Imularada ti awọn ọmọ-ara ti o ni igbẹkẹle ti o ni igbẹkẹle ti o ni igbẹhin ti o ni igbẹhin ti o ni ipa ti ẹda ati iyọọda opiate (2014)

Awọn ilana: awọn Awọn ẹkọ DeltaFosB a ma nka gbogbo lojutu lori awọn nuclean accumbens (ile-iṣẹ ere), o si ri pe ibalopọ lẹwa irin-ajo pupọ awọn ilana ọpọlọ kanna bi meth & kokeni. Lati inu iwadii ilẹ-ilẹ nipasẹ oluwadi kanna (Ìdáhùn Ẹdá ati Awọn Oògùn Ìṣirò lori Awọn Aṣoju Imọlẹ Ti Nkan Agbegbe pẹlu ΔFosB gẹgẹbi Oludari Alakoso (2013)):

Nitorinaa, awọn ẹsan nipa ti ara ati oogun kii ṣe papọ nikan ni ọna ọna ti ara kanna, wọn parapọ lori awọn olulaja molikula kanna, ati pe o ṣee ṣe ni awọn iṣan kanna ni Nucleus Accumbens, lati ni ipa lori itọsi iwuri ati “ifẹ” ti awọn oriṣi ere mejeeji

Awọn ya kuro: Meth, Cocaine, ati ibalopo gbogbo ṣe awọn ohun pataki kanna si awọn ara aifọkanna kanna ni ile-iṣẹ aṣeyọri (iṣiro ti o ni idaniloju), ohunkohun ti wọn le ṣe yatọ si ni ibomiiran ninu ọpọlọ. Eyi npa iṣọpọ ọrọ ti o sọ di pe awọn ẹda abayọ ati awọn oloro yatọ ni awọn ọna ati awọn ipa.

Iwadi tuntun yii ṣe ayẹwo kini ibalopọ ṣe si VTA. VTA ni ibi ti awọn sẹẹli ara ti n ṣe ẹda dopamine bẹrẹ - ati pe wọn ṣe ẹka si awọn eegun arin, kotesi iwaju, ati amygdala. Ni ipilẹṣẹ VTA ni orisun (orisun) ti pupọ julọ ti dopamine wa. Wo awọn aworan 2 wọnyi ti agbegbe ere: Pic1, Pic2

Awọn oniwadi ri pe ibalopo (ipari) fa awọn ẹya ara inu VTA lati dinku fun igba diẹ (ni awọn ọkunrin). Awọn ara ẹyin ati awọn dendrite wọn ti o wa ninu ọrọ ikun ti ọpọlọ. Eyi jẹ gangan ohun afẹsodi ti heroin ṣe si VTA (kii ṣe lilo akoko heroin nikan, ṣugbọn onibaje heroin lilo). Ṣe akiyesi pe isunmi kanna ti awọn ara VTA waye ninu awọn aṣiṣe heroin addicts.

Awọn isinmi ti sẹẹli ti ara ẹni ni o wa fun o kere 7 ọjọ. Awọn ayipada ti a ṣe nipasẹ ibalopo ti pada si deede ni awọn ọjọ 30, ṣugbọn awọn oniwadi nikan ṣe ayẹwo ọjọ 1, 7, ati 30.

Isunku ti awọn ara sẹẹli ni afẹsodi heroin ni awọn abajade isalẹ dopamine ni idiwọ naa - tabi ohun ti a pe desensitization. Awọn oniwadi nṣakoso morphine si awọn eku lati ṣe ayẹwo idahun wọn (lẹhin ibalopọ), ṣugbọn ko si nkan ti o ṣẹlẹ. Nigbagbogbo awọn eku bii morphine pupọ, ṣugbọn nibi wọn ti dinku ni igba diẹ. Ni kukuru, awọn eku ifiweranṣẹ-ejaculatory 'ere ere ko ni idahun si ipele kekere ti heroin. Awọn oniwadi ṣe iṣiro pe awọn abere to ga julọ yoo nilo lati fa ifesi eku “deede” kan.

Lati ṣe akopọ - Ibalopo (fun igba diẹ) ṣe ohun kanna ni VTA bi afẹsodi si heroin: isunki ti dopamine ti n ṣe awọn ara sẹẹli ara eegun. Eyi yori si isalẹ dopamine ni ile-iṣẹ ere, ati idahun ti ko kere si awọn ara-ati pe o gba o kere ju ọjọ 7 fun awọn ọpọlọ eku lati bọsipọ.

 

J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8825-36. Dii: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014.

Pitchers KK1, Coppens CM2, Beloate LN3, Fuller J2, Van S2, Frohmader KS2, Laviolette SR2, Lehman MN4, Coolen LM5.

áljẹbrà

Eda aye ati awọn oògùn ti aṣeyọri iṣedede lori ọna ọna mesolimbic ati muu sisẹ ti o wọpọ ti isọdọsi ti ko ni iyọdagba ni ibudo. Iṣeduro onibaje si awọn opiates n ṣafihan ṣiṣu ninu awọn ekuro ti dopaminergic agbegbe agbegbe (VTA), eyi ti o ṣe ilana morphine idaniloju ere.

Nibi, a ṣe idanwo awọn idaamu ti iṣeduro ti iṣan ti opioids iparun ni VTA fa awọn ayipada ti iṣan ti awọn VTA idapọ ẹyin ninu awọn eku akọ, eyi ti o wa ninu-tan-fọọmu ifarahan-gun akoko ti imudaniran ti iriri ti iwa ihuwasi.

Akọkọ, iriri iriri ibalopo dinku VTA dopamine iwọn 1 ati 7 ọjọ, ṣugbọn kii ṣe 30 ọjọ lẹhin ti o kẹhin akoko ibarasun. A ti dina ipa yii pẹlu naloxone ṣaaju ki o to akoko deede; bayi, VTA dopamine cellity plasticity was dependent on action of endogenous opioids.

Ni iyọ, oṣuwọn VTA ni o ni nkan ṣe pẹlu iyipada iyipada ti o yipada, bi awọn ọkunrin ti o ni iriri ibalopọ ti ko ni agbekalẹ ipo ti o ni aaye fun 0.5 mg / kg morphine.

Nigbamii ti, a ti pinnu boya iṣẹ ipilẹ opioid ti o wa ni ipilẹṣẹ ngba ere ẹri ati iranti ni awọn ọmọ eku ti a mu pẹlu naloxone nigba iriri ibarasun, boya ni eto tabi ni Into-VTA. Naloxone ko ni idena ifarahan iṣoro ti iṣaju ti iṣakoso ti iwa ibalopọ lori awọn akoko ibaraẹnisọrọ deede, tabi ipo ayọkẹlẹ ti o yẹ fun ibarasun. Sibẹsibẹ, itọju naloxone ti ṣe idaniloju idaniloju akoko-idaraya ti iṣeduro iriri ti idaniloju ti ihuwasi ibalopo ati iṣelọpọ ti ara ni awọn agbegbe mesolimbic ti a ṣe nipasẹ awọn ifunmọ ti o ni ibamu pẹlu abo.

Ni apapọ, awọn data wọnyi fihan pe awọn opioids ti o ni ipilẹ nigba lakoko ṣe okunfa ti ko ni iyọdajẹ ni awọn VTA dopamine neurons ti o han ni idaniloju fun ẹsan morphine ati iranti igba pipẹ fun iwa iṣaju ẹda.

 

ifihan

Awọn iwa idaniloju abayebi ti wa ni iṣeduro nipasẹ ọna eto mesocorticolimbic (Meisel ati Mullins, 2006; Hoebel et al., 2009; Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Young et al., 2011; Blum et al., 2012). Awọn oògùn ti ibajẹ ṣe awọn iyipada ti ko ni iyipada ninu eto yii, eyiti o ṣe alabapin si idagbasoke ati ikosile ti ajẹku nkan (Hyman et al., 2006; Nestler, 2012). A ti pinnu tẹlẹ pe iriri pẹlu iwa ibaṣe ti ara, ie, iriri ibalopo ni awọn eku akọ, tun fa okun-ti-niiṣe ti ko ni iyọdagba ni ile-ẹsẹ (NAc), pẹlu pọju awọn ẹyọ-dendritic spines (Pitchers et al., 2010a) ati deltaFosB (Pitchers et al., 2013). Ni-iyipada, ṣiṣan ti ibalopọ yii jẹ pataki fun awọn ipa ti iriri ibaraẹnisọrọ lori awọn ibaraẹnisọrọ ti o tẹle, ti a fihan gẹgẹbi iṣeduro ifisilẹ ati iwa ihuwasi ibalopo (Pitchers et al., 2010b, 2012, 2013). Pẹlupẹlu, iriri ibaraẹnisọrọ ṣe idahun si awọn psychostimulants, pẹlu imọran ti iṣẹ-ṣiṣe locomotor ati iṣẹ ti o dara julọ (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a, 2013).

Awọn NAC jẹ ọkan ninu idojukọ iyokuro ti awọn epo-ẹmu ti dopaminergic ni agbegbe idunadura ti aarin (VTA). A mu awọn neuronu VTA dopamine ṣiṣẹ lakoko ibarasun ati ifihan atẹle si awọn asọtẹlẹ ti o ni idiyele ti ẹsan owo (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010a), nipasẹ peptide opioid peptide (EOP) -binding at receptors μ-opioid (MORs; Matthews ati German, 1984; Johnson ati Ariwa, 1992; Klitenick et al., 1992; Ikemoto et al., 1997; Balfour et al., 2004). Nitori naa, ifihan si awọn asọtẹlẹ ti o ni idiwọn ti iwa ibalopọ jẹ ifasilẹ ti EOP ati Vati dopamine-cell activation, eyiti o ṣe itesiwaju iwa-ipa ibalopo (Mitchell ati Stewart, 1990; van Furth et al., 1995; van Furth ati van Ree, 1996) ati iyọọda dopamine ni NAC (Fiorino et al., 1997).

Ifijiṣẹ tun ṣe si awọn opiates ti o ni okunfa nfa awọn ayipada ibanujẹ ni VTA (Mazei-Robison et al., 2011; Mazei-Robison ati Nestler, 2012), dinku iwọn iye ti awọn VTA amuwọn idapo (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Chu et al., 2007; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011), awọn ipele ti o dinku fun awọn ọlọjẹ ti neurofilament (Beitner-Johnson et al., 1992), itọju ti o pọ si awọn ẹyin cellamine dopamine, ati dinku ọkọ-aarọ ati ti ẹmu dopamine si NAC (Beitner-Johnson et al., 1992; Mazei-Robison et al., 2011). Awọn VTA idapo yii ko ni ipalara ti o ni ifarada ati pe wọn ni iyipada bi wọn ti npa laarin osu kan ti oògùn abstinence (Russo et al., 2007). Lọwọlọwọ a ko ṣe akiyesi boya ṣiṣu ninu awọn ẹmu Vamine dopamine ko ṣe pataki si awọn iṣẹ ti awọn opiates tabi ti wọn ba tun ṣe nipasẹ ifasilẹ ti EOP lakoko awọn ihuwasi didara.

Nibi, a ṣe idanwo fun iṣaro ti pe iriri iriri ti ẹda ni o nfa iyọdabajẹ ti irufẹ ti awọn opiates, ati bayi, ti o ni iyipada si ọna iṣan ti o jẹ pataki fun iwa iṣagbeye ati iranti ere. A ṣe idanwo boya iriri ibalopo ni awọn eku okunrin yoo dinku iwọn abẹrẹ ti VTA dopamine neurons nipasẹ ilana kan ti o da lori iṣẹ EOP ni VTA. Pẹlupẹlu, a ṣe iwadi boya iyipada ti EOP ninu awọn ẹmu idaabobo VTA ni o ni nkan ṣe pẹlu imudara iwa ihuwasi ti ẹda ati imisi iyọọda imunni si awọn ifunmọ ti o ni nkan pẹlu ẹbun gidi, lakoko ti o nfa ifarada agbelebu si ẹsan morphine.

Awon nkan ise nkan ati awon ona lati se nkan

eranko

Awon eku Sprague-Dawley agbalagba (200-225 g) ni a gba lati ọdọ Charles Odun ati ti o wa ni awọn ẹgbẹ ni awọn ile ti o ni imọran lori 12 h imọlẹ / dudu ninu gbogbo awọn igbadun (awọn imọlẹ ni 10: 00 AM yatọ si fun idanwo idaamu morphine , awọn imọlẹ ni 5: 00 PM). Ounje ati omi wa ipolongo libitum ayafi nigba awọn idanwo ihuwasi. Awọn obirin ti o ni fifẹ ni a ṣe ayẹwo ati ti a fi sinu ọna-ọna pẹlu awọn 5% 17-β-estradiol benzoate SILASTIC capsules (1.98 mm iwọn ila opin, ipari 0.5 cm, Dow-Corning). Awọn injections ti progesterone (subcutaneous, 500 μg ni 0.1 milimita ti epo simẹnti) ni a nṣakoso 3-6 h ṣaaju ki o to gbiyanju lati fa idaniloju ibaraẹnisọrọ. Gbogbo awọn ilana ni a fọwọsi nipasẹ University of Western Ontario ati University of Michigan Organ Committees Care Committee, o si ṣe ibamu si Igbimọ Kanada lori Awọn Itọju Ẹran ati Awọn Ile-iṣẹ Ilera ti Ilera ti o ni awọn ẹranko ti o ni imọran ni iwadi.

Akoko akoko ti VTA dopamine bẹrẹ awọn iwọn ayipada

Awọn akoko ibarasun ojoojumọ.

Lati ṣe ayẹwo akoko akoko awọn ayipada ninu iwọn iboju ti aarin dopamine ni VTA, a pa awọn ẹranko ibalopọ ati awọn alaipa ni 1, 7, tabi 31 d (n = 5-8 fun ẹgbẹ) lẹhin ọjọ ikẹhin ti ibaraẹnisọrọ (imọran) tabi mimuuṣiṣẹ (rọrun). Awọn ẹgbẹ ti o ni iriri ibalopọ ṣe ibaamu fun iwa ibalopọ lakoko akoko ikẹhin ipari, ati nọmba gbogbo awọn ejaculations lori awọn akoko marun (apapọ ti 5 fun ẹgbẹ kọọkan), ko si yatọ si ni eyikeyi ipo ti iwa ihuwasi.

Awọn akoko ibarasun.

Awọn ọkunrin alabirin ti o jẹ abo ni wọn yàn si boya awọn ipo-idẹwo meji: aibirin tabi ibalopọ ibalopọ. Awọn ẹranko ti o ni iriri ibalopọ ni a fun laaye lati ṣe awọn igba marun ni awọn ọjọ itẹlera pẹlu awọn abo ti ngba ni awọn igbeyewo onigun mẹrin (60 × 45 × 50 cm) titi ti ifihan ejaculation tabi soke si 1 h (eyikeyi ti o ba akọkọ). Awọn abojuto ti mọ daradara pẹlu 70% idaamu ethanol ati awọn ohun elo ti a fi kun ni alabapade laarin akoko ibarasun. Iṣe ibaraẹnisọrọ ni a ṣe ni akoko alẹ (2-6 h lẹhin ibẹrẹ ti dudu). Awọn ẹranko nikan ti a ṣe ejaculated lakoko ti o kere ju mẹrin ninu awọn akoko ibarasun marun ni a kà ni iriri ibalopọ ati ti o wa ninu awọn idanwo. Gbogbo awọn akoko ibaraẹnisọrọ ni a ṣe akiyesi ati ihuwasi iwa ibajẹ silẹ. Nọmba ti awọn filati (M) ti ipalara (IM), gbe iṣan (ML, akoko lati ibẹrẹ obinrin lọ si oke akọkọ), ibajẹ intromission (IL, akoko lati ibẹrẹ obinrin lọ si intromission akọkọ), ati isinku ejaculation (EL; Akoko lati igba akọkọ ti o fa si ejaculation) ni a kọ silẹ (Agmo, 1997). A gbe awọn ẹranko Naira sinu ile ẹyẹ ti o mọ fun 1 nigbakanna pẹlu awọn ọkunrin ti o ni iriri ibalopọ ti o ni ibaramu ni yara kanna, gẹgẹbi pe wọn ti fi han si awọn ode ode obirin ti o jinna, ati awọn ipele ti idamu ati awọn igbi-ayika ti awọn ọkunrin ti o ni iriri.

