤT KHẨU; Chhatwal et al. XUẤT KHẨU; Pamplona và cộng sự. XUẤT KHẨU). Mặc dù tác dụng của các tác nhân CB1 đối với sự tuyệt chủng của tìm kiếm ma túy chưa được nghiên cứu rõ ràng, nhưng tác dụng của chúng đối với việc phục hồi tìm kiếm ma túy trái ngược với những phát hiện nói trên về sự tuyệt chủng sợ hãi. Đó là, chất chủ vận CB1 được quản lý một cách có hệ thống để phục hồi việc tìm kiếm cocaine và heroin, trong khi các chất đối kháng CB1 ngăn chặn việc phục hồi tìm kiếm ma túy (De Vries et al. XUẤT KHẨU, 2003). Để tìm kiếm heroin, những hiệu ứng này đã được tập trung vào lõi và IL-mPFC (Alvarez-Jaimes và cộng sự. XUẤT KHẨU). Do đó, những tác động này của các tác nhân CB1 đối với việc tìm kiếm ma túy rõ ràng trái ngược với tác dụng của chúng đối với sự tuyệt chủng sợ hãi. Các nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để xác định cơ chế cơ bản đằng sau sự khác biệt này trong mô hình.

Mặc dù chúng tôi đã đề xuất rằng kết quả tuyệt chủng, ít nhất là một phần, từ hoạt động gia tăng trong mạch ức chế, sự tuyệt chủng cũng có thể xảy ra thông qua hoạt động giảm trong mạch kích thích. Có bằng chứng cho thấy các mạch ức chế GABAergic trong PL-mPFC đang hoạt động trong phiên tuyệt chủng cocaine đầu tiên (Miller và Marshall 2004). Việc hủy kích hoạt này trong PL-mPFC có thể cần thiết để cho phép kích hoạt trong IL-mPFC để tạo điều kiện cho việc học tập tuyệt chủng. PL-mPFC và IL-mPFC của loài gặm nhấm và tương đồng tương ứng ở khỉ và người, là các khu vực liên kết về mặt giải phẫu (Ongür và giá 2000; Chiba et al. XUẤT KHẨU; Jones và cộng sự. XUẤT KHẨU). Các nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để xác định xem sự ức chế đối ứng xảy ra giữa các trạm đầu ra kích thích và ức chế của mPFC, hay liệu PL-mPFC và IL-mPFC có cạnh tranh để kiểm soát hành vi hay không. Dược động học làm thay đổi sự cân bằng của hoạt động theo hướng kích hoạt vmPFC kết hợp với việc vô hiệu hóa dACC sẽ là ứng cử viên lý tưởng cho việc điều trị cả lo âu và nghiện. Có lẽ hai con chim lo lắng và nghiện ngập có thể bị giết bằng một viên đá trước trán.

Lời cảm ơn

Nghiên cứu được mô tả trong tổng quan này được hỗ trợ bởi NIH cấp MH05383 cho JP, DA012513 và DA005369 cho PWK, và MH058883 và MH081975 cho GJQ

Chú thích

dự án

  1. ↵
    1. Viện trợ, EV,
    2. Kollara-Mitsinikos, L

    (2006) Bố trí tính cách trong dự đoán các phản ứng căng thẳng sau chấn thương. Thần kinh. Dân biểu 99: 569-580.

  2. ↵
    1. Alvarez-Jaimes, L.,
    2. Polis, tôi,
    3. Parsons, LH

    . Neuropsychopharmacology 33: 2483-2493.

  3. ↵
    1. Anderson, SW,
    2. Damasio, H.
    3. Trần, D.,
    4. Damasio, AR

    (2000) Di chứng lâu dài của tổn thương vỏ não trước trán mắc phải trong thời thơ ấu. Nhà phát triển Thần kinh. 18: 281-296.

  4. ↵
    1. Anglada-Figueroa, D.,
    2. Quirk, GJ

    (2005) Các tổn thương của khối amygdala cơ bản biểu hiện của nỗi sợ có điều kiện nhưng không tuyệt chủng. J. Neurosci. 25: 9680-9685.

  5. ↵
    1. Baeg, EH,
    2. Kim, YB,
    3. Jang, J.
    4. Kim, HT,
    5. Mook-Jung, tôi,
    6. Jung, MW

    (2001) Đi xe đạp nhanh và đạp xe thường xuyên tương quan thần kinh của điều hòa sợ hãi trong vỏ não trước trán trung gian của chuột. Ngũ cốc. Cortex 11: 441-451.

  6. ↵
    1. Tiệm bánh, DA
    2. McFarland, K.,
    3. Hồ, RW,
    4. Thần, H.,
    5. Đường, XC,
    6. Toda, S.
    7. Kalivas, PW

    (2003) Phản ứng thần kinh trong trao đổi cystine-glutamate làm tái phát cocaine. Nat. Thần kinh. 6: 743-749.

  7. ↵
    1. Baptista, MA,
    2. Martin-Fardon, R.,
    3. Weiss, F.

    (Piano J. Neurosci. 24: 4723-4727.

  8. ↵
    1. Bechara, A.

    (2005) Ra quyết định, kiểm soát xung lực và mất ý chí chống lại ma túy: Một viễn cảnh nhận thức thần kinh. Nat. Thần kinh. 8: 1458-1463.

  9. ↵
    1. Bechara, A,
    2. Damasio, H.

    (2002) Ra quyết định và nghiện (phần I): Kích hoạt các trạng thái soma ở các cá nhân phụ thuộc chất khi cân nhắc các quyết định với hậu quả tiêu cực trong tương lai. Neuropsychologia 40: 1675-1689.

  10. ↵
    1. Bechara, A,
    2. Vander, LM

    (2005) Kiểm soát ra quyết định và thúc đẩy sau chấn thương thùy trán. Curr. Ý kiến Thần kinh. 18: 734-739.

  11. ↵
    1. Bechara, A,
    2. Damasio, AR,
    3. Damasio, H.
    4. Anderson, SW

    (1994) Không nhạy cảm với những hậu quả trong tương lai sau thiệt hại đối với vỏ não trước trán của con người. Sự liên quan 50: 7-15.

  12. ↵
    1. Bechara, A,
    2. Trần, D.,
    3. Damasio, H.
    4. Damasio, AR

    (1996) Không đáp ứng tự chủ với các kết quả trong tương lai dự đoán sau thiệt hại cho vỏ não trước trán. Ngũ cốc. Cortex 6: 215-225.

  13. ↵
    1. Berretta, S.
    2. Pantazopoulos, H.
    3. Caldera, M.,
    4. Pantazopoulos, P.,
    5. Pare, D.

    (2005) Kích hoạt vỏ não làm tăng biểu hiện c-fos trong các tế bào thần kinh xen kẽ của amygdala. Khoa học thần kinh 132: 943-953.

  14. ↵
    1. Tốt nhất, M.
    2. Williams, JM,
    3. Coccaro, EF

    (2002) Bằng chứng cho một mạch trước rối loạn chức năng ở những bệnh nhân bị rối loạn tích cực bốc đồng. Proc. Natl. Học viện Khoa học 99: 8448-8453.

  15. ↵
    1. Bissiere, S.,
    2. Plachta, N.,
    3. Hoyer, D.,
    4. McAllister, KH,
    5. Olpe, nhân sự,
    6. Ân điển
    7. Khóc, JF

    (2008) Vỏ não trước của rostral điều chỉnh hiệu quả của việc học sợ hãi phụ thuộc vào amygdala. Biol. Tâm thần học 63: 821-831.

  16. ↵
    1. Blair, HT,
    2. Schafe, GE,
    3. Bauer, EP,
    4. Coleues, SM,
    5. LeDoux, JE

    (2001) Độ dẻo synap trong amygdala bên: Một giả thuyết tế bào của điều hòa sợ hãi. Học hỏi. Mem. 8: 229-242.

  17. ↵
    1. Blum, S.,
    2. Hebert, AE,
    3. Dấu gạch ngang, PK

    (2006) Một vai trò cho vỏ não trước trán gợi lại những ký ức gần đây và xa xôi. Neuroreport 17: 341-344.

  18. ↵
    1. Bonson, KR,
    2. Cấp, SJ,
    3. Contoreggi, CS,
    4. Liên kết, JM,
    5. Metcalfe, J.,
    6. Weyl, HL,
    7. Kurian, V.,
    8. Ernst, M.,
    9. Luân Đôn, ED

    (2002) Hệ thống thần kinh và cảm giác thèm cocaine gây ra. Neuropsychopharmacology 26: 376-386.

  19. ↵
    1. Botreau, F.,
    2. Paolone, G.,
    3. Stewart, J.

    (2006) d-Cycloserine tạo điều kiện cho sự tuyệt chủng của sở thích nơi điều hòa do cocaine gây ra. Behav. Brain Res. 172: 173-178.

