N-asetielcysteine ​​in psigiatrie: huidige terapeutiese bewyse en potensiële werkingsmeganismes (2011)

 VOLLEDIGE STUDIE HIER

 Kopiereg © 2011 Kanadese Mediese Vereniging

Olivia Dean, BSc, PhD, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc, en Michael Berk, MBBCh, MMed(Psych), PhD

 Dean, Berk — Geestesgesondheidsnavorsingsinstituut, Parkville; Dean, Giorlando, Berk — Departement Kliniese en Biomediese Wetenskappe, Barwon Health, Universiteit van Melbourne, Geelong; Berk — Youth Health Orygen Research Centre, Parkville, en die Skool vir Geneeskunde, Fakulteit Gesondheid, Geneeskunde, Verpleegkunde en Gedragswetenskappe, Deakin Universiteit, Geelong, Victoria, Australië

 Korrespondensie aan: Dr. O. Dean, Geestesgesondheidsnavorsingsinstituut, Oak St. 155, Parkville, Victoria, Australië; E-pos: [e-pos beskerm] ' + reverseAndReplaceString('ua.gro.htlaehnowrab/ta/daivilo', '/at/','@') + ' ')}vang(e){} //–>

 Ontvang 30 Maart 2010; Hersien 2 Junie 2010; Hersien 22 Junie 2010; Aanvaar 24 Junie 2010.

Abstract

Daar is 'n groeiende veld van navorsing wat die voordele van alternatiewe vir huidige farmakologiese terapieë in psigiatrie ondersoek. N-asetielsisteïen (NAC) kom na vore as 'n nuttige middel in die behandeling van psigiatriese versteurings. Soos baie terapieë, is die kliniese oorsprong van NAC ver verwyder van die huidige gebruik daarvan in psigiatrie. Terwyl die meganismes van NAC eers begin verstaan ​​word, is dit waarskynlik dat NAC voordele uitoefen as 'n voorloper van die antioksidant, glutathion, modulerende glutamatergiese, neurotropiese en inflammatoriese weë. Hierdie oorsig gee 'n uiteensetting van die huidige literatuur rakende die gebruik van NAC in versteurings, insluitend verslawing, kompulsiewe en versorgingsversteurings, skisofrenie en bipolêre versteuring. N-asetielsisteïen het belowende resultate getoon in populasies met hierdie afwykings, insluitend dié in wie behandelingsdoeltreffendheid voorheen beperk was. Die terapeutiese potensiaal van hierdie asetileerde aminosuur begin na vore kom in die veld van psigiatriese navorsing.

Historiese gebruik van N-asetielsisteïen

N-asetielsisteïen (NAC) word al vir meer as 30 jaar as 'n antioksidant-voorloper vir glutathion (γ-glutamielcysteinielglisien; GSH) gebruik in die behandeling van parasetamol-oordosis.¹ Soos meer verstaan ​​word oor die optrede van NAC, het die kliniese toepassings ook verbreed. N-asetielsisteïen word nou wyd gebruik as 'n mukolitiese middel en in die behandeling van MIV, en dit het doeltreffendheid in chroniese obstruktiewe longsiekte en kontras-geïnduseerde nefropatie gerapporteer.² Spesifiek vir breinafwykings, is NAC met 'n mate van doeltreffendheid getoets by pasiënte met Alzheimer-siekte.³ Die huidige oorsig sal die rol van NAC in die behandeling van psigiatriese toestande en die moontlike meganismes van voordeel vir hierdie versteurings ondersoek.

Rol in oksidatiewe homeostase

Die gebruik van NAC om GSH-vlakke te herstel is goed gevestig (Fig 1). Glutathione is die primêre endogene antioksidant. Glutathion neutraliseer reaktiewe suurstof- en stikstofspesies uit die sel deur beide direkte en indirekte opvang. As die volopste en alomteenwoordige antioksidant, is dit verantwoordelik vir die handhawing van die oksidatiewe balans in die sel. Dit vind plaas deur beide direkte verwydering van reaktiewe spesies deur die vorming en afbreek van addukte en word ook gekataliseer deur glutathione peroxidase (GPx) in 'n nikotinamied adenien dinukleotied fosfaat (NADPH)-afhanklike reaksie. Die gevolglike geoksideerde glutathion word dan deur glutathionreduktase verminder om die siklus weer te begin.⁴ Gliale selle bevat baie hoër vlakke van GSH as neuronale selle en ondersteun neuronale GSH produksie. Astrosiete stel GSH vry in die ekstrasellulêre ruimte en γ-glutamieltranspeptidase breek GSH af na 'n sisteien-glisien dipeptied en glutamaat. Die dipeptied word gehidroliseer na glisien en sisteïen, en al 3 aminosure is dan beskikbaar vir neuronale GSH-sintese. Neuronale GSH-produksie word geglo dat dit hoofsaaklik bemiddel word deur astrositiese GSH-vrystelling, en astrositiese GSH-produksie word tempo-beperk deur sisteïen en die ensiem glutamaat-sisteïenligase.^4,5

 Benewens die verskaffing van sisteïen vir GSH-produksie, is getoon dat NAC oksidante direk opvang, veral die vermindering van die hidroksielradikaal, ·OH en hipochloorsuur.⁶

Orale toediening van GSH alleen herstel nie GSH-vlakke voldoende nie. Dit word vinnig deur die lewer en ingewande gehidroliseer,⁷ en penetrasie deur die bloed-brein versperring is swak. Net so is daar ook getoon dat orale toediening van L-sisteïen min effek op brein GSH vlakke het as gevolg van eerste-pass metabolisme.^8-10 Orale NAC toediening lei tot verhoogde plasma sisteïenvlakke, wat uiteindelik lei tot toenames in plasma GSH.^11,12 Daar is getoon dat N-asetielsisteïen die bloed-breinversperring suksesvol binnedring en GSH-vlakke in die brein in dieremodelle verhoog,^13-15 wat relevant kan wees vir psigiatrie, waar veranderinge in brein GSH en ander redoks weë getoon is.

Interaksie met inflammatoriese bemiddelaars

Veranderinge in pro- en anti-inflammatoriese sitokiene, insluitend interleukien (IL)-6, IL-1β en tumornekrosefaktor (TNF)–α, is aangemeld in bevolkings met depressie, en tot 'n mindere mate, bipolêre versteuring en skisofrenie.^16,17 Hierdie inflammatoriese sitokiene is potensiële bydraers tot die onderliggende patofisiologie van hierdie afwykings. Daar is getoon dat N-asetielsisteïen anti-inflammatoriese eienskappe het (Fig 1) wat gekoppel is aan oksidatiewe weë, wat 'n ander potensiële meganisme van werking kan bied in die voordele van NAC in psigiatrie.

