'N Rol vir sinaptiese plastisiteit in die adolessente ontwikkeling van uitvoerende funksie (2013)

Abstract

Adolessente ontwikkeling van uitvoerende funksie

Adolessensie word eerder onaktief gedefinieer as die tydperk wat begin met die aanvang van puberteit en eindig met die skouing van volwasse verantwoordelikhede.¹ Dit is 'n tyd van toenemende geneigdheid om betrokke te raak in riskante gedrag wat eksperimenteer met alkohol, tabak, dwelms en seksuele gedrag insluit. Dahl¹ het die adolessente brein 'n 'natuurlike tinderbox' genoem omdat geslagshormone affektiewe en aptytvolle gedrag aktief stimuleer, soos seksuele dryfkrag, verhoogde emosionele intensiteit en risiko's, maar die breinstelsels wat hierdie emosionele en aptytwekkende drange reguleer en matig is nog nie volwasse.

Die prefrontale korteks (PFC) bemiddel uitvoerende funksies, dit wil sê intern geleide gedrag, doelbeplanning en impulsbeheer, wat die essensie van rasionele denke vorm en dien om aanmoedigende dringings teen te gaan en risiko-gedrag te kontroleer.^{2, 3} Die PFC is die laaste brein streek om te volwasse,^{4, 5, 6, 7} en daarom is dit nie verbasend dat die frontale kapasiteit vir interngeleide gedrag, werkgeheue en organisatoriese vaardighede tot volle midde tot laat adolessensie die volle volwasse funksionele vermoë bereik nie.^{8, 9, 10, 11, 12}

spanne et al.¹³ het parallelle getrek tussen adolessensie en vroeë sensoriese kritieke tydperke, wat afhanklik is van plastisiteit van die ontwikkeling van sensoriese konnektiwiteit en voorsiening maak vir omgewings (sensoriese) modulasie van volwasse sensoriese verbindings. Spesifiek, het hulle voorgestel dat PFC-stroombane in adolessensie met soortgelyke plastisiteit en responsiwiteit aan omgewingsfaktore toegerus kan word, en as gevolg daarvan met verhoogde kwesbaarheid vir die nadelige uitwerking van dwelmmisbruik en stres.¹³

Hierdie oorsig ondersoek die literatuur oor adolessente ontwikkeling oor spesies en fokus op die rol wat glutamaat-reseptor-gemedieerde plastisiteit kan speel in die veroudering van PFC-stroombane in adolessensie. Dit word gepostuleer dat adolessensie 'n fase van verhoogde aktiwiteit van langtermyn-depressie (BPK) -meganismes verteenwoordig wat tot sinaptiese eliminasie voorspel, en verder dat die beëindiging van hierdie BPK-permissiewe fase die oorgang na volwassenheid aandui..

Ten slotte word oorweging gegee aan die moontlikheid dat groter kwesbaarheid vir stowwe van mishandeling en stres 'n interaksie tussen hierdie omgewingsfaktore en die BPM meganismes van plastisiteit kan verteenwoordig wat tydens adolessensie beklemtoon word. Die hipotese wat in hierdie oorsig gestel word, is spekulatief, en is bedoel om verdere navorsing oor moontlike molekulêre meganismes wat verband hou met die adolessente ontwikkeling van die PFC, te vonk. Sekerlik sinaptiese plastisiteit is baie minder uitgebreid in die PFC bestudeer as in die hippokampus; Tog toon toenemende bewyse dat beide langtermyn potensiering (LTP) en BPK 'n belangrike rol speel in kognitiewe funksionering wat deur die PFC gemedieer word en miskien wanneer dit versteur word in siektes wat verband hou met wanfunksie van hierdie korteks.¹⁴

Voorafgaande ontwikkeling en sensoriese kritieke tydperke

Thy spesifisiteit en topografie van brein bedrading is nie heeltemal geneties voorprogrammeer nie, maar word in plaas van dinamiese prosesse wat in die ontwikkelende brein voorkom, gevestig. Adolessensie verteenwoordig die finale tydperk in 'n reeks ontwikkelingsfases wat die onvolwasse brein omskep in sy volwasse vorm. Ten einde die ontwikkeling van adolessente ontwikkeling ten volle te verstaan, is dit belangrik om te waardeer hoe dit verskil van vroeë preadolente volwassenheid.