  20. ↵
    1. Bowers, MS,
    2. McFarland, K.,
    3. Hồ, RW,
    4. Peterson, YK,
    5. Lapish, CC,
    6. Gregory, ML,
    7. Lanier, SM,
    8. Kalivas, PW

    (2004) Chất kích hoạt tín hiệu protein G 3: Một người gác cổng nhạy cảm với cocaine và tìm kiếm ma túy. Thần kinh tế bào 42: 269-281.

  21. ↵
    1. Brady, KT,
    2. McRae, AL,
    3. Saladin, TÔI,
    4. Moran, MM,
    5. Giá, KL

    (2008) (San Juan, Puerto Rico), 70th cuộc họp thường niên của trường đại học về các vấn đề phụ thuộc ma túy, d-Cycloserine và cocaine cue tuyệt chủng.

  22. ↵
    1. Bremner, JD,
    2. Staib, LH,
    3. Kaloupek, D.,
    4. Namwick, SM,
    5. Soufer, R.,
    6. Charney, DS

    (1999) Tương quan thần kinh của việc tiếp xúc với hình ảnh và âm thanh chấn thương ở Việt Nam chiến đấu với các cựu chiến binh có và không có rối loạn căng thẳng sau chấn thương: Một nghiên cứu chụp cắt lớp phát xạ positron. Biol. Tâm thần học 45: 806-816.

  23. ↵
    1. Brinley-Sậy, M ..
    2. Mascagni, F.,
    3. McDonald, AJ

    (1995) Synaptology của các dự báo vỏ não trước trán đối với amygdala cơ bản: Một nghiên cứu kính hiển vi điện tử ở chuột. Thần kinh. Lett. 202: 45-48.

  24. ↵
    1. Brog, JS,
    2. Salyapongse, A.,
    3. Deutch, Ái Nhĩ Lan,
    4. Zahm, DS

    . J. Comp. Thần kinh. 338: 255-278.

  25. ↵
    1. Burgos-Robles, A.,
    2. Vidal-Gonzalez, tôi,
    3. Santini, E.,
    4. Quirk, GJ

    (2007) Hợp nhất tuyệt chủng sợ hãi đòi hỏi phải bùng nổ phụ thuộc thụ thể NMDA ở vỏ não trước trán. Thần kinh tế bào 53: 871-880.

  26. ↵
    1. Burgos-Robles, A.,
    2. Vidal-Gonzalez, tôi,
    3. Quirk, GJ

    (2009) Các phản ứng có điều kiện duy trì trong các tế bào thần kinh trước trán có liên quan đến biểu hiện sợ hãi và thất bại tuyệt chủng. J. Neurosci. (báo chí) ..

  27. ↵
    1. Burke, KA,
    2. Franz, TM,
    3. Gugsa, N.,
    4. Schoenbaum, G.

    (2006) Phơi nhiễm cocaine trước đó phá vỡ sự tuyệt chủng của điều hòa sợ hãi. Học hỏi. Mem. 13: 416-421.

  28. ↵
    1. Caffein, E.,
    2. Bêlarut, C.

    (2003) Khía cạnh tâm lý của chấn thương ở trẻ em và thanh thiếu niên. Vị thành niên trẻ em. Tâm thần học. Lâm sàng. N. 12: 493-535.

  29. ↵
    1. Cammarota, M.,
    2. Bevilaqua, LR,
    3. Barros, DM,
    4. Vianna, MR,
    5. Izquierdo, LA,
    6. Thành phố cổ, JH,
    7. Izquierdo, tôi

    (2005) Truy tìm và tuyệt chủng của bộ nhớ. Tế bào. Mol. Neurobiol. 25: 465-474.

  30. ↵
    1. Capriles, N,
    2. Rodaros, D.,
    3. Hẻm núi, RE,
    4. Stewart, J.

    (2003) Vai trò của vỏ não trước trán trong việc phục hồi căng thẳng và do cocaine gây ra khi tìm kiếm cocaine ở chuột. Psychopharmacology 168: 66-74.

  31. ↵
    1. Hóa chất, CM,
    2. Hamada, RS,
    3. Roitblat, HL,
    4. Muraoka, tôi

    (1994) Tức giận, bốc đồng và kiểm soát cơn giận trong rối loạn căng thẳng sau chấn thương liên quan đến chiến đấu. J. Tham khảo ý kiến. Lâm sàng. Thần kinh. 62: 827-832.

  32. ↵
    1. Chhatwal, JP,
    2. Davis, M.,
    3. Maguschak, KA,
    4. Ressler, KJ

    (2005) Tăng cường dẫn truyền thần kinh cannabinoid làm tăng sự tuyệt chủng của nỗi sợ hãi có điều kiện. Neuropsychopharmacology 30: 516-524.

  33. ↵
    1. Chiba, T,
    2. Kayahara, T,
    3. Nakano, K

    (2001) Những dự báo đầy đủ về các vùng vô cực và tiền prelimbic của vỏ não trước trán trung gian ở khỉ Nhật Bản, Maca fuscata. Brain Res. 888: 83-101.

  34. ↵
    1. Thiếu nữ, AR,
    2. Mozley, PD,
    3. McElgin, W.,
    4. Fitzgerald, J.
    5. Reivich, M ..
    6. O'Brien, CP

    (1999) Kích hoạt limbic trong cơn thèm cocaine do cue gây ra. Là. J. Tâm thần học 156: 11-18.

  35. ↵
    1. Chudasama, Y.,
    2. Passetti, F.,
    3. Rhodes, SE,
    4. Lopian, D.,
    5. Desai, A.,
    6. Rô bốt, TW

    . Behav. Brain Res. 146: 105-119.

  36. ↵
    1. Ciccocioppo, R.,
    2. Sanna, PP,
    3. Weiss, F.

    (2001) Kích thích dự đoán cocaine gây ra hành vi tìm kiếm ma túy và kích hoạt thần kinh ở các vùng não limbic sau nhiều tháng cai nghiện: Đảo ngược bởi D1 đối kháng. Proc. Natl. Học viện Khoa học 98: 1976-1981.

  37. ↵
    1. Cà phê, SF,
    2. Saladin, TÔI,
    3. Tủ quần áo, DJ,
    4. Brady, KT,
    5. Dansky, BS,
    6. Kilpatrick, DG

    (2002) Chấn thương và phản ứng cue chất ở những người bị rối loạn căng thẳng sau chấn thương và nghiện cocaine hoặc rượu. Rượu thuốc phụ thuộc. 65: 115-127.

  38. ↵
    1. Sắp tới, DE,
    2. Muhleman, D.,
    3. À, C.
    4. Gysin, R.,
    5. Flanagan, SD

    (1994) Gen thụ thể dopamine D2: Một yếu tố nguy cơ di truyền trong lạm dụng chất. Rượu thuốc phụ thuộc. 34: 175-180.

  39. ↵
    1. Sắp tới, DE,
    2. Muhleman, D.,
    3. Gysin, R.

    (1996) Dopamine D2 gen thụ thể (DRD2) và dễ bị rối loạn căng thẳng sau chấn thương: Một nghiên cứu và nhân rộng. Biol. Tâm thần học 40: 368-372.

  40. ↵
    1. Corcoran, KA,
    2. Quirk, GJ

    (2007) Hoạt động trong vỏ não trước là cần thiết cho biểu hiện của sự sợ hãi, nhưng không phải là bẩm sinh. J. Neurosci. 27: 840-844.

  41. ↵
    1. Cornish, JL,
    2. Kalivas, PW

    (2000) Truyền glutamate trong nhân accumbens làm trung gian tái phát trong nghiện cocaine. J. Neurosci. 20: RC89.

  42. ↵
    1. Cox, bj
    2. Norton, GR,
    3. Swinson, RP,
    4. Endler, NS

    (1990) Lạm dụng chất và lo lắng liên quan đến hoảng loạn: Một đánh giá quan trọng. Hành vi. Độ phân giải Có. 28: 385-393.

  43. ↵
    1. Davidson, RJ,
    2. Putnam, KM,
    3. Larson, CL

    (2000) Rối loạn chức năng trong mạch thần kinh điều tiết cảm xúc, một khúc dạo đầu có thể xảy ra với bạo lực. Khoa học 289: 591-594.

  44. ↵
    1. Davis, M.,
    2. Ressler, K,
    3. Rothbaum, BO,
    4. Richardson, R.

    (2006) Ảnh hưởng của d-cycloserine đến sự tuyệt chủng: Dịch từ tiền lâm sàng sang công việc lâm sàng. Biol. Tâm thần học 60: 369-375.

  45. ↵
    1. Delgado, MR,
    2. Olsson, A,
    3. Phelps, EA

    (2006) Mở rộng mô hình động vật điều hòa sợ hãi cho con người. Biol. Thần kinh. 73: 39-48.

  46. ↵
    1. De Wit, H.
    2. Stewart, J.

    (1981) Phục hồi phản ứng củng cố cocaine ở chuột. Psychopharmacology 75: 134-143.

