Chúng tôi đã so sánh sự giải phóng dopamine do amphetamine gây ra trong nhân của các loài chuột đồng có hệ thống giao phối khác nhau để kiểm tra các tương tác tiềm năng giữa tổ chức xã hội và lạm dụng chất gây nghiện. Chúng tôi không tìm thấy sự khác biệt về loài hoặc khu vực nào về dopamine ngoại bào cơ bản, tuy nhiên, chuột đồng một vợ một chồng có mức tăng dopamine ngoại bào lớn hơn và lâu dài hơn sau khi điều trị bằng amphetamine so với chuột đồng lăng nhăng. Sau đó, chúng tôi đã kiểm tra xem liệu sự gia tăng dopamine ngoại bào do amphetamine gây ra có thể tạo ra liên kết cặp ở chuột đồng một vợ một chồng hay không. Chúng tôi thấy rằng, mặc dù làm tăng dopamine trong nhân accumbens, việc sử dụng amphetamine không tạo ra liên kết đôi ở chuột đồng đực trừ khi động vật được xử lý trước để ngăn chặn sự kích hoạt thụ thể D1, được biết là có tác dụng ức chế sự hình thành liên kết cặp. Những kết quả này ủng hộ những gợi ý rằng sự gắn bó với xã hội và lạm dụng chất gây nghiện có chung một chất nền thần kinh.

Đối tượng

Những con chuột đồng cỏ và đồng cỏ trưởng thành ngây thơ về mặt tình dục đã được sử dụng để đánh giá tác động của việc điều trị bằng amphetamine đối với nồng độ dopamine ngoại bào và các chất chuyển hóa dopamine DOPAC và HVA trong nhân accumbens. Đối tượng là những con đực được nuôi nhốt có nguồn gốc từ các quần thể ở miền nam Illinois. Các khuẩn lạc được lai chéo định kỳ để duy trì sự biến đổi di truyền. Chuột con được cai sữa khi được ~21 ngày tuổi và được nuôi trong các cặp cùng giới tính trong các lồng kiểu hộp đựng giày bằng nhựa (20 × 50 × 40 cm) với chu kỳ quang 14L: 10D và quảng cáo tự do thức ăn (Chow thỏ Purina bổ sung hạt hướng dương dầu đen) và nước. Động vật được chuyển sang chuồng sạch sẽ hàng tuần. Các loài và giới tính được nuôi riêng. Tất cả các thủ tục đã được phê duyệt bởi Ủy ban Chăm sóc và Sử dụng Động vật Thể chế của Đại học Bang Florida.

Xây dựng và cấy ghép đầu dò vi phân

Các đầu dò siêu nhỏ được xây dựng như mô tả trước đây (Curtis và cộng sự, 2003) ngoại trừ vùng hoạt động là 1.5 mm và giới hạn trọng lượng phân tử của màng là 18Kd. Các đầu dò với thiết kế này có khả năng phục hồi dopamine từ 5–7%. Các đầu dò được cấy lập thể vào các nhân bên trái (tọa độ từ bregma: trước 2.1 mm, bên 0.6 mm, bụng 6.3 mm) dưới gây mê bằng natri pentabarbitol (1 mg/10 kg trọng lượng cơ thể) và động vật được phép phục hồi qua đêm. Đầu dò được tưới máu liên tục ở tốc độ 2.3 ul/phút với dung dịch đẳng trương natri, kali, canxi và magiê (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂và 0.9 mM MgCl₂ (Sved và Curtis, 1993)).

Lấy mẫu và phân tích thẩm tách

Các mẫu thẩm tách được thu thập vào các lọ chứa 5ul axit perchloric 0.1N và đông lạnh ngay lập tức ở -80°C cho đến khi phân tích. Mức thẩm tách của dopamine, DOPAC và HVA được xác định bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với phương pháp phát hiện điện hóa (ECD, ESA, Inc., Chelmsford MA, USA). Đối với mỗi mẫu, 45ul dịch thẩm tách được bơm vào cột. Các chất phân tích được phân tách bằng Mô-đun phân tách Alliance (Waters, Inc., Milford MA, USA) và cột MD-150 (ESA, Inc.) với pha động (tốc độ dòng 0.7 ul/phút) bao gồm 75 mM natri dihydrogen phosphate monohydrat (EM Science, Washington, PA, USA), muối natri axit 1.7-octanesulfonic 1 mM (Sigma, St. Louis, MO, USA), 0.01% triethylamine (Aldrich, USA), 25uM EDTA (Fisher, Pittsburgh, PA , Hoa Kỳ), độ pH được điều chỉnh về 3.0 với ~ 2ml/l axit photphoric 85% (Fisher). Việc phát hiện chất phân tích đạt được bằng cách oxy hóa các mẫu đầu tiên ở 400mV, sau đó khử ở −350mV. DOPAC và HVA được định lượng bằng cách sử dụng các đỉnh oxy hóa ở mức tăng thấp, trong khi dopamine được định lượng bằng cách sử dụng các đỉnh khử ở mức tăng cao. Diện tích pic được chuyển đổi thành lượng (pg chất phân tích/45 ul, không hiệu chỉnh đối với độ thu hồi mẫu dò) bằng cách so sánh với các pic được tạo ra bằng cách sử dụng các chất chuẩn có nồng độ đã biết. Giới hạn định lượng của dopamine là ~2 pg/45 ul tiêm, và giới hạn phát hiện là ~0.5 pg/45 ul tiêm.

Tác dụng cấp tính của điều trị amphetamine ngoại biên

Sau khi phục hồi qua đêm, bốn mẫu cơ bản kéo dài 20 phút đã được thu thập, sau đó mỗi nam giới được tiêm trong màng bụng (ip) 200ul/40g trọng lượng cơ thể nước muối hoặc nước muối có chứa 3mg/kg amphetamine. Sau đó, các mẫu được thu thập cách nhau XNUMX phút trong ba giờ và được phân tích bằng HPLC-ECD.

