Is adolessente meer kwesbaar vir dwelmverslawing as volwassenes? Bewyse van diermodelle (2009)

Inleiding

Dwelms soos kokaïen, amfetamien, nikotien, alkohol en marihuana word algemeen gebruik vir hul bui en verstand veranderende eienskappe. Hierdie middels het ook die potensiaal om verslawend te wees. In sommige mense lei gereelde gebruik tot "verslawing" of "afhanklikheid", dws kompulsiewe en herhalende dwelm-soekende gedrag ten spyte van negatiewe gesondheids- en sosiale gevolge. Hierdie tipe gedrag vind egter nie plaas in alle gebruikers nie (sien Fig 1). Baie mense wat met dwelms eksperimenteer, vind nie die effekte lonend en vermy hulle in die toekoms nie. Sommige mense geniet die effekte van die dwelms en gebruik hulle ontspanningsgerig sonder om ooit afhanklik te raak. Vir ander, egter, kry die dwelms kragtige beheer oor hul lewens en kan hulle alle ander gesonde strewe vervang (sien Fig 1). Die meerderheid mense wat selfmiddels van misbruik selfbestuur, begin tydens adolessensie. Epidemiologiese studies het getoon dat vroeër aanvang van dwelminname geassosieer word met groter waarskynlikheid van die ontwikkeling van substansgebruiksprobleme. Daar is egter debat oor hoe vroeë aanvang die ontwikkeling van die brein op 'n unieke wyse beïnvloed, om sodoende patologiese gedrag te bevorder of of dieselfde genetiese en omgewingsfaktore wat 'n individu moontlik maak om dwelmprobleme te ontwikkel, ook moontlik maak dat hulle vroeg begin. Hierdie oorsig gee 'n opsomming van die resultate van diermodelle waarin die effek van ouderdom van aanvang ondersoek is.

Fig 1

Persentasies van die Amerikaanse bevolking oor die ouderdom van 12 jaar wat al ooit die aangeduide medisyne probeer het (top nommer, liggrys sirkel); wie het die aangeduide dwelm die afgelope maand gebruik (middel nommer, donkerder grys sirkel); wie voldoen aan kriteria vir afhanklikheid van die ...

Die terme "verslawing", "dwelmmisbruik" en "dwelmafhanklikheid" word verwissel in die volkstaal en het uiteenlopende definisies in die sielkundige, sosiologiese en neurowetenskaplike literatuur. Ter wille van duidelikheid sal ons verwys na die twee substansgebruiksversteurings (SUDs), dwelmafhanklikheid en dwelmmisbruik, soos gedefinieer deur die Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings weergawe IV (DSM-IV 1994).

Vir 'n diagnose van dwelmmisbruik moet 'n pasiënt ten minste een van die volgende vier eienskappe aanbied:

1. Herhalende stofgebruik wat lei tot die versuim om belangrike rolverpligtinge by die werk, skool of tuis te vervul
2. Herhalende stofgebruik in situasies waarin dit fisies gevaarlik is
3. Herhalende stofverwante regsprobleme
4. Voortgesette substansgebruik ten spyte van aanhoudende of herhalende sosiale of interpersoonlike probleme wat veroorsaak word of vererger word deur die effekte van die stof

Vir 'n diagnose van dwelmafhanklikheid moet 'n pasiënt drie van die volgende sewe eienskappe aanbied:

1. Verdraagsaamheid
2. Onttrekkings
3. Die stof word in groter hoeveelhede of langer as wat bedoel is, geneem
4. Daar is 'n aanhoudende begeerte of onsuksesvolle pogings om stofgebruik te verminder of te beheer
5. Baie tyd word bestee aan aktiwiteite wat nodig is om die stof te verkry, die stof te gebruik, of te herstel van die effekte daarvan
6. Belangrike maatskaplike, beroeps- of ontspanningsaktiwiteite word opgegee of verminder weens substansgebruik
7. Die substansverbruik word voortgesit ten spyte van kennis van 'n aanhoudende of herhalende fisiese of sielkundige probleem wat waarskynlik veroorsaak of vererger sal word deur die stof

Twee van die kriteria vir dwelmafhanklikheid, onttrekking en verdraagsaamheid hou verband met fisiologiese verskynsels wat voortspruit uit herhaalde dwelmopname en is relatief maklik om in diermodelle te meet. Nuwe gedragsmetodes bereik sukses by modellering, verhoogde inname, inname ten spyte van negatiewe gevolge, en die keuse tussen dwelm inname en ander aktiwiteite, soos hieronder beskryf.