  47. ↵
    1. De Vries, TJ,
    2. Shaham, Y.,
    3. Homberg, JR,
    4. Crombag, H.
    5. Schuurman, K.,
    6. Dieben, J.,
    7. Vanderschuren, LJ,
    8. Schoffelmeer, AN

    (2001) Một cơ chế cannabinoid tái phát khi tìm kiếm cocaine. Nat. Med. 7: 1151-1154.

  48. ↵
    1. De Vries, TJ,
    2. Homberg, JR,
    3. Binnekade, R.,
    4. Raasø, H.
    5. Schoffelmeer, AN

    (2003) Điều chế Cannabinoid về các đặc tính củng cố và động lực của các dấu hiệu liên quan đến heroin và heroin ở chuột. Psychopharmacology 168: 164-169.

  49. ↵
    1. Di Ciano, P.,
    2. Everitt, Bj

    (2004) Tương tác trực tiếp giữa amygdala cơ bản và nhân accumbens cốt lõi làm cơ sở cho hành vi tìm kiếm cocaine của chuột. J. Neurosci. 24: 7167-7173.

  50. ↵
    1. Di Ciano, P.,
    2. Benham-Hermetz, J.
    3. Fogg, AP,
    4. Ostern, GE

    (2007) Vai trò của vỏ não trước trong việc mua lại, mua lại hoặc kiên trì đáp ứng với một chất tăng cường có điều kiện kết hợp thuốc. Khoa học thần kinh 150: 291-298.

  51. ↵
    1. Dileo, JF,
    2. Nhà sản xuất bia, WJ,
    3. Hopwood, M.,
    4. Anderson, V.,
    5. Kem, M.

    (2008) Rối loạn chức năng nhận dạng Olfactory, hung hăng và bốc đồng ở các cựu chiến binh với rối loạn căng thẳng sau chấn thương. Thần kinh. Med. 38: 523-531.

  52. ↵
    1. Di Pietro, NC,
    2. Đen, YD,
    3. Kantak, KM

    (2006) Điều tiết vỏ não trước trán phụ thuộc vào bối cảnh của việc tự quản cocaine và phục hồi hành vi ở chuột. Eur. J. Neurosci. 24: 3285-3298.

  53. ↵
    1. Epstein, DH,
    2. Tiên sinh, KL,
    3. Stewart, J.
    4. Shaham, Y.

    (2006) Hướng tới mô hình tái nghiện ma túy: Đánh giá tính hợp lệ của quy trình phục hồi. Psychopharmacology 189: 1-16.

  54. ↵
    1. Erb, S,
    2. Salmaso, N.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2001) Vai trò của con đường chứa CRF từ nhân trung tâm của amygdala đến nhân trên giường của stria terminalis trong việc phục hồi cocaine do căng thẳng gây ra ở chuột. Psychopharmacology 158: 360-365.

  55. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. Evans, KA,
    3. Ledford, CC,
    4. Parker, MP,
    5. Trường hợp, JM,
    6. Mehta, rh,
    7. Xem, RE

    (2005) Vai trò của vỏ não trước trán, amygdala cơ bản và đồi hải mã trong phục hồi theo ngữ cảnh của việc tìm kiếm cocaine ở chuột. Neuropsychopharmacology 30: 296-309.

  56. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. Eaddy, JL,
    3. Su, ZI,
    4. Chuông, GH

    (2007) Sự tương tác của amygdala cơ bản với vùng đồi thị và vỏ não trước trán điều chỉnh bối cảnh thuốc gây ra sự phục hồi của việc tìm kiếm cocaine ở chuột. Eur. J. Neurosci. 26: 487-498.

  57. ↵
    1. Fuster, JM

    (2002) Thùy trán và phát triển nhận thức. J. Neurocytol. 31: 373-385.

  58. ↵
    1. Gabbott, PL,
    2. Warner, TA,
    3. Jays, PR,
    4. Salway, P.,
    5. Bận, SJ

    (2005) Vỏ não trước trán ở chuột: Dự kiến ​​các trung tâm tự trị, vận động và limbic dưới vỏ não. J. Comp. Thần kinh. 492: 145-177.

  59. ↵
    1. Garavan, H.
    2. Hester, R.

    (2007) Vai trò của kiểm soát nhận thức đối với sự phụ thuộc cocaine. Thần kinh. Rev 17: 337-345.

  60. ↵
    1. Garavan, H.
    2. Pankiewicz, J.
    3. Hoa, A.
    4. Cho, JK,
    5. Tinh trùng, L.,
    6. Ross, TJ,
    7. Salmeron, BJ,
    8. Tăng trưởng, R.,
    9. Kelley, D.,
    10. Stein, EA

    (2000) Cảm giác thèm cocaine do cue: Tính đặc hiệu thần kinh cho người sử dụng ma túy và kích thích thuốc. Là. J. Tâm thần học 157: 1789-1798.

  61. ↵
    1. Garcia, R.,
    2. Spennato, G.,
    3. Nilsson-Todd, L.,
    4. Moreau, JL,
    5. Deschaux, O.

    (2008) Kích thích tần số thấp vùng đồi thị và căng thẳng nhẹ mãn tính tương tự làm gián đoạn trí nhớ tuyệt chủng sợ hãi ở chuột. Neurobiol. Học hỏi. Mem. 89: 560-566.

  62. ↵
    1. Gilmartin, MR,
    2. McEync, MD

    (Piano Hành vi. Thần kinh. 119: 1496-1510.

  63. ↵
    1. Goldstein, RZ,
    2. ROLow, ND

    (2002) Nghiện ma túy và cơ sở sinh học thần kinh cơ bản của nó: Bằng chứng thần kinh cho sự liên quan của vỏ não trước. Là. J. Tâm thần học 159: 1642-1652.

  64. ↵
    1. Gonzalez-Lima, F.
    2. Bruchey, AK

    (2004) Cải thiện trí nhớ tuyệt chủng bằng chất tăng cường chuyển hóa xanh methylen. Học hỏi. Mem. 11: 633-640.

  65. ↵
    1. Goodwin, RD,
    2. Người ở lại, DA,
    3. Chinman, MJ,
    4. Ngô, P.,
    5. Tebes, JK,
    6. Davidson, L.

    (2002) Mối quan hệ giữa lo lắng và rối loạn sử dụng chất giữa các cá nhân bị rối loạn cảm xúc nặng. Tổng hợp Tâm thần học 43: 245-252.

  66. ↵
    1. Cấp, S.,
    2. Luân Đôn, ED,
    3. Newlin, DB,
    4. Villemagne, VL,
    5. Lưu, X.,
    6. Contoreggi, C.,
    7. Phillips, RL,
    8. Kim, AS,
    9. Margolin, A.

    (1996) Kích hoạt các mạch nhớ trong khi thèm cocaine được gợi ra. Proc. Natl. Học viện Khoa học 93: 12040-12045.

  67. ↵
    1. Haralambous, T,
    2. Westbrook, RF

    (1999) Truyền bupivacaine vào nhân accumbens làm gián đoạn việc mua lại nhưng không phải là biểu hiện của điều kiện sợ hãi theo ngữ cảnh. Hành vi. Thần kinh. 113: 925-940.

  68. ↵
    1. Heimer, L.,
    2. Zahm, DS,
    3. Churchill, L.,
    4. Kalivas, PW,
    5. Wohltmann, C.

    (1991) Tính đặc hiệu trong các mô hình chiếu của lõi tích lũy và vỏ trong chuột. Khoa học thần kinh 41: 89-125.

  69. ↵
    1. Herry, C.,
    2. Garcia, R.

    (2002) Vỏ não trước trán có tiềm năng lâu dài, nhưng không bị trầm cảm lâu dài, có liên quan đến việc duy trì sự tuyệt chủng của nỗi sợ đã học ở chuột. J. Neurosci. 22: 577-583.

  70. ↵
    1. Herry, C.,
    2. Ciocchi, S.,
    3. Senn, V.,
    4. Demmou, L.
    5. Muller, C.,
    6. Luthi, A.

    (2008) Bật và tắt nỗi sợ hãi bằng các mạch thần kinh riêng biệt. Thiên nhiên 454: 600-606.

  71. ↵
    1. Hikind, N.,
    2. Maroun, M

    (2008) Vi khuẩn của chất đối kháng thụ thể D1, SCH23390 vào IL nhưng không phải là BLA làm suy yếu sự hợp nhất tuyệt chủng của điều kiện sợ thính giác. Neurobiol. Học hỏi. Mem. 90: 217-222.

  72. ↵
    1. Hofmann, SG,
    2. Meuret, AE,
    3. Smits, JA,
    4. Simon, NM,
    5. Ô nhiễm, MH,
    6. Eisenmenger, K.
    7. Shiekh, M.,
    8. Otto, MW

    (2006) Tăng cường điều trị phơi nhiễm với D-cycloserine trong điều trị rối loạn lo âu xã hội. Arch. Tướng tâm thần 63: 298-304.

  73. ↵
    1. Móc, MS,
    2. Kalivas, PW

    (1995) Vai trò của mạch pallidal mesoaccumbens trong việc kích hoạt hành vi mới lạ gây ra. Khoa học thần kinh 64: 587-597.