Daar is getoon dat N-asetielsisteïen IL-6-vlakke in hemodialise pasiënte verlaag,¹⁸ alhoewel geen verandering in hierdie vlakke gerapporteer is na NAC-behandeling in 'n rotmodel van traumatiese breinbesering nie.¹⁹ Omgekeerd is verhoogde TNF-α en IL-1β vlakke verminder na NAC behandeling in rotmodelle van beide traumatiese breinbesering en fokale serebrale iskemie.^19,20 Daar is ook getoon dat N-asetielsisteïen die uitkomste in lipopolisakkariedmodelle van inflammasie verbeter. Voorbehandeling met NAC het oksidatiewe stres en verlies van langtermynpotensiëring na blootstelling aan voorgeboortelike inflammasie voorkom.²¹ Verder lei lipopolisakkariedbehandeling in geïnhibeerde oligodendrogliale selontwikkeling en miëlinering wat deur NAC-toediening in rot-gemengde gliakulture verswak word.²²

Die vermindering in inflammatoriese sitokiene deur NAC-behandeling kan 'n potensiële meganisme wees waardeur NAC die simptome van psigiatriese versteurings moduleer. Dit kan direk geassosieer word met die inflammatoriese pad, of werk deur oksidatiewe prosesse wat verband hou met inflammasie. Verdere navorsing is nodig om hierdie meganismes toe te lig.

Effekte op neurotransmissie

glutamaat

 Benewens die effekte op oksidatiewe balans, is daar ook gewys dat veranderinge in sisteïenvlakke neuro-oordragweë moduleer, insluitend glutamaat en dopamien (DA; Fig 1).^23,24 Sisteïen help met die regulering van neuronale intra- en ekstrasellulêre uitruiling van glutamaat deur die sistien-glutamaat-antiporter. Terwyl hierdie antiporter alomteenwoordig in alle seltipes is, is dit in die brein by voorkeur op gliale selle geleë.²⁵ Die dimeer, sistien, word deur astrocyte opgeneem en verruil vir glutamaat, wat in die ekstrasellulêre ruimte vrygestel word. Dit blyk dat hierdie vrye glutamaat inhiberende metabotropiese glutamaatreseptore op glutamatergiese senuwee-terminale stimuleer en sodoende die sinaptiese vrystelling van glutamaat verminder.²⁶ Gegewe daardie verband, kan die hoeveelheid sisteïen in die sisteem sowel as die terugvoer via GSH-produksie deur neurone die hoeveelheid glutamaat wat in die ekstrasellulêre ruimte teenwoordig is direk reguleer. Verder is getoon dat GSH self die brein-N-metiel-d-aspartaat-reseptorreaksie op glutamaat in rotte versterk.^27,28 Veranderinge in die vlakke van neuronale GSH kan nie net beskikbare glutamaatvlakke verander nie, maar het ook direkte gevolge op glutamatergiese funksie.

 dopamien

 Benewens die modulering van glutamaatvlakke deur die sistien-glutamaat-antiporter, is daar ook getoon dat NAC DA-vrystelling verander. Na amfetamienbehandeling aan striatale snye van rotte, is getoon dat NAC vesikulêre DA-vrystelling by lae dosisse in striatale neurone fasiliteer en vrystelling by millimolêre konsentrasies inhibeer.²⁹ In ape is getoon dat NAC beskerm teen verlagings in DA-vervoerdervlakke na herhaalde metamfetamientoediening,³⁰ wat een meganisme voorstel waardeur verhoogde DA-vrystelling in die vorige studie gefasiliteer is. Daar is ook getoon dat glutathion glutamaat-agonis-ontlokte DA-vrystelling in muis striatale neurone verhoog.²³

Gebruik in psigiatrie

 Daar is 'n groeiende hoeveelheid literatuur wat die gebruik van NAC in die behandeling van psigiatriese siektes ondersoek. Daar is voorlopige bewyse van die potensiële voordeel van NAC in 'n wye reeks versteurings. Baie van hierdie afwykings het beperkte behandelingsopsies of suboptimale uitkomste met huidige behandelings. Die huidige oorsig skets die kliniese gebruik van NAC in psigiatrie (opsomming in Tabel 1).

 Verslawing

 Daar is 'n oorvloed literatuur wat glutamatergiese abnormaliteite in verslawing impliseer.^47,48 Meer onlangs kom data na vore wat 'n rol van oksidatiewe stres in die patofisiologie van verslawing aan dwelmmiddels voorstel.^32,49-51 Navorsing het die modulasie van glutamatergiese weë deur NAC in pre-kliniese modelle ondersoek.^52,53 Daar is getoon dat N-asetielsisteïen die afname in sistien-glutamaat-uitruiling deur die sistien-glutamaat-antiporter omkeer en sodoende help met die herstel van glutamatergiese weë in verslawing.^32,52 Hierdie eienskappe het dit 'n potensiële vooruitsig gemaak vir die behandeling van verslawing. Baie van die volgende literatuur is gebaseer op klein kliniese proewe, nie-gerandomiseerde kohorte of gevalleverslae, maar is voldoende belowend om die behoefte aan groter goed ontwerpte studies voor te stel.

Dagga-afhanklikheid

'n Onlangse studie deur Gray en kollegas³¹ het die gebruik van NAC (2400 mg/d) ondersoek in 'n oop-etiket studie van 24 afhanklike dagga gebruikers wat 'n belangstelling gerapporteer het om hul gebruik te verminder. Na behandeling het gebruikers vermindering in dae/week van gebruik en "aantal treffers" gerapporteer. Omgekeerd het urine cannabinoïde maatreëls nie betekenisvol verander oor die behandelingsperiode nie, hoewel die skrywers sê dat urine cannabinoïde vlakke in 13 gebruikers hoër gebly het as die opsporingsreeks van die toets, wat dus dubbelsinnige resultate verskaf met betrekking tot afnames in gebruik. Benewens algehele gebruik, is vermindering in gerapporteerde kompulsiwiteit, emosionaliteit en doelgerigtheid met betrekking tot daggagebruik (gemeet met die Dagga-drangvraelys) gerapporteer, wat 'n verbetering in 3 van die 4 domeine van die skaal weerspieël.³¹

Nikotien verslawing

N-asetielsisteïen is ook ondersoek as 'n behandeling vir nikotienverslawing. Benewens die modulasie van glutamaat om drange te verminder en gedrag te beloon, kan NAC 'n rol speel as 'n antioksidant in 'n versteuring waar oksidatiewe stres gemerk is. Daar was 1 placebo-beheerde studie (n = 29) wat 2400 mg/dag NAC as 'n behandeling vir tabakstaking ondersoek het.³² Hierdie studie het deelnemersgraderings van gebruik en drange sowel as biochemiese maatreëls aangeteken om gerapporteerde gebruik te bevestig. Daar was geen beduidende verskil in die aantal sigarette wat gerook is of koolstofmonoksiedvlakke tussen NAC- en placebogroepe nie. Behandelingsnakoming en newe-effekte is nie aangemeld nie. Die skrywers het opgemerk dat alkohol 'n beduidende kovariaat was, en na die verwydering van 2 uitskieters gebaseer op alkoholverbruik en gevolglike nikotiengebruik, was daar slegs 'n post hoc-tendens tot 'n verminderde aantal sigarette wat in die NAC-groep gerook is, en dit stem nie ooreen met verlaagde koolstofmonoksiedvlakke. As gevolg van die uitsluiting van deelnemers van die analise en die wisselvalligheid van die steekproef in terme van vreemde faktore soos alkoholgebruik, was die steekproefgrootte van hierdie studie te klein om definitiewe gevolgtrekkings te maak.