Ijẹrisi aami imunofluorescence.

Awọn ẹranko ti wa ni abẹrẹ ti a ti nlo nipa lilo pentobarbital sodium (270 mg / kg, ip) ati pe o ni fifun pẹlu 50 milimita ti 0.9% saline, tẹle 500 milimita ti 4% paraformaldehyde ni 0.1 m sodium phosphate buffer (PB). A yọ awọn ọpọlọ kuro ki o si gbejade fun 1 h ni iwọn otutu (RT) ni igbakanna kanna, ati lẹhinna ni immersed ni 20% sucrose ati 0.01% sodium azide ni 0.1 m PB fun ibi ipamọ ni 4 ° C. Awọn apo-ọgbẹ coronal ni a ṣẹku ni 35 μm lori microtome ti o niiṣe (H400R, Microm) ati pe wọn ni a gba ni jara iru mẹrin ni ipilẹ cryoprotectant (30% sucrose, 30% ethylene glycol ni 0.1 m PB) lẹhinna tọju ni 20 ° C. Gbogbo awọn iṣelọpọ ni a ṣe ni RT pẹlu iṣọn-aigbọra ati awọn rinses ti o wa pẹlu 0.1 m PBS, pH 7.35, laarin awọn iṣeduro. Awọn apakan ti han si 1% H2O2 fun 10 min lati pa awọn peroxidases ti o ni opin, lẹhinna dina fun 1 h ninu idasile idaabobo (PBS +: PBS ti o ni awọn 0.4% Triton X-100; Sigma-Aldrich) ati 0.1% adinidiini serum album (Jackson Immuno Research Laboratories). Nigbamii ti, awọn abala ti wa ni idaabobo ni oju oṣupa ni RT ni sisin tyrosine hydroxylase (TH) -dodi (1: 20 000; Millipore). Lẹhin ti iṣaju egboogi egboogi, awọn abala ti wa ni idaabobo ni aginati anti-souris AlexaFluor 555 - 1: 100; Invitrogen, Eugene, OR) fun 30 min. Lakotan, awọn apakan ti wẹ pẹlu 0.1 m PB, ti a gbe lori awọn fifa gilasi ti Superfrost Plus, ti o gbẹ, ti a si fi bamu pẹlu gelvatol ti o ni awọn alakikanju ti 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich; Lennette, 1978).

Atọjade data: iwọn lilo yara tuntun.

Awọn aworan ti awọn ọmọ Neu-immunoreactive (IR) ni VTA ni wọn mu ni 40 × magnification ni mẹta rostral si awọn ipele caudal (Balfour et al., 2004). Ko si iyatọ ti o wa laarin awọn sẹẹli ni ipele ọtọtọ. Iwọn iwọn abẹrẹ ti awọn neuron TH-IR ni a ṣe ayẹwo nipasẹ PipaJ (Awọn Ile-ẹkọ Ilera ti orile-ede). Agbegbe itumọ, agbegbe, ati agbegbe ti wọn gẹgẹ bi a ti ṣalaye rẹ Sklair-Tavron et al. (1996). Iwọn diẹ ninu awọn ẹyin 25 fun ẹranko (apapọ gbogbo awọn ipele VTA ti 3) ni a ṣe atupale ati awọn sẹẹli nikan pẹlu nucleus kedere ti o han kedere. Fun ẹranko kọọkan, agbegbe ti o tumọ, agbegbe, ati agbegbe ti wa ni iṣiro. Fun iwadi onínọmbiti a lo ANOVA meji-ọna (awọn idiyele: iriri ibalopo (iriri abo tabi aboṣe obirin) ati akoko (1, 7, tabi 31 d)] atẹle post hoc awọn afiwera nipa lilo ọna Holm-Sidak pẹlu ipo ti o ṣe pataki ti 0.05.

Awọn iyipada ti kii-dopamine VTA

Biweekly mating sessions.

Lati ṣe idanwo boya iriri ibalopo ni awọn akoko ibaraẹnisọrọ ojoojumọ ni a nilo fun awọn ilọkuro ni iwọn NI-IR neoma, diẹ ẹ sii, awọn VTA dopamine neurons ti awọn ẹranko ti o ti ṣalaye lakoko iṣẹju marunwewe biweekly ni a ṣe atupale. Awọn akoko ibaramu ni a ṣe apejuwe rẹ loke, ṣugbọn lori akoko akoko 2.5. A gba kẹtẹkẹtẹ 7 d lẹhin iṣiro ti o kẹhin tabi mimu.

Ijẹrisi immunoperoxidase.

Ni afikun, a dán an wò boya lilo awọn imupese ti o ni idaniloju pẹlu immunoperoxidase ati wiwa chromogen, yoo tun fun laaye lati wo awọn iyipada ti awọn Iwọn IR-IR. Pipin ikun ati ifọda ti ọja ṣe gẹgẹ bi a ti salaye loke. Lẹhin itọju pẹlu 1% H2O2 ati PBS +, awọn abala ti a ti daabo moju ni RT ni polyclonal mouse tyrosine hydroxylase (TH) -dodi (1: 20 000; Millipore). Lẹhin ti iṣaju egboogi ti egboogi, awọn abawọn ti wa ni idaabobo pẹlu IgG-anti-rabbit Igg (1 h, 1: 500 ni PBS;; Awọn Laboratories Vector), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h, ABC elite; 1: 1 000 in PBS Awọn Laboratories Fector) ati 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min, 0.02%, DAB; Sigma-Aldrich) ti mu dara pẹlu imi-ọjọ nickel ni (0.02% ni 0.1 m PB) pẹlu hydrogen peroxide (0.015%). A wẹ awọn apakan daradara ni 0.1 m PB lati fi opin si ifarahan ati gbekalẹ lori Superfrost coded pẹlu awọn kikọja gilasi (Fisher) pẹlu 0.3% gelatin ni ddH2O. Lẹhin atunmi gbigbona, gbogbo awọn kikọja ni a wọ pẹlu DPX monte (xylene-phthalate xylene; Sigma-Aldrich).

Atọjade data: iwọn lilo yara tuntun.

Ti ṣe atupale awọn sẹẹli TH-IR fun agbegbe, agbegbe, ati iyipo bi a ti salaye loke. Ni afikun, awọn sẹẹli TH-IR ni substantia nigra (SN), ni awọn apakan kanna ti a lo fun itupalẹ ti awọn sẹẹli VTA TH-IR, ni atupale. Ni ipari, atẹle onínọmbà ti awọn sẹẹli VTA ati SN TH-IR, awọn apakan ni o jẹ iṣiro nipa lilo apọju cresyl ati awọn sẹẹli ti kii-TH-IR ni a ṣe atupale ni lilo awọn ọna kanna bi a ti salaye loke. Awọn iyatọ laarin alaigbọn ati awọn ẹgbẹ ti o ni iriri ni akawe nipa lilo ọmọ ile-iwe ẹlẹsẹ meji t ṣe ayẹwo pẹlu ipo pataki ti 0.05.

Awọn igbelaruge ti naloxone lori idinku iwọn imu iwọn idagbasoke dopamine ni iriri

Lati mọ boya awọn MOR ṣe ipa kan ninu iriri awọn ibaraẹnisọrọ ti awọn ibaraẹnisọrọ ti o ni iyipada ninu iwọn iboju ti o ti bẹrẹ, MOR ti dina lakoko iwa ihuwasi. Idaji ninu awọn ẹranko ni iriri iriri ibalopo, lakoko ti o ti ṣe idaamu idaji miiran ṣugbọn o jẹ alaisan ibalopọ. Awọn ẹranko ti o ni iriri ibalopọ ni a gba laaye lati ṣe alabaṣepọ lori awọn ọjọ 5 ni itẹlera. Laarin awọn eniyan ti o ni ibalopọ ati awọn ẹgbẹ alaiṣe, a mu awọn ẹranko pẹlu awọn alakoso ti ko ni iyasọtọ Naloxone ti antagonist (10 mg / kg, sc; Sigma-Aldrich, ni tituka ni 0.9% saline) tabi 30 saline ṣaaju ki iṣaaju obirin (iriri) tabi ki o to mu (rọrun); nitorina o ṣe awọn ẹda igbadun mẹrin: iyẹwu ibalopọ-ara (Naive Sal), ilọwu naloxone (Naive NLX), ibalopọ ti o ni iriri ibalopọ (Exp Sal), ati naloxone ti ibalopọ (Exp NLX; n = 5-8 fun ẹgbẹ). Itoju Naloxone ko ni ipa ti o ṣe pataki oriṣiriṣi lori eyikeyi awọn ibaraẹnisọrọ ti iwa ibalopọ, ni eyikeyi ninu 5 d, ati naloxone- ati awọn ẹgbẹ ti a ṣe itọju salun ni o jẹ iru wọn ni iriri ibalopo. Gbogbo awọn ẹranko ni a pa nipasẹ Xusional infusion infringement 7 d lẹhin igbadun ipari akoko. Isẹ, imunohistochemistry, ati igbekale data (ọna meji ANOVA; awọn okunfa: iriri ibaraẹnisọrọ ati itọju oògùn) fun iwọn abẹrẹ dopamine ni a ṣe gẹgẹbi a ti salaye loke.

Morphine ni ipo ti o yanju

Ẹrọ imudaniloju.

Ni iṣaaju, Russo et al. (2007) fihan onibajẹ morphine n mu ifarada si ẹmi morphine. Niwon iriri ibaraẹnisọrọ ati ọsan morphine nfa idiwọn ti o dinku ni iwọn abẹrẹ ti awọn ẹmu dopamine ni VTA, awọn ibaraẹnisọrọ iṣẹ ti awọn iyipada idapọ-ara eniyan ti o ni imọran ni idanwo fun idanwo morphine. Awọn ẹranko ti o ni iriri ibalopọ ati awọn alaipa ni wọn pin si awọn ẹgbẹ igbadun oriṣiriṣi mẹfa (n = 9-13 fun ẹgbẹ) ti o da lori iwa ibalopọ (akọ tabi abo) tabi iwọn morphine (0.5, 5.0, tabi 10.0 mg / kg, ip) ati pe a danwo fun ayanfẹ ipo ti o ni ibamu si morphine (CPP).

Morphine-CPP.

Ipilẹ mu ibi 1 d lẹhin igbimọ akoko ti o kẹhin ati awọn ẹgbẹ ni o baamu fun iṣẹ-ibalopo ni akoko igba ti o kẹhin. Ipilẹ CPP ti a lo ni o jẹ ti alaiṣedede, awọn ọjọ igbaduro, ati igbeyewo-lẹhin, ati awọn ohun elo ti a da lori Tenk et al. (2009). Ni ṣoki, ohun elo CPP (MED Associates) ni awọn iyẹwu ọtọtọ mẹta. Laarin igba kọọkan, a ti mọ ohun elo daradara pẹlu ojutu ethanol 70% lati dinku awọn ifunni olfactory ti o pẹ. Lati pinnu awọn ohun ti o fẹ lọkọọkan, a ṣe iwadii tẹlẹ lakoko eyiti a fun awọn ẹranko ni iraye si ọfẹ si gbogbo ohun elo fun iṣẹju 15. Gẹgẹbi ẹgbẹ kan, awọn ẹranko ko fi ayanfẹ nla han fun iyẹwu kan pato, ṣugbọn ẹranko kọọkan ni ayanfẹ akọkọ. Awọn eku ti o ṣe afihan ayanfẹ pataki fun ọkan ninu awọn iyẹwu (> iyatọ 200 s laarin akoko ti o lo ni ọkọọkan awọn iyẹwu; Lakoko igbasilẹ, a ṣe idapọ oogun si boya ni iṣaju iṣaju tabi iyẹwu ti ko nifẹ si ni lilo ilana aibikita (Tzschentke, 2007) ati awọn ẹranko ni a fi sinu awọn yara fun 30 min. Awọn ẹranko ti a fi itọ pẹlu saline ni owurọ (9: 00 AM si 12: 00 PM) ati ti a fi si ọna iyẹfun saline (iṣakoso). Ni ọsan (1: 00-4: 00 PM), wọn lo awọn ẹranko pẹlu morphine (ip, 0.5 mg / kg, 5.0 mg / kg tabi 10.0 mg / kg; sulfate sulfon ti a tuka ni 0.9% saline, Johnson Matthey) ati pe si iyẹwu morphine. Awọn ẹranko ni o wa labẹ awọn ọjọ meji ti o ni paba. Ni ọjọ keji (3 d lẹhin ọjọ ikẹhin ti awọn ibaraẹnisọrọ) a ṣe ayẹwo igbeyewo lẹhin-ẹri, ilana ti o jọmọ si pretest. Fun iṣiro iṣiro, akoko ti a lo ni iyẹwu morphine nigba ti o ṣe ayẹwo lẹhin ayẹwo ni a ṣe ayẹwo pẹlu akoko ti a lo ninu iyẹwu saline nigba ti o ṣe ayẹwo lẹhin-igbeyewo fun awọn alabirin tabi awọn ọkunrin ti o ni iriri laarin kọọkan awọn lilo lilo abọpọ kan t idanwo. p <0.05 ni a ṣe akiyesi iṣiro iṣiro. Awọn ẹgbẹ iṣakoso afikun ti aṣiwère ibalopọ ati awọn ẹranko ti o ni iriri gba iyọ ni mejeji awọn iyẹwu ti a ṣe pọ ati ti a ko sanwo lati ṣiṣẹ bi awọn iṣakoso odi. Ko si iyatọ ninu akoko ti o lo laarin awọn iyẹwu ti a rii fun boya ẹgbẹ.

Awọn igbelaruge ti naloxone ti iṣelọpọ lori itọju iriri ti iriri ti iwa ihuwasi

Ẹrọ imudaniloju.

Iṣẹ iriri ibaramu ni idaniloju iwa ihuwasi ti a tọju fun o kere 1 osù (Pitchers et al., 2012). Lati ṣe itupalẹ ipa ti ìdènà MOR lori iṣeduro iriri ti iriri ti iwa ihuwasi, awọn ẹranko ti o ni iriri ibalopọ gba boya naloxone tabi saline ṣaaju ki awọn akoko ibaraẹnisọ marun marun-tẹle (n = 12 kọọkan) bi a ti salaye loke. Ni ọsẹ kan lẹhin igbadun akoko ikẹhin, a ṣe idaniloju idanimọ ikẹhin ni akoko ti gbogbo awọn ẹranko ni a gba laaye lati ṣaṣe titi o fi di ejaculation tabi soke si 1 h. Ko si naloxone tabi itọju saline ti a ti ṣakoso ṣaaju ki o to tete ni ọjọ idanwo ikẹhin. Awọn ipele ti awọn ibaraẹnisọrọ ni a ṣe afiwe bi a ṣe le mọ boya naloxone fọwọkan boya ibaraẹnisọrọ iriri iriri iriri iriri ti ibaraẹnisọrọ (ọjọ 1 vs ọjọ 5) tabi itọju itọju yii (ọjọ 5 vs idanwo) pẹlu lilo ANOVA meji-ọna (awọn nkan: itọju (saline versus naloxone ) ati ọjọ (ọjọ 1, 5 ọjọ, tabi idanwo)] ati ọna Holm-Sidak fun post hoc awọn afiwera. Fun gbogbo awọn idanwo iṣiro, p <0.05 ni a ṣe akiyesi lati ṣe pataki iṣiro.