Die DSM-IV kriteria bied 'n "momentopname" wat klinici kan gebruik wanneer 'n pasiënt diagnose of behandeling benodig. Dwelmafhanklikheid is egter eintlik 'n progressiewe siekte, met verskeie gedefinieerde stadiums wat dikwels oorvleuel met adolessensie (Kreek et al. 2005; sien Vye. 1 en and2).2). Dwelmafhanklikheid begin noodwendig as eksperimentele dwelmgebruik; geen persoon kan afhanklik raak sonder om eers dwelms te gebruik nie. Die meeste mense probeer dwelms (ten minste alkohol of tabak) op 'n sekere punt in hul lewens, tipies eksperimenteer gedurende die laat tienerjare en vroeë 20s (Chen en Kandel 1995). Sommige gebruikers herhaal dwelmgebruik onder ontspanningsomstandighede. Ontspanningsdwelmgebruik kan wyd wissel, maar word bepaal deur die feit dat die gebruiker beheer daaroor het. Ontspanningsgebruikers soek dwelms vir hul belonende eienskappe en nie uit dwang nie (Kalivas en Volkow 2005). Dwelmmisbruik en afhanklikheid begin na vore kom wanneer gebruik kompulsief word. Die waarskynlikheid van progressie van eksperimentering tot ontspanningsgebruik na afhanklikheid wissel volgens dwelm. Figuur 1 bied 'n visuele interpretasie van hierdie punt deur die persentasie van die bevolking van die VSA uit te beeld oor die ouderdom 12 wat ooit 'n spesifieke geneesmiddel geneem het, gereeld gebruik of afhanklik is. Alhoewel die persentasie wat afhanklikheid ontwikkel, afhang van dwelms en waarskynlik beïnvloed word deur kulturele en regsfaktore, verteenwoordig die afhanklike bevolking 'n klein deelversameling van diegene wat met 'n dwelm geëksperimenteer het. 'N Sleutelnavorsingsvraag is dus waarom sommige dwelmgebruikers SUD's ontwikkel, terwyl ander suiwer rekreasie kan bly?

Fig 2

Stadiums in die vordering tot dwelmafhanklikheid (reghoeke) en diermodelle wat verband hou met elke stadium (ovale; self-admin, selfadministrasie)

Epidemiologiese studies het insig gegee in sommige faktore wat die verskil tussen ontspanningsgebruikers en diegene met SUD verduidelik. Een dikwels waargeneemde korrelasie is dat mense wat op jong ouderdom begin gebruik, meer geneig is om SUDs te ontwikkel (Robins en Przybeck 1985; Meyer en Neale 1992; Lewinsohn et al. 1999; Prescott en Kendler 1999; DeWit et al. 2000; Lynskey et al. 2003; Brown et al. 2004; Patton et al. 2004) en is geneig om vinniger van eksperimentering na probleemgebruik te vorder (Chen en Kandel 1995; Chen et al. 1997). Hierdie korrelasie is die fokus van die huidige hersiening. Ander bydraende faktore sluit in familiegeskiedenis van SUDs (Hoffmann en Su 1998; Hill et al. 2000) en psigopatologie soos depressie, angs, aandaggebreksversteuring, skisofrenie en gedragsversteuring (Deykin et al. 1987; Russell et al. 1994; Burke et al. 1994; Abraham en Fava 1999; Compton et al. 2000; Shaffer en Eber 2002; Costello et al. 2003). Al hierdie faktore is wat verband hou met verhoogde risiko van ontwikkeling van SUDs, maar oorsaaklikheid is moeilik om in menslike bevolkings aan te spreek. In hierdie resensie sal ons pogings in diermodelle ondersoek om die vraag of dwelms op 'n jong ouderdom aan te spreek, aan te spreek oorsaaklike of bloot toevallig in SUD ontwikkeling.