  74. ↵
    1. Hopkins, DA,
    2. Holstege, G.

    (1978) Dự đoán Amygdaloid cho mesencephalon, pons và medulla oblongata ở mèo. Exp. Não Res. 32: 529-547.

  75. ↵
    1. Hugues, S.,
    2. Deschaux, O.,
    3. Garcia, R.

    (2004) Truyền sau khi phân loại một chất ức chế protein kinase được hoạt hóa bằng mitogen vào vỏ não trước trán trung gian làm suy giảm trí nhớ về sự tuyệt chủng của nỗi sợ hãi có điều kiện. Học hỏi. Mem. 11: 540-543.

  76. ↵
    1. Màng trinh, SE

    (2005) Nghiện: Một căn bệnh về học tập và trí nhớ. Là. J. Tâm thần học 162: 1414-1422.

  77. ↵
    1. Màng trinh, SM,
    2. Paliwal, P.,
    3. Sinha, R

    (2007) Ngược đãi trẻ em, căng thẳng nhận thấy và đối phó với căng thẳng ở những người trưởng thành nghiện cocaine gần đây. Thần kinh. Con nghiện. Hành vi. 21: 233-238.

  78. ↵
    1. Izquierdo, A.,
    2. Wellman, CL,
    3. Holmes, A.

    (2006) Căng thẳng ngắn không kiểm soát được gây ra sự rút lại đuôi gai ở vỏ não và khả năng chống lại sự tuyệt chủng sợ hãi ở chuột. J. Neurosci. 26: 5733-5738.

  79. ↵
    1. Jones, BF,
    2. Groenewegen, HJ,
    3. Witter, MP

    (2005) Các kết nối nội tại của vỏ não trong chuột cho thấy sự tồn tại của nhiều mạng phân tách chức năng. Khoa học thần kinh 133: 193-207.

  80. ↵
    1. Jongen-Relo, AL,
    2. Kaufmann, S.,
    3. Feldon, J.

    (2003) Một sự tham gia khác biệt của lớp vỏ con và lõi con của sự tích tụ hạt nhân của chuột trong các quá trình bộ nhớ. Hành vi. Thần kinh. 117: 150-168.

  81. ↵
    1. Jüngling, K,
    2. Seidenbecher, T,
    3. Sosulina, L.,
    4. Liếm, J.,
    5. Tăng, S.,
    6. Clark, SD,
    7. Okamura, N.,
    8. Duangdao, DM,
    9. Xu, YL,
    10. Reinscheid, RK,
    11. et al.

    (2008) Neuropeptide S qua trung gian kiểm soát biểu hiện sợ hãi và tuyệt chủng: Vai trò của các tế bào thần kinh GABAergic xen kẽ trong amygdala. Thần kinh tế bào 59: 298-310.

  82. ↵
    1. Kalisch, R.,
    2. Korenfeld, E.,
    3. Stephan, KE,
    4. Weiskopf, N,
    5. Seymour, B.
    6. Dolan, RJ

    (2006) Bộ nhớ tuyệt chủng của con người phụ thuộc vào bối cảnh được trung gian bởi một mạng lưới vùng trán và vùng đồi thị. J. Neurosci. 26: 9503-9511.

  83. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Churchill, L.,
    3. La Mã, A.

    (1999) Sự tham gia của mạch pallidal-thalamocortical trong hành vi thích ứng. Ann. Học viện NY Khoa học 877: 64-70.

  84. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Jackson, D.,
    3. La Mã, A.,
    4. Wyndham, L.,
    5. Duffy, P

    (2001) Sự tham gia của mạch pallidothalamic vào bộ nhớ làm việc. Khoa học thần kinh 104: 129-136.

  85. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. ROLow, N.,
    3. Người Seamans, J.

    (2005) Động lực không thể kiểm soát được trong nghiện: Một bệnh lý trong truyền glutamate trước trán-accumbens. Thần kinh tế bào 45: 647-650.

  86. ↵
    1. Kantak, KM,
    2. Đen, Y.,
    3. Valencia, E.,
    4. Xanh-Jordan, K,
    5. Eichenbaum, HB

    . J. Neurosci. 22: 1126-1136.

  87. ↵
    1. Kelley, AE

    (2004) Bộ nhớ và nghiện: Mạch thần kinh và cơ chế phân tử dùng chung. Thần kinh tế bào 44: 161-179.

  88. ↵
    1. Kim, J.
    2. Lee, S.
    3. Công viên
    4. Hồng, tôi,
    5. Bài hát, B.,
    6. Bài hát.,
    7. Công viên, H.
    8. Kim, WR,
    9. Công viên, E.,
    10. Choe, HK,
    11. et al.

    (2007) Giải phóng Amygdala và tuyệt chủng sợ hãi. Proc. Natl. Học viện Khoa học 104: 20955-20960.

  89. ↵
    1. Komiskey, HL,
    2. Miller, DD,
    3. LaPidus, JB,
    4. Patil, PN

    (1977) Các chất đồng phân của cocaine và tropacocaine: Tác dụng đối với sự hấp thu 3H-catecholamine của synaposome não chuột. Cuộc sống Sci. 21: 1117-1122.

  90. ↵
    1. Konorski, J.

    (1967) Hoạt động tích hợp của bộ não (Nhà xuất bản Đại học Chicago, Chicago, IL).

  91. ↵
    1. Koya, E.,
    2. Uejima, JL,
    3. Wihbey, KA,
    4. Ông chủ, JM,
    5. Hy vọng, BT,
    6. Shaham, Y.

    (2008) Vai trò của vỏ não trước trán trung thất trong việc ủ thèm cocaine. Khoa học thần kinh 56: 177-185.

  92. ↵
    1. Kushner, MG,
    2. Kim, SW,
    3. Donahue, C.,
    4. Thura, P.,
    5. Adson, D.,
    6. Kotlyar, M.,
    7. McCabe, J.
    8. Peterson, J.,
    9. Foa, EB

    (2007) liệu pháp tiếp xúc tăng cường d-cycloserine cho chứng rối loạn ám ảnh cưỡng chế. Biol. Tâm thần học 62: 835-838.

  93. ↵
    1. LaLumiere, RT,
    2. Kalivas, PW

    (2008) Sự giải phóng glutamate trong lõi accumbens là cần thiết cho việc tìm kiếm heroin. J. Neurosci. 28: 3170-3177.

  94. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.
    3. Malcolm, R.,
    4. Kalivas, P

    .

  95. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.
    3. Hedden, S.
    4. Mardikian, P.,
    5. Saladin, M.,
    6. McRae, A.
    7. Brady, K,
    8. Kalivas, PW,
    9. Malcolm, R.

    (2007) Có phải ham muốn cocaine giảm đi N-acetylcystein? Là. J. Tâm thần học 164: 1115-1117.

  96. ↵
    1. Laviolette, SR,
    2. Môi, WJ,
    3. Ân điển

    (2005) Một quần thể tế bào thần kinh ở vỏ não trước trán trung gian mã hóa việc học cảm xúc với mã nổ và tần số thông qua đầu vào amygdala phụ thuộc vào thụ thể dopamine D4. J. Neurosci. 25: 6066-6075.

  97. ↵
    1. Ledgerwood, L.,
    2. Richardson, R.,
    3. Cranney, J.

    (2003) Ảnh hưởng của d-cycloserine đến sự tuyệt chủng của đóng băng có điều kiện. Hành vi. Thần kinh. 117: 341-349.

  98. ↵
    1. LeDoux, JE,
    2. Iwata, J.,
    3. Cicchetti, P.,
    4. Reis, DJ

    (1988) Các dự báo khác nhau của hạt nhân amygdaloid trung gian tương quan tự trị và tương quan hành vi của nỗi sợ hãi có điều kiện. J. Neurosci. 8: 2517-2529.

  99. ↵
    1. Leri, F.
    2. Flores, J.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2002) Phong tỏa sự phục hồi do căng thẳng nhưng không do cocaine gây ra bằng cách truyền chất đối kháng noradrenergic vào nhân giường của stria terminalis hoặc nhân trung tâm của amygdala. J. Neurosci. 22: 5713-5718.

  100. ↵
    1. Levita, L.,
    2. Dalley, JW,
    3. Rô bốt, TW

    (2002) Nucleus accumbens dopamine và học được nỗi sợ hãi được xem xét lại: Một đánh giá và một số phát hiện mới. Behav. Brain Res. 137: 115-127.

  101. ↵
    1. Li, G.,
    2. Nair, SS,
    3. Quirk, GJ

    (2009) Một mô hình mạng thực tế về mặt sinh học của việc thu nhận và tuyệt chủng các hiệp hội sợ hãi có điều kiện trong các tế bào thần kinh amygdala bên. J. Neurophysiol. 101: 1629-1646.

  102. ↵
    1. Likhtik, E.,
    2. Pelletier, JG,
    3. Paz, R.,
    4. Pare, D.