Tác dụng của amphetamine trong nhân accumbens

Hai nhóm nam giới bổ sung của mỗi loài đã được sử dụng để kiểm tra tác động của amphetamine được đưa trực tiếp vào NAcc thông qua phương pháp vi lọc ngược trong khi thu thập mẫu để phân tích dopamine. Trong nhóm đầu tiên, sau khi lấy mẫu cơ bản, dịch thẩm tách được chuyển sang loại chứa 1 mM amphetamine trong ba khoảng thời gian lấy mẫu, mỗi 100 phút, sau đó quay trở lại dịch thẩm tách tiêu chuẩn trong hai giờ nữa. Thí nghiệm này được thiết kế để đánh giá các phản ứng ngắn hạn được kích thích tối đa đối với việc điều trị bằng amphetamine. Ở nhóm thứ hai, sau khi lấy mẫu ban đầu, dịch lọc máu được thay thế bằng dịch lọc chứa 0 uM amphetamine. Sau đó, nồng độ amphetamine tăng lên bằng cách tăng nồng độ sau mỗi giây mẫu. Nồng độ amphetamine được thử nghiệm là 100, 200, 400, 800 và 1 uM và 12 mM. Vì cần khoảng XNUMX phút để nồng độ amphetamine mới tiếp cận vùng hoạt động của đầu dò sau khi thay đổi giữa các dung dịch, mẫu đầu tiên ở mỗi nồng độ là mẫu chuyển tiếp, trong khi nồng độ mục tiêu của amphetamine tồn tại trong ba phút trước đó, và sau đó xuyên suốt giai đoạn lấy mẫu thứ hai ở mỗi nồng độ. Thí nghiệm này được thiết kế để kiểm tra phản ứng bền vững lâu dài hơn đối với việc điều trị bằng amphetamine.

Đánh giá vị trí đặt đầu dò vi phân

Vào cuối giai đoạn lấy mẫu vi phân, động vật được cho dùng quá liều natri pentabarbitol và não được loại bỏ để đánh giá vị trí đầu dò. Não được cắt ở kích thước 40µm trên một bộ điều hòa nhiệt độ và các phần thông qua NAcc được gắn tan băng trên các phiến kính hiển vi. Vị trí đầu dò được đánh giá trên mô mới gắn, hoặc trong một số trường hợp, trên mô nhuộm nissl. Việc xác định vị trí được thực hiện bằng cách sử dụng các mô tả khu vực được mô tả bởi Paxinos và Watson (1998). Genu của thể chai được sử dụng để phân định vị trí trước và sau trong NAcc. Các đầu dò có rãnh ở giữa tâm thất bên được coi là nằm trong vỏ NAcc, trong khi những đầu dò có rãnh bên trong tâm thất được coi là nằm trong lõi NAcc. Để đưa vào nghiên cứu, ít nhất 80% diện tích hoạt động phải nằm trong lõi hoặc vỏ. Động vật có đầu dò kéo dài các phần đáng kể của nhiều vùng đã bị loại trừ.

Tác dụng của việc điều trị bằng amphetamine đối với sự hình thành sở thích của đối tác

Trong thí nghiệm đầu tiên, chuột đồng đực (n = 7–10/nhóm) được tiêm ip 200 ul/40 g trọng lượng cơ thể nước muối hoặc nước muối có chứa 0.5, 1.0 hoặc 3.0 mg/kg amphetamine. Sau đó, mỗi con đực được ghép đôi với một con cái bị cắt bỏ buồng trứng, không tiếp nhận tình dục, có kích thước và độ tuổi tương tự trong sáu giờ chung sống phi tình dục. Tương tác giữa các thành viên của mỗi cặp được quay video để xác minh sau đó rằng việc giao phối không xảy ra trong quá trình chung sống và để đánh giá những khiếm khuyết về hành vi tiềm ẩn do điều trị bằng ma túy.

Ngay sau thời gian chung sống kéo dài sáu giờ, mỗi người đàn ông đã được kiểm tra về sở thích bạn tình (Williams và cộng sự, 1992). Thiết bị dành cho thử nghiệm mức độ ưa thích của bạn tình bao gồm một lồng trung tính (20 × 50 × 40 cm) được nối bằng ống với hai lồng giống hệt nhau, một trong số đó chứa bạn tình nữ quen thuộc trong khi lồng kia chứa một phụ nữ xa lạ mà nam giới chưa bao giờ tiếp xúc. . Những con cái bị trói trong các lồng tương ứng của chúng và do đó không được tiếp xúc với nhau, trong khi đối tượng nam có quyền tự do tiếp cận cả ba lồng. Một chương trình máy tính tùy chỉnh (R. Henderson, Đại học Bang Florida) sử dụng một loạt chùm ánh sáng xuyên qua các ống kết nối để theo dõi chuyển động của con đực giữa các lồng. Thử nghiệm kéo dài trong 3 giờ. Một lần nữa, các con vật được quay video để phân tích hành vi chi tiết. Các biến số được đánh giá bao gồm thời gian tiếp xúc gần gũi với mỗi con cái kích thích như một thước đo hành vi liên kết, lượng thời gian ở trong lồng trung lập như một thước đo hành vi phi xã hội nói chung và số lần vượt qua giữa các lồng như một thước đo hoạt động tổng thể.

Trong thí nghiệm thứ hai, chuột đồng đực được tiêm (ip) 100 ug/kg SCH23390, một chất đối kháng thụ thể dopamine loại D1. Ba mươi phút sau, mỗi nam giới nhận được xe hoặc 1mg/kg amphetamine (ip), được ghép đôi với một nữ giới trong 6 giờ và sau đó kiểm tra xem bạn tình có được ưu tiên như mô tả ở trên hay không.

Phân tích dữ liệu

Lượng dopamine thẩm tách tuyệt đối được sử dụng để so sánh các loài, khu vực và giữa các nhóm điều trị về lượng cơ bản bằng Phân tích phương sai (ANOVA) (Statistica). Đối với những so sánh này, giá trị trung bình của bốn mẫu cơ sở cho mỗi con vật đã được sử dụng. Các mô tả chi tiết về sự kết hợp khác nhau của các yếu tố được sử dụng trong ANOVA được trình bày cùng với kết quả. So sánh loài về DOPAC và HVA cơ bản được thực hiện bằng cách sử dụng các thử nghiệm t độc lập.