Dit is belangrik om op hierdie stadium te definieer wat ons met "jong" bedoel. Eksperimentering met alkohol, tabak en marihuana begin gewoonlik gedurende die tienerjare (SAMHSA 2008). Gebruik van alkoholpieke rondom ouderdom 18-20 en afneem tot volwassenheid (Chen en Kandel 1995). Marijuana en tabak gebruik 'n bietjie later, tussen die ouderdomme 19 en 22 (Chen en Kandel 1995). Kokaïen gebruik pieke in die vroeë tot middel-20s en daal ook tot volwassenheid (Chen en Kandel 1995). Die tipiese ouderdomverwante patroon van dwelmgebruik behels eksperimenteer in die laat tienerjare en vroeë 20s, sodat diegene wat voor hierdie tipiese tye eksperimenteer (alkohol en sigarette in die kleuter of vroeë tienerjare of onwettige dwelms in die tienerjare) die grootste risiko loop. . Terwyl baie studies 'n ouderdom van aanvang voor 15 jaar gebruik as die afsny vir 'n vroeë aanvang, is daar oor die algemeen 'n omgekeerde korrelasie: jonger gebruikers is meer geneig om SUDs te ontwikkel.

Terwyl die omgekeerde korrelasie tussen ouderdom van aanvang en SUD aanspreeklikheid goed gevestig is in die mens, vertel dit ons nie of vroeë gebruik oorsaaklik is nie. Epidemiologiese studies om oorsaaklikheid te toets vereis dubbele of longitudinale studies wat moeilik en skaars is. Twee tweelingstudies het gelei tot teenstrydige resultate, al is dit met verskillende stowwe. Een groot studie wat die risiko van alkoholmisbruik en -afhanklikheid ondersoek, het aan die lig gebring dat ouderdom van aanvang gekorreleer is met maar nie kousale in die ontwikkeling van alkoholgebruiksafwykings nie (Prescott en Kendler 1999). In teenstelling hiermee, was 'n kleiner studie van tweeling wat onenigbaar was vir vroeë marihuana gebruik, gerapporteer dat ouderdom van aanvang kousale was in die ontwikkeling van later dwelmgebruik en misbruikprobleme (Lynskey et al. 2003). Daar is dus sprake van 'n skrale bewyse en langdurige debat binne die epidemiologiese literatuur oor die oorsaaklikheid van vroeë dwelmgebruik, aangesien dit verband hou met latere dwelmprobleme. Menslike studies toon dat familiegeskiedenis en psigopatologie albei die waarskynlikheid van vroeë inisiasie verhoog (Tarter et al. 1999; Franken en Hendriks 2000; McGue et al. 2001a, b). Doen hierdie biologiese en omgewingseffekte dus deur vroeë inisiasie om kwesbaarheid vir SUDs te verhoog? Of sal gebruikers met 'n familiegeskiedenis en / of psigopatologie SUD's ontwikkel, maak nie saak wanneer hulle inisieer nie? Hierdie vrae is moeilik om in menslike studies aan te spreek. Om die oorsaaklikheid van vroeë medisyne blootstelling op latere SUD volledig aan te spreek, is diermodelle nodig.

Diere modelle het die duidelike voordeel van eksperimentele beheer. Eksperimente kan die ouderdom van aanvanklike blootstelling ewekansig toewys, asook die geneesmiddel, dosis, duur en tydsberekening van blootstelling, terwyl in menslike studies hierdie toestande deur die gebruiker bepaal word. Om dié rede het diermodelle baie waardevolle inligting verskaf. Een nadeel aan dierlike gebruik is egter dat geen model die stadiums in die ontwikkeling van SUD volledig herkapuleer nie. Om hierdie rede moet ons resultate van verskeie gedrags- en neurobiologiese modelle integreer om 'n volle begrip te verkry.