    (2005) Kiểm soát trước của amygdala. J. Neurosci. 25: 7429-7437.

  103. ↵
    1. Likhtik, E.,
    2. Popa, D.,
    3. Apergis-Schoute, J.,
    4. Fidacaro, GA,
    5. Pare, D.

    (2008) Các tế bào thần kinh xen kẽ Amygdala là cần thiết để biểu hiện sự tuyệt chủng sợ hãi. Thiên nhiên 454: 642-645.

  104. ↵
    1. Lâm, HC,
    2. Mao, SC,
    3. Su, CL,
    4. Gean, PW

    (2008) Vai trò của thụ thể CB1 vỏ não trước trán trong điều chế bộ nhớ sợ hãi. Ngũ cốc. Cortex 19: 165-176.

  105. ↵
    1. Madayag, A,
    2. Thùy, D.,
    3. Ka, KS,
    4. Mantsch, JR,
    5. Abdulhameed, O.,
    6. Thính giác
    7. Grier, MD,
    8. Tiệm bánh, DA

    (2007) Lặp đi lặp lại N-acetylcystein làm thay đổi tác dụng phụ thuộc vào độ dẻo của cocaine. J. Neurosci. 27: 13968-13976.

  106. ↵
    1. Maren, S.

    (2005) Xây dựng và chôn vùi những ký ức sợ hãi trong não. Nhà thần kinh học 11: 89-99.

  107. ↵
    1. Marsicano, G.,
    2. Wotjak, CT,
    3. Azad, SC
    4. Bisogno, T,
    5. Rammes, G.,
    6. Cascio, MG,
    7. Hermann, H.
    8. Đường, J.
    9. Hofmann, C.,
    10. Zieglgänsberger, W.,
    11. et al.

    (2002) Hệ thống cannabinoid nội sinh kiểm soát sự tuyệt chủng của những ký ức ác cảm. Thiên nhiên 418: 530-534.

  108. ↵
    1. Matsumoto, M.,
    2. Togashi, H.
    3. Konno, K.,
    4. Koseki, H.
    5. Hirata, R.,
    6. Izumi, T,
    7. Yamaguchi, T,
    8. Yoshioka, M

    (2008) Căng thẳng sau sinh sớm làm thay đổi sự tuyệt chủng của nỗi sợ có điều kiện phụ thuộc vào bối cảnh ở chuột trưởng thành. Pharmacol. Biochem. Behav. 89: 247-252.

  109. ↵
    1. McDonald, AJ,
    2. Mascagni, F.,
    3. Quách, L.

    (1996) Dự đoán về vỏ não trước và trung gian phía trước tới amygdala: A Phaseolus vulgaris nghiên cứu leucoagglutinin ở chuột. Khoa học thần kinh 71: 55-75.

  110. ↵
    1. McFarland, K.,
    2. Kalivas, PW

    (2001) Mạch trung gian phục hồi cocaine do hành vi tìm kiếm ma túy. J. Neurosci. 21: 8655-8663.

  111. ↵
    1. McFarland, K.,
    2. Lapish, CC,
    3. Kalivas, PW

    (2003) Phát hành glutamate trước trán vào lõi của hạt nhân accumbens làm trung gian phục hồi cocaine do hành vi tìm kiếm ma túy. J. Neurosci. 23: 3531-3537.

  112. ↵
    1. McFarland, K.,
    2. Dav, SB,
    3. Lapish, CC,
    4. Kalivas, PW

    (2004) Limbic và mạch động cơ nằm dưới chân gây sốc phục hồi hành vi tìm kiếm cocaine. J. Neurosci. 24: 1551-1560.

  113. ↵
    1. McLaughlin, J.,
    2. Xem, RE

    (Piano Psychopharmacology 168: 57-65.

  114. ↵
    1. McLaughlin, RJ,
    2. Floresco, SB

    (2007) Vai trò của các tiểu vùng khác nhau của amygdala cơ bản trong phục hồi do cue gây ra và tuyệt chủng của hành vi tìm kiếm thức ăn. Khoa học thần kinh 146: 1484-1494.

  115. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Quirk, GJ

    (2002) Các tế bào thần kinh trong bộ nhớ tín hiệu vỏ não trước trán trung gian cho sự tuyệt chủng sợ hãi. Thiên nhiên 420: 70-74.

  116. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Vidal-Gonzalez, tôi,
    3. Quirk, GJ

    (2004) Kích thích điện của vỏ não trước trán trung gian làm giảm nỗi sợ có điều kiện theo một cách cụ thể theo thời gian. Hành vi. Thần kinh. 118: 389-394.

  117. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Quinn, BT,
    3. Người pitman, RK,
    4. Orr, SP,
    5. Fischl, B.,
    6. Rauch, SL

    (2005) Độ dày của vỏ não trước trán ở người có tương quan với bộ nhớ tuyệt chủng. Proc. Natl. Học viện Khoa học 102: 10706-10711.

  118. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Rauch, SL,
    3. Người pitman, RK,
    4. Quirk, GJ

    (2006) Sợ hãi tuyệt chủng ở chuột: Tác động đối với hình ảnh não người và rối loạn lo âu. Biol. Thần kinh. 73: 61-71.

  119. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Quirk, GJ,
    3. Người pitman, RK,
    4. Orr, SP,
    5. Fischl, B.,
    6. Rauch, SL

    (2007a) Một vai trò của vỏ não trước của con người trong biểu hiện của sự sợ hãi đã học. Biol. Tâm thần học 62: 1191-1194.

  120. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Wright, CI,
    3. Orr, SP,
    4. Người pitman, RK,
    5. Quirk, GJ,
    6. Rauch, SL

    (2007b) Nhớ lại sự tuyệt chủng sợ hãi ở người kích hoạt vỏ não trước trán và hippocampus trong buổi hòa nhạc. Biol. Tâm thần học 62: 446-454.

  121. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Orr, SP,
    3. Lasko, NB,
    4. Đổi, Y.,
    5. Rauch, SL,
    6. Người pitman, RK

    (2008) Sự hiện diện và thu được nguồn gốc của việc thu hồi giảm do sợ tuyệt chủng trong PTSD: Kết quả của một nghiên cứu sinh đôi. J. Tâm thần học. Độ phân giải 42: 515-520.

  122. ↵
    1. Miller, EK

    (2000) Vỏ não trước và kiểm soát nhận thức. Nat. Khải huyền Neurosci. 1: 59-65.

  123. ↵
    1. Miller, CA,
    2. Marshall, JF

    (2004) Sản lượng vỏ não trước thay đổi trong quá trình tìm kiếm thuốc được gợi ý. J. Neurosci. 24: 6889-6897.

  124. ↵
    1. Mogenson, GJ,
    2. Nielsen, MA

    (1983) Bằng chứng cho thấy rằng việc tích tụ vào phép chiếu GABAergic dưới lưỡi sẽ góp phần vào hoạt động vận động. Brain Res. Bull. 11: 309-314.

  125. ↵
    1. Moran, MM,
    2. McFarland, K.,
    3. Melendez, RI,
    4. Kalivas, PW,
    5. Seamans, JK

    (2005) Trao đổi cystine / glutamate điều chỉnh thụ thể glutamate metabotropic ức chế tiền truyền kích thích và dễ bị tổn thương khi tìm kiếm cocaine. J. Neurosci. 25: 6389-6393.

  126. ↵
    1. Morgan, MA,
    2. LeDoux, JE

    (1995) Đóng góp khác biệt của vỏ não trước trán và trung thất đối với việc thu nhận và tuyệt chủng nỗi sợ hãi có điều kiện ở chuột. Hành vi. Thần kinh. 109: 681-688.

  127. ↵
    1. Morgan, MA,
    2. Romanski, LM,
    3. LeDoux, JE

    (1993) Sự tuyệt chủng của học tập cảm xúc: Đóng góp của vỏ não trước trán trung gian. Thần kinh. Lett. 163: 109-113.

  128. ↵
    1. Mueller, D.,
    2. Người khuân vác, JT,
    3. Quirk, GJ

    (2008) Tín hiệu Noradrenergic trong vỏ não vô cực làm tăng tính kích thích tế bào và tăng cường trí nhớ cho sự tuyệt chủng sợ hãi. J. Neurosci. 28: 369-375.

  129. ↵
    1. Myers, KM,
    2. Davis, M

    (2007) Cơ chế tuyệt chủng sợ hãi. Mol. Tâm thần học 12: 120-150.

  130. ↵
    1. Cao quý, EP

    (2000) Nghiện và quá trình thưởng của nó thông qua đa hình của D2 gen thụ thể dopamine: Một đánh giá. Á Âu Tâm thần học 15: 79-89.

  131. ↵
    1. Cao quý, EP,
    2. Blum, K,
    3. Khalsa, TÔI,
    4. Ritchie, T,
    5. Montgomery, A.
    6. Gỗ, RC,
    7. Fitch, RJ,
    8. Ozkaragoz, T,
    9. Sheridan, PJ,
    10. Anglin, MD

    (1993) Hiệp hội allelic của D2 gen thụ thể dopamine với sự phụ thuộc cocaine. Rượu thuốc phụ thuộc. 33: 271-285.