Die ontwikkelingsmeganismes wat verantwoordelik is vir die vernaamste hermodellering van konnektiwiteit kom voor die aanvang van adolessensie voor, naamlik voor die postnatale dag 28 (PD28) in knaagdiere, 9 maande in katte en 3 jaar in nie-menslike primate^{15, 16, 17} en sluit prominente degenerasie van neurone en aksone in.^{18, 19} Inderdaad, die onvolwasse soogdierbrein word onderskei van sy volwasse eweknie deur die teenwoordigheid van verbindings tussen breingebiede wat nie met mekaar verbind is in die volwasse brein nie and deur oorvleueling van terminale velde wat geskei is in die volwasse brein. Byvoorbeeld, in die pasgebore hamsters en rotte, ongekrosselde retinokollikulêre projeksies, dit wil sê van die retina tot die ipsilaterale superior colliculus (SC), beset nie net 'n baie uitgebreide gebied in die VK in vergelyking met dié van die volwasse brein nie, maar kom ook van nasale as sowel as tydelike retinale ganglion selle.^{20, 21, 22} Terugtrekking van die terminale projeksies word geassosieer met die verlies van hierdie nasale, ipsilaterale projeksie-ganglion selle.²² Merts in die sentrale senuweestelsel oorproduksie van neurone met daaropvolgende neuronale dood is 'n algemene meganisme wat by die ontwikkelende brein gebruik word om te verseker dat die toepaslike balans van projeksie en ontvanklike neurone bereik word.^{19, 23, 24, 25}

'N tweede, deurdringende vorm van degenerasie in die ontwikkelende brein is degenerasie beperk tot aksonale verbindings wat die neurone van oorsprong intact laat. Byvoorbeeld, in die sentrale senuweestelsel, is kortikale callosale projeksies wat wydverspreid is in katjies en jong rotte, beperk tot die volwasse patrone deur terugtrekking van callosale axons sonder selverlies.^{26, 27, 28} Kwantitatiewe analise van aksongetal in hoofstreke onderstreep die grootte van hierdie vorm van degenerasie, aangesien die aantal aksone in die jong nie-menslike primaatbrein van twee keer (optiese kanaal) tot 3.5-tye (corpus callosum) die getal in die volwasse brein wissel.^{29, 30, 31} Beide vorms van degenerasie, wat neuronverlies of verlies van aksone behels, word noodwendig geassosieer met die ontbinding van gevestigde sinapse.³² Hierdie vroeë ontwikkelingsgebeurtenisse vind egter plaas op 'n tydstip wanneer synapses oor die algemeen toeneem in digtheid.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Die klassieke voorbeeld of vroeë verbintenisverbetering, naamlik die vermindering van polyneuronale insette op 'n enkele spiervesel na 'n enkele akson, illustreer hoe die sinaptiese getal kan toeneem, aangesien die oorlewende enkele akson 'n veel meer uitgebreide terminale pleksus spruit.^{18, 39} Net so word regressie van onvanpaste sinapse in die sentrale senuweestelsel meer as vergoed deur groei en uitbreiding van gepaste terminaal velde.⁴⁰

'N rykdom van bewyse het vasgestel dat die herorganisasie van verbindings regdeur die brein aktiwiteit afhanklik is en daarom bemiddel word deur 'n Hebbian meganisme.^{41, 42, 43, 44, 45} Alhoewel normale regressie van verbindings in die visuele stelsel kan voortduur in die afwesigheid van visuele insette⁴¹ Daar bestaan ​​'n tydperk van plastisiteit tydens die postnatale ontwikkeling wat herbinding moontlik maak in reaksie op veranderde sensoriese omgewings.^{43, 46, 47} Dit is opmerklik dat kritieke tydperke vir sensoriese plastisiteit voorkom in dieselfde preadolescent periode waarin remodeling van konnektiwiteit plaasvind.^{34, 48, 49}

Adolessensie: sinaptiese eliminasie en opwekkerende / inhibitiewe balans

Die volwassenheidsgebeurtenis wat die meeste aan die adolessente stadium van ontwikkeling gekoppel is, is die vermindering van sinaptiese digtheid of 'sinaptiese snoei'. Kwantitatiewe ontledings van sinapse in die nie-menslike primaat het 'n sinchrone toename in sinaptiese digtheid in verskeie kortikale gebiede ontdek wat tydens die 3de maand na die geboorte 'n hoogtepunt bereik, en neem stadig af (10%) tot∼2 jaar oud, met 'n sterker afname (40%). tussen 2.7 en 5 jaar (volwassenheid).^{35, 36, 37, 38} In die menslike korteks word die tydsberekening van piek sinaptiese digtheid in verskillende streke versteur, maar die basiese patroon van piek sinaptiese digtheid in die vroeë kinderjare, gevolg deur robuuste sinapsuitskakeling dwarsdeur die vroeë (ouditiewe korteks) of middeladolessensie (PFC), is in basiese ooreenkoms met nie-menslike primaatstudies.^{4, 50} Meer onlangse data het bevind dat sinkapulasie by mense nie in adolessensie eindig nie, maar bly teen 'n laer koers tot vroeë volwasse jare.⁵¹ Daarbenewens toon die sinaptiese verwante proteïene synaptofisien en postsynaptiese digtheid proteïen-95 (PSD-95) in menslike korteks soortgelyke patrone van piek in die kinderjare en afneem deur adolessensie,⁵² alhoewel daarop gelet moet word dat 'n onlangse studie toenemende konsentrasies van sinaptiese verwante molekules gedurende die adolessente tydperk gevind het.⁵³ Desondanks dui die meeste getuienis op sinaptiese snoei as die handtekening laatmaturasieproses wat met adolessensie verband hou. Ander spesies is minder uitgebrei bestudeer, maar toon 'n vergelykbare patroon. Piek sinaptiese digtheid is waargeneem deur die 7th postnatale week in die kat.³⁴ In die rat dui onlangse data daarop dat piekwerveldigtheid in die PFC teen PD31 teenwoordig is, met ruggraatdigtheid wat daarna afneem tot PD 57 of PD60, dit wil sê vroeë volwassenheid.³³