Vroeë dwelmblootstelling

Soos aangedui in Fig 2, die nodige eerste stap na die ontwikkeling van dwelmafhanklikheid is dwelminname. Die gehalte van die eerste medisyne-ervaring is van kardinale belang om toekomstige inname te bepaal. Vir meeste dwelms is mense wat hul aanvanklike ervarings geniet, meer geneig om dwelminname te herhaal (Haertzen et al. 1983). Dwelms van misbruik oefen beide lonende en aversive effekte uit (Wise et al. 1976), en die algehele balans tussen hierdie ervarings tydens vroeë dwelmgebruik bepaal of 'n individu dwelmopname in die toekoms sal herhaal. In knaagdiere, soos hierbo beskryf, word CPP, CPA en GTA gebruik om aanvanklike beloning en aversie te assesseer en het waardevolle insig gegee in die ouderdomafhanklikheid van sulke effekte.

Beloningseffekte

Sommige het gespekuleer dat verhoogde dwelmgebruik in adolessensie voorkom omdat jonger gebruikers dwelms meer bevredigend vind (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; O'Dell 2009). Daar is bewyse dat jonger mense en knaagdiere groter beloning van natuurlike stowwe verkry (Vaidya et al. 2004), wat kan veralgemeen tot verslawende stowwe. As dit so is, sal jonger gebruikers waarskynlik meer gereeld of hoër dosisse gebruik, wat die vinniger vordering tot afhanklikheid in adolessente kan verduidelik. Bewyse om hierdie belangrike vraag aan te spreek, is gemeng, maar dui daarop dat adolessente meer sensitief is vir die belonende effekte van ten minste sommige dwelms.

Nikotien is konsekwent meer lonend in adolessente (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Torrella et al. 2004; Shram et al. 2006; Kota et al. 2007; Brielmaier et al. 2007; Torres et al. 2008). Een studie het getoon dat etanol is meer belonend in adolessente (Philpot et al. 2003). Studies van psigostimulerende beloning (kokaïen, amfetamien, methamphetamine) is meer gemeng, maar is geneig om groter sensitiwiteit van beloning in adolessente aan te dui, veral teen laer dosisse (Badanich et al. 2006; Brenhouse en Andersen 2008; Brenhouse et al. 2008; Zakharova et al. 2008a, b; maar sien Aberg et al. 2007; Adriani en Laviola 2003; Balda et al. 2006; Campbell et al. 2000; Schramm-Sapyta et al. 2004; Torres et al. 2008). Tetrahydrocannabinol (THC) veroorsaak nie sterk gekondisioneerde plekvoorkeure by knaagdiere nie. sien Tabel 1. Algehele vooroordeelstudies met gekondisioneerde voorstelle dui daarop dat adolessente heelwat dwelmmiddels meer bevredigend sal vind, veral by drempel dosisse. Meer sistematiese dosis-effek vergelykings word benodig in die literatuur.

Tabel 1

Ouderdomsafhanklikheid van beloning, afkeer, selfadministrasie en onttrekking

Langdurige dwelmblootstelling

Rol van farmakokinetika in gedragsmaatreëls

Verskeie farmakokinetiese eienskappe van misbruikmiddels kan bydra tot die ontwikkeling van afhanklikheid. Die tempo van die voorkoms en opruiming van die geneesmiddel in die brein (en by die molekulêre teikens), die piek konsentrasie en die duur van blootstelling kan die verslawende effekte van dwelms beïnvloed (Verkopers et al. 1989; de Wit et al. 1992; Gossop et al. 1992). Euphorigeniese effekte van dwelms word versterk deur vinnige ophoping in die brein (de Wit et al. 1992; Abreu et al. 2001; Nelson et al. 2006). Alhoewel minder bestudeer, kan die afersive, versterkende en kognitiewe effekte van dwelmmiddels op dieselfde wyse beïnvloed word deur hierdie farmakokinetiese veranderlikes. Die dosis van dwelmaflewering word bepaal deur die geneesmiddel self, die formulering en die gekose toedieningsroete. Studies wat volwasse en adolessente farmakokinetika van algemene dwelmmiddels vergelyk, is yl en nog nie volledig met betrekking tot dosis, toedieningsroetes en tydsberekening nie. Die mees insiggewende studies het parallelle gedragseffekte en farmakokinetika ondersoek en het algemeen getoon dat ouderdomverskille in gedrag nie verband hou met verskillende geneesmiddelvlakke nie.