  132. ↵
  • ↵
    1. O'Brien, MS,
    2. Ngô, LT,
    3. Anthony, JC

    (2005) Sử dụng cocaine và sự xuất hiện của các cuộc tấn công hoảng loạn trong cộng đồng: Cách tiếp cận trường hợp chéo. Thay thế Sử dụng sai 40: 285-297.

  • ↵
    1. Ong, D.,
    2. Giá, JL

    (2000) Việc tổ chức các mạng lưới trong vỏ não trước trán và trung gian của chuột, khỉ và người. Ngũ cốc. Cortex 10: 206-219.

  • ↵
    1. Ovari, J.,
    2. Leri, F.

    (2008) Bất hoạt vỏ não trước trán bắt chước sự tái xuất hiện của việc tìm kiếm heroin gây ra bởi việc tái sử dụng heroin. Thần kinh. Lett. 444: 52-55.

  • ↵
    1. Pamplona, ​​FA,
    2. Dự đoán, RD,
    3. Pandolfo, P.,
    4. Takahashi, RN

    (2006) Chất chủ vận thụ thể cannabinoid WIN 55,212-2 tạo điều kiện cho sự tuyệt chủng của bộ nhớ sợ hãi theo ngữ cảnh và bộ nhớ không gian ở chuột. Psychopharmacology 188: 641-649.

  • ↵
    1. Paolone, G.,
    2. Botreau, F.,
    3. Stewart, J.

    (2008) Các tác dụng thuận lợi của d-cycloserine đối với sự tuyệt chủng của sở thích nơi điều hòa do cocaine có thể kéo dài và chống lại sự phục hồi. Psychopharmacology (Berl) 202: 403-409.

  • ↵
    1. Công viên, WK,
    2. Bari, AA,
    3. Jey, AR,
    4. Anderson, SM,
    5. Người phát ngôn, RD,
    6. Rowlett, JK,
    7. Xỏ, RC

    (2002) Cocaine được tiêm vào vỏ não trước trán trung gian phục hồi hành vi tìm kiếm cocaine bằng cách tăng truyền glutamate qua trung gian thụ thể AMPA trong nhân tế bào. J. Neurosci. 22: 2916-2925.

  • ↵
    1. Paxinos, G.,
    2. Watson, C.

    (2005) Bộ não chuột trong tọa độ lập thể (Nhà xuất bản Học thuật, New York), 5th ed.

  • ↵
    1. Peters, J.,
    2. Kalivas, PW

    (2006) Chất chủ vận thụ thể glutamate metabotropic nhóm II, LY379268, ức chế cả cocaine và hành vi tìm kiếm thức ăn ở chuột. Psychopharmacology 186: 143-149.

  • ↵
    1. Peters, J.,
    2. LaLumiere, RT,
    3. Kalivas, PW

    (2008a) Vỏ não trước trán có trách nhiệm ức chế cocaine tìm kiếm ở những con chuột bị dập tắt. J. Neurosci. 28: 6046-6053.

  • ↵
    1. Peters, J.,
    2. Vallone, J.,
    3. Laurendi, K,
    4. Kalivas, PW

    (2008b) Vai trò đối lập của vỏ não trước trán và amygdala cơ bản đối với sự phục hồi tự phát của việc tìm kiếm cocaine ở chuột. Psychopharmacology 197: 319-326.

  • ↵
    1. Phan, KL,
    2. Anh, JC,
    3. Taylor, SF,
    4. Hình, LM,
    5. Liberzon, tôi

    (2006) Lưu lượng máu Corticolimbic trong quá trình xử lý cảm xúc không đau trong rối loạn căng thẳng sau chấn thương. Arch. Tướng tâm thần 63: 184-192.

  • ↵
    1. Phelps, EA,
    2. Delgado, MR,
    3. Gần, KI,
    4. LeDoux, JE

    (2004) Học tập tuyệt chủng ở người: Vai trò của amygdala và vmPFC. Thần kinh tế bào 43: 897-905.

  • ↵
    1. Porrino, LJ,
    2. Lyons, D.

    (2000) Lạm dụng vỏ não trước trán và trung gian và lạm dụng thuốc kích thích tâm thần: Nghiên cứu trên mô hình động vật. Ngũ cốc. Cortex 10: 326-333.

  • ↵
    1. Porrino, LJ,
    2. Smith, nhân sự,
    3. Nader, MA,
    4. Đồ uống, TJ

    (2007) Tác dụng của cocaine: Mục tiêu thay đổi trong quá trình nghiện. Ăn xin. Neuropsychopharmacol. Biol. Tâm thần học 31: 1593-1600.

  • ↵
    1. Bột, DA,
    2. Skagss, H.,
    3. Churchwell, J.,
    4. McLaughlin, J.

    . Hành vi. Thần kinh. 115: 1029-1038.

  • ↵
    1. Quirk, GJ,
    2. Bia, JS

    (2006) Sự tham gia trước mắt vào việc điều tiết cảm xúc: Sự hội tụ của chuột và nghiên cứu của con người. Curr. Ý kiến Neurobiol. 16: 723-727.

  • ↵
    1. Quirk, GJ,
    2. Mueller, D.

    (2008) Cơ chế thần kinh của học tập và phục hồi tuyệt chủng. Neuropsychopharmacology 33: 56-72.

  • ↵
    1. Quirk, GJ,
    2. Repa, C.,
    3. LeDoux, JE

    (1995) Điều hòa sợ hãi tăng cường đáp ứng thính giác trong thời gian ngắn của các tế bào thần kinh amygdala bên: Ghi song song trong chuột hành xử tự do. Thần kinh tế bào 15: 1029-1039.

  • ↵
    1. Đại diện, JC,
    2. Muller, J.,
    3. Apergis, J.,
    4. Máy móc, TM,
    5. Chu, Y.,
    6. LeDoux, JE

    (2001) Hai quần thể tế bào amygdala bên khác nhau góp phần vào sự khởi đầu và lưu trữ bộ nhớ. Nat. Thần kinh. 4: 724-731.

  • ↵
    1. Rescorla, RA

    (2004) Phục hồi tự phát. Học hỏi. Mem. 11: 501-509.

  • ↵
    1. Ressler, KJ,
    2. Rothbaum, BO,
    3. Tannenbaum, L,
    4. Anderson, P.,
    5. Graap, K,
    6. Zimand, E.,
    7. Hodges, L.,
    8. Davis, M

    (2004) Chất tăng cường nhận thức như là sự điều chỉnh của tâm lý trị liệu: Sử dụng d-cycloserine ở những người mắc bệnh sợ hãi để tạo điều kiện cho sự tuyệt chủng của nỗi sợ hãi. Arch. Tướng tâm thần 61: 1136-1144.

  • ↵
    1. Reynold, SM,
    2. Cháo, KC

    (2001) Sợ hãi và cho ăn trong vỏ hạt nhân accumbens: sự phân chia hành vi của hành vi phòng thủ được GABA gợi ra so với hành vi ăn uống. J. Neurosci. 21: 3261-3270.

  • ↵
    1. Reynold, SM,
    2. Cháo, KC

    (2002) Động lực tích cực và tiêu cực trong vỏ hạt nhân accumbens: Độ dốc của rostrocaudal hai phần đối với việc ăn uống GABA được khơi gợi, nếm thử các món ăn thích J. Neurosci. 22: 7308-7320.

  • ↵
    1. Rogers, JL,
    2. Ghee, S.,
    3. Xem, RE

    (2008) Mạch thần kinh cơ bản phục hồi hành vi tìm kiếm heroin trong mô hình động vật tái nghiện. Khoa học thần kinh 151: 579-588.

  • ↵
    1. Hoàng gia, S.
    2. Pare, D.

    (2002) Độ dẻo synap hai chiều trong các tế bào thần kinh amygdala xen kẽ và sự tuyệt chủng của các phản ứng sợ hãi có điều kiện. Khoa học thần kinh 115: 455-462.

  • ↵
    1. Sanchez, CJ,
    2. Bailie, TM,
    3. Vũ, WR,
    4. Li, N,
    5. Sorg, BA

    (2003) Thao tác kích hoạt thụ thể giống dopamine D1 trong vỏ não trước trán trung gian của chuột làm thay đổi căng thẳng và phục hồi do hành vi ưa thích của cocaine. Khoa học thần kinh 119: 497-505.

  • ↵
    1. Santini, E.,
    2. Địa chất
    3. Ren, K.,
    4. Pena, DO,
    5. Quirk, GJ

    (2004) Hợp nhất tuyệt chủng sợ hãi đòi hỏi tổng hợp protein trong vỏ não trước trán trung gian. J. Neurosci. 24: 5704-5710.