Awọn igbadun iṣakoso afikun

Nọmu naloxone lori ọjọ idanwo.

Lati ṣe afihan pe ihuwasi ibalopọ ti o ni iyipada ni ọjọ idanimọ ikẹhin ipari kii ṣe nitori pe ko ni naloxone, a ṣe abojuto taloxone tabi saline ni ọjọ idanimọ ti o gbẹkẹhin si awọn ẹranko ti o gba awọn ibaraẹnisọrọ ti a pọ pọ pẹlu naloxone nigba ti wọn ni iriri iriri ibalopo. Ni pato, gbogbo awọn ẹranko ni injection naloxone (10 mg / kg, sc) 30 min ṣaaju ibarasun si ejaculation ọkan lakoko 5 ọjọ itẹlera. Ni ọjọ idanwo 7 d nigbamii, to iwọn idaji awọn ẹranko gba isan naloxone (10 mg / kg, n = 7) tabi iyo (n = 6) 30 min ṣaaju iṣaaju ti obirin ti n gba. Iwaṣepọ ṣe akiyesi ati ṣasilẹ. Awọn ipele ti awọn ibaraẹnisọrọ ni a ṣe afiwe bi a ṣe le mọ boya naloxone fọwọkan boya ibaraẹnisọrọ iriri iriri iriri iriri ti ibaraẹnisọrọ (ọjọ 1 vs ọjọ 5) tabi itọju itọju yii (ọjọ 5 vs idanwo) pẹlu lilo ANOVA meji-ọna (awọn nkan: itọju (saline versus naloxone ) ati ọjọ (ọjọ 1, 5 ọjọ, tabi idanwo)] ati ọna Holm-Sidak fun post hoc awọn afiwera. Fun gbogbo awọn idanwo iṣiro, p <5% ni a ṣe akiyesi lati ṣe pataki iṣiro.

Awọn igbelaruge ti naloxone lori ifarahan kukuru ti ṣakoso iwa ihuwasi.

Awọn ailera ti naloxone (10 mg / kg, sc) ni itọju nigba akoko ibaraẹnisọrọ ni idanwo lori iwa ibalopọ lẹhin igbesiyanju ọjọ idanimọ ikẹhin, eyiti a ṣe nikan ni 1 d lẹhin igbẹhin to koja (saline, n = 5; naloxone, n = 4).

Iṣeduro naloxone ijẹrisi.

Lati mọ boya atunṣe itọju ti naloxone nikan nfa idibajẹ ti ihuwasi 7 d lẹhin itọju kẹhin, awọn eranko ti ko ni ipalara ti o ni ẹranko gba marun-ọjọ naloxone (10 mg / kg, sc) tabi awọn itọra salin ni awọn ọjọ itẹlera ṣaaju ki o to idanimọ 7 d lẹhin ti ailoxone ikẹhin tabi abẹrẹ salin. Ni ọjọ idanwo yii, awọn ẹranko ko gba eyikeyi abẹrẹ. Ti ṣe akiyesi iwa ibalopọ ati akọsilẹ gẹgẹbi a ti salaye loke. Awọn ipele ti awọn ibaraẹnisọrọ ni a ṣe afiwe laarin awọn ẹgbẹ nipa lilo aibikita t idanwo. Fun gbogbo awọn idanwo iṣiro, p <5% ni a ṣe akiyesi lati ṣe pataki iṣiro.

Tii naloxone ati ibalopọ ibalopo.

O ṣeeṣe kan fun awọn ipa attenuating naloxone lori ifihan ti itọju ti ihuwasi ibalopọ ti o rọrun ni pe naloxone dina awọn ipa ti ẹsan ti ihuwasi ibalopo. Lati ṣe idanwo ṣeeṣe yii, a ṣe agbekalẹ apẹrẹ CPP fun ihuwasi ibalopo lẹsẹkẹsẹ atẹle naloxone tabi iyọ abẹrẹ ni awọn ọkunrin ti ko ni iriri ibalopọ tẹlẹ. Ilana CPP jọra ti a ti salaye loke fun morphine-CPP, pẹlu pretest, awọn ọjọ ipo, ati lẹhin idanwo.

Iwa ibaraẹnisọrọ ni a ṣe pọ pẹlu ibiti aifẹ ti ko nifẹfẹ. Ni ọna ti a ko ni idiwọn, ẹranko kọọkan ni o ni abẹrẹ ti naloxone (n = 12) tabi iyo (n = 11) 30 min ṣaaju gbigba aaye wọle si obirin ti n gba. Iye akoko ti akoko ibarasun ni ~13 min. Ni iṣẹju kan ti o tẹle ejaculation, a fi eranko naa sinu iyẹpo ti a sọ pọ fun 30 min. Ni ọjọ iyatọ miiran, awọn ẹranko gba abẹrẹ ti boya naloxone tabi saline (eyikeyi ti wọn gba ṣaaju ki o to ni ibarasun), wọn si gbe wọn sinu yara ti a ko ti owo fun 30 min. Nigbamii ti, a ṣe ayẹwo igbeyewo ranse si, ti o ni ibamu si awọn ẹtan. Lati mọ ayanfẹ iyẹwu, akoko ti a lo ni iyẹwu ti a sọ pọ ni akoko iṣeduro ati igbeyewo lẹhin-ọjọ ni a ṣe ayẹwo. Fun onínọmbà iṣiro, ṣọkan t Awọn ayẹwo ni a lo lati ṣe afiwe awọn ayanfẹ ati iyatọ iyatọ, ati akoko ni iyẹwu ti a ṣe pọ ni akoko pretest ati igbeyewo lẹhin-ọjọ lati pinnu boya a ṣe CPP pataki kan fun iwa ibalopọ. p <0.05 ni a ṣe akiyesi pataki.

Awọn igbelaruge ti ailaxone intra-VTA lori itọju iriri ti iriri ti iwa ihuwasi

Ẹrọ imudaniloju.

Lati mọ boya EOP iṣẹ pataki ni VTA, jẹ lodidi fun awọn ipa ti awọn iyipada ti ibalopo ti o ni ifunni lori iwa ihuwasi, awọn ẹranko ni idapo agbegbe ti naloxone tabi iyo sinu VTA ṣaaju iṣẹju marun-igba ojoojumọ. Ayebirin ibajẹ jẹ irufẹ idanwo naloxone. Awọn ẹranko ti o ni iriri ibalopọ ni a fun laaye lati ṣe alabaṣepọ lakoko awọn ọjọ-ọjọ 5 titi di igba ti ejaculation kan tabi soke si 1 h. Awọn iṣẹju mẹẹdogun ṣaaju ki o to ṣafihan awọn obirin ti ngba, awọn ọmọkunrin ti gba awọn iṣiro alaiṣẹ meji ti boya naloxone (10 μg / μl per hemisphere; 0.5 μl volume, wa ni 0.9% saline) tabi saline (0.5 μl per hemisphere). Awọn microinjections alailẹgbẹ ni a ti nṣakoso ni idaṣan sisan ti 0.5 μl / min lori aaye arin 1 iṣẹju ti o tẹle pẹlu afikun 1 min pẹlu isin ti a fi silẹ ni aaye fun titọ. Lẹhinna o rọpo omi ti abẹrẹ ti o ni iyọ ti o ni erupẹ ati erupẹ eruku. Ni ọsẹ kan lẹhin ọjọ ikẹjọ ti ibaraẹnisọrọ (ọjọ idanwo), gbogbo awọn eranko ni awọn ibaramu lẹẹkan si ejaculation laisi idapo ti naloxone tabi saline. olusin 3A ṣe apejuwe apẹrẹ idanileko. Atọjade data ṣe gẹgẹ bi a ti ṣalaye ninu idanwo naloxone.

Ise abẹ ikorisi.

Awọn ọmọkunrin ti wa ni anesthetized pẹlu injection intraperitoneal (0.1 milimita / kg) ti kamine (0.87 mg / ml) ati xylazine (0.13 mg / ml), ti a si gbe sinu ohun elo ti o ni ipilẹṣẹ (Kopf Instruments). Awọn ikanifu guide 21-wọn ti a ṣe ni iṣan awọn iṣan (Plastics One) ni isalẹ nipasẹ iho kekere iho ni ori-iṣan sinu ọpọlọ si VTA ni -4.8 mm AP, ± 0.75 mm ML lati bregma ati -7.8 mm DV lati ori ori agbọn ni ibamu si Paxinos ati Watson (2013). A ti fi awọn Cannulas pamọ pẹlu ehín ehín ti o tẹle awọn skru mẹta ti a ṣeto sinu agbọn. Awọn ẹranko ni a fun ni akoko igbasilẹ ọsẹ 2, wọn si ni akọọkan lojoojumọ fun ilokuwọn si mimu ati awọn ilana abẹrẹ ti a lo lakoko igbeyewo ihuwasi.

Wodupiresi Gilaasi ni ayewo.

Iyẹwo ti awọn cannula ti a ayẹwo nipasẹ lilo TH-immunostaining lati jẹrisi pe VTA ti ni ifojusi. Awọn ẹranko ti o ni awọn ibi to dara julọ ni o wa ninu awọn itupale (awọn ẹgbẹ ẹgbẹgbẹhin: Ẹran iriri n = 8; Rii naloxone n = 6). Awọn ẹranko miiran ti o gba awọn injections intra-VTA-intra-VTA ti a kọju si ita VTA ni a ṣe akojọ pọ ni ẹgbẹ kan ti a "padanu". A ṣe ayẹwo awọn ẹgbẹ ti o padanu ni lọtọ lati sin bi awọn iṣakoso anatomical ati Mann-Whitney U igbeyewo ni a lo lati ṣe afiwe ihuwasi ni ọjọ idanimọ ikẹhin pẹlu awọn naloxone ati awọn ọkunrin ti o ni itọju salun.

Awọn ibaraẹnisọrọ ti o ni nkan ti o ni ibatan ti o baamu-ara jẹ ki o ṣe afihan ikosile

Ẹrọ imudaniloju.

Ifihan si agọ ẹyẹ ti awọn ọkunrin ti gba iriri iriri ibaraẹnisọrọ ti han lati mu ilọsiwaju MOR ni iṣẹ VTA ati iṣẹ ti nẹ ni VTA ati NAC (Balfour et al., 2004). Nibi, agbegbe ibaraẹnisọrọ naa jẹ asọtẹlẹ ti a sọ tẹlẹ fun ere ẹsan. Iwadi ti o wa lọwọlọwọ ṣe idanwo boya iṣiṣẹ MOR nigba akoko iriri ibalopo ni a nilo fun imudarasi ti ko ni iṣiro ti iṣelọpọ. Naloxone tabi saline ti a n ṣe ni ipilẹṣẹ (ip) 30 min ṣaaju iṣeto ni ile-iṣẹ ibaramu ati ifarahan obirin ti ngba fun ibarasun (iriri), tabi ṣaaju ki iṣakoso iṣakoso eyiti o wa ni ipolowo ni ẹyẹ mimu lai ṣe ifihan ti obinrin (didoju ayika ti o rọrun). Bayi, awọn ẹgbẹ igbadun mẹrin jẹ ṣẹda: Salọ Naive, Naive NLX, Exp Sal, ati Exp NLX. Ni ọsẹ kan lẹhin igba ikẹhin ipari, idaji awọn eranko ni ẹgbẹ kọọkan ni a fi han si ẹyẹ abo (Awọn ọkunrin ti o jẹ akọsilẹ: awọn akọle ti o ni asopọ pẹlu abo) tabi mimu iṣoju (awọn ọkunrin alaiṣewọn: awọn alaiṣe ti ko ni idaamu), lakoko ti idaji miiran ko farahan eyikeyi awọn ifẹnule ati dipo wa ninu ile awọn ile (lati ṣe alaye idiyele ti o wa ni ipilẹṣẹ). Apeere idanimọ yii ti ṣe awọn ẹgbẹ 8: Ayẹwo Sal-No Cute, Naive Sal + Cue, NLX-No Cue, NLX + Cue, Exp Sal-No Cue, Exp Sal ​​+ Cue, Exp NLX-No Cue, Exp NLX + Cue (n = 4 kọọkan bii Naiva NLX-No Cue, n = 3). Awọn ohun elo ẹranko ni o ni fifun 10-15 min lẹhin ti o ti han ifihan. Awọn ẹranko iṣakoso ni a yọ kuro lati ile awọn ile wọn ati fifun ni igbakanna.

Immunohistochemistry.

Iyatọ ati imunohistochemistry ni a ṣe gẹgẹbi a ti salaye loke. Nibi, a lo apọju polyclonal ehoro kan ti o lodi si p42 ati POPNUMX MAP Kinases ERK44 ati ERK1 (PERK; 2: 1 4; Ẹrọ Alailowaya Cell). Aṣoju akọkọ ti a ti ṣe apejuwe ninu awọn iwe-ipamọ (Roux ati Blenis, 2004; Murphy ati Blenis, 2006; Frohmader et al., 2010b). Pẹlupẹlu, iṣiro ti egbogi akọọlẹ akọkọ ni idaabobo gbogbo aiṣedede ati iṣeduro ti iha-oorun ti opolo ọpọlọ fi han awọn apo meji ni awọn idiwọn molikula ti o yẹ.

Atọjade data.

Awọn ẹda-immunoreactive (-IR) ni a kà ni nọmba nọmba ọpọlọ ti nlo kamera kamẹra ti a fi ṣopọ si Leica Dirẹlọki DMRD: NAc [mojuto (C) ati ikarahun (S); 400 × 600 μm; agbedemeji iwaju ile-iṣẹ; mPFC; agbegbe isanju iwaju (ACA); ikoko ti o ni ila-ara (PL); ikun ti ko ni ikun ni (IL); 600 × 800 μm kọọkan], caudate-putamen (CP; 800 × 800 μm), ati amygdala ailewu (BLA; 900 × 1200 μm; Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b; Pitchers et al., 2010b). Awọn abala meji ni a kà fun agbegbe iṣan ati awọn nọmba ti awọn sẹẹli ni awọn ipele to ṣe deede ti awọn itupalẹ lẹhinna ṣe iṣiro bi awọn nọmba ti awọn sẹẹli fun mm2. Awọn nọmba meji ni oṣuwọn fun ẹranko fun iṣiro ti ẹgbẹ tumọ si. Awọn iwọn ẹgbẹ laarin awọn ibalopọ ibalopọ tabi awọn alaibọwọn ni a fiwewe lilo ANOVA meji-ọna [awọn idiyele: itọju oògùn (NLX tabi Sal) ati cue (cue tabi ko si cue)] ti o tẹle post hoc awọn afiwera nipa lilo awọn Holm-Sidak tabi Mann-Whitney awọn idanwo idan o yẹ pẹlu ipele ti o ṣe pataki p <0.05. Ninu ikarahun NAc ti awọn ẹranko ti o ni iriri ibalopọ, aṣa ti o lagbara si pataki ti awọn ifosiwewe ati nitorinaa, awọn afiwera ni ọna meji ni a ṣe lati ṣe afiwe iyo (Sal-No Cue) ati saline cue (Sal + Cue) awọn ẹgbẹ nikan.