Nikotien en sy metaboliet, Kotinien, wat ook biologies aktief mag wees (Terry et al. 2005), word vinniger gemetaboliseer in adolessente as by volwasse rotte (Slotkin 2002). In twee studies waarby nikotien dosering aangepas is om vergelykbare plasma vlakke te bereik, het adolessente egter steeds minder tekens van onttrekking uitgestal (O'Dell et al. 2006, b). etanol Dit lyk asof die brein en bloed teen soortgelyke pryse en omvang in adolessente en volwassenes betree (oor 'n reeks 5-30 min; Varlinskaya en Spear 2006), maar dit word vinniger van adolessente as van volwasse knaagdiere skoongemaak, oor 'n reeks 2-18 h (Doremus et al. 2003). Verskille in sedasie is egter nie toeskryfbaar aan die verskil in klaring nie. Little et al. (1996) het getoon dat adolessente rotte hul regters refleks vir 'n korter tyd as volwassenes verloor, maar tydens wakkerwording het hoër alkoholvlakke in die bloed. Net so is ouderdomsverskille in lokomotoriese sensitiwiteit vir etanol onafhanklik van die alkoholvlakke van bloed (Stevenson et al. 2008). methamphetamine lokomotoriese aktiwiteit in 'n mindere mate stimuleer by adolessente as volwasse muise ten spyte van die bereiking van vergelykbare brein konsentrasie (Zombeck et al. 2009). vir kokaïen, een groep het opgemerk dat adolessente muise laer vlakke in bloed en brein by 15 min na inspuiting het as volwassenes (McCarthy et al. 2004). In teenstelling hiermee het 'n ander groep hoër vlakke getoon by 5 min (Zombeck et al. 2009) ten spyte van die waarneming van verminderde lokomotoriese stimulasie. Ons groep het gelykwaardige vlakke in breinweefsel en laer vlakke in bloed by adolessente gemeet in vergelyking met volwassenes ten spyte van die feit dat ons toenemende lokomotoriese response in adolessente rotte waargeneem het (Caster et al. 2005). Samevattend is daar verslae van verskillende farmakokinetiese profiele in adolessente teen volwasse knaagdiere, maar hulle reken nie op ouderdomsverwante gedragsverskille nie.

Neurobiologiese oorwegings

Die bogenoemde gedragsstudies lei tot die gevolgtrekking dat adolessente hoër en meer gereelde dwelm blootstelling kan verdra, maar daar is nog nie genoeg data om aan te toon of hulle meer geneig is om kompulsiewe patrone van dwelmopname en afhanklikheidsagtige gedrag te ontwikkel nie. Bykomende studies met meer omvattende modelle van dwelmafhanklikheid is nodig om hierdie spekulasie te bevestig of weer te gee. Daarbenewens is 'n begrip van die molekulêre en neurofisiologiese basis van dwelmafhanklikheid die sleutel om vas te stel of die proses vinniger of omvattend by adolessente plaasvind. 'N Groot aantal navorsing is daarop gerig om die fisiologiese basis van dwelmafhanklikheid te verstaan. Hierdie bevindings is elders op groot skaal beoordeel (Robinson en Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald en Nestler 1995; Nestler et al. 1996; Volkow en Fowler 2000; Koob en Le Moal 2001; Hyman en Malenka 2001; Shalev et al. 2002; Winder et al. 2002; Goldstein en Volkow 2002; Kalivas en Volkow 2005; Yuferov et al. 2005; Grueter et al. 2007; Kalivas en O'Brien 2008). Hulle bied 'n raamwerk vir die evaluering van molekulêre en neurofisiologiese meganismes wat kwesbaarheid van middelmisbruik in adolessente kan bemiddel.