Daar is nog 'n kleinskaalse studie wat spesifiek rokers ingesluit het wat nie van plan was om op te hou nie, wat biomerkers by rokers na NAC-behandeling ondersoek het.³³ Die uitkoms van die studie was om die uitwerking van NAC op die nadelige biofisiese aspekte van rook te evalueer. Deelnemers is ewekansig aan placebo of NAC (1200 mg/d) groepe toegewys en vir 6 maande behandel. Die studie het bevind dat daar in die NAC-groep afnames in lipofiele DNA-addukte tussen basislyn en eindpunt was. Ook, 8-OH-dG vlakke is verminder beide tussen basislyn en eindpunt, en in vergelyking met die placebo groep. Hierdie data dui op 'n afname in DNA-skade deur die loop van die studie. Daarbenewens was daar 'n verminderde aantal mikrokerne teenwoordig in mondslijmvlies in die NAC-groep na behandeling in vergelyking met basislyn.

Kokaïenverslawing

In 'n klein oorkruisstudie (n = 13), wat ontwerp is om verdraagsaamheid en veiligheid te bepaal, is deelnemers (wat tans van kokaïengebruik weerhou) 2400 mg NAC of placebo oor 2 dae gegee.³⁴ Vier dae later is deelnemers oorgesteek na die alternatiewe arm. Terwyl daar geen verandering tussen groepe in vermindering van drange in vergelyking met placebo was nie, het die binne-groep-analise getoon dat die NAC-groep 'n beduidende vermindering in drange, onttrekkings en selfgerapporteerde gebruik gehad het in vergelyking met basislyn, wat nie in die placebo gesien is nie. groep. Terwyl hierdie studie nie daarop gemik was om doeltreffendheid te ondersoek nie, is 'n sein gevind wat bewyse verskaf het om verdere navorsing te regverdig.

In 'n opvolgstudie is 'n soortgelyke monster met 2400 mg NAC behandel.³⁵ Resultate van hierdie studie het getoon dat, gebaseer op cue-reactivity skyfies, NAC die begeerte vir en belangstelling in kokaïen verminder het, en ook die hoeveelheid tyd verminder wat spandeer word om na die kokaïenverwante skyfies te kyk.

Na hierdie studies het hierdie navorsingsgroep voortgegaan om 'n groter oop-etiket proef van NAC uit te voer met 3 dosisse oor 4 weke.³⁶ Aanvanklik het 8 deelnemers 1200 mg/dag NAC ontvang. Na die vasstelling van verdraagsaamheid by hierdie dosis, het 'n verdere 9 deelnemers 1800 mg/dag NAK ontvang, en uiteindelik het 6 deelnemers 3600 mg/dag NAK ontvang. Alhoewel dit nie statisties betekenisvol is nie, het hierdie studie verlagings gevind in die bedrag wat aan kokaïen bestee word, die aantal dae van gebruik en verbeterings gebaseer op die Kokaïen Selektiewe Erns Assessering. Die navorsers het opgemerk dat hierdie studie onderkrag was en 'n placebo-beheerde ontwerp vereis het om konkrete stellings te maak oor die doeltreffendheid van NAC in die behandeling van kokaïenverslawing. Met inagneming van hierdie resultate, word groter goed ontwerpte proewe vereis.

Patologiese dobbelary

In 'n oop-etiket studie wat 29 deelnemers met 'n bevestigde patologiese verslawing aan dobbel betrek het, Grant en kollegas³⁷ 1800 mg (getitreerde dosis) NAC oor 8 weke toegedien. 'n Ewekansige proef van 13 respondente is dan oor die volgende 6 weke uitgevoer (konstante dosis van 1800 mg/kg NAC in vergelyking met placebo). Tydens die oop-etiket studie het 16 deelnemers beduidende vermindering in dobbelgedrag ervaar. Van hulle het 13 ingestem om aan die gerandomiseerde studie deel te neem. Na 'n verdere 6 weke van NAC-behandeling, is 83% van die NAC-groep steeds as reageerders beskou, met slegs 28% in die placebo-groep.

Obsessiewe-kompulsiewe versteuring

Ooreenkomste bestaan ​​tussen breinstreke wat betrokke is by verslawing en obsessief-kompulsiewe versteuring (OCD), insluitend die nucleus accumbens en anterior cingulate cortex.^54,55 Daar was verslae van oksidatiewe stres in bevolkings met OCD, insluitend verhoogde lipiedperoksidasie;^56-59 verminderde vitamien E,⁵⁸ katalase, GPx en selenium;⁵⁹ verhoogde superoksied dismutase;⁵⁹ en veranderinge in algehele oksidatiewe status.⁶⁰ Sommige van hierdie veranderinge is gekoppel aan die erns van simptome.^57,59

Standaard eerstelyn-terapieë vir OCD sluit gewoonlik 'n kombinasie van serotonienheropname-inhibeerders (SRI's) en psigoterapie in. Terwyl daar 'n mate van doeltreffendheid met hierdie behandelingsregime is, is tot 20% van individue met OCD behandelingsweerstandig en trek min voordeel daaruit.⁶¹ Daar is 'n paar bewyse wat glutamatergiese abnormaliteite in individue met OKS voorstel; verdere karakterisering is egter nodig om te bepaal of dit 'n primêre, oorsaaklike effek of 'n neweproduk van hipermetabolisme en veranderde neurotransmissie in ander weë is.⁶²

Tans is daar slegs 1 gevalleverslag oor die gebruik van NAC by pasiënte met OKS.³⁸ Hierdie verslag het noemenswaardige voordele getoon in 'n individu wat behandelingsweerstandig was. Die deelnemer het gedeeltelike voordeel ervaar uit behandeling met fluvoxamine, en voortgesette fluvoxamine tydens 'n 13-week proef van 3 g NAC (insluitend dosis titrasie tot 3 g). Gedurende die verloop van die verhoor het die deelnemer verbeter op beide Yale-Brown Obsessiewe Kompulsiewe Skaal en Hamilton Gradering Skaal vir Depressie tellings. Voortgesette behandeling met fluvoxamine en NAC het gelei tot dramatiese verbeterings in beheer van kompulsiewe wasgoed en obsessiewe snellers.

Trichotillomania en versorgingsversteurings

'n Spektrale verband tussen OCD en trichotillomania (TTM) word beskryf, en daar is gerapporteer doeltreffendheid van SRI's in TTM, soos met OCD.⁶³ Die reaksie op behandeling met SRI's by individue met TTM is egter inkonsekwent.⁶⁴ Vergelykings tussen TTM en verslawende versteurings is ook gemaak, aangesien impulsiwiteit en disfunksionele beloningsweë in beide tipes afwykings werksaam kan wees, en daar was 'n mate van voordeel in die behandeling van TTM met opioïedantagoniste.⁶⁵ Trichotillomania kan 'n heterogene aard hê, met een subgroep meer soortgelyk aan OCD en 'n ander subgroep meer soortgelyk aan verslawing.⁶⁶ Twee gevallestudies het voordele van NAC-behandeling in individue met TTM voorgestel.³⁹ Die eerste het 'n 28-jarige man betrek en die tweede 'n 40-jarige vrou. Hierdie skrywers het berig dat 1800 mg NAC (getitreer oor 'n tydperk van 'n paar weke) hare trek verbeter het.