Awọn aworan.

Awọn aworan ori ni a gba nipa lilo kamera CCD (Macrofire, Optronics) ti a so mọ Leica microscope (DM5000B) pẹlu awọn eto kamẹra ti o wa titi. Awọn aworan ti wole sinu software 9.0 Photoshop Adobe Photoshop. Awọn aworan ko yipada ni ọna kankan ayafi fun atunṣe imọlẹ ati iyatọ.

awọn esi

Awọn iṣeduro iriri iriri abo laarin awọn iyipada VTA

Iṣẹ iriri ibaraẹnisọrọ yorisi ni iwọnkuwọn ni iwọn iboju VTA (Eeya. 1A-C). Iṣẹ iriri ibalopo dinku agbegbe ati agbegbe agbegbe ti VTA TH-IR ẹyin (agbegbe: F(1,31) = 23.068, p <0.001; agbegbe, F(1,31) = 18.225, p <0.001). Iṣe pataki akọkọ tun wa tun wa (agbegbe: F(2,31) = 6.377, p = 0.005; agbegbe, F(2,31) = 4.389, p = 0.021) ati ibaraenisọrọ pataki laarin iriri ati akoko (agbegbe: F(2,31) = 5.284, p = 0.011; agbegbe, F(2,31) = 4.347, p = 0.022). Bakanna awọn afiwera ṣe afihan pe agbegbe ati agbegbe ti awọn ẹyin TH-IR dinku dinku 1 ati 7 d lẹhin ọjọ ikẹhin ti iwa ihuwasi ni awọn ẹranko ibalopọ ibajẹ ti a fiwewe pẹlu ibanisọrọ naira awọn abojuto [Eeya. 1B, agbegbe: p = 0.002 (1 d), p <0.001 (7 d); C, agbegbe: p = 0.009 (1 d), p <0.001 (7 d)]. Ipa ti ihuwasi ibalopọ tuka nigbati atẹle nipasẹ akoko abstinence ere bi iwọn soma ti awọn iṣan-ara TH-IR pada si ipilẹ 31 d lẹhin igba ibarasun ikẹhin (Eeya. 1B, agbegbe: p = 0.798; C, agbegbe: p = 0.785). Awọn iyipada ti o ni iriri iriri abo ti ko ṣee ri ni ipinka ni eyikeyi awọn aaye akoko (Eeya. 1D). Vita dopamine iwọn idinku iye ti ko ni igbẹkẹle lori awọn ibaraẹnisọrọ ojoojumọ, bi iriri iriri mating lakoko iṣẹju marunwewe biweekly tun ṣe iwọn didun VTA ti o pọju (Eeya. 2A,B, E-H, agbegbe: p = 0.004; agbegbe: p <0.001). Ni ifiwera, iriri ibalopọ ko ni ipa iwọn TH-IR soma soma ni substantia nigra (Eeya. 2C, I-J, agbegbe: p = 0.13; agbegbe: p = 0.16) tabi iyipada iwọn abẹrẹ ni VTA non-TH-IR neurons (VTA)Eeya. 2D, E-H, agbegbe: p = 0.46; agbegbe: p = 0.45).

Ṣe nọmba 1. 

Awọn iyipada ti o pọju ti awọn ọmọde ti VTA dopamine ti o ni ilọsiwaju. A, Awọn aworan Asoju ti awọn ọmọ alamu VTA dopamine lati inu awọn eniyan ibalopọ ati awọn ẹranko ti o ni iriri ti o nfihan idinku ni iwọn ọmọde 7 d lẹhin ikẹhin ipari akoko. Iwọn abawọn, 5 μm. Alaye data ti o fihan pe iriri ibalopo (Exp, awọn ifipa dudu) ṣe idinku pataki ni agbegbe (B; ni μm2) ati agbegbe (C; ni μm) ti awọn eto idaamu VTA, 1 d (Naive, Exp; n = 6) ati 7 d (Naive, n = 5; Exp, n = 6), ṣugbọn kii ṣe 31 d (Naive, n = 6; Exp, n = 8) lẹhin ti ikẹhin ipari, ni apẹẹrẹ pẹlu awọn iṣakoso oṣuwọn ibalopọ (Naijusi, awọn ifibọ funfun). A dinku agbegbe si 84% ninu awọn ọkunrin ti o ni ọkunrin ti o dapọ pẹlu awọn iṣakoso naive ni 1 tabi 7 d. A ti dinku agbegbe si 91.6 ati 90% ni awọn ẹgbẹ iwosan ti a fiwewe pẹlu iṣakoso ni 1 ati 7 d resp. Ko si ipa lori ipinnu (D). Yiyọ plastic cell dopamine ni agbegbe (E) ati agbegbe (F) ti a daabobo nipasẹ naloxone (NLX, n = 8), ṣugbọn kii ṣe iyo (Sal, n = 7) itọju nigba akoko ibaraẹnisọrọ, 7 d lẹhin igba ikẹhin ipari deede ti a fiwewe pẹlu awọn iṣakoso oṣuwọn ibalopọ (Sal, n = 5; NLX, n = 6). Ifihan data jẹ itọkasi ± SEM; * ṣe afihan iyatọ nla ti a fiwewe pẹlu awọn iṣakoso ti iwa ibalopọ ọjọ kanna (B, C) tabi ni akawe pẹlu awọn iṣakoso abo-abo ti o ni iṣan ati ti awọn ọkunrin ti o ni abo ibalopọ ti nlo ni abojuto (E, F).

Ṣe nọmba 2. 

Imọ iriri ibaloku ko dinku iwọn abẹrẹ ni awọn ẹmu nitra nigra dopamine tabi awọn neuronu VTA. VTA TH-IR neuron soma agbegbe (A; ni μm2) ati agbegbe (B; ni μm) ni awọ funfun ti awọn ọkunrin (funfun) ati awọn eranko ti o ni iriri (dudu) ti o ni iriri iriri nipasẹ ibarasun ni igba meji ni ọsẹ kan ju ki o to ni awọn ọjọ itẹlera. Substantia nigra TH-IR bẹrẹ agbegbe (C) ati VTA ti kii-TH-IR agbegbe agbegbe (D) ni awọn alaimọ funfun (ti funfun) ati awọn ẹranko ti o ni imọran (dudu). Ifihan data jẹ itọkasi ± SEM; * ṣe afihan iyatọ nla ti a fiwewe pẹlu awọn idari abo-abo. Awọn aworan Asoju ti nfihan awọn neuronu TH-IR (brown) ni VTA ti o rọrun julo (E), ati iriri (F) awọn ọkunrin. G, H, Aworan ti o ga julọ ti neuron tọka si nipasẹ itọka ni E ati F awọn atẹle. Awọn ẹiyẹ Nissl ti a ti dani ni a fihan ni bulu ni awọn aworan wọnyi. Awọn aworan Asoju ti nfihan awọn eku-TH-IR ni SN ti oṣuwọn ibalopọ (I) ati ki o kari (J) awọn ọkunrin. Awọn ipele ifipawọn: E-J, 20 μm.

Ibaṣepọ ti awọn ibaraẹnisọrọ ni idinku iwọn imubẹrẹ ti VTA amugbooro idaabobo jẹ ti o gbẹkẹle iṣaṣesẹ gbigba ti opioid

Idinku ti VTA dopamine neuron iwọn iwọn ti o ṣẹlẹ nipasẹ iriri ibalopo ni a ti dina nipasẹ awọn alakoso alakoso MOR, ti nṣakoso ṣaaju ki o to akoko ibaraẹnisọrọ. Itoju Naloxone ṣaaju ki akoko igbimọ ti ni ipa pataki lori agbegbe (F(1,22) = 4.738, p = 0.041) ati ki o ṣe deede si ipa ti o pọju lori agbegbe (F(1,22) = 2.892, p = 0.052). A ṣe ibaraenisọrọ pataki laarin iriri ati itọju naloxone fun agbegbe (F(1,22) = 5.578, p = 0.027) ati agbegbe (F(1,22) = 8.167, p = 0.009). Bakanna awọn afiwera ṣe afihan pe iriri ibalopo ni awọn eran-ara ti a ṣe iyọ si dinku dinku agbegbe ati agbegbe ti awọn VTA dopamine neurons 7 d lẹhin ti igba akoko ti o kẹhin ti a fiwewe pẹlu awọn ọkunrin alabirin ti a ṣe itọju salun (Eeya. 1E, agbegbe: p = 0.018; F, agbegbe: p = 0.007). Ni idakeji, awọn ẹranko ti a ni abojuto ti o ni ẹlomilo ti o ni ẹlomiran ko ni iyatọ si awọn ọkunrin alabirin ti a mu ni alaloxone (Eeya. 1E, agbegbe: p = 0.483; F, agbegbe: p = 0.330). Ni afikun, iwọn abẹrẹ ti eranko ti o ni iyọ ti ṣe pataki ti dinku ni akawe pẹlu awọn eranko ti nloloja ti a mọ (Eeya. 1E, agbegbe: p = 0.002; F, agbegbe: p = 0.002). Ipa kan ti naloxone jẹ pato fun iriri ibalopo, bi itọju ailoxone nikan ko ni ipa ipa-nla SI-IR alagbeka ni awọn ọkunrin ti o ni ailoxone ti o rọrun julo ti wọn ṣe afiwe pẹlu awọn iṣakoso ti iṣakoso ti ẹmi (Eeya. 1E,F). Pẹlupẹlu, ipa ti naloxone lori iwọn idinku ti iwọn abẹrẹ ti imọran ko jẹ nitori awọn ipa ti naloxone lori iwa ibalopọ, bi iwa ihuba ko ni iyatọ yatọ si laarin naloxone- ati awọn ọkunrin ti a ṣe abo-ara, ayafi fun igba pipẹ lati ṣe agbekalẹ ibarasun lẹhin ejaculation (fí iṣiro ejaculation) ni awọn abojuto ti oloxone ni akoko igba akọkọ ati karun (p = 0.03 ati p = 0.004, lẹsẹsẹ). Awọn mejeeji daradara- ati awọn ọkunrin ti o ni ọwọ naloxone gbekalẹ si ejaculation lakoko kọọkan ninu awọn akoko ibarasun marun.

Ibaṣepọ-induced morphine ẹbun ifarada

Awọn ipa ti iriri iriri ibalopo lori VTA dopamine iwọn abẹrẹ nipasẹ iṣẹ ti EOP ni VTA ni iru awọn ti o royin fun awọn opiates exogenous (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007). Nitorina, a dán a wò boya iyọda VTA dopamine cell ti o ni idaniloju ti iṣan-ni-ni-ni-ipa yoo ni ipa lori ere fun morphine opiate. Nitootọ, iriri ibalopọ ṣẹlẹ ki morphini ṣe ere ifarada, iru awọn ipa ti awọn opiates onibaje (Russo et al., 2007). Awọn ọkunrin ti o ni iriri ibalopọ ti kuna lati ṣe agbekalẹ CPP fun iwọn lilo 0.5 mg / kg morphine; nígbà tí ó jẹ pé, awọn ọkunrin ti o jẹ ọkunrin ti o ni awọn ọkunrin ti o fẹlẹfẹlẹ ṣe CPP fun iwọn lilo yii, bi a ṣe fihan nipasẹ lilo akoko ti o pọju ni iyẹwu morphine ti a ṣe afiwe pẹlu iyẹwu saline nigba ti igbeyewo lẹhin ayẹwo (Eeya. 3; p = 0.039). Awọn mejeeji mejeeji ati awọn ẹgbẹ ti o ni iriri lo akoko ti o pọju ti o pọju ni iyẹwu morphine ti a ṣe afiwe pẹlu iyẹwu ti o dara pẹlu awọn isẹ morphine to gaju: 5.0 mg / kg (Eeya. 3; Naïve: p = 0.029; Exp: p = 0.012) ati 10.0 iwon miligiramu / kg (Eeya. 3; Naïve: p <0.001; Ṣe ipari: p = 0.002).

Ṣe nọmba 3. 

Awọn ipa ti iriri ibalopo lori morphine ẹsan. Awọn igba ti a lo ninu awọn salin- (Sal) tabi morphine-paired (Mor; 0.5, 5 tabi 10 mg / kg bodyweight) awọn yara nigba ti igbeyewo lẹhin-idanwo ni oṣuwọn ibalopọ (Naifa, n = 10-13) tabi iriri (Exp, n = 9-13) awọn ọkunrin. Data gbekalẹ bi itumọ ± SEM; * ṣe afihan iyatọ nla ti o ṣe afiwe iyẹwu Sal-lapapọ laarin awọn ẹranko kanna. NS, Ko ṣe pataki.

Idojumu iriri ibaraẹnisọrọ ti ibaraẹnisọrọ ti ihuwasi ibarasun jẹ igbẹkẹle lori ifisilẹ olugba ti opioid

Awọn awari ti o wa bayi ṣe afihan pe EOP ṣiṣẹ ni VTA lakoko 5 ojoojumọ kukuru akoko ibaraẹnisọrọ fa okunfa ti awọn ẹmu Vamine dopamine ti o jẹ iru awọn ipa ti onibaje morphine tabi isakoso ara-ẹni-heroin (Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). A ṣe idaniloju pe VTA dopamine bẹrẹ idinku jẹ pataki fun idaniloju ere ati pataki fun ibaraẹnisọrọ iriri ibaraẹnisọrọ ti ibaraẹnisọrọ ti iwa ibalopọ ni awọn ofin ti iwuri ati iṣẹ. A ti ni idanwo yii nipa didi MOR lilo lilo ni naloxone nigba ibarasun ati idanwo awọn ipa lori didaṣe iwa ihuwasi ti o ni idaraya nipasẹ iriri ibalopo nigba awọn akoko ibaraẹnisọrọ marun ni ojoojumọ. Data ti gbekalẹ ni olusin 4 fun awọn akoko akoko akọkọ ati karun nikan, bi awọn wọnyi ni data ti o ṣe afihan ti iṣelọpọ iriri ti iriri ibaraẹnisọrọ. Pẹlupẹlu, awọn abajade gigun-igba ti itọju naloxone nigba awọn akoko ibarasun ni a idanwo lori atunṣe itọju iriri ti iriri ti ibaraẹnisọrọ ibaraẹnisọrọ, lakoko ọsẹ kẹhìn 1 ibaraẹnisọrọ kẹhin. olusin 4A fihan apẹrẹ igbadun. Ibẹrẹ pataki ipa ti akoko ibaraẹnisọrọ lori gbogbo awọn iṣiro ti iwa ibalopọ (idinku iṣọra: F(2,55) = 11.286, p <0.001; isinku intromission: F(2,55) = 8.767, p <0.001; ejaculation lairi: F(2,55) = 10.368, p <0.001) ati itọju naloxone lori awọn idaduro lati gbe (F(1,55) = 6.585, p = 0.013) ati intromission (F(1,55) = 7.863, p = 0.007). Bibẹrẹ awọn afiwera ṣe afihan pe itọju naloxone ṣe abojuto ihuwasi ibalopo ti o ni ipa ni akoko akọkọ akoko ibaraẹnisọrọ nitori awọn ẹranko tiloloni ti ni awọn alaini ti o gun diẹ sii lati gbe akọkọ (p = 0.002) ati intromission (p = 0.002) akawe pẹlu awọn iṣakoso iyọ ni ọjọ akọkọ ti ibarasun. Yi ipa iloxone lori iwa ihuwasi akọkọ jẹ abated nipasẹ iriri ibalopo ati ko ṣe akiyesi lakoko eyikeyi ninu awọn akoko ibaraẹnisọrọ ti o tẹle (Table 1). Pẹlupẹlu, iṣakoso naloxone ṣaaju ki kọọkan iṣẹju marun ti ko ni idena iṣagbekọ iṣagbe ti iwa ibalopọ pẹlu iriri ibalopo. Ni ibamu pẹlu awọn ipa ipa ti iriri iriri ibalopo, awọn ọkunrin ti o ṣe alaafia fi ara han awọn alaini ti o dinku lati gbe (Eeya. 4B; p = 0.032) intromission (Eeya. 4C; p = 0.033) ati ejaculation (Eeya. 4D; p <0.001) lakoko igba karun karun ti akawe pẹlu igba ibarasun akọkọ, eyiti o tọka si irọrun iwa ihuwasi. Bakan naa, awọn ọkunrin ti a ṣe itọju naloxone ṣe afihan awọn aito kekere kikuru lati gbe (Eeya. 4B; p <0.001), intromission (Eeya. 4C; p <0.001), ati ejaculation (Eeya. 4D; p = 0.017) lori karun ti akawe pẹlu ọjọ akọkọ. Pẹlupẹlu, awọn ọkunrin ti o ni abojuto ti oloxone ko yatọ si awọn idari iyọ ni eyikeyi awọn awọn alaini lakoko akoko ikun karun.