Synaptiese eliminasie in adolessensie word algemeen gedink om te verantwoord vir die afname in grysstofvolume wat deur middel van longitudinale magnetiese resonansiebeeldvorming (MRI) van menslike vakke opgespoor word. Alhoewel die vermindering van sinaptiese konnektiwiteit gepaard gaan met die terugtrekking van gliale en neuronale prosesse, word die eliminasie van neuronale selliggame baie vroeër in ontwikkeling voorgekom.⁵⁴ Een van die eerste longitudinale MRI-studies van menslike vakke het uiteenlopende ontwikkelingsgroeipatrone in grys en wit materievolumes aangetref: wit materie volume het lineêr toegeneem tot ongeveer die ouderdom 22 terwyl die kortikale grys materie volume in die frontale en parietale lobbe net voor adolessensie bereik het (~10 -12 jaar) en dan geweier tot volwasse volumes.⁵ Dwarsdeursnitstudies van kinders en adolessente, insluitend een onlangse groot multisentrumstudie, toon ook opponerende patrone vir grys en wit materie.^{55, 56, 57} Interessant genoeg is die verandering van kortikale volumes oor hierdie ouderdomsgroep die mees prominente in die frontale en parietale lobbe.^{8, 58, 59} Inderdaad, 'n onlangse studie dui daarop dat daar 'n progressie is waarin hoër kortikale assosiasie areas soos die PFC laas die vermindering van grys materie volume toon.⁷

Die funksionele betekenis van sinaptiese eliminasie tydens adolessensie, hoewel nog raaiselagtig, behels waarskynlik aanpassing van die opwekkerende / inhibitiewe balans op individuele neurone en binne netwerke. Die hoofargument ter ondersteuning van hierdie hipotese spruit voort uit die spesifisiteit van die verlies: opwindende sinapse word selektief degenereer, terwyl inhibitiewe sinapse is gespaar.^{35, 37} Selfs die verlies van kandelaar-axon boutons in die PFC, 'n bevinding wat oorspronklik geïnterpreteer is as die verlies van inhibisionele sinapse,⁶⁰ ondersteun nou die eliminasie van eksitatoriese insette in die lig van nuwe fisiologiese data.⁶¹ Daarbenewens het onlangse bewyse getoon dat D2 dopamienreseptore op interneurone 'n diepgaande verandering in volwassenheid gedurende adolessensie ondergaan.^{62, 63, 64} Voor adolessensie ontlok D2 stimulasie óf geen effek óf slegs swak remming op interneurone. In volwasse diere is stimulasie van D2-reseptore egter sterk opwindend en lei dit dus tot robuuste ontsteking van interneurone en kragtige inhibisie van hul piramidale sel teikens. As gevolg daarvan, inhibisie inhibisie 'n posisie van opkoms in adolessensie via verhoogde dopamien-gemedieerde afvuur van interneurone sowel as 'n relatiewe toename in inhibitiewe / opwindende sinapsverhouding. In die PFC het neurofisiologiese studies 'n kritiese rol geskep vir inhibitiewe sinapse in die bemiddeling van inligtingsvloei deur plaaslike netwerke.^{65, 66} Daarbenewens bemiddel vinnig-spikende interneurone gamma-ossillasies wat noodsaaklik is vir kortikale berekening in baie areas van die korteks en kognitiewe prosessering in die PFC.^{67, 68} Die korrekte balans van inhibisie en opwinding blyk dus krities te wees vir normatiewe uitvoerende funksies, en omgekeerd word versteuring van hierdie balans beskou as 'n fundamentele komponent van psigiatriese siekte.^{69, 70}

Molekulêre meganismes wat verband hou met sinaptiese stabilisering en sinaptiese snoei