Daar was 1 dubbelblinde, placebo-beheerde proef van NAC vir die behandeling van TTM.⁴⁰ In hierdie studie is 50 individue (45 vroue en 5 mans) 1200 mg NAC of placebo vir 6 weke gegee, gevolg deur 'n verdere 6 weke van 2400 mg NAC of placebo. Die helfte van die monster het gelyktydig medikasie geneem, insluitend SRI's, serotonien-noradrenalien heropname inhibeerders en stimulante. Vier deelnemers het psigoterapie ondergaan. N-asetielsisteïen is in kombinasie met hierdie behandelings toegedien. In die loop van die studie is gevind dat NAC-behandeling simptome van TTM verminder in vergelyking met placebo. Die meeste (88%) van die deelnemers het die 12-week studie voltooi. Effekte van behandeling is by week 9 gesien en het voortgeduur gedurende die res van die studie. In die algemeen het NAC doeltreffend gelyk in die behandeling van TTM.

Benewens TTM dui belowende voorlopige resultate op die behoefte aan gekontroleerde studies in ander versorgingsversteurings, insluitend naelbyt en velpluk.^39,41 'n Gevalleverslag is gepubliseer oor 'n individu met beide TTM- en naelbytgedrag, by wie naelbyt opgehou het na 9 weke se NAC-behandeling.³⁹ Die deelnemer het teruggeval na 'n onderbreking in behandeling, maar die hervatting van NAC het 'n remissie van simptome tot gevolg gehad.³⁹ 'n Serendipite bevinding van die voordeel van NAC-behandeling in die vermindering van naelbyt in 'n studie wat hoofsaaklik NAC (2000 mg/d) in die behandeling van gemoedsversteurings ondersoek het.⁴¹ Drie deelnemers wat NAC geneem het, het beduidende vermindering in naelbyt gerapporteer gedurende die 6-maande kursus van behandeling. Al 3 deelnemers was steeds weerhou van naelbyt 1 maand na die staking van NAC.

Laastens is daar 'n gevalleverslag oor velpluk en NAC-behandeling.³⁹ By 'n vrou wat nie farmakologiese intervensies ontvang het nie, is 600 mg/dag NAC toegedien. Oor die daaropvolgende 4 weke is die dosis verhoog tot 1800 mg/dag, waarna beide drang en werklike gedrag met betrekking tot velpluk heeltemal verdwyn het.

Skisofrenie

Dopaminerge abnormaliteite was histories op die voorgrond as navorsingsteikens vir skisofrenie, alhoewel alle ander belangrike neurotransmitterstelsels, insluitend γ-aminobottersuur, serotonien, asetielcholien, glutamaat en noradrenalien ook geïmpliseer is.⁶⁵ Verhoogde dopaminerge metabolisme in die striatum is aangemeld. Daar is getoon dat hierdie hiperdopaminerge toestand omgekeerd korreleer met hipodopaminergie in die prefrontale korteks. Daar word geglo dat hierdie veranderinge veranderinge in uitvoerende funksie en baie van die positiewe simptome van die versteuring bemiddel.

In bevolkings met skisofrenie is disfunksie in glutamaatmetabolisme en verlaagde glutamaatvlakke in die pre-frontale korteks aangemeld.⁶⁸ Daar is getoon dat die byvoeging van sisteïen glutamaatvlakke deur glutamaat-sistien-uitruiling moduleer, en daar is getoon dat GSH die binding van glutamaat aan N-metiel-d-aspartaatreseptore moduleer.⁶⁹ N-asetielsisteïen kan voordelig wees in die behandeling van skisofrenie deur beide oksidatiewe stres en glutamatergiese disfunksie te teiken, wat daarop dui dat die fenotipe 'n gevolg is van interaksies van verskeie neurotransmitterweë⁷⁰ wat interaksie het met oksidatiewe en inflammatoriese stelsels, wat bykomend by die versteuring betrokke is.

Daar is 'n groeiende hoeveelheid bewyse wat daarop dui dat oksidatiewe stres by individue met skisofrenie voorkom, en daar is verbande tussen die erns van oksidatiewe stres-simptome en diagnostiese subtipe.^45,71-74 Of die effekte sinchroniseer is met veranderde neurotransmissie of die gevolg van hierdie abnormaliteite vereis verdere navorsing. Bewyse vir 'n rol van oksidatiewe stres in bevolkings met skisofrenie sluit in polimorfismes in sleutel GSH-weggene en veranderde vlakke van antioksidante (met korrelasies tussen vlakke en erns van simptome).⁷⁵ Oksidatiewe stres kan lei tot veranderinge in lipiedmembrane, mitochondriale disfunksie en veranderinge aan DNA en proteïene. In individue met skisofrenie word geglo dat hoewel daar min veranderinge aan neuronale selliggame is, konneksies en dendritiese spruite beïnvloed kan word. Dit is een potensiële meganisme waardeur oksidatiewe stres by hierdie versteuring betrokke is. Net so is veranderinge in mitochondriale funksie gerapporteer, en die skakel na energie-opwekking kan 'n leidraad gee tot die onderliggende patologie van skisofrenie. Boonop begin verbande tussen oksidatiewe stres en neurotransmissie in psigiatriese siektes geïdentifiseer word.

'n Grootskaalse studie wat NAC as 'n bykomende terapie vir skisofrenie ondersoek, is uitgevoer,⁴² wat 'n 1000 mg, tweedaagse regime gebruik het (in vergelyking met placebo) bykomend tot bestaande medikasie oor 6 maande. Altesaam 140 deelnemers het aan hierdie dubbelblinde, placebo-beheerde, gerandomiseerde proef deelgeneem. Hiervan het 60% die behandelingsproef van 6 maande voltooi. Verbeterings is gesien in die negatiewe simptome, gemeet op die Positiewe en Negatiewe Simptome-skaal. Verder is verbeterings in globale funksie en verbeterde abnormale bewegings, veral akatisie, ook aangemeld. Hierdie effekgroottes was matig, en verbeterings het 1 maand na die staking van behandeling verlore gegaan. Hierdie steekproef is as behandelingsweerstandig beskou, met die gemiddelde duur van die siekte wat 12 jaar was en meer as 60% van die deelnemers wat met klozapien medikasie geneem het. Gegewe dit, is die uitkomste van die toevoeging van NAC noemenswaardig. Gastroïntestinale newe-effekte is die meeste aangemeld; die NAC- en placebogroepe het egter nie statisties verskil nie.