Ṣe nọmba 4. 

Awọn opioids ti o wa ni ipilẹṣẹ ṣe ipa pataki ninu igbimọ iwa-ipa ti imọran ti iwa ihuwasi. A, Apẹrẹ idaniloju. B-D, Awọn ipo ihuwasi ibaraẹnisọrọ fun awọn ọkunrin ti a tọju pẹlu iyọ (Sal, awọn ifiṣere funfun, n = 11) tabi naloxone (NLX; awọn titi dudu, n = 12) pẹlu iṣakoso eto eto. Ifihan ti o han ni ailewu lati gbe (B; aaya), intromission (C; aaya), ati ejaculation (D; aaya) lori awọn ọjọ 1 ati 5 ti awọn ọjọ itẹlera marun ti ibarasun. Ni afikun, a fihan awọn data fun idanwo ikẹhin ipari, 7 d lẹhin igbadun igba karun. Data ti gbekalẹ bi itumọ ± SEM; + ṣe afihan iyatọ nla laarin awọn ọjọ 1 ati 5 laarin itọju; * ṣe afihan iyatọ nla laarin ọjọ idanwo ati ọjọ 5 laarin itọju; # fihan iyatọ nla laarin awọn naloxone ati awọn ẹgbẹ saline laarin ọjọ.

Table 1. 

Ilana Naloxone ṣaaju ki awọn alekun pọ si iṣiro lati gbe ati idasilẹ nikan ni ọjọ akọkọ ti ibarasun

Ni idakeji, itọju naloxone nigba akoko iriri iriri awọn obirin n ṣe idaniloju idaniloju idaniloju ti imọran ti iṣawari lori ọjọ idanimọ ikẹhin ipari. Ọjọ idanimọ ni a ṣe ni 7 d lẹhin igba ikẹhin ipari ni akoko ti o ko ni iṣiro naloxone. Awọn abojuto abojuto ti alaafia ṣe afihan iṣeduro iriri ti idaniloju ti ilọsiwaju ti iwa ihuwasi. Ni pato, awọn alailẹgbẹ lati gbe, intromission, ati ejaculation ko yato laarin igba karun karun ati ọjọ idanwo ikẹhin (Eeya. 4B-D). Bi o ṣe jẹ pe, awọn ọkunrin ti o ni ọwọ naloxone ṣe afihan ilosoke ninu awọn laini lati gbe (Eeya. 4B; p = 0.033), intromission (Eeya. 4C; p = 0.036) ati ejaculation (Eeya. 4D; p = 0.049) ni ọjọ idanimọ ti a bawe pẹlu akoko ikun karun. Pẹlupẹlu, ni ọjọ idanwo ọjọ naloxone eranko ni a ri lati wa ni ilosoke sii loke ju awọn ọkunrin ti o ṣe abo lọ ti a fihan nipasẹ awọn alaini to gun lati gbe (Eeya. 4B; p = 0.017) ati intromission (Eeya. 4C; p = 0.043). Bayi, itọju naloxone ṣe idaabobo itọju naa, ṣugbọn kii ṣe ibẹrẹ, idagbasoke ti idasile iriri ti iriri ti iwa ihuwasi. Awọn awari wọnyi fihan itọkasi ipa pataki fun iṣaju VTA dopamine neuron ti o ni EOP ti o ni idaniloju ifarada ti irẹlẹ ti aṣa.

Ọpọlọpọ awọn igbeyewo iṣakoso diẹ ni a ṣe lati pinnu pe awọn ipa ti olugba ti opioid ṣe idiwọ fun isonu ti ilọsiwaju igba-ipa ti iwa ibalopọ waye ni ominira lati aisi isakoso ti naloxone ni ọjọ idanimọ ikẹhin (Eeya. 5A,B), ṣe pataki si pipadanu ti igba pipẹ, ṣugbọn kii ṣe itọju kukuru kukuru ti iṣeduro ibaramu (Eeya. 5E,F), ko ṣẹlẹ nipasẹ ifarahan ojoojumọ si naloxone nikan (Eeya. 5C,D), ati pe kii ṣe iyọnu ti ẹsan owo ni awọn ọkunrin ti o ni ọwọ ti oloxone (Eeya. 5G,H). Ni akọkọ, lati fi hàn pe iwa ibalopọ ti o yipada ni idanwo ikẹhin ikẹkọ ko jẹ nitori sisisi naloxone, bii naloxone tabi saline ti a ṣe ni ọjọ ayẹwo idanimọ ti o gbẹhin si awọn ẹranko ti o gba awọn ibaraẹnisọrọ pọ pẹlu naloxone nigba ti wọn ni iriri ibalopo (Eeya. 5A). Nibẹ ni ipa nla ti o pọju ọjọ ti o baamu lori awọn alaini lati gbe (Eeya. 5B; F(2,27) = 30.031, p = 0.038) ati intromission (Table 2; F(2,27) = 10.686, p = 0.048). Ko si ipa akọkọ ti ọjọ abo-ọjọ lori isinmi si ejaculation (Table 2; F(2,27) = 2.388, p = 0.109) Gẹgẹ bi a ti salaye loke, itọju naloxone ni akoko ibaraẹnisọrọ ko ni ipa ni idaniloju iwa ihuwasi nigba akoko akoko iriri iriri marun. Awọn ẹgbẹ mejeeji (ẹgbẹ saline- ati awọn ẹgbẹ ti o niiṣii naloxone gẹgẹbi a ti pinnu nipasẹ itọju ti o gba ni akoko idanwo ikẹhin ikẹhin, mejeeji ti gba naloxone lakoko ibarasun) fihan pe o ṣetọju ihuwasi iwapọ ni ọjọ 5 ti a fiwewe pẹlu 1 ọjọ ati fihan awọn alaini kukuru diẹ si ibẹrẹ akọkọ (Eeya. 5B; saline: p = 0.033; naloxone: p = 0.014) ati intromission (Table 2; saline: p = 0.034; naloxone: p = 0.026). Awọn ẹranko ti o gba boya naloxone tabi iyọ lori ọjọ idanimọ ọjọ-ikẹhin ti o ni awọn alaini to gun lati gbe (Eeya. 5B; saline: p = 0.018; naloxone: p = 0.029) ati intromission (Table 2; saline: p = 0.019; naloxone: p = 0.020) akawe pẹlu ọjọ karun ti iriri ibarasun. Nitorina, iṣakoso naloxone tabi iyo lori ọjọ idanimọ lẹsẹkẹsẹ ṣaaju ki ibarasun ko ni ipa ni ipa ti itọju naloxone lakoko akoko iriri iriri ibalopo ati idalẹjọ ti iṣeduro iṣoro iwa-ọna ti o gun akoko jẹ aami ti o han ninu awọn ẹranko ti ko gba eyikeyi abẹrẹ ni ọjọ idanimọ ọjọ-ṣiṣe ikẹhin (Eeya. 4).

Ṣe nọmba 5. 

Awọn opioids inu oyun ni o ṣe pataki ni ifarabalẹ igba pipẹ ti iṣeduro iriri ti iriri ti iwa ihuwasi. A, Apẹrẹ idanwo fun idanwo si ipa NLX itọju lori ọjọ idanwo. B, Ikọlẹ iṣeduro lori awọn ọjọ 1 ati 5 ti awọn ọjọ itẹlera marun ti ibaraẹnisọrọ ati ọjọ idanimọ ọjọ-ṣiṣe-ikẹhin (Idanwo) ti o tẹle itọ salun (grẹy) tabi injection naloxone (dudu). Ifihan data jẹ ± SEM. * ṣe afihan iyatọ nla laarin ọjọ 1 ati ọjọ 5 laarin itọju. # fihan iyatọ nla laarin Ọjọ idanwo ati ọjọ 5 laarin itọju. C, Apẹrẹ idaniloju fun idanwo lati ṣe idanwo awọn ipa ti itọju ilọsiwaju naloxone nikan laisi iriri ibalopo lori iwa ibaramu. D, Isinmi ti oke lori ọjọ idanimọ ikẹhin ipari, 7 ọjọ ti o tẹle 5 ọjọ ti boya iyo tabi isokuso naloxone ni laisi ibaraẹnisọrọ. Ifihan data jẹ ± SEM. E, Apẹrẹ idaniloju fun idanwo lati ṣe idanwo boya itọju naloxone fọwọkan ifihan ti kukuru akoko ti ṣeto iwa ihuwasi ni awọn ẹranko ti o ni iriri ibalopọ. F, Ikọlẹ ti ita lori 1 ọjọ ati ọjọ 5 ọjọ marun ọjọ itẹlera ti ibaraẹnisọrọ ati ipari ọjọ idanimọ, 1 ọjọ ọjọ 5 ni iwaju salun (grẹy) tabi naloxone (dudu) injection. Ifihan data jẹ ± SEM. * ṣe afihan iyatọ nla laarin ọjọ 1 ati ọjọ 5 laarin itọju. G, Apẹrẹ idaniloju fun idanwo lati ṣe idanwo boya itọju naloxone ti dena awọn ipa ti o ni ere ti iwa ihuwasi. H, Akoko ti a lo ni iyẹwu ti o pọpo (ni awọn aaya) lakoko pretest (funfun) ati igbejade ifiweranṣẹ (dudu) fun awọn ẹranko to ngba boya naloxone tabi saline ṣaaju ki o to tete wọle. Ifihan data jẹ itọkasi ± SEM; * fihan iyatọ nla ti a ṣewe pẹlu pretest.

Table 2. 

Awọn afihan ti a fihan ni awọn alailewu si imukuro ati ejaculation (aaya) lati awọn iṣakoso iṣakoso ti a ṣe lati mọ pe awọn ipa ti MOR ṣe idiwọ fun pipadanu ifilọyin igba pipẹ ti iwa ibalopọ waye laileto lati ailowanu isakoso naloxone ni ọjọ idanimọ ikẹhin ipari

Lati mọ boya o jẹ itọju naloxone nigba ti a ba darapọ pẹlu iriri ibalopo ati ti a ko tun tun ṣe si naloxone fun eyiti o fa idibajẹ ti 7 d lẹhin itọju lẹhin, awọn ẹranko ti ko ni ipalara ti a gba boya marun injections ojoojumọ ti awọn naloxone tabi awọn isin salin ṣaaju ki o to idanimọ idanimọ kẹhin 7 d nigbamii (Eeya. 5C). Ko si iyatọ pataki ti a ri fun eyikeyi iyipada ibaraẹnisọrọ laarin awọn iṣan saline ati awọn ẹja ti a ṣe idesejọ naloxone (Eeya. 5D; gbe iṣeduro; Imuro intromission: 139.7 ± 40.3 saline laini 121.83 ± 42.55 naloxone; Idinku ejaculation: 887.9 ± 70.0 iyo saline 1050.8 ± 327.31 naloxone). Awọn abajade wọnyi fihan pe nikan naloxone ko to lati yi ihuwasi ibalopo pada, bii aisi ailera ti naloxone nikan lori VTA dopamine neuron plasticity.

A ṣe idaniloju pe itọju naloxone ni akoko idaniloju iriri iriri ibalopo nfa idinaloju pipẹ-igba ti iriri ibaraẹnisọrọ ti o ni idaniloju ti iwa ihuwasi. Lati ṣe idanwo si i siwaju sii, awọn igbelaruge ti itọju naloxone ni akoko idanwo ni a dán lori ihuwasi ibalopọ ti o tẹle lẹhin igbadun ikẹhin ipari, eyiti a ṣe nikan ni 1 d lẹhin igbẹhin ti o kẹhin (apẹrẹ igbadun; Eeya. 5E). Nibẹ ni ipa nla ti o pọju ọjọ ibarasun lori oke (Eeya. 5F; F(2,20) = 19.780, p <0.001) ati awọn aiṣedede intromission (Table 2; F(2,20) = 19.041, p <0.001). Ko si ipa akọkọ pataki ti ọjọ lori lairi ejaculation (Table 2; F(2,20) = 3.042, p = 0.070). Gege bi a ti ṣe apejuwe loke, gbogbo awọn ọkunrin (pelu awọn itọju salin tabi awọn naloxone) fihan iṣeduro iwa ibalopọ nigba awọn akoko iriri iriri marun ti a fihan nipasẹ awọn alaini kukuru ti o kere ju lati gbe (Eeya. 5F; saline: p = 0.002; naloxone: p = 0.018) ati intromission (Table 2; saline: p = 0.006; naloxone: p = 0.009) ni ọjọ 5 ni akawe pẹlu 1 ọjọ. Bakan naa, a ṣe iṣedede iwa ihuwasi ni iwa ọjọ idanwo pẹlu ọjọ 1 ti a fihan nipasẹ awọn alaini kukuru pupọ lati gbe (Eeya. 5F; saline: p = 0.001; naloxone: p = 0.020) ati intromission (Table 2; saline: p = 0.004; naloxone: p = 0.009). Ti o ṣe pataki julọ, itọju naloxone nigba akoko ibaraẹnisọrọ ko ni ipa pupọ ninu iṣeduro ibalopọ iriri ti awọn ibaraẹnisọrọ ti iwa ibalopọ nigbati a idanwo 1 d lẹhin iriri ibaraẹnisọrọ, ominira lati ṣe itọju naloxone ni ọjọ idanimọ ikẹhin ipari yii.

Lakotan, a ṣe idanwo pe o ṣeeṣe pe awọn ipa attenuating naloxone lori ikosile ti igba pipẹ ti ihuwasi ibalopo ti o rọrun jẹ nitori ipa didena kan ti naloxone lori awọn ẹsan ti ihuwasi ti ihuwasi ibalopo. Sibẹsibẹ, naloxone ti a ṣakoso lẹsẹkẹsẹ ṣaaju ibarasun ko paarọ dida ti CPP fun ibarasun (Eeya. 5G), ni imọran pe itoju itọju naloxone ko yi iyipada ibalopo pada. Awọn ẹgbẹ mejeeji ti saline- ati awọn ẹgbẹ ti o niiṣii naloxone ti ṣe CPP pataki fun iwa ihuwasi gẹgẹbi a ṣe itọkasi nipasẹ pataki akoko ti o lo ninu iyẹpo ibalopọ-ibalopo (Eeya. 5H; saline: p = 0.038; naloxone: p = 0.002) lakoko igbeyewo lẹhin-ẹri ti o ṣe afiwe pẹlu pretest. Nitori naa, naloxone ko ni ipa ti o ni ipa lori abojuto iwa ihuwasi ti a ṣeto nipasẹ dida ẹda ti o niiṣe pẹlu ihuwasi ibalopo.