Verskeie studies het getoets of daar molekulêre en fisiologiese verskille tussen adolessente en volwassenes is wat onderliggend aan differensiële kwesbaarheid vir dwelmafhanklikheid kan lei (sien (Schepis et al. 2008) Vir hersiening). Oor die algemeen het molekulêre en fisiologiese studies meganismes geopenbaar wat verband hou met ouderdomsverskille in sensitiwiteit vir geneesmiddelbeloning, maar daar bestaan ​​nog nie bewyse oor neuroplastiese gebeure wat verband hou met die oorgang na kompulsiewe dwelmgebruik nie. Die aanvanklike belonende effekte van dwelmmiddels is afhanklik van dopaminerge sein. Adolessente het vinnig dopaminerge neurokringkunde op die gebiede wat verband hou met geneesmiddelbeloning, in terme van presynaptiese en postsynaptiese funksie soos dopamien-vervoerder en reseptor uitdrukkingSeeman et al. 1987; Palacios et al. 1988; Teicher et al. 1995; Tarazi et al. 1998a, b, 1999; Meng et al. 1999; Montague et al. 1999; Andersen et al. 2002; Andersen 2003, 2005) en dopamieninhoud in breinweefsel (Andersen 2003, 2005). Hierdie studies het getoon dat innervasie van die voorhoede voortduur deur adolessensie, met vlakke van terminale merkers soos dopamieninhoud, transporteurs en sintetiese ensieme wat 'n piek bereik in die laat adolessensie. Postsynaptiese reseptor nommerpieke en daal dan tot volwasse vlakke aangesien innervasie voltooi word. Die meeste studies toon dat basale vlakke van sinaptiese dopamien laer is gedurende hierdie fase van ontwikkeling (Andersen en Gazzara 1993; Badanich et al. 2006; Laviola et al. 2001; maar sien Camarini et al. 2008; Cao et al. 2007b; Frantz et al. 2007) wat in ooreenstemming is met onvolledige innervasie. Adolessente verskil ook van volwassenes in die hoeveelheid dopamien wat vrygestel word in reaksie op amfetamien en kokaïen: die persentasie verandering in ekstrasellulêre dopamienvlak is groter by adolessente as volwassenes (Laviola et al. 2001; Walker en Kuhn 2008; maar sien Badanich et al. 2006; Frantz et al. 2007), en die koers van toename kan vinniger wees in adolessente (Badanich et al. 2006; Camarini et al. 2008). In hierdie studies is een kritieke determinant van die eksperimentele resultate die ouderdom waartydens die eksperiment uitgevoer is: dopamienstelsels in vroeë adolessensie (dag 28) is baie anders as dié in die laat adolessensie (dag 42) en aan die begin van volwassenheid (dag 60).

Hierdie neurobiologiese verskille tussen adolessente en volwassenes is dikwels nie in ooreenstemming met gedragsmaatreëls nie. Byvoorbeeld, psigostimulerende sensitiwiteit word verminder in adolessente ten spyte van groter toenames in dopamien (Laviola et al. 2001; Frantz et al. 2007), terwyl gekondisioneerde plekvoorkeur groter is in adolessente ten spyte van vergelykbare toenames in dopamien (Badanich et al. 2006). Een studie wat die ooreenstemming tussen dopamien vrystelling en intraveneuse selfadministrasie waargeneem het, het geen ouderdomsverskil in enige maatstaf getoon nie (Frantz et al. 2007).