Synaps stabilisasie en synaps eliminasie is primêre spelers in die volwassenes prosesse wat verband hou met preadolescent en adolessente ontwikkeling. Die oorgang van naserende sinapse in volwasse sinapse verteenwoordig die eerste stap in die synapse stabilisering. N-metiel-D-aspartaat-reseptore (NMDAR) word baie vroeër aan die postsynaptiese membraan gelokaliseer, maar oorgang na 'n meer volwasse synapsstaat word gekenmerk deur werwing van alfa-amino-3-hydroxy-5-metiel-4-isoksasoolpropioniensuur. reseptore (AMPAR) na die sinaps.^{71, 72, 73, 74} Uitdrukking van AMPARs op die postsynaptiese membraan word veroorsaak deur NMDAR-gemedieerde langtermyn potensiering (LTP), dieselfde meganisme wat oorspronklik in hippokampus beskryf is vir leer en geheue.^{73, 74, 75, 76} 'N Tweede NMDAR-gemedieerde proses, LTD, lei uit wanneer afferente stimulasie versuim om 'n teikenneuron te aktiveer.⁷⁶ In baie opsigte is LTP en BPK teenoorgestelde prosesse, hoewel hulle verskillende intrasellulêre seinmeganismes betrek.^{77, 78, 79, 80} Noodsaaklike stimulering van NMDARs kan aktiwiteitsafhanklike versterking van sinapse via LTP of verswakking via LTD veroorsaak, en AMPAR-invoeging of verwydering uit die postsynaptiese membraan is die kanaal vir hierdie verandering in sinaptiese sterkte.^{81, 82} Dit is belangrik dat LTP en BPK nie net sinaptiese verbindings (korttermyn plastisiteit) versterk of verswak nie, maar eintlik die toevoeging of verlies van sinapse (langtermyn plastisiteit) selfs in die volwasse brein veroorsaak.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Wel, voordat die rol van NMDAR-gemedieerde LTP in die vestiging van volwasse sinaptiese verbindings erken is, het Konstantyn-Paton et al.⁴⁴ gepostuleer dat aktiwiteitsafhanklike remodellering van konnektiwiteit in die ontwikkelende brein bemiddel kan word deur NMDARs omdat hierdie reseptore perfek geskik is vir die opsporing van gesinchroniseerde pre- en postsynaptiese aktivering. Groeiende bewyse ondersteun nou die idee dat LTP en BPK benodig word vir die opwekking van klopvisvel-kaarte in die primêre somatosensoriese korteks- en okulêre dominansie kolomme in die primêre visuele korteks. Beide behels die herorganisasie van talamiese insette na laag 4.^{49, 93, 94, 95, 96} In ontwikkeling, soos in leer en geheue, is plastisiteit tweerigting, dws gesynchroniseerde aktiwiteit van afferente insette kan LTP tot gevolg hê en gevolglike sinkapsveroudering en stabilisering; Omgekeerd kan asynchrone aktiwiteit sinaptiese sterkte verminder via LTD en die sinkaps tot uitskakeling voorspel.⁹⁷

Onlangs is veranderinge in die NMDAR gekoppel aan kritieke periodes van vroeë ontwikkelingsplastisiteit. NMDAR subeenheid samestelling verskuif van NR2B oorheersend aan NR2A voorkomende vorme in vroeë ontwikkeling in die visuele en somatosensoriese kortikale.^{98, 99, 100} Verder toon die verskuiwing in NR2B na NR2A 'n rowwe korrespondensie met kritieke periodes vir sensoriese plastisiteit: die begin van die kritieke tydperk word gekenmerk deur 'n toename in NR2A-uitdrukking en die einde van die kritieke tydperk word geassosieer met 'n afname in NR2B-uitdrukking.^{100, 101} Wat belangrik is, is dat die skakelaar nie gesluit is vir 'n spesifieke ouderdom nie, maar kan vertraag word deur sensoriese ontneming, wat aandui dat dit deur aktiwiteit beheer word.^{93, 102, 103, 104, 105} Op sy beurt beheer die oorgang van NR2B na NR2A reseptor subtipes die sensitiwiteit van hierdie verbindings tot stimulering deur NMDARs. Byvoorbeeld, in die primêre visuele korteks van die fret is NR2B vlakke reeds hoog by oogopening en afname in laag 4 aan die einde van die kritieke tydperk vir plastisiteit van okulêre dominansie kolomme maar bly hoog in laag 2 / 3.¹⁰⁶ Gevolglik toon fisiologiese studies in die katvisuele korteks dat kortikale laag 4-neurone, maar nie laag 2 / 3-selle, aan die einde van die kritieke tydperk verminderde sensitiwiteit van visuele en spontane aktiwiteit aan 'n NMDAR-antagonis vertoon nie.¹⁰⁷ Tesame dui hierdie bevindinge aan dat die oorskakeling van NR2B tot NR2A oorheersende reseptore die kritieke tydperk van ervaringafhanklike plastisiteit beëindig vir die vestiging van okulêre dominansie kolomme in die visuele korteks.