Idaniloju iwa ihuwasi jẹ igbẹkẹle lori iṣẹ EOP ni VTA

Lati jẹrisi pe EOP ṣe pataki ni VTA lati mu idaniloju iwa-ọna ti iṣoro pupọ, aṣa oniruwo ti a ṣalaye ni olusin 3A ti a tun ṣe pẹlu intra-VTA naloxone infusions kuku ju awọn injections sẹẹli. Awọn esi ti o jọmọ si iṣakoso eto ti a ṣalaye loke. Nibẹ ni ipa nla ti o pọju ọjọ ibaraẹnisọrọ lori gbogbo awọn ipilẹ ti iwa ibalopọ (Eeya. 6A, gbe iṣeduro: F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, ibajẹ intromission: F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, isinmi ejaculation: F(2,33) = 5.309, p = 0.010) ati itọju ailoxone intra-VTA lori awọn alaini lati gbe (F(1,33) = 7.345, p = 0.011) ati intromission (F(1,33) = 6.126, p = 0.019). Into-VTA naloxone ko ni idena ifarahan iṣaju ti iṣawari ti iṣawari ni iwa 5 d ti ibarasun, bi awọn ọkunrin ti o ni ailoxone ṣe afihan awọn isinmi ti o dinku lati gbe (Eeya. 6A; p = 0.001), intromission (Eeya. 6B; p <0.001), ati ejaculation (Eeya. 6C; p = 0.001) ni ọjọ 5 ni akawe pẹlu 1 ọjọ. Awọn ọkunrin ti o ni ọwọ Naloxone ko yatọ si awọn ọkunrin ti o ṣe itọju ni ọjọ karun ti ibarasun ni eyikeyi awọn alaini. Itọju naloxone Intra-VTA, bi iṣakoso eto-ẹrọ, ṣe pataki ilosoke oke (Eeya. 6A; p <0.001) ati awọn aiṣedede intromission (Eeya. 6B; p <0.001) ni ọjọ ibarasun akọkọ ti a fiwe pẹlu awọn ọkunrin ti a tọju pẹlu iyọ, eyiti a ko ṣe akiyesi lakoko awọn akoko ibarasun atẹle (lakoko eyiti naloxone- ati awọn ọkunrin ti a tọju pẹlu iyọ ko yatọ). Akiyesi airotẹlẹ kan ni pe ninu idanwo yii, awọn ọkunrin ti a tọju pẹlu iyọ ko ṣe afihan iṣiro pataki ti iṣiro ti oke tabi awọn aiṣedede intromission (bi a ti han ni gbogbo awọn adanwo ti a ṣalaye loke), ati pe aito akoko ejaculation ti kuru ni ọjọ karun ni akawe pẹlu ọjọ akọkọ (iyọ: p = 0.001).

Ṣe nọmba 6. 

Endogenous opioids ninu iṣeduro VTA mediate idaniloju idaraya ti iwa ihuwasi ati iṣakoso itọju gigun. Ilana awọn ibaraẹnisọrọ fun awọn ọkunrin ti a tọju pẹlu iyọ (Sal, awọn ọpa funfun, n = 8) tabi NLX (awọn okun dudu, n = 6) pẹlu isakoso intra-VTA. Ifihan ti o han ni ailewu lati gbe (A), intromission (B), ati ejaculation (C) ni awọn ọjọ 1 ati 5 ti awọn ọjọ itẹlera marun ti ibarasun. Ni afikun, a fihan awọn data fun ọjọ idanimọ ikẹhin ipari, 7 ti ọjọ 5 lẹhin ọjọ ti ko ni iyọda saline tabi naloxone. Ifihan data jẹ itọkasi ± SEM; + ṣe afihan iyatọ nla laarin awọn ọjọ 1 ati 5 laarin itọju; * ṣe afihan iyatọ nla laarin ọjọ idanwo ati ọjọ 5 laarin itọju; # fihan iyatọ nla laarin awọn naloxone ati awọn ẹgbẹ Sal laarin ọjọ. Awọn abawọn ti a ṣe ayẹwo ti awọn abala VTA ti iṣọn-ẹjẹ (H, -4.60; I, -5.00; J, -5.25 from bregma) ti o nfihan awọn abẹrẹ ti intra-VTA fun gbogbo ẹranko ni 5 igbeyewo (iyo, funfun; naloxone, dudu; Missed, gray), lilo awọn awoṣe awoṣe lati Swanson Brain Maps (Swanson, 2004). Cannulas jẹ iṣẹ alailẹgbẹ, ṣugbọn awọn abẹrẹ awọn abẹrẹ ti o ni ipoduduro fun aifọwọyi fun igbejade. fr, Fasciculus retroflexus; ML, Media lemniscus; SN, substantia nigra.

Iṣeduro naxolone Intra-VTA ti dena itọju atunṣe iwa ibaṣe ti a ṣe abojuto ninu awọn ọkunrin ti o ni iriri ibalopọ, bii awọn ipa ti naloxone ti aiṣedede. Ni pato, lori awọn igbeyewo igbeyin ọjọ awọn ọkunrin ti o ni ailoxone ti ṣe abojuto ni awọn alaini igba diẹ lati gbe (Eeya. 6A; p = 0.011), intromission (Eeya. 6B; p = 0.010), ati ejaculation (Eeya. 6C; p = 0.015) ti a bawe pẹlu akoko ikunrin karun wọn a si fiwewe pẹlu awọn ọkunrin ti o ṣe itọju ni ọjọ igbeyewo igbeyin (Eeya. 6A, p = 0.006; B, p = 0.008). Ni idakeji, ẹranko ti a ṣe itọju ko ni iyatọ ninu awọn laini lati gbe ati idasilẹ laarin ọjọ idanimọ igbeyin ati ọjọ 5 ti ibarasun. Awọn ipa wọnyi jẹ pato si ifijiṣẹ ti naloxone si VTA, bi awọn ọkunrin pẹlu awọn aaye cannulation wa nitosi ṣugbọn kii ṣe ipinnu VTA (Eeya. 6D; n = 3) ṣe afihan iṣakoso iwa-ọna ti iṣagbe pẹlu awọn iṣakoso ti iṣakoso ti iṣan (ML, IL = 53 ± 6.245, EL = 389 ± 299.5 ati pataki ti o yatọ si ti a fiwewe pẹlu awọn VTA naloxone eranko ni ọjọ idanimọ ikẹhin ipari (ML, IL: p = 0.029; EL: p = 0.0395).

A nilo igbese EOP fun ijẹrisi ti ko ni iṣiro ti o ni iṣiro ti ara ẹni

Ni ibamu si awọn awari ti o wa bayi, a ṣe idaniloju pe ifilọlẹ EOP ni VTA nigba iriri ibaraẹnisọrọ ati opin iyipada VTA dopamine iwọn idinku kekere ni o ṣe pataki fun idaniloju iyọọda imunni si awọn iṣeduro iṣeduro ti o ni ibatan ati nitori naa, itọju atunṣe iwa ihuwasi. Lati ṣe idanwo yii, awọn ipa ti dena awọn olugba ti opioid lakoko iriri ibaraẹnisọrọ lori iṣẹ ti nọnu ti o ṣe nipasẹ ifarahan ti o tẹle si awọn akọsilẹ ti o jọjọ ti o ni ibamu ti ẹbun abinibi (awọn akọle ti o ni ibatan ibalopo). Awọn eranko ti ko ni ibalopọ ni wọn tun farahan awọn ifarahan ayika, ṣugbọn awọn wọnyi ko ni nkan ṣe pẹlu iriri iriri ibaraẹnisọrọ tẹlẹ, nitorina ni awọn akọsilẹ ti ko ni ojuṣe. Níkẹyìn, ipilẹṣẹ ti o wa ni ipilẹṣẹ ni a ṣeto ni awọn iṣakoso ibalopọ ati awọn iṣakoso alaipa ti o wa ni awọn ile-ile ati ko farahan si awọn oju-iwo (-No Cue). Fifẹri ati sisọ awọn awari iṣaaju (Balfour et al., 2004), ifitonileti si awọn igbọran ti o jọmọ ti o ni ibatan pẹlu iṣagbepọ iṣaju iṣaju pọ sii siwaju sii KỌ ikosile ni awọn ọkunrin ibalopọ awọn ọkunrin ti o wa ni NAC (Eeya. 7) ati mPFC (Eeya. 8A-C), ṣugbọn ko fa ifasiṣe ti neuronal ni BLA (Eeya. 8D) tabi CPu (data ko han). Nibẹ ni awọn ipa akọkọ ti ifihan ifihan ni NAc mojuto (F(1,12) = 12.1941, p = 0.004), ACA (F(1,12) = 5.541, p = 0.038), ati PL (F(1,12) = 5.241, p = 0.041), ati itoju itọju naloxone ni papa NAc (F(1,12) = 6.511, p = 0.025), ACA (F(1,12) = 15.242, p = 0.002), ati PL (F(1,12) = 7.336, p = 0.019). Ibasepo ibaraẹnisọrọ to wa ni Nọmba NAC (F(1,12) = 10.107, p = 0.008), ACA (F(1,12) = 16.060, p = 0.002), PL (F(1,12) = 8.235, p = 0.014), ati IL ((F(1,12) = 6.965, p = 0.022). Ni akọkọ, iwoyi ti o ni nkan ti o ni ibatan pọ si pọ sii PAN ni awọn eranko ti o ni iriri ibajẹ ti ara (Exp Sal ​​+ Cue) ni afiwe pẹlu awọn idari ti a ko fi han si awọn oju-iwo ati ti a gba lati ẹyẹ ile (Exp Sal-No Cue) ni NAC (Eeya. 7A; p <0.001), ati awọn ipinlẹ mPFC ACA (Eeya. 8A; p = 0.001), PL (Eeya. 8B; p = 0.003), ati IL (Eeya. 8C; p = 0.029). Ni idakeji, ninu awọn ẹranko alaiṣan ti a ṣe abojuto ti iṣan, iṣeduro si awọn akọsilẹ ti o tọ, ti a ko ni nkan pẹlu ẹbun ibalopo, ko jẹ ki o le ni eyikeyi ninu awọn ọpọlọ (Naive Sal + Cue ni akawe pẹlu naive Sal-No Cue; Ọpọtọ. 7, 8), ṣe afihan pe ifunni PERK jẹ pato si ifihan awọn ifunmọ iriri iriri ibalopo. Pẹlupẹlu, iriri iriri ibalopo ko paarọ iṣagbeye kọ ọrọ ni eyikeyi ninu awọn ẹkun ọpọlọ, nitoripe ko si iyato laarin awọn ẹgbẹ ti wọn ya lati awọn ile-ile, boya ipalara tabi ibalopọ ibalopọ, ati ki o tọju pẹlu saline tabi naloxone.

Ṣe nọmba 7. 

A nilo iṣẹ ti o yẹ fun apo-iṣẹ opioid fun imudara ti ijẹlẹ ni NAC ti o ni idaduro nipasẹ awọn ifunmọ ti o ni ibamu pẹlu awọn ibaraẹnisọrọ. Awọn nọmba ti awọn ẹyin PERK-IR fun mm2 ninu apo accumbens mojuto (A) ati ikarahun (B) ni awọ ti funfun (ti funfun) ati ti imọran (Awọn dudu) awọn ẹranko ti a ṣe idẹri pẹlu NLX tabi saline (Sal) lakoko awọn akoko akoko (Awọn ọkunrin ọkunrin) tabi akoko idari (Awọn ọkunrin ọkunrin). Awọn ẹgbẹ ni o ni afihan si awọn akọsilẹ ti o jẹ oju-ọrọ (Cue), eyiti o jẹ awọn akọle ti o ni ibatan pọ ni Awọn ọkunrin Exp ati awọn akọsilẹ neutral ni awọn ẹranko Naibia, tabi ti a gba lati awọn ile-ile (Ko si Cue; Data ti gbekalẹ bi itumọ ± SEM; * ṣe afihan iyatọ nla ti a fiwewe pẹlu awọn iṣakoso ti a koju ti o ni ẹyọ-ara-ti-ni-ẹmi (Naive Sal-No Cue and Exp Sal-No Cue); # afihan iyatọ nla ti a ṣe apejuwe pẹlu ẹgbẹ ti iṣafihan Cue-fara Exp (Exp Sal ​​+ Cue). Awọn aworan Asoju fun awọn ẹyin IR-IR fun mm2 ni ipele NAc ti awọn ọkunrin ti o ni ibalopọ pẹlu Sal (C, D) tabi NLX (E, F) ti o yẹ lati ya lati ile ẹyẹ (Ko si Cue, C, E), tabi ti o han si awọn ifọrọhan ti awọn ibaraẹnisọrọ ti ibaraẹnisọrọ (Cue; D, F). N = 4 ẹgbẹ kọọkan ayafi Naijiria NLX (Ko si ẹyẹ), n = 3. ac, Igbesoke ti ita. Iwọn abawọn, 100 μm.

Ṣe nọmba 8. 

Awọn ipa ti naloxone lori iṣiro-ti-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ọmọ KỌKỌye ikosile ni awọn ẹkun-ilu VTA miiran. Awọn nọmba ti awọn ẹyin PERK-IR fun mm2 ni awọn awọ ti o jẹ funfun (ti funfun) ati ti imọran (Awọn dudu) awọn ẹranko ti a ṣe idaduro pẹlu NLX tabi saline (Sal) lakoko akoko akoko ati pe wọn farahan si awọn ifọrọranṣẹ (Cue) tabi ile ẹyẹ (ko si awọn akọsilẹ) ni ACA (A), PL (B), IL (C), ati BLA (D). Awọn data jẹ aṣoju itọkasi ± SEM; * ṣe afihan iyatọ nla ti a fiwewe pẹlu awọn iṣakoso ti a koju ti o ni ẹyọ-ara-ti-ni-ẹmi (Naive Sal-No Cue and Exp Sal-No Cue); # afihan iyatọ nla ti a fiwejuwe awọn idari abojuto ti abo ti Salula ti a ṣe ayẹwo (Naive Sal + Cue).

Ni atilẹyin ti wa kokoro, itọju naloxone nigba iriri ibalopo ti a ti ni idojukọ ti o pọju lati ṣe ifunni nipasẹ awọn ifunmọ ti o ni ibamu pẹlu ibalopo. ṢEye ikosile ninu awọn ọkunrin ti o ni iriri ti o niiṣe ti o niiṣii ti oloxone (Exp NLX + Cue) ko yatọ si akọsilẹ ti o wa ni ipilẹṣẹ ni gbogbo awọn ti o jẹ alabirin tabi awọn iṣakoso iṣakoso ti o gba lati awọn ile-ile (Naive Sal-No Cue or Nairo NLX- Ko si Ẹyẹ). Pẹlupẹlu, KỌ ikosile ninu awọn ọkunrin ti o ni iriri ti o ni ẹmi ti o niiṣe ti o niiṣii naloxone (Exp NLX + Cue) jẹ diẹ ti o kere julo pẹlu awọn ẹranko ti o ni iriri ti iṣafihan ti o ni ẹda (Exp Sal ​​+ Cue) ni NAc mojuto (Eeya. 7A; p = 0.002) ati awọn subregions mPFC (Eeya. 8A, ACA: p <0.001; B, PL: p = 0.002; C, IL: p = 0.015).