Đối với tất cả các so sánh khác, lượng dopamine hoặc chất chuyển hóa của nó trong từng mẫu cơ bản và mẫu sau amphetamine được biểu thị bằng phần trăm của lượng trung bình ban đầu. Sau đó, các giá trị này được sử dụng trong các phép đo lặp lại ANOVA với sự thay đổi về lượng chất phân tích theo thời gian làm thước đo lặp lại. Trong một số ít trường hợp, cần phải ước tính giá trị của các mẫu bị thiếu để sử dụng các phép phân tích đo lặp lại. Trong những trường hợp này, giá trị trung bình của tất cả các mẫu trong khoảng thời gian thích hợp đã được tính toán. Nội suy trung bình sau đó được sử dụng để tạo ước tính thứ hai cho giá trị còn thiếu. Giá trị trung bình của hai giá trị này sau đó được sử dụng để thay thế giá trị mẫu bị thiếu. Không có động vật nào được đưa vào phân tích có nhiều hơn một giá trị mẫu được tạo theo cách này. Các phân tích hậu kiểm của Sinh viên-Neuman-Keuls (SNK) đã được sử dụng để kiểm tra thêm các tác động hoặc tương tác chính đáng kể (p < 0.05). Một lần nữa, các mô tả về các yếu tố khác nhau được sử dụng trong ANOVA được trình bày cùng với kết quả. Để một mẫu được coi là khác biệt đáng kể so với đường cơ sở, mẫu đó phải khác biệt đáng kể so với ít nhất ba trong số bốn mẫu cơ sở được đánh giá bằng phân tích hậu kiểm SNK. Hiệu quả điều trị đối với sở thích của đối tác được đánh giá bằng cách sử dụng các bài kiểm tra t ghép đôi để so sánh các phương tiện của nhóm về khoảng thời gian tiếp xúc gần gũi với đối tác so với với người lạ. Việc kiểm tra các hành vi khác trong quá trình kiểm tra mức độ ưu tiên của đối tác được thực hiện bằng cách sử dụng ANOVA, sau đó là phân tích hậu kỳ SNK khi tìm thấy các tác động hoặc tương tác chính đáng kể.

So sánh loài, khu vực và tiểu hạt nhân của mức độ dopamine cơ bản

ANOVA ba chiều đã được sử dụng để so sánh mức độ dopamine cơ bản. Tổng cộng có 48 động vật đáp ứng tiêu chí đặt đầu dò (Hình 1) để đưa vào so sánh loài (n = 20 chuột đồng cỏ; 28 chuột đồng cỏ), vùng (n = 29 rostral; 19 caudal) và so sánh hạt nhân phụ (n = 18 lõi; 30 vỏ). Dopamin ngoại bào cơ bản (Bảng 1) không khác nhau giữa các loài (F_1,40 = 0.08, p = 0.78), hạt nhân phụ (F_1,40 = 0.85, p = 0.36), hoặc mức độ lưng/đuôi (F_1,40 = 0.33, p = 0.57) và không có tương tác có ý nghĩa thống kê.

So sánh loài sau khi sử dụng amphetamine ngoại vi

Chuột đồng và chuột đồng đực nhận được 200ul/40g trọng lượng cơ thể của nước muối ip (n = 5 cho mỗi loài) hoặc nước muối chứa 3 mg/kg amphetamine (n= 8 chuột đồng, 6 chuột đồng). ANOVA hai chiều sử dụng loài và phương pháp điều trị làm yếu tố cho thấy không có sự khác biệt về mức độ dopamine cơ bản (Bảng 2) giữa các loài (F_1,23 = 1.29, p = 0.27) hoặc giữa các nhóm điều trị (F_1,23 = 0.97, p = 0.33), mặc dù có sự tương tác đáng kể (F_1,23 = 5.11, p = 0.04). Đánh giá hậu kiểm về sự tương tác cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa các cặp trong loài hoặc giữa các nhóm điều trị mặc dù có sự khác biệt nhỏ giữa nhóm amphetamine và nhóm nước muối đối với chuột đồng (p = 0.08).

Sử dụng ngoại vi 3 mg/kg amphetamine làm tăng nồng độ dopamine ngoại bào trong NAcc ở cả hai loài (F_1,15 = 7.27, p < 0.02); tuy nhiên, cường độ và thời gian tăng khác nhau (so sánh loài F_1,15 = 17.10, p < 0.01; loài theo thời gian tương tác F_12,180 = 2.24, p < 0.02) giữa các loài (Hình 2). Ở chuột đồng cỏ, amphetamine làm tăng lượng dopamine ngoại bào lên khoảng 275% so với mức cơ bản và mặc dù có sự suy giảm dần dần nhưng mức độ dopamine vẫn duy trì đáng kể trên mức cơ bản trong ít nhất 5 khoảng thời gian lấy mẫu kéo dài 175 phút. Ngược lại, amphetamine chỉ làm tăng dopamine ngoại bào lên khoảng 40% mức cơ bản ở chuột đồng và mức độ tăng đáng kể so với mức cơ bản chỉ trong XNUMX phút. Nồng độ Dopamine không thay đổi sau khi xử lý bằng nước muối ở cả hai loài. Mô hình này đã được nhìn thấy đối với lượng dopamine tuyệt đối cũng như phần trăm thay đổi so với mức cơ bản. Khi lượng dopamine tuyệt đối được thu hồi trong mỗi mẫu được so sánh giữa chuột đồng cỏ và chuột đồng được điều trị bằng amphetamine, đã có tác động loài đáng kể (F_13,117 = 8.09, p < 0.001). So sánh các điểm thời gian riêng lẻ, không có sự khác biệt về loài giữa bất kỳ giá trị cơ bản nào, nhưng chuột đồng cỏ cho thấy lượng dopamine ngoại bào tuyệt đối cao hơn (30.5 ± 9.8 pg/mẫu) sau khi sử dụng amphetamine so với chuột đồng (18.7 ± 4.2 pg/mẫu) .