NMDAR-gemedieerde LTP en BPK kan ook die molekulêre onderbou vir adolessente sinaptiese snoei wees, al is dit met groter klem op BPK en sinaptiese eliminasie. Hoe kan dieselfde meganisme vir twee baie verskillende ontwikkelingsprosesse verantwoordelik wees? Miskien stem die tydperk van adolessensie ooreen met 'n wydverspreide verskuiwing in die balans van LTP / LTD meganismes en 'n ooreenstemmende voorkoms van sinaptiese eliminasie oor sinaptiese toevoeging. In rat-hippokampale snye is 'n verhoogde NR2A / NR2B-verhouding gekoppel aan verminderde ruggraatmotiliteit en verhoogde sinaptiese stabilisering, wat 'n rol in die NMDAR-subeenheidsamestelling in die aanvang van sinaptogenese voorspel.¹⁰⁸ Verder is die NR2A-staat minder bevorderlik vir LTP. Dit is omdat kalsium / kalmodulien-afhanklike proteïenkinase II (CaMKII), wat 'n gevestigde rol in LTP het,^{109, 110} bind voorkeur aan die NR2B subeenheid.^{110, 111, 112} Gevolglik is NR2B-uitdrukking op die postsynaptiese membraan getoon wat nodig is vir LTP-induksie, terwyl 'n rol vir NR2A in LTP nie goed gevestig is nie.^{113, 114, 115} Verder word die NR2A-uitdrukking versterk deur ligand binding aan NMDARs en daarom is aktiwiteitsmoduleer terwyl NR2B-uitdrukking nie van vorige aktiwiteit afhanklik is nie.¹¹⁶ Die NR2A-subeenheid word derhalwe beskou as verantwoordelik vir die metaplastisiteit van sinapse, dws 'n verandering in die waarskynlikheid van latere sinaptiese plastisiteit.^{117, 118} Met ouderdom en aktiwiteit word NR2A subeenhede geïnkorporeer in die postsynaptiese membraan, wat NR2B subeenhede vervang.¹¹⁶ Die gevolglike verhoogde NR2A / NR2B verhouding vertaal in 'n hoër drempel vir induksie van LTP en omgekeerd 'n toestand wat gunstiger is vir induksie van LTD.^{118, 119}

Die rol van plastisiteit in die neocortex is nie so goed gevestig soos in die hippokampus nie. NMDAR-gemedieerde LTP en BPK is egter in die visuele neocortex beskryf¹²⁰ en by verskeie sinapse in die PFC.^{121, 122, 123} Merkbaar, LTD bemiddelde deur metabotropiese glutamaatreseptore (mGluRs) het na vore gekom as 'n belangrike verandering in NMDAR-gemedieerde BPK in wydverspreide dele van die brein.^{124, 125, 126} en verdien dus oorweging as 'n moontlike molekulêre basis vir sinaptiese snoei in die PFC. In hierdie verband is mGluR plastisiteit beskryf by die thalamokortiese sinaps in die somatosensoriese korteks,¹²⁷ Miskien dui daarop dat hierdie vorm van plastisiteit ook teenwoordig is by die mediodorsale thalamiese sinapse in die PFC. By die thalamokortiese sinaps tree mGluR LTD egter presynapties op om die vrylating van die sender te verminder en die sinaptiese aktiwiteit te druk.¹²⁷ So 'n meganisme sal onwaarskynlik lei tot sinkapsverlies en ruggraat-involusie en sal dus nie 'n sterk kandidaat wees vir LTD-gefasiliteerde sinaptiese snoei tydens adolessensie nie. Verder is mGluR LTD by postsynaptiese plekke in die hippokampus geassosieer met groot stekels wat 'n oorvloed van AMPAR bevat.¹²⁸ In teenstelling met die seekoei, waar groot sampioene in die meerderheid voorkom, is dun, filopodiale ruggraat oorheers in die PFC.¹²⁹ Dus, sterk gebrek aan mGluR in plastisiteit verwant aan PFC sinaptiese snoei is tans ontbreek; Desondanks kan moontlike betrokkenheid van mGLuR-gemedieerde BPK in prefrontale adolessente volwassenheid nie verdiskonteer word nie.

Daar word nog baie vrae oor die rol van metaplastisiteit in die PFC beantwoord. Aangesien die NR2A subtipe 'n LTD-ontvanklike toestand in die sinaps bevorder en BPK geassosieer word met sinaptiese eliminasie, sou dit interessant wees om te weet of en wanneer die NR2B na NR2A skakelaar in die PFC voorkom en hoe dit verband hou met die sinaptiese snoei wat aansluitendheid verbeur geassosieer met kognitiewe beheer van gedrag. As die LTD-ontvanklike staat 'n kenmerk van adolessente ontwikkeling is, is 'n redelike vermoede dat daar 'n addisionele molekulêre skakelaar bestaan ​​wat die BPK-ontvanklike toestand van adolessensie in die baie minder ontvanklike staat van volwassenheid aansienlik beperk. Hierdie skakelaar, hoewel dit tans onbekend is, sou die sinaps omskep in 'n toestand wat minder ontvanklik is vir veranderinge in AMPAR-uitdrukking op die postsynaptiese membraan. Aangesien die sinaptiese snoei steeds in die vroeë volwassenheid voortduur, al is dit op 'n laer vlak as dié van adolessensie,^{33, 51} Dit lyk waarskynlik dat die oorgangsfase geleidelik, eerder as skielik, tot 'n baie minder plastiese toestand teen die einde van die derde dekade by die mens lei.