Ni irọlẹ NAc, imọ-ọna ANOVA meji-ọna ko jẹ ki awọn ipa-ipa iṣiro ti awọn ifarahan ati awọn itọju naloxone jẹ. Sibẹsibẹ, iṣeduro wiwa kan fihan pe ikede ti o jẹ ki o mu ki o wa ni ẹgbẹ ti o ni abojuto ti iṣan ti iṣan (Exp SAL + Cue) ti a ṣe afiwe pẹlu ẹgbẹ alakoso Saline ti ko ni ẹda ti o han (Eeya. 7B; Naiye SAL-No Cue: p = 0.0163).

fanfa

Iwadi ti o wa lọwọlọwọ ṣe afihan pe EOP ṣiṣẹ ni VTA nigba iwa ihuwasi, iwa ibaṣe ti o ni agbara, o mu ki idinku ti o ni agbara ṣugbọn iyokuro ni iwọn ti o pọju ti awọn cellular VTA dopamine. Idinku ni iwọn abẹrẹ ko ṣe akiyesi ni awọn neurons non-dopamine VTA, tabi ni awọn ẹmu dopamine ni substantia nigra nitosi, ni imọran pe iyipada yii ṣe pataki si awọn sẹẹli idapo VTA. Imọ eleto VTA yii ti farahan si iru eyiti o ṣe nipasẹ ifarahan iṣan ti iṣan (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011) ati ki o fa iru ifarada bẹẹ si iyọdaba ti opiate (morphine). A ṣe afihan pe oṣuwọn ti VTA dopamine jẹ pataki fun igba pipẹ (itọju) ṣugbọn kii ṣe kukuru (idagbasoke), imuduro iwa ihuwasi ati iṣẹ-ṣiṣe ti nkan-iṣedede ti ẹda-owo (pERK) ni awọn agbegbe iṣakoso VTA: NAc ati mPFC. Awọn awari wọnyi jẹ itọkasi ti ipa kan fun Vidia plasticity ninu ọrọ ikẹhin gigun ti igbesi-aye imudaniloju ti awọn ami ifarahan ti aṣeyọri tabi iranti iranti.

O ti ni akọsilẹ daradara pe awọn iriri ibalopo nfa ni idaniloju iwa ihuwasi atẹle, pẹlu ilọsiwaju ni ibẹrẹ si iṣeto ti ibarasun ati iṣẹ ilọsiwaju (Balfour et al., 2004; Pitchers et al., 2010a,b, 2012). Itọju yii tabi imudaniṣe iwa ihuwasi wa ni o wa fun o kere 28 d lẹhin ibarasun (Pitchers et al., 2012). Ni afikun, a ti fi han pe iwa ibalopọ ati awọn asọtẹlẹ ifarahan ti ifunni ibalopọ ṣe ifunni ni MOR ni VTA ati ki o mu iṣiṣẹ ti nirun ni gbogbo ọna mesolimbic, pẹlu VTA (dopamine ati awọn ẹmu nondopamine), NAc, PFC, ati BLA (Balfour et al., 2004, 2006). O ti wa ni iṣeduro ti iṣeto VTA idaabobo awọn ọmọ wẹwẹ mu ipa kan lominu ninu awọn ẹkọ ati awọn ipin ti awọn imoriya iyọ ti ere-ni nkan awọn stimuli (Berridge ati Robinson, 1998; Berridge et al., 2009; Flagel et al., 2011) ati pe o jẹ pataki fun asọtẹlẹ asọ (Schultz, 2010). Awọn awari ti o wa lọwọlọwọ npọ si ìmọ ti wa lọwọlọwọ nipa ṣe afihan pe ailera Vuro ne ti o ni idaniloju jẹ pataki fun awọn iṣẹ wọnyi, ati pe o dale lori iṣesi MOR nipasẹ EOP ni VTA. O jẹ aimọlọwọ lọwọlọwọ eyi ti EOP jẹ MOR ligand ti o ṣe ni VTA lakoko iwa ihuwasi ọkunrin. Biotilẹjẹpe eyini ati şefke ti β mejeeji ti wa ninu idiwọ igbiyanju fun awọn olutọju onjẹ (Hayward et al., 2002), eyi maa wa lati mulẹ fun iwa ibalopọ ọkunrin. A ti fi han tẹlẹ pe awọn ekun-β-endorphin kii ko ṣiṣẹ ni akoko ibarasun, tabi pe awọn ilọsiwaju ni MRNA POMC; bayi, ni imọran pe asorphin β ko le jẹ EOP pataki ti o ṣe ni VTA nigba ibarasun (Davis et al., 2007). Oṣuwọn VTA dopamine yii jẹ pataki fun iṣẹ-ṣiṣe ti neural ni mPFC, NAc, ati VTA lẹhin ifihan si ẹbun ibalopo-ṣe asọtẹlẹ awọn ifunni ayika. Pẹlupẹlu, Vista dopamine plasticity jẹ pataki fun ifarahan igba pipẹ ti iṣeduro ti o pọ ati išẹ ti iwa ihuwasi. Ni idakeji, aiyẹwu VTA ti o ṣẹlẹ nipasẹ iriri iriri ko nilo fun idahun hedonic gẹgẹbi owo ibalopọ (ti a pinnu nipasẹ CPP) ati itọju kukuru kukuru ti ilọsiwaju iwa-ibalopo ati iṣẹ (lakoko iriri iriri ibalopo tabi 1 nigbamii) wà ni idaniloju pelu MOR ni idaduro lakoko awọn ibaraẹnisọrọ (Mehrara ati Baum, 1990). Dipo, awọn data daba pe VTA dopamine neuroplasticity ṣe igbasilẹ ọrọ ti o gun (7 d lẹhin iriri iriri ibalopo; Pitchers et al., 2012) ikosile ti "fẹ" ti ere ti ibalopo ati awọn esi ti o ni iwuri si awọn ifunmọ ti o ni imọran (Miller ati Baum, 1987; Berridge ati Robinson, 1998).

Awọn eranko ti o ni iriri ibalopọ ṣe afihan ifarada agbelebu si ẹmi morphine, iru awọn ipa ti kẹkẹ ti nṣiṣẹ ni awọn eku, iwa ibajẹ ti o ni agbara miiran, ipa ti a dina pẹlu itọju naloxone (Lett et al., 2001, 2002) ati pinnu lati wa ni igbẹkẹle lori ṣiṣan cell cell VTA (awari ti isiyi). Gẹgẹ bi awọn ere ti aṣa, ifihan ti o tun ṣe si morphine opiates tabi awọn heroin esi ni idinku ilọkuro ti VTA dopamine iwọn iwọn (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Pẹlupẹlu, ifihan iyọọda pẹlu titẹ akoko kukuru kukuru nfa ifarada ti ẹda, bi a ti ṣe pataki nipasẹ awọn opo ti oògùn ti a nilo lati ṣeto awọn ẹgbẹ ere (Shippenberg et al., 1987; Russo et al., 2007), ati ki o fa awọn ẹranko ti ara ẹni ni idaniloju lati mu ipalara oògùn pọ (Ahmed et al., 2000; Walker et al., 2003). Nibi, EOP ati awọn opiates sise lori awọn ohun elo ti o wa ninu awọn ẹya ara ẹrọ ti o ni imọran lati ṣe idaniloju ifarada lakoko iṣọkuro tete, eyi ti o le ṣe afihan ọna atunṣe ti ile-iṣẹ lati ṣe atunṣe ifarapa nipasẹ ifihan iṣọrọ (Koob ati Le Moal, 2005). Ni idakeji, lakoko ti o ti jẹ abstinence abẹ igba pipẹ, ifarada jẹ iyipada si ifarahan si awọn ohun-ini ẹbun si oògùn (Harris ati Aston-Jones, 2003; Aston-Jones ati Harris, 2004; Harris ati Gewirtz, 2004). O yanilenu pe, iriri iriri ibalopo ti o tẹle nipa akoko abstinence ibalopo ti 7-28 d ti a ri lati mu ki awọn agbelebu-jinde fun awọn ẹsan psychostimulant (Pitchers et al., 2010a), eyi ti o dale lori ikosile deltaFosB ti ibaraẹnisọrọ ati idaṣẹ 1 olugba igbasilẹ dopamine ni NAc (Pitchers et al., 2013). Nibi, iriri ẹsan ibalopo nfa idaniloju ifarada ọna-ọfẹ ati igbadun imọran igbagbogbo, bi o tilẹ jẹ pe akoko isinmi ti o ga julọ ti o wa lori morphine ẹbun ifarada ṣi wa lati wa ni idanwo. A ṣe idaniloju pe awọn idakeji idakeji lori ẹja oògùn le ni igbadọ nipasẹ awọn oriṣiriṣi ti awọn awọ eleyii ti ko ni ti awọn oriṣiriṣi awọn ọna ti awọn ọna mesolimbi: VTA EOP iṣẹ ati ṣiṣan ti dopamine ṣe iṣeduro ijaduro adehun (iwadi lọwọlọwọ), lakoko ti o jẹ pe awọn alakoso NAta deltaFosB ṣakoso awọn imudarasi psychostimulant (Pitchers et al., 2013). Awọn mejeeji ti awọn iṣẹlẹ yii le ṣe alabapin si awọn iyatọ ti awọn oògùn (Ahmed ati Koob, 1998, 1999; Ahmed et al., 2000, 2002, 2003; Walker et al., 2003).

Awọn ilana molikali nipasẹ eyi ti EOP ṣe ipa awọn ẹmu VAM dopamine nigba iwa iṣan ti aṣa jẹ aimọ. Ọna IRS2-Akt-mTORC2 jẹ alakoso pataki ti iwọn kekere ti o dinku ni VTA ti a ṣe nipasẹ morphine tun (Jaworski et al., 2005; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Awọn atunṣe idaamu ti morphine tun ṣe ni ilọsiwaju ti o wa ninu iwọn awọn ẹmu ida-dopamine ni VTA le ni idinamọ nipasẹ awọn infusions intra-VTA ti aṣoju neurotrophic ti ariwo ti iṣọn (BDNF; Sklair-Tavron ati Nestler, 1995). BDNF n mu ipa ọna yii ṣiṣẹ nipasẹ ifitonileti TrkB (Russo et al., 2007), ikuna olurannileti pẹlu affinity giga fun BDNF ati apakan ti ọna IRS2-Akt (Seroogy ati Gall, 1993; Numan ati Seroogy, 1999), o si kosile lori awọn ẹmu dopamine ati awọn GABA ni VTA. Yiyọ ti awọn oriṣiriṣi awọn ọna ti ọna IRS2-Akt pẹlu lilo imọ-ẹrọ ti iṣawari ti kemikali ti o gbogun ti nmu awọn ipa ti ifihan iṣan ti iṣan. Pẹlupẹlu, awọn ipalara ti ifihan iyọọda le ṣee gba nipase sipo ọna itaniji yii (Russo et al., 2007) ati iworo ti ẹya paati ti mTORC2 ṣe idilọwọ idinku VTA dopamine idinku imubẹrẹ (Mazei-Robison et al., 2011). Nitorina, iṣẹ ti tẹlẹ ṣe iwadi awọn ipa ti awọn opiates onibaje lori iwọn VAM dopamine ni ijẹri ti abẹ idapọ ti morphine ti ọna IRS2-Akt-mTOR jẹ mejeeji to ati pataki fun ipa yii (Mazei-Robison ati Nestler, 2012). Bayi, o jẹ idanwo lati ṣe akiyesi pe awọn ipa ti iriri iriri ibalopo lori VA dopamine neuroplasticity jẹ irufẹ pẹlu BDNF ati ọna IRS2-Akt-mTORC2.

Ni ipari, iwadi ti o wa lọwọlọwọ ṣe afihan pe ailopin imuduro VTA ni iriri nipasẹ iriri pẹlu ihuwasi didara, paapaa nipasẹ iwa ibalopọ ọkunrin. Ni pato, EOP ṣe ni VTA lati din iwọn iwọn dopamine, eyi ti o jẹ pe a ni idapo pẹlu pọju iyọda ti ko ni iyọda ati ti o kere jujade idajade ni ipilẹ ọna hypodopaminergic, ati pe awọn ọna ṣiṣe mi ni o wa ni idahun si awọn akọsilẹ ti o ṣe asọtẹlẹ fun ẹbun ibalopo. Pẹlupẹlu, idibajẹ VTA kii ṣe pataki fun imudarasi imudaniloju ati iranti iranti, ṣugbọn kii ṣe fun ipa ti hedonic iwa ihuwasi. Níkẹyìn, àìlápillity VTA ti o ṣẹlẹ nipasẹ iwa iṣaju ti aṣa lẹhin ti igba diẹ ti ẹsan abstinence ni ipa atunṣe sisanra ati o le jẹ ki o ni ipa lori iwa palara si idagbasoke ti afẹsodi oògùn.

Awọn akọsilẹ

  • Ti gba January 12, 2014.
  • Atunwo gba May 17, 2014.
  • Ma 20, 2014 ti gba wọle.

  • Iwadi yii ni atilẹyin nipasẹ awọn ifowopamọ lati Iwadi Iwadi Ilera ti Kanada si LMC ati imọran imọ-imọran ati imọ-ẹrọ imọ-ẹrọ si KKP

  • Awọn onkọwe sọ pe ko si ohun-ini iṣowo.

  • O yẹ ki a ṣe atunṣe si Dr. Lique M. Coolen, University of Mississippi Medical Center, Department of Physiology and Biophysics, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216-4505. [imeeli ni idaabobo]

jo

  1. Fipamọ
    1. Agmo A

    (1997) iwa ibalopọ ọmọkunrin. Atilẹyin Ilana Brain Res Brain Res 1: 203-209.

  2. Fipamọ
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1998) Iyika lati dede si lilo gbigbeku oògùn: yi pada ni ipo ti o gbooro. Science 282: 298-300.

  3. Fipamọ
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1999) Igbelaruge gigun-gun ni aaye ti a ṣeto fun kokari ara-ẹni ti o ni kokeni lẹhin igbesẹ ni awọn eku. Psychopharmacology 146: 303-312.

  4. Fipamọ
    1. Ahmed SH,
    2. Wolika JR,
    3. Koob GF

    (2000) Imudarasi ilọsiwaju ninu iwuri lati mu heroin ni awọn eku pẹlu itan itanjẹ imularada. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

  5. Fipamọ
    1. Ahmed SH,
    2. Kenny PJ,
    3. Koob GF,
    4. Markou A

    (2002) Awọn ẹri Neurobiological fun hedonic allostasis ti o ni nkan ṣe pẹlu escalating kokeni lilo. Nat Neurosci 5: 625-626.

  6. Fipamọ
    1. Ahmed SH,
    2. Lin D,
    3. Koob GF,
    4. Parsons LH

    (2003) Idinku ti isakoso ara-kokeni ko ni igbẹkẹle lori ayika ti iṣọn ti cocaine ti o ni iyipada ti o mu awọn ipele dopamine dopin. J Neurochem 86: 102-113.

  7. Fipamọ
    1. Aston-Jones G,
    2. Harris GC

    (2004) Awọn sobsitini ọpọlọ fun ilọsiwaju iṣeduro oògùn lakoko gbigbeyọ kuro. Neuropharmacology 47: 167-179.

  8. Fipamọ
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Awọn ibaraẹnisọrọ ayika ti o ni ibatan ibaraẹnisọrọ mu ṣiṣẹ ni eto mesolimbi ninu awọn eku ọkunrin. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  9. Fipamọ
    1. Balfour ME,
    2. Brown JL,
    3. Yu L,
    4. Coolen LM

    (2006) Awọn ipese ti o pọju ti awọn alabirin lati iwo iwaju iwaju onibajẹ si ilọsiwaju ti ara ti o tẹle iwa ibalopọ ninu akọ eku. Neuroscience 137: 1259-1276.