  • ↵
    1. Sareen, J.
    2. Biểu đồ, M,
    3. Paulus, MP,
    4. Stein, MB

    (2006) Sử dụng ma túy và rối loạn lo âu bất hợp pháp: Kết quả từ hai cuộc điều tra cộng đồng. Tâm thần học Res. 142: 11-17.

  • ↵
    1. Schmidt, ED,
    2. Voorn, P.,
    3. Binnekade, R.,
    4. Schoffelmeer, AN,
    5. De Vries, TJ

    (2005) Sự tham gia khác nhau của vỏ não và tiền đình trong heroin có điều kiện và sucrose tìm kiếm sau khi tuyệt chủng lâu dài. Eur. J. Neurosci. 22: 2347-2356.

  • ↵
    1. Sơ đồ, DD,
    2. Wright, RA,
    3. Levine, LR,
    4. Gaydos, B.
    5. Potter, WZ

    (2003) LY354740, một chất chủ vận thụ thể mGlu2 / 3 như một phương pháp mới để điều trị chứng lo âu / căng thẳng. Căng thẳng 6: 189-197.

  • ↵
    1. Schroeder, JA,
    2. Schneider, JS

    . J. Neurochem. 82: 666-673.

  • ↵
    1. Schwienbacher, tôi,
    2. Fendt, M,
    3. Richardson, R.,
    4. Schnitzler, HU

    (2004) Sự bất hoạt tạm thời của hạt nhân accumbens phá vỡ sự thu nhận và biểu hiện giật mình sợ hãi ở chuột. Brain Res. 1027: 87-93.

  • ↵
    1. Xem, RE

    (2005) Chất nền thần kinh của hiệp hội cocaine-cue gây ra tái phát. Eur. J. Pharmacol. 526: 140-146.

  • ↵
    1. Vừng, SR,
    2. Deutch, Ái Nhĩ Lan,
    3. Rô-bốt
    4. Bunney, BS

    (1989) Tổ chức địa hình của các hình chiếu của vỏ não trước trán trung gian ở chuột: Một nghiên cứu theo dõi đường trước Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Thần kinh. 290: 213-242.

  • ↵
    1. Shaham, Y.,
    2. Erb, S,
    3. Stewart, J.

    (2000) Tái phát căng thẳng do heroin và cocaine tìm kiếm ở chuột: Một đánh giá. Não Res. Não Res. Rev 33: 13-33.

  • ↵
    1. Shaham, Y.,
    2. Shalev, U.,
    3. Lu, L.,
    4. De Wit, H.
    5. Stewart, J.

    (2003) Mô hình phục hồi tái nghiện ma túy: Lịch sử, phương pháp và những phát hiện chính. Psychopharmacology, 3-20.

  • ↵
    1. Shin, LM,
    2. Orr, SP,
    3. Ô tô, MA,
    4. Rauch, SL,
    5. Macklin, ML,
    6. Lasko, NB,
    7. Peters, PM,
    8. Metzger, LJ,
    9. Nhân đôi, DD,
    10. Cần sa, PA,
    11. et al.

    (2004) Lưu lượng máu não khu vực trong amygdala và vỏ não trước trán trung gian trong hình ảnh chấn thương ở các cựu chiến binh Việt Nam và nữ với PTSD. Arch. Tướng tâm thần 61: 168-176.

  • ↵
    1. Sierra-Mercado, D.,
    2. Corcoran, KA,
    3. Lebron-Milad, K,
    4. Quirk, GJ

    (2006) Vô hiệu hóa vỏ não trước trán làm giảm biểu hiện của nỗi sợ hãi có điều kiện và làm suy yếu việc thu hồi sau đó. Eur. J. Neurosci. 24: 1751-1758.

  • ↵
    1. Sinha, R.,
    2. Garcia, M.,
    3. Paliwal, P.,
    4. Kạch, MJ,
    5. Rounsaville, Bj

    (2006) Cảm giác thèm cocaine do căng thẳng và phản ứng ở vùng dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận được dự đoán về kết quả tái phát cocaine. Arch. Tướng tâm thần 63: 324-331.

  • ↵
    1. Sotres-Bayon, F.
    2. Cain, CK,
    3. LeDoux, JE

    (2006) Cơ chế não của sự tuyệt chủng sợ hãi: Quan điểm lịch sử về sự đóng góp của vỏ não trước trán. Biol. Tâm thần học 60: 329-336.

  • ↵
    1. Sotres-Bayon, F.
    2. Diaz-Mataix, L.,
    3. Bush, DE,
    4. LeDoux, JE

    (2008) Vai trò hòa tan đối với vỏ não trước trán và amygdala trong sự tuyệt chủng sợ hãi: đóng góp NR2B. Ngũ cốc. Cortex 19: 474-482.

  • ↵
    1. Stefanacci, L.,
    2. Amaral, DG

    (2002) Một số quan sát về đầu vào vỏ não đối với khỉ khỉ amygdala: Một nghiên cứu truy tìm dấu vết. J. Comp. Thần kinh. 451: 301-323.

  • ↵
    1. Mặt trời
    2. Rebec, GV

    (2005) Vai trò của các thụ thể vỏ não trước D1 và giống như D2 trong hành vi tìm kiếm cocaine ở chuột. Psychopharmacology 177: 315-323.

  • ↵
    1. Sutton, MA,
    2. Schmidt, EF,
    3. Choi, KH,
    4. Schad, CA
    5. Thì thầm
    6. Simmons, D.,
    7. Karanian, DA,
    8. Monteggia, LM,
    9. Neve, RL,
    10. Tự, DW

    (2003) Điều hòa lên do tuyệt chủng trong các thụ thể AMPA làm giảm hành vi tìm kiếm cocaine. Thiên nhiên 421: 70-75.

  • ↵
    1. Đường, XC,
    2. McFarland, K.,
    3. Sê-ri, S.
    4. Kalivas, PW

    (2005) Phục hồi do cocaine đòi hỏi phải kích thích nội sinh các thụ thể μ-opioid trong pallidum ở bụng. J. Neurosci. 25: 4512-4520.

  • ↵
    1. Torregrossa, MM,
    2. Đường, XC,
    3. Kalivas, PW

    (2008) Việc chiếu glutamatergic từ vỏ não trước trán vào lõi accumbens là cần thiết cho việc giảm cocaine trong GABA ở bụng Thần kinh. Lett. 438: 142-145.

  • ↵
    1. Verdejo-Garcia, A.
    2. Bechara, A,
    3. Recknor, EC,
    4. Perez-Garcia, M

    (2007) Sự bốc đồng theo cảm xúc tiêu cực dự đoán các vấn đề phụ thuộc chất. Rượu thuốc phụ thuộc. 91: 213-219.

  • ↵
    1. Đỉnh, RP

    (2004) Các dự báo khác biệt của vỏ não và prelimbic ở chuột. Khớp thần kinh 51: 32-58.

  • ↵
    1. Vidal-Gonzalez, tôi,
    2. Vidal-Gonzalez, B.
    3. Rauch, SL,
    4. Quirk, GJ

    (2006) Microstimulation cho thấy những ảnh hưởng đối nghịch của vỏ não trước và vỏ não đối với biểu hiện của nỗi sợ hãi có điều kiện. Học hỏi. Mem. 13: 728-733.

  • ↵
    1. ROLow, ND,
    2. Fowler, JS,
    3. Vương, GJ,
    4. Hitzemann, R.,
    5. Logan, J.
    6. Schlyer, DJ,
    7. Sương, SL,
    8. Sói, AP

    (1993) Giảm khả năng thụ thể dopamine D2 có liên quan đến giảm chuyển hóa phía trước ở những người lạm dụng cocaine. Khớp thần kinh 14: 169-177.

  • ↵
    1. ROLow, ND,
    2. Fowler, JS,
    3. Vương, GJ

    (2002) Vai trò của dopamine trong việc củng cố và nghiện thuốc ở người: Kết quả từ các nghiên cứu hình ảnh. Hành vi. Dược điển. 13: 355-366.

  • ↵
    1. Voorn, P.,
    2. Vanderschuren, LJ,
    3. Groenewegen, HJ,
    4. Rô bốt, TW,
    5. Pennartz, CM

    (2004) Đặt một vòng quay trên sự phân chia vây lưng của phần trước. Xu hướng Neurosci. 27: 468-474.

  • ↵
    1. Walaas, tôi,
    2. Kết nối, F.

    (1979) Sự phân bố và nguồn gốc của glutamate decarboxylase và choline acetyltransferase trong pallidum bụng và các vùng trước cơ sở khác. Brain Res. 177: 325-336.

  • ↵
    1. Waldhoer, M.,
    2. Bartlett, SE,
    3. Người huýt sáo, JL

    (2004) Các thụ thể opioid. Annu. Mục sư sinh hóa. 73: 953-990.

  • ↵
    1. Wasserman, DA,
    2. Đại sứ quán, BE,
    3. Boles, SM

    (1997) Các sự kiện chấn thương và rối loạn căng thẳng sau chấn thương ở những người sử dụng cocaine khi điều trị riêng. Rượu thuốc phụ thuộc. 46: 1-8.