So sánh loài để sử dụng amphetamine tại địa điểm cụ thể

Việc sử dụng 1mM amphetamine tại địa điểm cụ thể vào NAcc thông qua phương pháp vi phân ngược đã làm tăng đáng kể nồng độ dopamine ngoại bào lên khoảng 2000% so với mức cơ bản ở cả hai loài (n = 3 chuột đồng và 6 chuột đồng; Hình 3A). Hơn nữa, cường độ và thời lượng của các phản ứng là tương tự nhau ở cả hai loài. Tương tự, không tìm thấy sự khác biệt về loài khi nồng độ amphetamine tăng chậm trong vài giờ (n = 4 chuột đồng và 4 chuột đồng; Hình 3B). Trong thí nghiệm này, lọc máu ngược 100 uM amphetamine đã làm tăng dopamine ngoại bào lên khoảng 700% so với mức cơ bản. Mức độ giải phóng dopamine đó được duy trì nhưng không tăng thêm mặc dù nồng độ amphetamine cuối cùng đã tăng gấp XNUMX lần. Không có sự khác biệt về dopamine ngoại bào cơ bản giữa các nhóm thử nghiệm (F_1,13 = 0.001, p = 0.97) hoặc giữa các loài (F_1,13 = 0.001, p = 0.98)

Tác dụng của amphetamine đối với các chất chuyển hóa dopamine trong NAcc

Nhìn chung, không có sự khác biệt về loài ở mức cơ bản của DOPAC (đồng cỏ 1159.7 ± 295.9, đồng cỏ 1011.2 ± 171.4; t = 0.56, p = 0.58) hoặc HVA (đồng cỏ 1033.5 ± 162.2, đồng cỏ 976.8 ± 165.7; t = 0.24, p = 0.81). Sử dụng amphetamine ở ngoại vi làm giảm đáng kể nồng độ DOPAC ngoại bào (F_12,108 = 13.54, p < 0.001) (Hình 4A). Giống như dopamine, cường độ phản ứng ở chuột đồng cỏ nhỏ hơn và thời gian phản ứng ngắn hơn so với chuột đồng cỏ. Việc sử dụng 1mM amphetamine tại địa điểm cụ thể vào NAcc thông qua lọc máu ngược làm giảm đáng kể nồng độ DOPAC ngoại bào (F_12,132 = 23.06, p < 0.001) ở cả hai loài (Hình 4B). Mức độ vẫn giảm trong suốt quá trình thử nghiệm mặc dù thực tế là dung dịch amphetamine đã được thay thế bằng dịch lọc máu thông thường chỉ sau ba mẫu. Việc tăng cường amphetamine vào NAcc tạo ra kiểu giảm tương tự nồng độ DOPAC ngoại bào (F_12,48 = 15.70, p < 0.001); tuy nhiên, giao thức quản lý này tạo ra tác dụng đáng kể của loài (F_1,4 = 17.18, p < 0.02) và một loài theo tương tác điều trị (F_12,48 = 2.24, p < 0.03). Mặc dù cả hai nhóm đều cho thấy sự giảm DOPAC ngoại bào, nhưng hiệu ứng này mạnh mẽ hơn ở chuột đồng (Hình 4C). Mức HVA ngoại bào không bị ảnh hưởng bởi cách sử dụng ngoại vi hoặc tại vị trí cụ thể ở cả hai loài (tất cả giá trị p > 0.20, dữ liệu không được hiển thị).

Tác dụng của amphetamine đối với liên kết cặp

Đúng như dự đoán, những con đực được xử lý bằng nước muối tiếp xúc với một con cái đã cắt bỏ buồng trứng trong sáu giờ không quan hệ tình dục cho thấy sự liên kết không chọn lọc (Hình 5A) khi sau đó được lựa chọn giữa con cái quen thuộc và con cái bị cắt bỏ buồng trứng xa lạ (t = 0.69, p = 0.51). Điều trị bằng amphetamine ở bất kỳ liều nào trong ba liều cũng không tạo ra được sự ưa thích của bạn tình (0.5 mg/kg: t = 0.71, p = 0.50; 1.0 mg/kg: t = 1.26, p = 0.29; 3 mg/kg: t = 0.05 , p = 0.96). Tuy nhiên, khi sử dụng 1 mg/kg amphetamine sau khi xử lý trước bằng chất đối kháng thụ thể dopamine loại D1 SCH23390 (Hình 5B), nam giới thể hiện sở thích tiếp xúc với bạn tình (t = 2.46, p < 0.05). Động vật được tiêm SCH23390 sau đó tiêm nước muối biểu hiện hành vi liên kết không chọn lọc tương tự như hành vi được thấy ở những con đực đối chứng khác (t = −0.43, p = 0.68). Không có sự thiếu hụt hành vi rõ ràng nào liên quan đến bất kỳ phương pháp điều trị nào (Bảng 3). Cụ thể, tổng thời gian tiếp xúc gần gũi với hai phụ nữ không khác nhau giữa các nhóm (F_5,46 = 0.46, p = 0.80). Các hành vi phi xã hội như thời gian ở trong lồng trung lập (F_5,46 = 0.25, p = 0.94) và hoạt động vận động (F_5,46 = 1.46, p = 0.23) cũng không bị ảnh hưởng bởi việc điều trị.

Sự khác biệt về loài trong phản ứng của NAcc dopamine với amphetamine

Chuột đồng đực có mức tăng dopamine ngoại bào trong NAcc mạnh mẽ hơn và lâu dài hơn sau khi sử dụng amphetamine ngoại vi so với chuột đồng. Quan sát này cho thấy rằng chuột đồng một vợ một chồng có thể nhạy cảm hơn với tác dụng của amphetamine so với các loài lăng nhăng. Do đó, ở các loài chung thủy một vợ một chồng, tác dụng củng cố tích cực của các loại thuốc như amphetamine có thể mạnh mẽ hơn so với tác dụng của các loài lăng nhăng. Ngoài ra, sự khác biệt về loài trong việc giải phóng dopamine do thuốc gây ra có thể chỉ ra rằng một liều amphetamine có tác dụng tăng cường cho những con chuột lăng nhăng có thể tạo ra phản ứng mãnh liệt ở những con chuột một vợ một chồng đến mức gây khó chịu (Orsini và cộng sự, 2004). Trong cả hai trường hợp, những thay đổi trong con đường trung tâm liên quan đến lạm dụng chất gây nghiện có thể được phóng đại ở các loài chung thủy một vợ một chồng.