  10. Fipamọ
    1. Beitner-Johnson D,
    2. Guitart X,
    3. Nestler EJ

    (1992) Awọn ọlọjẹ Neurofilament ati ọna mesolimbic dopamine: ilana ti o wọpọ nipasẹ onibaje onibaje ati kokeni kokan ni agbegbe agbegbe ikun ni ekuro. J Neurosci 12: 2165-2176.

  11. Fipamọ
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Kini ipa ti dopamine ni ẹsan: ipa hedonic, imọ-ẹri, tabi itọju igbiyanju? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  12. Fipamọ
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE,
    3. Aldridge JW

    (2009) Ṣiṣeto awọn irinše ti ere: "fẹran", "fẹ", ati ẹkọ. Curr Opin Pharmacol 9: 65-73.

  13. Fipamọ
    1. Blum K,
    2. Werner T,
    3. Carnes S,
    4. Carnes P,
    5. Bowirrat A,
    6. Giordano J,
    7. Oscar-Berman M,
    8. Gold M

    (2012) Ibalopo, oloro, ati apata 'n': Yiyan awọn iṣẹ imudarasi mesolimbi gẹgẹbi iṣẹ ti pupọ polymorphisms. J Awọn Oògùn Awọn Oògùn 44: 38-55.

  14. Fipamọ
    1. Chu NN,
    2. Zuo YF,
    3. Meng L,
    4. Lee DY,
    5. Han JS,
    6. Cui CL

    (2007) Imudani itanna igbesi aye ṣe iyipada si iwọn idinku iwọn foonu ati ipele BDNF ti o pọ ni agbegbe ikun ti inu ikunju ni awọn eku ti a mu ni morphine. Agbejade ọlọjẹ 1182: 90-98.

  15. Fipamọ
    1. Davis BA,
    2. Fitzgerald mi,
    3. Brown JL,
    4. Amstalden KA,
    5. Coolen LM

    (2007) Fifiranṣẹ awọn ọmọ inu POMC nigba igbadun gbogbogbo ṣugbọn kii ṣe iwa ihuwasi ninu awọn eku akọ. Neurosia Behav 121: 1012-1022.

  16. Fipamọ
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Yiyi ayipada ti o wa ninu idiyele ti nmu efflux effamine kọja nigba Ikọlẹ Coolidge ninu awọn eku akọ. J Neurosci 17: 4849-4855.

  17. Fipamọ
    1. Flagel SB,
    2. Kilaki JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Mayo L,
    5. C A A,
    6. Willuhn I,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (2011) Aṣayan ipinnu fun dopamine ni imọ-idaniloju-ere. Nature 469: 53-57.

  18. Fipamọ
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Ayẹpọ awọn igbadun: ayẹwo awọn ipa ti awọn oogun lori iwa ibalopọ ninu awọn eniyan ati awọn awoṣe eranko. Isunmi Hiho 58: 149-162.

  19. Fipamọ
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Ọgbọn RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Iṣẹ iṣe methamphetamine lori awọn idajọ ti awọn neuronu ti n ṣe iṣakoso iwa ihuwasi ninu awọn eku akọ. Neuroscience 166: 771-784.

  20. Fipamọ
    1. Harris AC,
    2. Gewirtz JC

    (2004) Ibẹru ti o pọju nigba gbigbe kuro lati inu morphine nla: awoṣe ti iyọọda ti opiate ati ṣàníyàn. Psychopharmacology 171: 140-147.

  21. Fipamọ
    1. Harris GC,
    2. Aston-Jones G

    (2003) Yipada igbega ati ẹkọ lẹhin igbesẹ ti opiate: ẹri fun dysregulation ti pẹ ti iṣeduro ere. Neuropsychopharmacology 28: 865-871.

  22. Fipamọ
    1. Hayward MD,
    2. Pintar JE,
    3. MJ kekere

    (2002) Aitọ aiyan aṣayan ni awọn eku oyin beta-endorphin ati enkephalin. J Neurosci 22: 8251-8258.

  23. Fipamọ
    1. Hoebel BG,
    2. Avena NM,
    3. Bocarsly ME,
    4. Rada P

    (2009) Asọda ti ara abaye: awoṣe ati awoṣe ti agbegbe ti o da lori afẹsodi ti aarun ni awọn eku. J Addict Med 3: 33-41.

  24. Fipamọ
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Awọn ọna ti o jẹ ti aifọwọyi: ipa ti ẹkọ ati iṣaro ti o ni ere. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  25. Fipamọ
    1. Ikemoto S,
    2. Kohl RR,
    3. McBride WJ

    (1997) GABA (A) olugba ti ngba ni ihamọ ikun ti iwaju iwaju mu awọn ipele extracellular ti dopamine ni ibẹrẹ ti awọn eku. J Neurochem 69: 137-143.

  26. Fipamọ
    1. Jaworski J,
    2. Spangler S,
    3. Woburg DP,
    4. Hoogenraad CC,
    5. Sheng M

    (2005) Iṣakoso ti iṣelọpọ dendritic nipasẹ afojusun phosphoinositide-3'-kinase-Akmal-mammalian ti ọna ọna rapamycin. J Neurosci 25: 11300-11312.

  27. Fipamọ
    1. Johnson SW,
    2. Ariwa RA

    (1992) Awọn opioids nfa awọn ẹmu imuolamu nipasẹ hyperpolarization ti awọn inu inu agbegbe. J Neurosci 12: 483-488.

  28. Fipamọ
    1. Klitenick MA,
    2. DeWitte P,
    3. Kalivas PW

    (1992) Ilana ti itọju somatodendritic dopamine ni agbegbe agbegbe ikunra nipasẹ opioids ati GABA: iwadi inu igbesi aye microdialysis. J Neurosci 12: 2623-2632.

  29. Fipamọ
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (2005) Ṣiṣan kiri ti neurocircuitry ere ati "ẹgbẹ dudu" ti afẹsodi oògùn. Nat Neurosci 8: 1442-1444.

  30. Fipamọ
    1. Lennette DA

    (1978) Alabọde igbelaruge ti o dara sii fun aiṣedede-awọ-ara-ẹni. Am J Clin Pat 69: 647-648.

  31. Fipamọ
    1. Jẹ ki BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT

    (2001) Naloxone ṣe atẹkọ ipo ayọkẹlẹ ti o ni idiwọn ti kẹkẹ ti nṣiṣẹ ni awọn eku. Ẹrọ Physiol 72: 355-358.

  32. Fipamọ
    1. Jẹ ki BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT,
    4. Flynn G

    (2002) Irọrun ti o ti kọja pẹlu irin-nṣiṣẹ kẹkẹ n pese ifarada-agbelebu si ipa ti morphine. Pharmacol Biochem Behav 72: 101-105.

  33. Fipamọ
    1. Matthews RT,
    2. German DC

    (1984) Awọn ẹri itanna imọran fun itarasi ti agbegbe ti agbegbe ekuro agbegbe ti o wa ni erupẹ nipasẹ morphine. Neuroscience 11: 617-625.

  34. Fipamọ
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Koo JW,
    3. Friedman AK,
    4. Lansink CS,
    5. Robison AJ,
    6. Vinish M,
    7. Krishnan V,
    8. Kim S,
    9. Siuta MA,
    10. Galli A,
    11. Niswender KD,
    12. Appasani R,
    13. Horvath MC,
    14. Neve RL,
    15. Worley PF,
    16. Snyder SH,
    17. Hurd YL,
    18. Cheer JF,
    19. Han MH,
    20. Russo SJ,
    21. et al.

    (2011) Ipa fun ifihan agbara mTOR ati iṣẹ-ṣiṣe ti nmu ni awọn idaamu ti a nwaye ni morphine ni awọn agbegbe ti o wa ni ihamọ ti o wa ni igbẹ. Neuron 72: 977-990.

  35. Fipamọ
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Nestler EJ

    (2012) Awọn molikoni ti a ti nṣiṣan ti a ti nṣiṣan ati sẹẹli ti cellular ti agbegbe ti o wa ni ikunkun ati awọn ẹmu ti a npe ni coeruleus catecholamine. Orisun orisun omi Harb Perspect Med 2: a012070.

  36. Fipamọ
    1. Mehrara BJ,
    2. Baum MJ

    (1990) Naloxone dena ọrọ naa ṣugbọn kii ṣe idaniloju nipasẹ awọn eku ọkunrin ti idahun ayanfẹ ti ibi ti o ni ipolowo fun obirin ti o ni ẹtan. Psychopharmacology 101: 118-125.

  37. Fipamọ
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Ibaṣepọ ni abojuto abo: awọn iṣelọpọ cellular ati awọn ijabọ iṣẹ. Agbejade ọlọjẹ 1126: 56-65.

  38. Fipamọ
    1. Miller RL,
    2. Baum MJ

    (1987) Naloxone dena ibarasun ati ipo ayọkẹlẹ ti o ni iṣiro fun obirin ti o ni isan ninu awọn eku akọ ni kete lẹhin simẹnti. Pharmacol Biochem Behav 26: 781-789.

  39. Fipamọ
    1. Mitchell JB,
    2. Stewart J

    (1990) Idanilaraya awọn iwa ibalopọ ninu ọkunrin eku ti o ni ibatan pẹlu awọn ifọmọ ti VTA ti inu-ara. Pharmacol Biochem Behav 35: 643-650.

  40. Fipamọ
    1. Murphy LO,
    2. Blenis J

    (2006) MAPK ifihan agbara pato: aaye ọtun ni akoko to tọ. Tinu Biochem Sci 31: 268-275.

  41. Fipamọ
    1. Nestler EJ

    (2012) Awọn ilana igbasilẹ iwe ti afẹsodi oògùn. Itọju Psychopharmacol Neurosci 10: 136-143.

  42. Fipamọ
  • Fipamọ
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (2013) Ẹyẹ eku ni awọn ipoidojuko sitẹmuro (Omowe, Boston), Ed 7.

  • Fipamọ
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplasticity ninu ọna mesolimbic ti o ni idaniloju nipasẹ ẹbun ti o tọ ati ẹbun abstinence nigbamii. Biol Aimakaniyan 67: 872-879.

  • Fipamọ
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) DeltaFosB ninu ile-iṣẹ naa jẹ pataki fun awọn ipa imudaniloju ti ere ẹsan. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  • Fipamọ
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Ija ere-aye ti o ni iyipada AMPA ati iyasọtọ ngba NMDA ati iṣẹ ni ile-iṣẹ accumbens. PLoS Ọkan 7: e34700.

  • Fipamọ
    1. Pitchers KK,
    2. Vialou V,
    3. Nestler EJ,
    4. Laviolette SR,
    5. Lehman MN,
    6. Coolen LM

    (2013) Awọn ẹda ati awọn iṣan oògùn n ṣiṣẹ lori awọn ọna iṣelọpọ ti ko ni imọran pẹlu DeltaFosB bi olutọpa bọtini. J Neurosci 33: 3434-3442.

  • Fipamọ
    1. Roux PP,
    2. Blenis J

    (2004) ERK ati P38 MAPK-activated protein kinases: kan ebi ti amuaradagba kinases pẹlu orisirisi awọn iṣẹ ti ibi. Microbiol Mol Biol Rev 68: 320-344.

  • Fipamọ
    1. Russo SJ,
    2. Bolanos CA,
    3. Theobald DE,
    4. DeCarolis NA,
    5. Renthal W,
    6. Kumar A,
    7. Winstanley CA,
    8. Awọn ayanfẹ NE,
    9. Wiley MD,
    10. Ara DW,
    11. Russell DS,
    12. Neve RL,
    13. Eisch AJ,
    14. Nestler EJ

    (2007) Iwọn IRS2-Akt ni aarin aarin aarin ẹmu dopamine ti n ṣe amojuto iwa ati awọn idahun si cellular si opiates. Nat Neurosci 10: 93-99.

  • Fipamọ
    1. Schultz W

    (2010) Awọn iṣẹ pupọ ti awọn ẹtu ọpọn. F1000 Biol Rep 2: 2.

  • Fipamọ
    1. Seroogy KB,
    2. Gall CM

    (1993) Opin ti awọn neurotrophins nipasẹ awọn aarin egungun dopaminergic aarin aarin. Lo Neurol 124: 119-128.

  • Fipamọ
    1. Shippenberg TS,
    2. Bals-Kubik R,
    3. Herz A

    (1987) Awọn ohun idaniloju ti awọn opioids: ẹri pe ifusiṣilẹ awọn delta-receptors ṣe igbasilẹ awọn ilana ṣiṣe imudaniloju. Agbejade ọlọjẹ 436: 234-239.

  • Fipamọ
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Nestler EJ

    (1995) Awọn ipa ti o lodi si morphine ati awọn neurotrophins, NT-3, NT-4, ati BDNF, ni awọn aarin ti aarin inu vitro. Agbejade ọlọjẹ 702: 117-125.

  • Fipamọ
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Shi WX,
    3. Lane SB,
    4. Harris HW,
    5. Bunney BS,
    6. Nestler EJ

    (1996) Chronic morphine nmu awọn ayipada ti o han ni morphology ti awọn mesolimbic dopamine neurons. Proc Natl Acad Sci USA 93: 11202-11207.

  • Fipamọ
    1. Spiga S,
    2. Serra GP,
    3. Puddu MC,
    4. Foddai M,
    5. Diana M

    (2003) Awọn abnormalities ti a ti yọkuro kuro ninu Mimọrin ni VTA: Aimirisi sikirinisi laser confocal. Eur J Neurosci 17: 605-612.

  • Fipamọ
    1. Swanson LW

    (2004) Awọn maapu Brain: Iṣe ti roro ọpọlọ (Akẹkọ, San Diego), Ed 3.

  • Fipamọ
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Ibalopo ibalopọ ninu awọn eku akọ: awọn ipa ti iriri ibalopo ni awọn ibiti o fẹran ti o ni nkan ti o ni ibatan pẹlu ejaculation ati intromissions. Isunmi Hiho 55: 93-97.

  • Fipamọ
    1. Tzschentke TM

    (2007) Ṣiṣe ẹsan pẹlu ipo ayọkẹlẹ ti o fẹran (CPP) ipilẹ: imudojuiwọn ti awọn ọdun mẹwa to koja. Addict Biol 12: 227-462.

  • Fipamọ
    1. van Furth WR,
    2. van Ree JM

    (1996) Imọra ibalopọ: ilowosi awọn opioids iparun ni agbegbe ikunirun ti inu. Agbejade ọlọjẹ 729: 20-28.

  • Fipamọ
    1. van Furth WR,
    2. Wolterink G,
    3. van Ree JM

    (1995) Ilana ti iwa ibalopọ ọkunrin: ilowosi ti opioids ati dopamine. Brain Res Brain Res Rev 21: 162-184.

  • Fipamọ
    1. Wolika JR,
    2. Chen SA,
    3. Moffitt H,
    4. Inturrisi CE,
    5. Koob GF

    (2003) Awọn ifihan opioid onibaje nmu o pọju isakoso ara-ara ẹni ni awọn eku. Pharmacol Biochem Behav 75: 349-354.

  • Fipamọ
    1. KA KA,
    2. Gobrogge KL,
    3. Liu Y,
    4. Wang Z

    (2011) Awọn aiṣe aarun ara-ara ti isopọmọ meji: awọn imọ lati inu opo kan ti o ni awujọ kan. Neuroendocrinol iwaju 32: 53-69.

    •