Hierdie bevindinge is verder ondersteun deur kwalitatiewe ontleding van deelnemers se data. In hierdie verslag, met behulp van 'n nuwe metodologie, is kwalitatiewe ontleding van pasiëntverslae en kliniese waarnemings op 'n blinde wyse uitgevoer, en die NAC- en placebo-groepe is vergelyk. Opkomende temas het getoon dat deelnemers wat met NAC behandel is, verbeterings getoon het in insig, selfversorging, sosiale interaksie, motivering, wilskrag, psigomotoriese stabiliteit en stabilisering van bui.⁷⁶ In 'n subset van die primêre studie het dit geblyk dat NAC ouditiewe sensoriese prosessering moduleer, gemeet deur gebruik te maak van mismatch negatiwiteit, 'n merker van glutamatergiese funksie en 'n endofenotipe van psigose. In vergelyking met gesonde kontroles, is getoon dat individue met skisofrenie verminderde negatiwiteit by die basislyn het. Na 8 weke van NAC-behandeling (2000 mg/d), is getoon dat wanpas-negatiwiteit aansienlik verbeter.¹² 'n Onlangse gevalleverslag het ook aansienlike verbeterings in simptome getoon na 600 mg/dag NAC in 'n jong vrou met behandelingsweerstandige skisofrenie. Besonderhede van die totale duur van behandeling word egter nie verskaf nie.⁴³

Bipolêre versteuring

Veranderinge in oksidatiewe metabolisme is ook beskryf in populasies met bipolêre versteuring.^61,77 Soortgelyk aan skisofrenie, is veranderinge in antioksidantvlakke, verhoogde merkers van lipiedperoksidasie en proteïenkarbonilering almal aangemeld. Hierdie veranderinge blyk te wees verwant aan toestand, veral in manie, waar verhoogde oksidatiewe stres blykbaar blyk te wees. Dit stem ooreen met verslae van hiperdopaminerge toestande tydens maniese episodes.⁴⁶ Verder is daar ook verbande tussen oksidatiewe status en duur van siekte gevind.⁷⁸

'n Dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-beheerde proef van NAC in 75 deelnemers met bipolêre versteuring is uitgevoer.⁴⁴ Hierdie proef van 6 maande het die toevoeging van 2000 mg/d NAC of placebo tot behandeling soos gewoonlik behels. Oor die tydperk van 6 maande was daar geen verskil tussen groepe in uitvalsyfers nie, met 64% van die totale steekproef wat die proef voltooi het. Gradering tellings op die Montgomery–Åsberg Depressie Graderingskaal (MADRS) en die Bipolêre Depressie Graderingskaal het groot afnames in depressiewe simptome getoon (ongeveer 9 punte op die MADRS tussen NAC en placebo groepe by die eindpunt). Soortgelyk aan die skisofrenie-verhoor, is verbeterings op globale verbetering, erns en funksieskale gesien; hierdie effekte was egter proporsioneel groter, met groot effekgroottes op die meeste maatreëls. Weereens, na staking van NAC-behandeling, was daar 'n konvergensie met tellings tussen die NAC- en placebo-groepe, wat 'n verlies aan voordeel toon na uitspoeling.

Bespreking

N-asetielsisteïen blyk belowend te wees in die behandeling van verskeie psigiatriese afwykings. Baie van die psigiatriese versteurings wat bespreek is, het slegs voorlopige data getoon rakende die doeltreffendheid van NAC in hul behandeling, en verdere navorsing is nodig. NAC blyk egter 'n belowende terapeutiese teiken te wees en bied 'n venster van behandelingsgeleentheid in 'n veld waar huidige behandelings beperk is of suboptimaal gebly het.

Die oënskynlike gebrek aan spesifisiteit van NAC in aanvanklike studies is intrigerend en dui daarop dat dit paaie kan teiken wat algemeen oor afwykings voorkom; oksidatiewe stres blyk 'n redelik nie-spesifieke bevinding in 'n reeks psigopatologieë te wees, en disregulering van glutamaat, inflammatoriese weë en DA word eweneens wyd gerapporteer. Gegewe dat die huidige diagnostiese stelsels fenomenologies gebaseer is, en dat in geen ander tak van medisyne fenomenologie en patofisiologie lineêr gekoppel is nie, kan dit 'n intrinsieke beperking van ons klassifikasiestelsel weerspieël. Dit word beklemtoon deur die feit dat daar uitgebreide oorvleueling van ander behandelings en biomerkers oor afwykings heen is. Aangesien die liggaam van bewyse tans voorlopig is vir baie afwykings, namate die bewysbasis uitbrei, is dit moontlik dat die doeltreffendheid in sommige gebiede groter sal lyk as in ander. Daarbenewens moet die presiese dosis NAC definitief vasgestel word. Dosisbevindende studies kan groter doeltreffendheid by hoër dosisse of gelyke doeltreffendheid by laer dosisse openbaar. Terwyl die verdraagsaamheidsprofiel van NAC goedaardig voorkom, moet dit beklemtoon word dat daar geen uitgebreide bewysebasis met langtermyngebruik is nie. Sommige nadelige gebeurtenisse, soos pulmonale hipertensie, word in baie hoë dosis dierestudies aangemeld, maar is nie in menslike studies gesien nie.⁷⁹ Terwyl NAC blykbaar anti-epilepties teen lae dosisse is,⁸⁰ aanvalle word aangemeld met oordosis.⁸¹ Waaksaamheid is nodig.

Aangesien baie van hierdie afwykings baie interaksie potensiële patofisiologiese weë het, is verdere navorsing nodig om te bepaal hoe NAC voordele uitoefen. Bio-merker en neuroimaging platforms het die vermoë om hierdie kwessies te belig. In versteurings soos verslawing, was glutamaat die primêre kandidaat vir die werkingsmeganisme, terwyl in skisofrenie en gemoedsversteurings die GSH-hipotese die een was wat gepostuleer is om die werkingsmeganisme van NAC te verduidelik. Gegewe die interaksie tussen glutamaat, die mees volopte neurotransmitter, en ander neurotransmitterweë, insluitend DA en serotonien, kan individue met afwykings soos depressie en skisofrenie egter baat vind by indirekte modulasie van hierdie weë deur veranderinge in glutamatergiese funksie. 'n Algemene skakel in behandelingsdoeltreffendheid kan oksidatiewe stres wees, wat getoon is dat dit in die meeste van hierdie afwykings verander word. In kokaïenverslawing het die meeste navorsing wat op werkingsmeganismes fokus egter die modulasie van die sistien-glutamaat-antiporter deur NAC as die mees waarskynlike oorsaak van voordeel geïmpliseer.^26,82,83 Terwyl daar ooreenkomste tussen hierdie afwykings is met veranderinge aan oksidatiewe biologie en neurotransmissie, en veranderinge in glutamaat-afhanklike langtermyn potensiasie en neuronale plastisiteit,⁸⁴ miskien kan die heterogeniteit van die onderliggende patologieë, veral in geïmpliseerde breinstreke, lei tot die onthulling van verskillende aksies van NAC afhangende van die afwyking.