Adolessensie-ontwikkeling van kognitiewe funksie en sinaptiese plastisiteit

Uitvoerende funksies wat deur die PFC beheer word, toon 'n lang tydperk van veroudering wat eers in die laat adolessensie bereik word.^{11, 130} Volumetriese veranderinge wat tydens adolessensie voorkom, is gekorreleer met verbeterde kognitiewe prestasie, bv. Verbale en ruimtelike geheue prestasie is positief gekorreleer met grys materie verdunning in die frontale lobbe.⁶ Algemene intelligensie het ook getoon dat dit verband hou met die trajek van frontale kortikale grys materieverdunning, sodat vakke met superieure intelligensie 'n robuuste vroeë adolessente toename in grysstofvolume het, gevolg deur ewe sterk verdunning tydens latere adolessensie.¹³¹ Te veel kortikale verdunning tydens adolessensie is egter geassosieer met siektetoestande soos Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD).¹³² Dus, daar is 'n optimale vlak van sinaptiese snoei wat noodsaaklik is vir normale ontwikkeling van volwasse kognitiewe funksie.

Een onlangse studie het die rol van AMPAR-uitdrukking en LTD in die ontwikkeling van PFC-funksie in die muis aangespreek. Vazdarjanova et al.¹³³ gebruik 'n transgeniese muis wat kalkson oordruk, 'n proteïen wat aktiwiteitsafhanklike AMPAR-internalisasie bemiddel, en bevind dat die oorlewing van die kalkson oor die leeftyd van die muis gelei het tot 'n merkbare inkorting van kontekstuele vreesuitwissing (CFE) en werkgeheue kapasiteit, beide afhanklik van normale PFC funksie. Die meeste relevant vir hierdie bespreking, adolessensie was die kritieke tydperk vir die produksie van hierdie tekorte. Toe oor-uitdrukking spesifiek stil gesit is tydens die adolessentydperk, is die normale CFE-funksie gered.¹³³ Een moontlike verduideliking vir hierdie bevindings is dat AMPAR-internisering en verwante funksies soos BPK meer sensitief is vir regulering tydens adolessensie en hierdie regulasie is afgeskakel, of ten minste aansienlik verminder, in die volwasse brein. Of ooraktiewe LTD tydens adolessensie vertaal word in veranderde sinaptiese getal in die PFC of elders, is tans nie bekend nie. Dit is egter interessant dat opregte kaliberuitdrukking gevind is in skisofrenie, 'n neuro-ontwikkelingsiekte waarin PFC-grysstoftekorte prominent is.^{134, 135, 136}

In die PFC word sinaptiese plastisiteit hoogs gemoduleer deur dopamienreseptor, veral die D1-reseptor.^{14, 122, 137} Dit is nie verbasend nie, aangesien D1-reseptorstimulasie getoon is om fosforilering van AMPAR te aktiveer, wat op sy beurt die handel van hierdie reseptore aan die eksterne membraan bevorder.^{138, 139} Die D1-reseptor is dus strategies geposisioneer om veranderinge in AMPAR sinaptiese uitdrukking teweeg te bring en uiteindelik in sinaptiese sterkte en / of getal. In die volwasse nie-menslike primaat verminder langtermyn sensibiliserende regimes van amfetamien ruggraatdigtheid op piramidale selle in die PFC en het nadelige uitwerking op werkgeheueprestasie.¹⁴⁰ Hierdie effekte blyk ook te wyte aan veranderinge by die D1-reseptor omdat beide kognitiewe en morfologiese effekte op PFC-pyramidale neurone omgekeerd kan word deur langtermynbehandeling met 'n D1-antagonis.¹⁴¹ As AMPAR-gemedieerde LTD uitdrukking in 'n toestand van groter sensitiwiteit vir modulasie in adolessensie is, kan D1-reseptor-gestimuleerde interferensie met hierdie meganisme vermeerder word tydens adolessensie wat oordrewe gevolge op die sinaps tot gevolg het. Ander bekende modulators van sinaptiese plastisiteit, bv. D2,¹³⁹ muskariniese,¹⁴² en cannabinoïde¹⁴³ reseptore, het ook die potensiaal in die adolessentydperk verhoog.

Adolessensie kwesbaarheid vir omgewingsfaktore

Adolessensie is beskryf as 'n tydperk van beklemtoonde geleenthede en verbeterde kwesbaarheid.¹ Dit is lank reeds erken dat vroeë aanvang van dwelmmisbruik geassosieer word met groter geneigdheid vir die gebruik van probleem dwelms later in die lewe.^{144, 145, 146, 147} In die afgelope jare is die tydperk van adolessente plastisiteit getoon om tydelik te korreleer met die tyd van die grootste kwesbaarheid vir verslawing.¹⁴⁸ Sommige het gepubuleer dat verslawing die leer- en herinneringstroke op 'n wanadaptiewe wyse aanskaf,^{149, 150} maar die vraag waarom verslawing meer verwoestend is in adolessensie as in volwassenheid, bly onbeantwoord. Adolessensie word ook geassosieer met die aanvang van geestesongesteldheid, soos byvoorbeeld depressie verhoog in adolessensie veral vir vroue,¹⁵¹ en die prodrome fase van psigose, insluitend vroeë aanvangs skisofrenie, oppervlaktes tydens die adolessente venster.¹⁵² Ten spyte van die feit dat adolessente groter en sterker is as jonger kinders, sterftesyfers styg meer as 200% vanaf kinderjare, hoofsaaklik as gevolg van ongelukke, selfmoord, dwelmmisbruik en eetversteurings.¹