Chúng tôi không tìm thấy sự khác biệt giữa các vùng về mức độ dopamine ngoại bào cơ bản ở chuột đồng và đồng cỏ, chúng tôi cũng không thấy bất kỳ sự khác biệt nào về loài khi amphetamine được sử dụng trực tiếp vào NAcc. Những kết quả này cung cấp thêm bằng chứng cho thấy sự khác biệt về loài trong hệ thống giao phối của chuột đồng có thể không xuất phát từ sự khác biệt cơ bản trong hệ thống thần kinh dopamine (Curtis và cộng sự, 2003). Đúng hơn, sự khác biệt giữa các loài có thể xuất phát từ những khác biệt tinh tế trong việc giải phóng hoặc thanh lọc dopamine, trong sự phân bố hoặc mật độ của các thụ thể dopamine hoặc trong tương tác của dopamine với các hệ thống dẫn truyền thần kinh khác (Lưu và Vương, 2003; Lim và trẻ, 2004). Vì amphetamine nhắm vào chất vận chuyển dopamine (Jones và cộng sự, 1998), việc thiếu sự khác biệt giữa các loài về mức độ kích thích để đáp ứng với việc sử dụng amphetamine tại một địa điểm cụ thể cho thấy rằng các loài không khác nhau về mật độ hoặc chức năng của các chất vận chuyển dopamine. Nhìn bề ngoài, việc thiếu sự khác biệt về loài để đáp ứng với việc sử dụng amphetamine liên tục cũng cho thấy rằng các loài không khác nhau về khả năng sản xuất dopamine. Tuy nhiên, sự khác biệt về loài trong DOPAC ngoại bào sau khi điều trị bằng amphetamine kéo dài có thể phản đối cách giải thích như vậy (Jones và cộng sự, 1998). Giống như dopamine, tác dụng của amphetamine đối với DOPAC ngoại bào ở chuột đồng cỏ lớn hơn và kéo dài hơn so với chuột đồng cỏ sau khi dùng ngoại vi, nhưng khi amphetamine được tiêm trực tiếp vào NAcc, DOPAC ở chuột đồng giảm nhiều hơn. Do thiếu sự khác biệt về loài trong dopamine ngoại bào sau khi điều trị bằng amphetamine ở cùng một loài động vật, nên không rõ cách giải thích những kết quả này. Một khả năng là DOPAC ngoại bào giảm nhiều hơn sau khi sử dụng amphetamine tại chỗ cụ thể ở chuột đồng cỏ có thể phản ánh mức độ dopamine nội bào thấp hơn ở chuột đồng lăng nhăng. Cần lưu ý rằng chúng ta không thể loại trừ khả năng sự khác biệt giữa các loài được thấy sau khi sử dụng amphetamine ngoại vi có thể chỉ phản ánh sự khác biệt giữa các loài về khả năng chuyển hóa amphetamine.

Amphetamine và liên kết cặp

Phát hiện quan trọng thứ hai trong nghiên cứu này là việc điều trị bằng amphetamine không gây ra sự ưa thích của đối tác trong trường hợp không có sự phong tỏa thụ thể dopamine D1. Nhìn bề ngoài, đây là một kết quả bất ngờ. Sự gia tăng dopamine ngoại bào trong NAcc có tương quan với sự hình thành liên kết đôi (Gingrich và cộng sự, 2000) và việc kích hoạt ngắn hạn con đường mesolimbic là đủ để tạo ra sự ưa thích của đối tác (Gingrich và cộng sự, 2000; Aragona và cộng sự, 2003; Curtis và Wang, 2005; Aragona và cộng sự, 2006). Vì kết quả phân tích vi mô cho thấy việc điều trị bằng amphetamine làm tăng giải phóng dopamine ở chuột đồng, một ưu tiên người ta có thể dự đoán rằng việc điều trị bằng amphetamine sẽ tạo ra liên kết đôi. Vậy thì tại sao amphetamine lại không tạo ra được sở thích của đối tác?

Câu trả lời có thể nằm ở vai trò tương đối của việc kích hoạt thụ thể dopamine loại D1 và D2 ​​trong liên kết cặp (Aragona và cộng sự, 2003). Các nghiên cứu ban đầu về sự tham gia của dopamine trong liên kết cặp cho thấy rằng, trong khi việc kích hoạt thụ thể D2 tạo điều kiện cho sự hình thành liên kết cặp, thì thụ thể D1 lại không tham gia vào quá trình này (Wang và cộng sự, 1999). Tuy nhiên, công việc tiếp theo đã chỉ ra rằng việc kích hoạt thụ thể dopamine loại D1 thực sự ngăn chặn sự hình thành các sở thích của đối tác gây ra bởi sự kích hoạt dược lý của thụ thể D2 hoặc bằng cách giao phối (Aragona và cộng sự, 2006). Sự điều chế đối lập này được minh họa bằng thực tế là chất chủ vận thụ thể dopamine apomorphine tạo ra liên kết đôi theo kiểu phụ thuộc vào liều (Aragona và cộng sự, 2006). Ở nồng độ thấp, apomorphin liên kết chủ yếu với thụ thể D2, tạo điều kiện cho liên kết đôi. Tuy nhiên, ở nồng độ cao hơn, apomorphine cũng liên kết với thụ thể D1, làm mất tác dụng của việc kích hoạt D2. Một kết quả tương tự sẽ xảy ra đối với các loại thuốc như amphetamine, về cơ bản tạo ra sự gia tăng toàn cầu về dopamine ngoại bào (Becker, 1990; Young và Rees, 1998; Yurek và cộng sự, 1998). Sự gia tăng như vậy không có khả năng tạo ra sự kích hoạt ưu tiên chỉ một tập hợp con cụ thể của các thụ thể dopamine, mà thay vào đó sẽ gợi ra sự kích hoạt không đặc hiệu của tất cả các thụ thể dopamine. Vì việc kích hoạt đồng thời các thụ thể D1 và D2 ​​là không tốt cho liên kết cặp (Aragona và cộng sự, 2006), việc giải phóng dopamine do amphetamine gây ra không gây ra sự ưa thích của đối tác trong trường hợp không bị phong tỏa D1. Tuy nhiên, việc điều trị trước bằng chất đối kháng D1 dẫn đến việc kích hoạt D2 chủ yếu sau amphetamine, và do đó sở thích của đối tác được thể hiện sau khi điều trị đồng thời bằng cả hai loại thuốc.