Net so kan die modulasie van inflammatoriese weë ook 'n rol speel in die voordele wat na NAC-behandeling gesien word. Die rol van inflammasie in depressie het die grootste aandag gekry; inflammatoriese weë is egter geïmpliseer in die etiologie van ander afwykings, soos skisofrenie. Soos met die atipiese antipsigotika, wat nuwe data het wat 'n verskeidenheid werkingsmeganismes toon, insluitend oor inflammasie,⁸⁵ brein-afgeleide neurotrofe faktor⁸⁶ en oksidatiewe stres,⁸⁷ doeltreffendheid kan blyk te wees 'n summatiewe interaksie van effekte op verskeie weë.

In die algemeen impliseer hierdie onwaarskynlike terapeutiese hulpmiddel nuwe weë as lewensvatbare terapeutiese teikens. Dit maak die weg oop vir die ontwikkeling van ander rasionele, hipotese-gebaseerde terapieë. Dat NAC veilig, draaglik en bekostigbaar voorkom en geredelik beskikbaar is, dra by tot sy belangstelling.

voetnote

Mededingende belange: Hierdie werk is gedeeltelik ondersteun deur 'n toekenning van die Australian National Health and Medical Research Council (OD en MB, NHMRC No. 509109) en 'n Melbourne Research Scholarship (FG) aan die Universiteit van Melbourne. Dr. Berk verklaar dat hy 'n konsultant was vir AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag en Servier; sy instelling het toelaes ontvang van die Stanley Mediese Navorsingsinstituut, MBF, die Nasionale Gesondheid en Mediese Navorsingsraad, Beyond Blue, die Geelong Mediese Navorsingstigting, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma en Servier; hy het eerbewyse ontvang van Astra Zeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay en Wyeth; en hy het reisbefondsing van Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth en Pfizer.

 Medewerkers: Drs. Dean en Berk het die studie ontwerp. Dr Dean het die data bekom en dit saam met Dr. Giorlando en Berk. Alle skrywers het die artikel geskryf en geresenseer en die publikasie daarvan goedgekeur.

 Verwysings

1. Scalley RD, Conner CS. Acetaminophen-vergiftiging: 'n gevalleverslag van die gebruik van asetielsisteïen. Am J Hosp Pharm. 1978;35:964–7.[PubMed]

2. Dodd S, Dean O, Copolov DL, et al. N-asetielsisteïen vir antioksidantterapie: farmakologie en kliniese nut. Expert Opin Biol Ther. 2008;8:1955–62.[PubMed]

3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Beheerde proef van N-asetielsisteïen vir pasiënte met waarskynlike Alzheimer se siekte. Neurologie. 2001;57:1515–7.[PubMed]

4. Dringen R, Hirrlinger J. Glutathione paaie in die brein. Biol Chem. 2003;384:505–16.[PubMed]

5. Meister A. Glutathione, askorbaat en sellulêre beskerming. Kanker Res. 1994;54(Suppl):1969s–75s.[PubMed]

6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, et al. Die antioksidantwerking van N-asetielsisteïen: die reaksie daarvan met waterstofperoksied, hidroksielradikaal, superoksied en hipochloorsuur. Free Radic Biol Med. 1989;6:593–7.[PubMed]

7. Witschi A, Reddy S, Stofer B, et al. Die sistemiese beskikbaarheid van orale glutathion. Eur J Clin Pharmacol. 1992;43:667–9.[PubMed]

8. Vina J, Reginald H, Krebs HA. Instandhouding van glutathioninhoud in geïsoleerde hepatosiete. Biochem J. 1978;170:627–30. [PMC gratis artikel][PubMed]

9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A, et al. Metabolisme van N-asetiel-L-sisteïen. Sommige strukturele vereistes vir die deasetilering en gevolge vir die orale biobeskikbaarheid. Biochem Pharmacol. 1989;38:3981–5.[PubMed]

10. Borgström L, Kågedal B. Dosisafhanklike farmakokinetika van N-asetielsisteïen na orale dosering aan die mens. Biopharm Dwelm wegdoen. 1990;11:131–6.[PubMed]

11. Vashou MNR. Kliniese farmokinetika van N-asetielsisteïen. Clin Pharmacokinet. 1991;20:123–34.[PubMed]

12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P, et al. Glutathion-voorloper, N-asetielsisteïen, verbeter negatiwiteit wat nie ooreenstem met skisofrenie-pasiënte nie. Neuropsigofarmakologie. 2008;33:2187–99.[PubMed]

13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP, et al. Terapeutiese doeltreffendheid van aorta-toediening van N-asetielsisteïen as 'n chemobeskermingsmiddel teen beenmurgtoksisiteit na intrakarotis toediening van alkieleerders, met of sonder glutathion-uitputting in 'n rotmodel. Kanker Res. 2001;61:7868–74.[PubMed]

14. Dean O, van den Buuse M, Copolov D, et al. N-asetielsisteïen inhibeer uitputting van breinglutathionvlakke in rotte: implikasies vir skisofrenie [abstract] Int J Neuropsychopharmacol. 2004;7(S1):262.

15. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D, et al. Die antioksidante alfalipoïensuur en N-asetielsisteïen keer geheue inkorting en brein oksidatiewe stres in bejaarde SAMP8 muise. J Neurochem. 2003;84:1173–83.[PubMed]

16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. Die mononukleêre fagosietstelsel en sy sitokien-inflammatoriese netwerke in skisofrenie en bipolêre versteuring. Deskundige Ds Neurother. 2010;10:59–76.[PubMed]

17. Dinan TG. Inflammatoriese merkers in depressie. Curr Opin Psigiatrie. 2009;22:32–6.[PubMed]

18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M, et al. Effek van orale N-asetielsisteïenbehandeling op plasma-inflammatoriese en oksidatiewe stresmerkers by peritoneale dialise pasiënte: 'n placebo-beheerde studie. Perit Dial Int. 2010;30:336–42.[PubMed]

19. Chen G, Shi J, Hu Z, et al. Inhiberende effek op serebrale inflammatoriese reaksie na traumatiese breinbesering by rotte: 'n potensiële neurobeskermende meganisme van N-asetielsisteïen. Bemiddelaars Inflamm. 2008;2008:716458. [PMC gratis artikel][PubMed]

20. Khan M, Sekhon B, Jatana M, et al. Toediening van N-asetielsisteïen na fokale serebrale iskemie beskerm brein en verminder inflammasie in 'n rotmodel van eksperimentele beroerte. J Neurosci Res. 2004;76:519–27.[PubMed]

21. Lante F, Meunier J, Guiramand J, et al. Laat N-asetielsisteïenbehandeling voorkom die tekorte wat veroorsaak word in die nageslag van moeders wat tydens dragtigheid aan 'n immuunstres blootgestel word. Hippokampus. 2008;18:602–9.[PubMed]

22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M, et al. Modulasie van peroksisoomproliferator-geaktiveerde reseptor-alfa-aktiwiteit deur N-asetielsisteïen verswak inhibisie van oligodendrosietontwikkeling in lipo-polisakkaried gestimuleerde gemengde gliakulture. J Neurochem. 2008;105:956–70. [PMC gratis artikel][PubMed]

23. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. Modulasie van [3H] dopamien vrystelling deur glutathion in muis striatale skywe. Neurochem Res. 2007;32:1357–64.[PubMed]

24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Oksidatiewe neuronale dood veroorsaak deur glutamaat opname inhibisie in gekweekte hippocampale neurone. J Neurosci Res. 2003;71:679–88.[PubMed]

25. Baker DA, Xi ZX, Shen H, et al. Die oorsprong en neuronale funksie van in vivo nie-sinaptiese glutamaat. J Neurosci. 2002;22:9134–41.[PubMed]

26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, et al. Sistien/glutamaat-uitruiling reguleer metabotropiese glutamaatreseptor presinaptiese inhibisie van opwindende oordrag en kwesbaarheid vir kokaïensoek. J Neurosci. 2005;25:6389–93. [PMC gratis artikel][PubMed]

27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H, et al. Glutathion-geïnduseerde inhibisie van Na+-onafhanklike en -afhanklike bindings van L-[3H]glutamaat in rotbrein. Lewenswetenskap. 1986;39:2411–8.[PubMed]

28. Varga V, Jenei Z, Janaky R, et al. Glutathione is 'n endogene ligand van rotbrein N-metiel-D-aspartaat (NMDA) en 2-amino-3-hidroksi-5-metiel-4-isoksasoolpropionaat (AMPA) reseptore. Neurochem Res. 1997;22:1165–71.[PubMed]

29. Gere-Paszti E, Jakus J. Die effek van N-asetielsisteïen op amfetamien-gemedieerde dopamien vrystelling in rat brein striatale skywe deur ioon-paar omgekeerde-fase hoë werkverrigting vloeistofchromatografie. Biomed Chromatogr. 2009;23:658–64.[PubMed]

30. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Effekte van N-asetiel-L-sisteïen op die vermindering van brein dopamien vervoerders in aap behandel met metamfetamien. Ann NY Acad Sci. 2004;1025:231–5.[PubMed]

31. Grey KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-asetielsisteïen (NAC) in jong dagga-gebruikers: 'n oop-etiket loodsstudie. Is J Verslaafde. 2010;19:187–9. [PMC gratis artikel][PubMed]

32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. Die rol van sistien-glutamaat-uitruiling in nikotienafhanklikheid by rotte en mense. Biol Psigiatrie. 2009;65:841–5. [PMC gratis artikel][PubMed]

33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Effekte van orale toediening van N-asetiel-L-sisteïen: 'n multi-biomerkerstudie in rokers. Kanker Epidemiol Biomerkers Vorige. 2002;11:167–75.[PubMed]

34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Veiligheid en verdraagsaamheid van N-asetielsisteïen by kokaïenafhanklike individue. Is J Verslaafde. 2006;15:105–10. [PMC gratis artikel][PubMed]

35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Word kokaïenbegeerte verminder deur N-asetielsisteïen? Am J Psigiatrie. 2007;164:1115–7.[PubMed]

36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. 'n Oop-etiketproef van N-asetielsisteïen vir die behandeling van kokaïenafhanklikheid: 'n loodsstudie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:389–94.[PubMed]

37. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-asetiel sisteïen, 'n glutamaat-modulerende middel, in die behandeling van patologiese dobbelary: 'n loodsstudie. Biol Psigiatrie. 2007;62:652–7.[PubMed]

38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. N-asetielsisteïenvergroting in serotonien heropname inhibeerder refraktêre obsessief-kompulsiewe versteuring. Psigofarmakologie (Berl) 2006;184:254–6.[PubMed]

39. Odlaug BL, Grant JE. N-asetiel sisteïen in die behandeling van versorgingsversteurings. J Clin Psychopharmacol. 2007;27:227–9.[PubMed]

40. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-asetielsisteïen, 'n glutamaatmodulator, in die behandeling van trichotillomania: 'n dubbelblinde, placebo-beheerde studie. Arch Gen Psigiatrie. 2009;66:756–63.[PubMed]

41. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Naelbyt goed? Die effek van N-asetiel sisteïen op naelbyt. SSS-spektr. 2009;14:357–60.[PubMed]

42. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-asetiel sisteïen as 'n glutathion-voorloper vir skisofrenie - 'n dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-beheerde proef. Biol Psigiatrie. 2008;64:361–8.[PubMed]

43. Bulut M, Savas HA, Altindag A, et al. Voordelige effekte van N-asetielsisteïen in behandelingsweerstandige skisofrenie. Wêreld J Biol Psigiatrie. 2009;10:626–8.[PubMed]

44. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-asetiel sisteïen vir depressiewe simptome in bipolêre versteuring - 'n dubbelblinde gerandomiseerde placebo-beheerde proef. Biol Psigiatrie. 2008;64:468–75.[PubMed]

45. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutathione: 'n nuwe behandelingsteiken in psigiatrie. Tendense Pharmacol Sci. 2008;29:346–51.[PubMed]

46. ​​Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, et al. Verhoogde serum superoksied dismutase en tiobarbituursuur reaktiewe stowwe in verskillende fases van bipolêre versteuring en in skisofrenie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:1677–81.[PubMed]

47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L, et al. Glutamaat-oordrag in verslawing. Neurofarmakologie. 2009;56(Suppl 1):169–73. [PMC gratis artikel][PubMed]

48. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Neuro-aanpassings in sistien-glutamaat-uitruiling onderlê kokaïen-terugval. Nat Neurosci. 2003;6:743–9.[PubMed]

49. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Sellulêre en molekulêre meganismes betrokke by die neurotoksisiteit van opioïede en psigo-stimulerende middels. Brain Res Rev. 2008;58:192–208.[PubMed]

50. Huang MC, Chen CC, Peng FC, et al. Die korrelasie tussen vroeë alkoholonttrekkingserns en oksidatiewe stres by pasiënte met alkoholafhanklikheid. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:66–9.[PubMed]

51. Pereska Z, Dejanova B, Bozinovska C, et al. Prooksidatiewe / antioksidatiewe homeostase in heroïenverslawing en ontgifting. Bratisl Lek Listy. 2007;108:393–8.[PubMed]

52. Madayag A, Lobner D, Kau KS, et al. Herhaalde N-asetielsisteïentoediening verander plastisiteitsafhanklike effekte van kokaïen. J Neurosci. 2007;27:13968–76. [PMC gratis artikel][PubMed]

53. Chen HH, Stoker A, Markou A. Die glutamatergiese verbindings sarkosien en N-asetielsisteïen verbeter prepulse inhibisie tekorte in metabotropiese glutamaat 5 reseptor knockout muise. Psigofarmakologie (Berl) 2010;209:343–50. [PMC gratis artikel][PubMed]

54. Huey ED, Zahn R, Krueger F, et al. 'n Sielkundige en neuroanatomiese model van obsessief-kompulsiewe versteuring. J Neuropsigiatrie Clin Neurosci. 2008;20:390–408.[PubMed]