Een van die mees bestudeerde omgewingsgevolge in adolessensie is alkoholmisbruik. By volwassenes is brein toksisiteit gedokumenteer as gevolg van chroniese alkoholmisbruik: kortikale grys materie verdunning is die mees prominente in die PFC¹⁵³ en geassosieer met veranderinge in neuronale en glia digtheid in beide die orbitofrontale¹⁵⁴ en beter voorste kortikale.¹⁵⁵ Alarming, die skadelike gevolge van alkoholverbruik blyk grootword in adolessensie. Studies in menslike vakke het getoon dat waardedaling van geheuefunksie meer uitgespreek is na selfs akute blootstelling aan alkohol in jonger (ouderdomme 21-24) as in ouer (ouderdomme 25-29) vakke.¹⁵⁶ In adolessente rotte, verminder etanoladministrasie selektiewe ruimtelike geheue, terwyl volwasse rotte nie deur dieselfde dosisse geraak word nie.¹⁵⁷ Daarbenewens het etanolverbruik by rotte wat binge drink, simuleer in meer wydverspreide patologie by adolessente as in volwassenes.¹⁵⁸

Die basis van die verhoogde kwesbaarheid vir alkohol in adolessensie is ongetwyfeld kompleks en behels interaksie met verskeie neurotransmitterstelsels.¹⁵⁹ Wat die neuroplastisiteit betref, is daar goed gedokumenteerde effekte van alkohol op die glutamaatstelsel. Akute, etanol inhibeer NMDAR-neurotransmissie, terwyl langtermynblootstelling lei tot homeostatiese opregulering van NMDAR-sein.^{159, 160} Daar is ook toenemende bewyse wat daarop dui dat etanol 'n groter effek op glutamaat-neurotransmissie tydens adolessensie het as in die latere lewe. Etanol blootstelling by lae dosisse by adolessente rotte word geassosieer met inhibisie van NMDAR-gemedieerde EPSC's in die CA1-streek van die hippokampus terwyl hoë dosisse EPSC's in volwassenes moet inhibeer.¹⁶¹ Etanol blokke ook LTP in CA1 neurone van die hippocampus by adolessente maar nie volwasse rotte nie.¹⁶² Dus, selfs akute alkoholgebruik in adolessensie kan meganismes van Hebreeuse plastisiteit ontwrig, en meer chroniese alkoholverbruik in adolessensie kan homeostatiese upregulasie van glutamaat-neurotransmissie veroorsaak wat tot langtermynveranderinge in sinapsnommer en dendritiese ruggraat morfologie kan lei.¹⁶⁰ Homeostatiese regulering van sinaptiese aktiwiteit, dit wil sê, verhoog of verminder die sinaptiese skaal oor die hele populasie van sinapse, word ook gedink om bemiddel te word deur verhoogde of verminderde uitdrukking van AMPAR-reseptore op die post-sinaptiese membraan.¹⁶³ Dit dui op 'n potensiële plek van interaksie tussen ontwikkelende plastisiteit en homeostatiese plastisiteit, aangesien beide handel met AMPARs behels. Daarbenewens is plekke van homeostatiese plastisiteit korreleer met lamina wat plastisiteit tydens kritieke tydperke in die visuele en somatosensoriese kortikale vertoon, wat 'n moontlike meganisme vir verhoogde kwesbaarheid van geselekteerde stroombane tydens verskillende fases van ontwikkeling voorstel.¹⁶³ As sinaptiese plastisiteit in adolessensie hoofsaaklik voorkom in die neurale stroombaan wat uitvoerende verwerking bemiddel, kan ontwrigting van sinaptiese plastisiteit in hierdie tyd lei tot die aanhoudende tekorte in beheer van emosie, logiese denke en inhibisie van impulsiwiteit. Op sy beurt kan hierdie gebrek aan uitvoerende beheer die verslawende neigings vererger en lei tot meer ernstige alkoholisme.