Soortgelyke onbevredigende bevindinge is ook gerapporteer aangaande die molekulêre en fisiologiese reaksies op langdurige dwelmopname. Langdurige blootstelling lei tot 'n afname in die induksie van onmiddellike vroeë gene (soos c-fos), opregulering van ander gene, en die ophoping van langlewende proteïene soos delta Fos B, wat vir dae of weke voortduur (Kalivas en O'Brien 2008). Hierdie veranderinge vergesel en kan synaptiese herrangskikking in kortikale kringe en gedisreguleerde glutamatergiese seinverandering meebring, wat vermoedelik onderliggende patologiese dwelmsnavorsing onderlê. 'N Paar studies het ondersoek ingestel na die induksie van c-fos in reaksie op dwelms van mishandeling by adolessente teen volwassenes, en die resultate is hoogs veranderlik en afhanklik van die ondersoekde brein streek, stimulant gebruik en dosis. Shram et al. waargeneem dat na lae dosis (0.4 mg / kg), maar nie hoë dosis (0.8 mg / kg) nikotien, adolessente het groter c-fos in die mediale kern accumbens dop uitgedruk (Shram et al. 2007a). Soortgelyke dosis spesifisiteit van ouderdoms-effekte is aangemeld vir kokaïen. Drie studies het getoon dat volwassenes meer c-fos uitdrukking as adolessente in 'n paar striatale subregio's na hoë dosis (30-40 mg / kg) genereer. kokaïen (Kosofsky et al. 1995; Cao et al. 2007b; Caster en Kuhn 2009). In teenstelling hiermee het adolessente groter reaksies dwarsdeur die dorsale striatum en mediale dop van die nukleusakkumulas in reaksie op laer dosis kokaïen (10 mg / kg; Caster en Kuhn 2009). In baie breinstreke is fosfor induksie egter soortgelyk tussen die twee ouderdomme (vir nikotien amygdala, locus coeruleus, laterale septum, superior colliculus (Cao et al. 2007a; Shram et al. 2007a) en vir kokaïen bedkern van die Stria Terminalis (Cao et al. 2007b), korteks en serebellum (Kosofsky et al. 1995)). Die stabiele proteïenproduk van die fos-geen, delta Fos B, word ook op 'n dwelm- en streekspesifieke wyse gereguleer. By behandeling met nikotien, een groep het geen ouderdomseffek gerapporteer nie (Soderstrom et al. 2007). na kokaïen or amfetamien, adolessente druk meer delta Fos B in die kern accumbens en caudate putamen (Ehrlich et al. 2002). Oor die algemeen is die huidige studies onbevredigend oor die vraag of die molekulêre veranderinge wat belangrik is vir die oorgang na kompulsiewe dwelmonderneming, oorheers word in adolessente.

Die langtermyn-gedragseffekte van herhaalde dwelmopname word waarskynlik beman deur veranderde sinaptiese effektiwiteit wat veroorsaak word deur strukturele en biochemiese meganismes. Dendritiese arbors in die nucleus accumbens en prefrontale korteks word na langtermyn verander kokaïen en amfetamien blootstelling (Robinson en Kolb 2004), maar hierdie veranderinge is nog nie in adolessente teen volwassenes vergelyk nie. Na blootstelling aan nikotien, Dendritiese lengte word differensieel beïnvloed in adolessente teen volwasse rotte in die prelimbiese korteks (Bergstrom et al. 2008) en kern accumbens (McDonald et al. 2007). Die funksionele betekenis van hierdie verskille bly steeds toegelig.

Elektrofisiologiese reaksies kan ook verander word deur misbruikmiddels. Byvoorbeeld, studies in volwasse knaagdiere het getoon dat herhaalde selfadministrasie of eksperimentele toediening van kokaïen verminder die glutamatergiese sinaptiese sterkte in die nucleus accumbens (Thomas et al. 2001; Schramm-Sapyta et al. 2005) en verminder langtermyn-depressie in die bedkern van die Stria Terminalis (Grueter et al. 2006). Hierdie veranderinge parallel verander uitdrukking vlakke van α-amino-3-hidroksiel-5-metiel-4-iso-xasool-propionaat en N-metyl-D-asparaginsuurreseptore (Lu et al. 1997, 1999; Lu en Wolf 1999). Adolessente rotte is oor die algemeen meer vatbaar vir plastisiteit in die kernkloppers (Schramm et al. 2002) en in baie ander breinstreke (Kirkwood et al. 1995; Izumi en Zorumski 1995; Crair en Malenka 1995; Liao en Malinow 1996; Partridge et al. 2000) in reaksie op elektriese stimulasie en kan dus meer vatbaar wees vir die effekte van kokaïen. Die elektrofisiologiese respons van hierdie kring na misbruikmiddels bied 'n potensiële meganisme vir die bevordering van adolessente vatbaarheid vir SUD, maar is nie regstreeks vergelyk in adolessente teen volwassenes nie. Baie ander potensiële meganismes bly op hierdie stadium onontgin in adolessente teen volwassenes, soos glutamaat-reseptor-uitdrukking (Lu et al. 1999; Lu en Wolf 1999) en chromatin remodeling (Kumar et al. 2005). As gedragsstudies beslis toon dat adolessente aanvang kousale is in die progressie tot kompulsiewe dwelm-soek, dan moet hierdie meganismes ondersoek word.