55. Koob GF, Volkow ND. Neurokring van verslawing. Neuropsigo-farmakologie. 2010;35:217–38.

56. Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E, et al. Antioksidant-ensiemaktiwiteite en malondialdehiedvlakke by pasiënte met obsessief-kompulsiewe versteuring. Neuropsigobiologie. 2002;46:27–32.[PubMed]

57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Korrelasie tussen lipiedperoksidasie-geïnduseerde TBARS-vlak en siekte-erns in obsessief-kompulsiewe versteuring. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:363–6.[PubMed]

58. Ersan S, Bakir S, Erdal Ersan E, et al. Ondersoek van vrye radikale metabolisme en antioksidante verdedigingstelsel elemente by pasiënte met obsessief-kompulsiewe versteuring. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006;30:1039–42.[PubMed]

59. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Serum selenium en plasma malondialdehied vlakke en antioksidant ensiem aktiwiteite in pasiënte met obsessief-kompulsiewe versteuring. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:62–5.[PubMed]

60. Selek S, Herken H, Bulut M, et al. Oksidatiewe wanbalans by pasiënte met obsessiewe-kompulsiewe versteuring: 'n totale evaluering van oksidant-antioksidantstatus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:487–91.[PubMed]

61. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Meta-analise van die dosis-respons verhouding van SSRI in obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Mol Psigiatrie. 2010;15:850–5. [PMC gratis artikel][PubMed]

62. Carlsson ML. Oor die rol van prefrontale korteksglutamaat vir die antitetiese fenomenologie van obsessiewe kompulsiewe versteuring en aandaggebrek-hiperaktiwiteitsversteuring. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001;25:5–26.[PubMed]

63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A, et al. Epidemiologiese en kliniese opdaterings oor impulsbeheerafwykings: 'n kritiese oorsig. Eur Arch Psigiatrie Clin Neurosci. 2006;256:464–75. [PMC gratis artikel][PubMed]

64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trichotillomania. J Am Acad Dermatol. 2002;46:807–21. vasvra 22–6. [PubMed]

65. Bloch MH. Trichotillomania oor die lewensduur. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48:879–83.[PubMed]

66. Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN. Verslaaf aan hare trek? Hoe 'n alternatiewe model van trichotillomania behandelingsuitkoms kan verbeter. Harv Rev Psigiatrie. 2007;15:80–5.[PubMed]

67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S, et al. Interaksies tussen monoamiene, glutamaat en GABA in skisofrenie: nuwe bewyse. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001;41:237–60.[PubMed]

68. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Glutamatergiese (N-metiel-D-aspartaat-reseptor) hipofrontaliteit in skisofrenie: te min sap of 'n verkeerde brein? Mol Pharmacol. 2010;77:317–26.[PubMed]

69. Oja SS, Janaky R, Varga V, et al. Modulasie van glutamaatreseptorfunksies deur glutathion. Neurochem Int. 2000;37:299–306.[PubMed]

70. Carlsson A. Die neurochemiese stroombaan van skisofrenie. Farmakopsigiatrie. 2006;39(Suppl 1):S10–4.[PubMed]

71. Dean OM, van den Buuse M, Bush AI, et al. 'N Rol vir glutathion in die patofisiologie van bipolêre versteuring en skisofrenie? Dieremodelle en relevansie vir kliniese praktyk. Curr Med Chem. 2009;16:2965–76.[PubMed]

72. Raffa M, Mechri A, Othman LB, et al. Verlaagde glutathionvlakke en antioksidant-ensiemaktiwiteite by onbehandelde en behandelde skisofreniese pasiënte. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:1178–83.[PubMed]

73. Pazvantoglu O, Selek S, Okay IT, et al. Oksidatiewe meganismes in skisofrenie en hul verhouding met siekte subtipe en simptoomprofiel. Psigiatrie Clin Neurosci. 2009;63:693–700.[PubMed]

74. Ng F, Berk M, Dean O, et al. Oksidatiewe stres in psigiatriese versteurings: bewysbasis en terapeutiese implikasies. Int J Neuropsigofarmakol. 2008;11:851–76.[PubMed]

75. Carter CJ. Skisofrenie vatbaarheidsgene konvergeer op onderling gekoppelde weë wat verband hou met glutamatergiese oordrag en langtermyn potensiasie, oksidatiewe stres en oligodendrosiet lewensvatbaarheid. Skizophr Res. 2006;86:1–14.[PubMed]

76. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Kwalitatiewe metodes in vroeë-fase medisyne proewe: data en metodes van 'n proef van N-asetiel sisteïen in skisofrenie. J Clin Psigiatrie. 2010 1 Sep; [Epub voor druk]

77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN, et al. Oksidatiewe stresmerkers in bipolêre versteuring: 'n meta-analise. J Affekteer Wanorde. 2008;111:135–44.[PubMed]

78. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M, et al. 3-Nitrotyrosine en glutathion antioksidant stelsel in pasiënte in die vroeë en laat stadiums van bipolêre versteuring. J Psigiatrie Neurosci. 2009;34:263–71. [PMC gratis artikel][PubMed]

79. Palmer LA, Dokter A, Chhabra P, et al. S-Nitrosothiole sein hipoksie-mimetiese vaskulêre patologie. J Clin Belê. 2007;117:2592–601. [PMC gratis artikel][PubMed]

80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. Fasilitering aksie van N-asetielsisteïen op die antikonvulsiewe effek van natriumvalproaat in muise. Basiese Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98:521–2.[PubMed]

81. Bailey B, Blais R, Letarte A. Status epilepticus na 'n massiewe binneaarse N-asetielsisteïen oordosis wat lei tot intrakraniale hipertensie en dood. Ann Emerg Med. 2004;44:401–6.[PubMed]

82. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR, et al. Afgestomp sistien-glutamaat-antiporterfunksie in die nucleus accumbens bevorder kokaïen-geïnduseerde dwelmsoektog. Neurowetenskap. 2008;155:530–7. [PMC gratis artikel][PubMed]

83. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. N-asetiel sisteïen-geïnduseerde blokkade van kokaïen-geïnduseerde herinstelling. Ann NY Acad Sci. 2003;1003:349–51.[PubMed]

84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, et al. N-asetielsisteïen keer kokaïen-geïnduseerde metaplastisiteit om. Nat Neurosci. 2009;12:182–9. [PMC gratis artikel][PubMed]

85. Bian Q, Kato T, Monji A, et al. Die effek van atipiese antipsigotika, perospiroon, ziprasidon en quetiapine op mikrogliale aktivering geïnduseer deur interferon-gamma. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32:42–8.[PubMed]

86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R, et al. Uitdrukking van brein-afgeleide neurotrofiese faktor mRNA in rot hippokampus na behandeling met antipsigotiese middels. J Neurosci Res. 2003;71:127–31.[PubMed]

87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr, et al. Langtermyn antipsigotiese behandelings en oorkruisstudies in rotte: differensiële effekte van tipiese en atipiese middels op die uitdrukking van antioksidante ensieme en membraanlipiedperoksidasie in rotbrein. J Psigiatr Res. 2007;41:372–86.[PubMed]