Die adolessente brein is ook meer reageer op stres as die volwasse brein¹⁶⁴ en as gevolg daarvan kan dit meer kwesbaar vir depressie wees.¹⁵¹ Analoog aan die wyse waarop alkohol ouderdomspesifieke effekte het wat afhanklik is van watter streke van die brein die meeste plastiek is, het 'n onlangse studie getoon dat die gevolge van seksuele misbruik, vermoedelik die spanning wat met die misbruik geassosieer word, verskillende breinpatologie veroorsaak. in die kinder- en adolessentydperk.¹⁶⁵ Veral die tekort aan frontale grys materie was die grootste in volwasse vakke wat seksuele mishandeling ondervind het op die ouderdom 14-16.¹⁶⁵

Die neurale weë wat die stresvolle effekte op kognitiewe funksie in die PFC bemiddel en moduleer, behels monoamien sein.¹⁶⁴ Gegewe die prominensie van dopamienneurotransmissie in bemiddelende stres, kan die ontwikkeling van dopamien-innervering van die PFC tydens laat ryping insig gee in die verhoogde sensitiwiteit vir stres op hierdie ouderdom. In die nie-menslike primaat, dopamien innervering van die middel PFC lae steek naby die aanvang van puberteit en dan vinnig af na volwasse vlakke terwyl die instandhouding van ander lae stabiel is gedurende die postnatale periode.¹⁶⁶ D1 reseptor vlakke piek en daal ook tot volwasse vlakke rondom die begin van puberteit.¹⁶⁷ Hierdie bevindinge wat daarop dui dat die volwasse D1-reseptorpatroon vroegtydig bereik word, blyk nie 'n rol vir dopamien in die adolessente verbetering van plastisiteit te ondersteun nie. In die prefrontale korteks van knaagdiere is selpesititeit waargeneem in die verspreiding van D1-reseptore met piramidale selneurone, maar nie interneurone wat hoër vlakke van D1-reseptore in adolessensie uitdruk as in volwassenheid nie.¹⁶⁸ Hierdie knaagdier data dui daarop dat veranderinge in D1 reseptor ekspressie dopamien sein in adolessensie kan beklemtoon en daardeur groter plastisiteit in hierdie kritieke tydperk kan uitmaak. 'N Betroubare alternatiewe verklaring is egter dat die BPK-ontvanklike staat van adolessensie meer sensitief is vir modulators soos dopamien en dat kritiese verskille in die meganismes van glutamaat-reseptor-gemedieerde sinaptiese plastisiteit in die adolessente brein voorkom, vergelykbaar met die volwasse eweknie.

Kliniese oorwegings

Die identifisering van die molekulêre basis vir sinaptiese snoei in adolessensie kan wye verskeidenheid kliniese gevolge hê. As NMDA-gemedieerde BPK blyk te wees onderliggend aan die vermindering van konnektiwiteit, kan die intracellulêre paaie wat met BPK-prosesse geassosieer word, insluitend dié wat AMPAR-internalisering bemiddel, geteiken word om oormatige sinaptiese snoei in siektes soos skisofrenie en ADHD te beperk. Omdat die D1-reseptor 'n belangrike modulator van sinaptiese plastisiteit in die PFC is en selfs polariteit van plastisiteit kan bepaal, dws hoë dopamienvlakke kan prefrontale sinapse na LTD oor LTP,¹³⁷ behandeling met dopaminerge antagoniste of middels wat intrasellulêre dopamien seinverligting teiken, kan ook nuttig wees in die vermindering van ooraktiewe LTD meganismes. Langs hierdie selfde lyne kan dwelms wat die D1-reseptor of sy seinweë beïnvloed, die impak van stres op die adolessente brein van individue onder die risiko van depressie vergemaklik. Net so is die betrokkenheid van glutamaatreseptore, insluitende mGluRs,¹²⁶ in dwelm- en alkoholverslawing verhoog die moontlikheid dat farmakologiese teiken van glutamaat seinwerking die potensiaal kan hê om die langtermyn gevolge van dwelmmisbruik in adolessensie te verminder. Op dieselfde wyse dat die ontdekking van afwykende mGluR5-meganismes in Fragile X-sindroom nuwe terapeutiese benaderings vir die behandeling van hierdie siekte opgedoen het,^{169, 170, 171} groter insig in die molekulêre substraten van adolessente volwassenheid van die prefrontale korteks kan lei tot soortgelyke nuwe geneesmiddelontwikkeling vir afwykings en omgewingsongelukke wat verband hou met abnormale adolessente ontwikkeling.

Gevolgtrekkings

Die adolessente tydperk is 'n tyd wanneer verfyning van konnektiwiteit die korrekte opwekkerende / inhibitiewe balans in die PFC bepaal en dit is 'n kritieke tydperk vir normale veroudering van uitvoerende funksionering. Adolessensie word gepostuleer om 'n tyd te wees wanneer BPK-gedrewe sinaptiese snoei in 'n hoë tempo voorkom in gebiede wat hoër kognitiewe funksie soos die PFC reguleer. Verder word die oorgang na volwassenheid veronderstel om gemerk te word deur veranderinge in die sinaps wat die volwasse neuron minder sensitief maak vir AMPAR-internalisasie, wat minder geneig is om LTD te ondergaan en dus minder geneig is om sinaptiese kontakte terug te trek.

Erkennings

Notes

Die skrywer verklaar geen belangebotsing nie.

Verwysings