Những kết quả này cũng giúp làm rõ vai trò của thụ thể D1 trong liên kết cặp. Mặc dù có bằng chứng rõ ràng rằng kích hoạt D1 ức chế sự hình thành liên kết cặp và đóng vai trò quan trọng trong việc loại bỏ bạn tình mới tiềm năng (Aragona và cộng sự, 2006; Curtis và cộng sự, 2006), trước đây, người ta không biết liệu chỉ phong tỏa thụ thể D1 có đủ để tạo ra liên kết đôi hay không. Trong nghiên cứu hiện tại, riêng việc phong tỏa D1 không tạo ra sự hình thành ưu tiên đối tác. Do đó, trong trường hợp không kích hoạt D2, chỉ cần giảm kích hoạt D1 là không đủ để xảy ra liên kết cặp.

Cần lưu ý rằng tác động của việc phong tỏa D1 không phải do ức chế hành vi trong quá trình kiểm tra lựa chọn. Trong một nghiên cứu, liều thuốc đối kháng D1 được sử dụng ở đây gây ra một số suy giảm vận động ngắn hạn (Weatherford và cộng sự, 1990). Tuy nhiên, chúng tôi không tìm thấy sự thiếu hụt vận động rõ ràng nào; những con đực được điều trị không khác biệt với những con đực đối chứng về các hành vi phi xã hội trong quá trình kiểm tra mức độ ưa thích đối tác. Điều này có thể phản ánh sự khác biệt về thời gian kiểm tra. Trong nghiên cứu hiện tại, có ít nhất 30 phút từ khi tiêm thuốc đến khi bắt đầu tương tác hành vi và biến phụ thuộc quan trọng chỉ được đánh giá từ 6–9 giờ sau khi điều trị bằng thuốc. Do đó, việc tăng thời gian dành cho đối tác quen thuộc không phải là kết quả của những thay đổi trong tiếp xúc xã hội tổng thể, hoạt động vận động hoặc thời gian cô lập. Đúng hơn, sự khác biệt trong hành vi liên kết được thúc đẩy bởi sự chuyển đổi từ liên kết không chọn lọc sang ưu tiên liên hệ với đối tác. Cũng có thể phong tỏa D1 đã thay đổi hành vi trong thời gian chung sống ban đầu. Con đực dường như tương tác bình thường với con cái trong thời gian chung sống. Tuy nhiên, hành vi điển hình trong giai đoạn này là các cặp lặng lẽ rúc vào một góc lồng trong phần lớn thời gian chung sống. Do đó, việc ngăn chặn hành vi sẽ khó bị phát hiện nếu không có các biện pháp xâm lấn hơn.

Như đã lưu ý ở trên, các chất gây nghiện thường nhắm vào các con đường trung tâm giống nhau điều chỉnh sự gắn kết xã hội. Mặc dù nghiên cứu hiện tại tập trung vào hệ thống dopamine mesolimbic, cần lưu ý rằng hệ thống thuốc phiện trung tâm đóng vai trò liên kết xã hội (Panksepp và cộng sự, 1997), và cũng có thể là mục tiêu của các chất gây nghiện (De Vries và Shippenberg, 2002) một phần thông qua tương tác với dopamine (Koob và cộng sự, 1998). Nếu xảy ra tác động tương hỗ giữa lạm dụng chất gây nghiện và liên kết xã hội, thì những thay đổi trong chức năng trung tâm liên quan đến phản ứng với thuốc có thể ảnh hưởng đến sự hình thành liên kết đôi và ngược lại. Ví dụ, lạm dụng thuốc có thể làm thay đổi đường truyền tín hiệu liên quan đến thụ thể D1 (Nestler, 2001), việc kích hoạt nó làm suy yếu liên kết xã hội (Aragona và cộng sự, 2006). Do đó, ở những con chuột đồng một vợ một chồng, việc lạm dụng ma túy có thể tạo ra những thay đổi trung tâm, sau đó khiến việc hình thành các mối liên kết xã hội trở nên khó khăn hơn. Điều này có thể chuyển sang các loài khác như thế nào vẫn chưa được xác định, tuy nhiên, những kết quả này cho thấy việc lạm dụng chất gây nghiện có thể gây ra những hậu quả đáng kể đối với sự gắn kết giữa con người với nhau.

Công việc này được hỗ trợ bởi NIH tài trợ HD48462 (JTC) và MH58616 và DA19627 (ZW)

• DOPAC
• Axit 3,4-dihydroxy-phenylacetic
• HVA
• axit homovanillic
• VTA
• khu vực tegmental thông gió
• NAcc
• hạt nhân accumbens
• EDTA
• axit tetraacetic ethylenediamine
• ip
• trong phúc mạc

Tuyên bố từ chối trách nhiệm của nhà xuất bản: Đây là một tệp PDF của một bản thảo chưa được chỉnh sửa đã được chấp nhận để xuất bản. Là một dịch vụ cho khách hàng của chúng tôi, chúng tôi đang cung cấp phiên bản đầu tiên của bản thảo này. Bản thảo sẽ trải qua quá trình sao chép, sắp chữ và xem xét bằng chứng kết quả trước khi nó được xuất bản ở dạng có thể trích dẫn cuối cùng. Xin lưu ý rằng trong quá trình sản xuất, các lỗi có thể được phát hiện có thể ảnh hưởng đến nội dung và tất cả các khuyến cáo pháp lý áp dụng cho tạp chí liên quan.

1. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Một vai trò quan trọng đối với hạt nhân accumbens dopamine trong sự hình thành ưu tiên đối tác ở chuột đồng cỏ nam. J Neurosci. 2003; 23: 3483 tầm 3490. [PubMed]
2. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine khác nhau làm trung gian cho sự hình thành và duy trì liên kết cặp một vợ một chồng. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 tầm 139. [PubMed]
3. Bamshad M, Novak MA, De Vries GJ. Sự khác biệt về giới tính và loài trong khả năng bảo tồn vasopressin của chuột đồng cỏ ngây thơ về mặt tình dục và chuột đồng bố mẹ, Microtus ochrogaster và chuột đồng cỏ, Microtus pennsylvanicus. J Neuroendocrinol. 1993;5:247–255. [PubMed]
4. Becker JB. Estrogen nhanh chóng làm tăng khả năng giải phóng dopamine trong giai đoạn đầu do amphetamine và hành vi quay trong quá trình vi lọc. Thần kinh học Lett. 1990;118:169–171. [PubMed]
5. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Sự gắn bó, năng lực của thanh thiếu niên và việc sử dụng chất gây nghiện: Những cân nhắc về phát triển trong nghiên cứu các hành vi rủi ro. Sử dụng sai mục đích. 2000;35:1177–1206. [PubMed]
6. Curtis JT, Lưu Y, Aragona BJ, Wang ZX. Dopamine và chế độ một vợ một chồng. Độ phân giải não. 2006;1126:76–90. [PubMed]
7. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Tác động khác biệt của các tương tác giữa các cá thể đối với hệ thống dopamine trong giai đoạn đầu ở chuột đồng xã hội và phi xã hội. Khoa học thần kinh. 2003;118:1165–1173. [PubMed]
8. Curtis JT, Wang Z. Vùng não bụng tham gia vào việc liên kết cặp ở chuột đồng đực. Hành vi Physiol. 2005;86:338–346. [PubMed]
9. Cushing BS, Martin JO, Young LJ, Carter CS. Tác động của peptide đối với sự hình thành sở thích của đối tác được dự đoán bởi môi trường sống ở chuột đồng cỏ. Hành vi Horm. 2001;39:48–58. [PubMed]
10. De Vries TJ, Shippenberg TS. Hệ thống thần kinh cơ bản nghiện thuốc phiện. J Neurosci. 2002; 22: 3321 tầm 3325. [PubMed]
11. Dewsbury DA. Một bài tập dự đoán chế độ một vợ một chồng trên thực địa từ dữ liệu phòng thí nghiệm trên 42 loài gặm nhấm Muroid. Nhà sinh vật học. 1981;63:138–162.
12. Di Chiara G. Hạt nhân tích lũy dopamine vỏ và lõi: vai trò khác biệt trong hành vi và chứng nghiện. Hành vi não Res. 2002;137:75–114. [PubMed]
13. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Thanh thiếu niên sử dụng các loại ma túy bất hợp pháp ngoài cần sa: Liên kết xã hội quan trọng như thế nào và đối với nhóm đạo đức nào? Sử dụng sai mục đích. 1999;34:317–346. [PubMed]
14. Getz LL, Carter CS, Gavish L. Hệ thống giao phối của chuột đồng, Microtus ochrogaster: bằng chứng thực địa và phòng thí nghiệm cho liên kết cặp. Hành vi Ecol Sociobiol. 1981; 8: 189 tầm 194.
15. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Các thụ thể Dopamine D2 trong nhân accumbens rất quan trọng đối với sự gắn kết xã hội ở chuột đồng cỏ nữ (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173 tầm 183. [PubMed]
16. Gruder-Adams S, Getz LL. So sánh hệ thống giao phối và hành vi của người cha ở Microtus ochrogaster và Microtus pennsylvanicus. J Động vật có vú. 1985;66:165–167.
17. Havassy BE, Wasserman DA, Hội trường SM. Các mối quan hệ xã hội và việc kiêng cocaine trong một mẫu điều trị của người Mỹ. Nghiện. 1995;90:699–710. [PubMed]
18. Heidbreder C, Feldon J. Các phản ứng vận động và hóa học thần kinh do Amphetamine gây ra được biểu hiện khác nhau trên trục trước sau của các lãnh thổ phụ lõi và vỏ của hạt nhân. Khớp thần kinh. 1998;29:310–322. [PubMed]
19. Hofmann JE, Getz LL, Gavish L. Phạm vi sống chồng lên nhau và làm tổ của chuột đồng đực và chuột đồng cái. Tôi là Midl Nat. 1984;112:314–319.
20. Howes SR, Dalley JW, Morrison CH, Robbins TW, Everitt BJ. Sự thay đổi sang trái trong việc tự sử dụng cocaine ở chuột được nuôi cách ly: mối quan hệ với nồng độ ngoại bào của dopamine, serotonin và glutamate trong nhân tế bào và biểu hiện FOS của amygdalat. Tâm dược học (Berl) 2000;151:55–63. [PubMed]
21. Insel TR. Sự gắn bó xã hội có phải là một chứng rối loạn gây nghiện? Hành vi Physiol. 2003;79:351–357. [PubMed]
22. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Giao phối ở con đực một vợ một chồng: hậu quả hành vi. Hành vi Physiol. 1995;57:615–627. [PubMed]
23. Insel TR, Shapiro LE. Phân phối thụ thể Oxytocin phản ánh tổ chức xã hội trong các ống đơn và đa thê. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5981 XN 5985. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
24. Jones SR, Gainetdinov RR, Jaber M, Giros B, Wightman RM, Caron MG. Độ dẻo thần kinh sâu sắc để đáp ứng với sự bất hoạt của chất vận chuyển dopamine. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95:4029–4034. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
25. Kaestner R. Ảnh hưởng của việc sử dụng cocaine và cần sa đối với hôn nhân và sự ổn định trong hôn nhân. Văn phòng Nghiên cứu Kinh tế Quốc gia Tài liệu số 5038; 1995.
26. Kalivas PW, Duffy P. Sử dụng cocaine nhiều lần sẽ làm thay đổi glutamate ngoại bào ở vùng não bụng. J Neurochem. 1998;70:1497–1502. [PubMed]
27. Kandel DB, Rosenbaum E, Chen K. Tác động của việc mẹ sử dụng ma túy và trải nghiệm cuộc sống đối với trẻ sơ sinh do các bà mẹ tuổi vị thành niên sinh ra. Gia đình hôn nhân J. 1994;56:325–340.
28. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Thần kinh nghiện. Thần kinh. 1998; 21: 467 tầm 476. [PubMed]
29. Lende DH, Smith EO. Sự tiến hóa đáp ứng tính xã hội sinh học: phân tích hành vi gây nghiện. Nghiện. 2002;97:447–458. [PubMed]
30. Lim MM, Nair HP, Young LJ. Sự khác biệt về loài và giới tính trong sự phân bố não của các phân nhóm thụ thể yếu tố giải phóng corticotropin 1 và 2 ở các loài chuột đồng một vợ một chồng và lăng nhăng. J Comp Neurol. 2005;487:75–92. [Bài viết miễn phí của PMC] [PubMed]
31. Lim MM, LJ trẻ. Các mạch thần kinh phụ thuộc Vasopressin nằm dưới sự hình thành liên kết cặp trong vole đồng cỏ một vợ một chồng. Khoa học thần kinh. 2004; 125: 35 tầm 45. [PubMed]
32. Lưu Y, Vương ZX. Nucleus accumbens oxytocin và dopamine tương tác để điều chỉnh sự hình thành liên kết cặp ở chuột đồng cỏ cái. Khoa học thần kinh. 2003; 121: 537 tầm 544. [PubMed]
33. Nestler EJ. Cơ sở phân tử của nghiện nhựa cơ bản lâu dài. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 215 tầm 215. [PubMed]
34. Orsini C, Buchini F, Piazza PV, Puglisi-Allegra S, Cabib S. Tính nhạy cảm với vị trí ưa thích do amphetamine gây ra được dự đoán bằng phản ứng vận động đối với tính mới và amphetamine ở chuột. Tâm sinh lý học (Berl) 2004;172:264–270. [PubMed]
35. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Vai trò của hệ thống cảm xúc não đối với chứng nghiện: quan điểm tiến hóa thần kinh và mô hình động vật 'tự báo cáo' mới. Nghiện. 2002;97:459–469. [PubMed]
36. Panksepp J, Nelson E, Bekkedal M. Hệ thống não dùng để điều hòa sự chia ly xã hội-đau khổ và phần thưởng xã hội – Tiền đề tiến hóa và các chất trung gian peptide thần kinh. Liên kết Integr Neurobiol. 1997;807:78–100. [PubMed]
37. Paxinos G, Watson C. Bộ não chuột ở tọa độ lập thể. Ấn bản thứ tư. New York: Nhà xuất bản học thuật; 1998.
38. Recio Adrados JL. Ảnh hưởng của gia đình, trường học và bạn bè đối với việc lạm dụng ma túy ở thanh thiếu niên. Người nghiện Int J. 1995;30:1407–1423. [PubMed]
39. Saal D, Đông Y, Bonci A, Malenka RC. Thuốc lạm dụng và căng thẳng kích hoạt một sự thích nghi synap phổ biến trong các tế bào thần kinh dopamine. Thần kinh. 2003; 37: 577 tầm 582. [PubMed]
40. Tự DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. Điều chỉnh ngược lại hành vi tìm kiếm cocaine của chất chủ vận thụ thể dopamine giống D1- và D2. Khoa học. 1996; 271: 1586 tầm 1589. [PubMed]
41. Tự DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Sự tham gia của protein kinase phụ thuộc cAMP vào nhân accumbens trong việc tự quản cocaine và tái phát hành vi tìm kiếm cocaine. J Neurosci. 1998; 18: 1848 tầm 1859. [PubMed]
42. Shapiro LE, Dewsbury DA. Sự khác biệt về hành vi liên kết, liên kết cặp và tế bào học âm đạo ở hai loài chuột đồng (Microtus ochrogaster và M. montanus) J Comp Psychol. 1990;104:268–274. [PubMed]
43. Sved AF, Curtis JT. Chất dẫn truyền thần kinh axit amin trong nhân solitarius: một nghiên cứu vi phân in vivo. J Neurochem. 1993;61:2089–2098. [PubMed]
44. Wang Z. Sự khác biệt giữa các loài trong con đường miễn dịch vasopressin trong nhân giường của thể vân cuối và nhân amygdaloid trung gian ở chuột đồng cỏ (Microtus ochrogaster) và đồng cỏ (Microtus pennsylvanicus) Hành vi Neurosci. 1995; 109: 305 tầm 311. [PubMed]
45. Wang Z, Smith W, Thiếu tá DE, De Vries GJ. Sự khác biệt về giới tính và loài về tác động của việc sống thử đối với sự biểu hiện vasopressin trong nhân giường của stria terminalis ở chuột đồng cỏ (Microtus ochrogaster) và đồng cỏ (Microtus pennsylvanicus) Res Res. 1994; 650: 212 tầm 218. [PubMed]
46. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamine D2 điều hòa thụ thể theo sở thích của đối tác ở chuột đồng cỏ nữ (Microtus ochrogaster): một cơ chế để liên kết cặp? Hành vi thần kinh. 1999; 113: 602 tầm 611. [PubMed]
47. Weatherford SC, Greenberg D, Gibbs J, Smith GP. Hiệu lực của chất đối kháng thụ thể D-1 và D-2 có liên quan nghịch với giá trị thưởng của dầu ngô và sucrose được cho ăn giả tạo ở chuột. Hành vi hóa sinh Pharmacol. 1990;37:317–323. [PubMed]
48. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Sự phát triển sở thích của bạn tình ở chuột đồng cỏ cái (Microtus ochrogaster): vai trò của trải nghiệm xã hội và tình dục. Hành vi Horm. 1992;26:339–349. [PubMed]
49. Yamaguchi K, Kandel DB. Về việc giải quyết sự không tương thích về vai trò – phân tích lịch sử sự kiện trong đời về vai trò gia đình và việc sử dụng cần sa. Am J Sociol. 1985;90:1284–1325.
50. AM trẻ, Rees KR. Sự giải phóng Dopamine trong phức hợp amygdaloid của chuột, được nghiên cứu bằng phương pháp vi phân não. Thần kinh học Lett. 1998;249:49–52. [PubMed]
51. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Vùng não bụng cần thiết cho các hoạt động hành vi và nhân tích lũy các phản ứng kích thích thần kinh đối với các tín hiệu khuyến khích. J Thần kinh học. 2004;24:2923–2933. [PubMed]
52. Yurek DM, Hipkens SB, Hebert MA, Gash DM, Gerhardt GA. Sự suy giảm liên quan đến tuổi tác trong việc giải phóng dopamine trong giai đoạn đầu và chức năng vận động ở chuột lai Na Uy/Fischer 344 màu nâu. Độ phân giải não. 1998;791:246–256. [PubMed]
53. Zocchi A, Girlanda E, Varnier G, Sartori I, Zanetti L, Wildish GA, Lennon M, Mugnaini M, Heidbreder CA. Phản ứng của Dopamine đối với việc lạm dụng thuốc: Một cuộc điều tra về lõi vỏ trong nhân của chuột. Khớp thần kinh. 2003;50:293–302. [PubMed]