Toekomstige studies behoort te fokus op die koppeling van molekulêre en fisiologiese studies met relevante gedragsmodelle om aan te dui watter molekulêre veranderinge die meeste relevant is vir dwelmafhanklikheid en te vra of die huidiglik geïdentifiseerde verskille tussen adolessente en volwassenes verskillende gedragsverwantskappe met betrekking tot SUD kan veroorsaak.

Opsomming

In hierdie oorsig het ons die vraag aangespreek of adolessente meer kwesbaar is vir dwelmverslawing as volwassenes deur die resultate van dierstudies op te som. Hierdie studies dui op vier gevolgtrekkings:

1. Die balans van belonende vs. aversive effekte van dwelms van misbruik word getik teen beloning in adolessente, soos aangedui in plekvoorkeur, plekafkeer, en smaak aversie studies. Dit kan die gebruik van dwelmmiddels deur adolessente verhoog.
2. Adolessente is konsekwent minder sensitief vir onttrekkingseffekte. Dit kan beide dwelmgebruik in vroeë stadiums bevorder en beskerm teen die ontwikkeling van kompulsiewe medisyne wat na langtermyn gebruik soek.
3. Adolessente is nie konsekwent meer sensitief vir die versterking of lokomotoriese effekte van dwelmmiddels soos getoon in selfadministrasie en sensibiliseringsstudies nie.
4. Adolessente ondergaan veranderinge in neuronale struktuur en funksie in breinareas wat verband hou met beloning en gewoontevorming, wat die vatbaarheid vir dwelmafhanklikheid kan beïnvloed, hoewel studies wat oorsaaklikheid toon, tans ontbreek.

Hierdie studies dui daarop dat adolessente 'n ander "balans" van belonende en aversive effekte van dwelmmiddels ervaar. Hierdie balans kan 'n potensiële kwesbaarheid vir verhoogde eksperimente verteenwoordig. 'N Kritiese element ontbreek egter in ons vermoë om die risiko van adolessente kwesbaarheid vir SUD te evalueer. Daar is min data oor die vordering tot kompulsiewe dwelmsoektog, die kenmerk van dwelmafhanklikheid. Dit is noodsaaklik om diermodelle van die progressie tot dwelmafhanklikheid meer volledig te ondersoek en aan te spreek of adolessente meer of minder as kompulsiewe gebruik ontwikkel as volwassenes en of adolessente min of meer weerstand bied teen uitsterwing en herinstelling van dwelmopname. Tweedens, meer studies oor die gevolge van adolessente blootstelling op kognitiewe funksie, veral met betrekking tot uitvoerende beheer, is geregverdig. Derdens, studies van molekulêre veranderinge in reaksie op dwelmmiddels in adolessente teen volwassenes is onvolledig en onvoldoende. Aangesien dieremodelle van die progressie tot verslawing beter verstaan ​​en ontwikkel word, kan molekulêre veranderinge onderliggend aan hierdie oorgang in groter diepte ondersoek word en die funksionele implikasies van hierdie effekte kan bepaal word.

Ten slotte, 'n sleutel rigting vir toekomstige navorsing is die kruising tussen ouderdom en individuele verskille. Menslike studies (Dawes et al. 2000) en sommige diere studies (Barr et al. 2004; Perry et al. 2007) stel voor dat genetika, omgewing en psigopatologie bydra tot vroeë dwelmopname en ontwikkeling van verslawing. 'N Beter begrip van hierdie verhouding sal baie voorkomende voorkomings- en behandelingspogings hê: wanneer ons kan bepaal wie die meeste geneig is om verslaaf te raak en hoekom dan kan ons dwelmprobleme in dié individue suksesvol voorkom en behandel, ongeag wanneer hulle dwelmgebruik begin.

Bydraer Inligting

Nicole L. Schramm-Sapyta, Duke Universiteit, Durham, NC, VSA.

V. David Walker, Duke Universiteit, Durham, NC, VSA.

Joseph M. Caster, Duke Universiteit, Durham, NC, VSA.

Edward D. Levin, Duke Universiteit, Durham, NC, VSA.

Cynthia M. Kuhn, Duke Universiteit, Durham, NC, VSA.

Verwysings