  • ↵
    1. Weber, DA,
    2. Reynold, CR

    (2004) Quan điểm lâm sàng về tác dụng sinh học thần kinh của chấn thương tâm lý. Thần kinh. Rev 14: 115-129.

  • ↵
    1. Wilensky, AE,
    2. Schafe, GE,
    3. Kristensen, MP,
    4. LeDoux, JE

    (2006) Xem xét lại mạch sợ hãi: Hạt nhân trung tâm của amygdala là cần thiết cho việc mua lại, củng cố và biểu hiện của điều hòa sợ hãi Pavlovian. J. Neurosci. 26: 12387-12396.

  • ↵
    1. Wilhelm, S.
    2. Buhlmann, Hoa Kỳ,
    3. Tolin, DF,
    4. Meunier, SA,
    5. Pearlson, GD,
    6. Reese, Ngài,
    7. Cannistraro, P.,
    8. Jenike, MA,
    9. Rauch, SL

    (2008) Tăng cường điều trị hành vi với d-cycloserine cho chứng rối loạn ám ảnh cưỡng chế. Là. J. Tâm thần học 165: 335-341.

  • ↵
    1. Zahm, DS,
    2. Aimer, L.

    (1990) Hai con đường xuyên biên giới bắt nguồn từ accumbens hạt nhân chuột. J. Comp. Thần kinh. 302: 437-446.

  • ↵
    1. Zahm, DS,
    2. Zaborszky, L,
    3. Một mình, VE,
    4. Aimer, L.

    (1985) Bằng chứng về sự cùng tồn tại của glutamate decarboxylase và Met-enkephalin miễn dịch ở các đầu sợi trục của pallidum chuột. Brain Res. 325: 317-321.

  • ↵
    1. Zimmerman, JM,
    2. Rabinak, CA,
    3. McLachlan, IG,
    4. Maren, S.

    (2007) Hạt nhân trung tâm của amygdala là điều cần thiết để có được và thể hiện nỗi sợ có điều kiện sau khi tập luyện quá sức. Học hỏi. Mem. 14: 634-644.

    • Thêm vào CiteULikeCiteULike
    • Thêm vào ngonThơm ngon
    • Thêm vào DiggDigg
    • Thêm vào FacebookFacebook
    • Thêm vào RedditReddit
    • Thêm vào TwitterTwitter

    Đây là gì?

    Các bài viết có trích dẫn bài này

    • Methylphenidate và Atomoxetine ức chế hành vi chơi xã hội thông qua các cơ chế Limbic trước trán và dưới lưỡi ở chuột J. Neurosci. 7 tháng 1, 2015 35: 161-169
    • Học tập theo mục tiêu và rối loạn ám ảnh cưỡng chế Phil Trans R Sóc B 5 tháng 11, 2014 369: 20130475
    • Ngày sau khi sinh 2 đến 11 cấu thành một giai đoạn nhạy cảm 5-HT ảnh hưởng đến chức năng mPFC dành cho người lớn J. Neurosci. Tháng 9 10, 2014 34: 12379-12393
    • Một mô hình thống nhất về vai trò của vỏ não trong sự tuyệt chủng và thói quen Học hỏi. Mem. Tháng 8 15, 2014 21: 441-448
    • Orbitofrontal Cortical Neurons Mã hóa Kỳ vọng-Khởi đầu được thúc đẩy của phần thưởng-Tìm kiếm J. Neurosci. Tháng 7 30, 2014 34: 10234-10246
    • Tăng cường học tập tuyệt chủng làm suy giảm hành vi tìm kiếm Ethanol và thay đổi độ dẻo trong Cortex trước trán J. Neurosci. Có thể 28, 2014 34: 7562-7574
    • Suy giảm mạng lưới Perineuronal trong Amygdala để tăng cường xóa bỏ ký ức về ma túy J. Neurosci. Có thể 7, 2014 34: 6647-6658
    • Các tương quan thần kinh của việc điều chỉnh cảm xúc tích cực và tiêu cực trong trầm cảm chính không có thuốc Soc Cogn ảnh hưởng đến Neurosci Có thể 1, 2014 9: 628-637
    • Tự quản lý Nicotine gây ra LTP phụ thuộc CB1 trong hạt nhân trên giường của Stria Terminalis J. Neurosci. Tháng 3 19, 2014 34: 4285-4292
    • Kích hoạt các Parvalbumin Cortical trước trán Cortical tạo điều kiện cho sự tuyệt chủng của hành vi tìm kiếm phần thưởng J. Neurosci. Tháng 3 5, 2014 34: 3699-3705
    • Các tế bào hình chóp Cortex trước não thất có vai trò năng động tạm thời trong việc thu hồi và tuyệt chủng bộ nhớ liên quan đến cocaine J. Neurosci. 13 tháng 11, 2013 33: 18225-18233
    • So sánh sự gia tăng do MK-801 gây ra trong phản ứng thèm ăn không có thưởng với chất chủ vận dopamine và hoạt động vận động ở chuột J Psychopharmacol Tháng 9 1, 2013 27: 854-864
    • Điều trị Olanzapine của chuột vị thành niên làm thay đổi hành vi khen thưởng của người lớn và chức năng accumbens hạt nhân Int J Neuropsychopharmacol Tháng 8 1, 2013 16: 1599-1609
    • Phân ly sinh học thần kinh của hồi quy và tái hợp nhất của bộ nhớ liên quan đến cocaine J. Neurosci. 16 tháng 1, 2013 33: 1271-1281
    • Vai trò của vỏ não trước trán trung gian Narp trong sự tuyệt chủng của ưu tiên nơi điều hòa morphin Học hỏi. Mem. 15 tháng 1, 2013 20: 75-79
    • Kiểm soát trực tuyến đảo ngược hành vi theo thói quen bằng cách xáo trộn optogenetic vỏ não trước trán trung gian Proc. Natl. Acad. Sci. Hoa Kỳ 13 tháng 11, 2012 109: 18932-18937
    • Sự phục hồi ở ong mật phụ thuộc vào ngữ cảnh Học hỏi. Mem. Tháng 10 17, 2012 19: 543-549
    • Sự tuyệt chủng của các ký ức gây khó chịu liên quan đến việc rút Morphine đòi hỏi phải có sự điều tiết biểu sinh qua trung gian ERK của phiên mã yếu tố thần kinh có nguồn gốc từ não trong Cortex trước não thất J. Neurosci. Tháng 10 3, 2012 32: 13763-13775
    • Một thủ tục truy xuất trí nhớ tuyệt chủng để ngăn chặn sự thèm thuốc và tái nghiện Khoa học Tháng 4 13, 2012 336: 241-245
    • Vai trò của các phép chiếu từ Cortex trước trung gian Cortex đến vỏ hạt nhân Accumbens trong phục hồi bối cảnh do Heroin tìm kiếm J. Neurosci. Tháng 4 4, 2012 32: 4982-4991
    • Các đa hình BDNF Val66Met làm suy yếu quá trình truyền và độ dẻo của khớp thần kinh trong Cortex trước trung gian của Infralimbic J. Neurosci. 15 tháng 2, 2012 32: 2410-2421
    • Methylphenidate tăng cường tuyệt chủng của nỗi sợ bối cảnh Học hỏi. Mem. 17 tháng 1, 2012 19: 67-72
    • Nhiều trang web tuyệt chủng cho một phản ứng đã học J. Neurophysiol. 1 tháng 1, 2012 107: 226-238
    • Ảnh hưởng của độ cao của magiê não đối với điều hòa sợ hãi, sự tuyệt chủng sợ hãi và độ dẻo của synap trong Cortex trước trán Infralimbic và Amygdala bên J. Neurosci. Tháng 10 19, 2011 31: 14871-14881
    • Làm giàu môi trường làm giảm căng thẳng khả năng phục hồi đối với sự thất bại của xã hội thông qua con đường thần kinh phụ thuộc Cortex J. Neurosci. Tháng 4 20, 2011 31: 6159-6173
    • Vai trò của Cortex trước trán trung gian trong Quy định sợ hãi bẩm sinh ở trẻ sơ sinh, vị thành niên và thanh thiếu niên J. Neurosci. Tháng 3 30, 2011 31: 4991-4999
    • Xóa ký ức sợ hãi với đào tạo tuyệt chủng J. Neurosci. 10 tháng 11, 2010 30: 14993-14997
    • Huấn luyện tuyệt chủng sau khi tự quản Cocaine gây ra tính dẻo Glutamatergic để ức chế tìm kiếm cocaine J. Neurosci. Tháng 6 9, 2010 30: 7984-7992
    • Khi Cortex trước trán trung gian thất bại: Ý nghĩa của việc tuyệt chủng và điều trị rối loạn căng thẳng sau chấn thương J. Neurosci. Có thể 26, 2010 30: 7124-7126
    • Vỏ não điều hòa sự tuyệt chủng sau khi tự uống cocaine Học hỏi. Mem. Tháng 3 23, 2010 17: 168-175