John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 Νοεμβρίου 2012 (τόμος 76, τεύχος 3, σελ. 470-485)
Χαρακτηριστικά
Η ντοπαμίνη Nucleus accumbens είναι γνωστό ότι παίζει ρόλο στις διαδικασίες κινητοποίησης και οι δυσλειτουργίες της μεσολανθικής ντοπαμίνης μπορεί να συμβάλλουν στα κινητικά συμπτώματα της κατάθλιψης και άλλων διαταραχών, καθώς και στα χαρακτηριστικά της κατάχρησης ουσιών. Παρόλο που έχει γίνει παραδοσιακή η ετικέτα νευρώνες ντοπαμίνης ως νευρώνες "επιβράβευσης", αυτή είναι μια υπεργένεια και είναι σημαντικό να γίνει διάκριση μεταξύ των πτυχών των κινήτρων που επηρεάζονται διαφορικά από τους ντοπαμινεργικούς χειρισμούς. Για παράδειγμα, η ντοπαμίνη Accumbens δεν μεσολαβεί στην πρωτογενή παρακίνηση ή την όρεξη, αλλά συμμετέχει σε ορεκτικές και αποτρεπτικές κινητήριες διεργασίες που συμπεριλαμβάνουν συμπεριφορική ενεργοποίηση, άσκηση προσπάθειας, συμπεριφορά προσέγγισης, συνεχή δέσμευση εργασίας, διαδικασίες Pavlovian και οργανική μάθηση. Σε αυτή την ανασκόπηση, συζητούμε τους σύνθετους ρόλους της ντοπαμίνης στις συμπεριφορικές λειτουργίες που σχετίζονται με τα κίνητρα.
Κύριο κείμενο
Η ντοπαμίνη Nucleus accumbens (DA) έχει εμπλακεί σε διάφορες λειτουργίες συμπεριφοράς που σχετίζονται με τα κίνητρα. Ωστόσο, οι ιδιαιτερότητες αυτής της συμμετοχής είναι πολύπλοκες και μερικές φορές μπορεί να είναι δύσκολο να ξεδιπλωθούν. Ένα σημαντικό στοιχείο για την ερμηνεία αυτών των ευρημάτων είναι η ικανότητα να γίνεται διάκριση μεταξύ διαφόρων πτυχών της κινητικής λειτουργίας που επηρεάζονται διαφορικά από ντοπαμινεργικούς χειρισμούς. Αν και οι κοιλιακοί θρομβωτικοί νευρώνες έχουν παραδοσιακά επισημανθεί ως «ανταμοιβή» των νευρώνων και το μεσολομετρικό DA που αναφέρεται ως σύστημα «ανταμοιβής», αυτή η ασαφής γενίκευση δεν ταιριάζει με τα συγκεκριμένα ευρήματα που έχουν παρατηρηθεί. Η επιστημονική σημασία του όρου "ανταμοιβή" είναι ασαφής και η σχέση του με τις έννοιες όπως η ενίσχυση και τα κίνητρα είναι συχνά κακή. Φαρμακολογικές μελέτες και μελέτες κατασπατάλησης DA καταδεικνύουν ότι το mesolimbic DA είναι κρίσιμο για ορισμένες πτυχές της κινητήριας λειτουργίας, αλλά ελάχιστης ή καθόλου σημασίας για τους άλλους. Ορισμένες από τις κινητήριες λειτουργίες του mesolimbic DA αντιπροσωπεύουν περιοχές αλληλοεπικάλυψης μεταξύ των πτυχών του κινήτρου και των χαρακτηριστικών του ελέγχου κινητήρα, γεγονός που συμβαδίζει με τη γνωστή συμμετοχή του πυρήνα accumbens στη μετακίνηση και τις σχετικές διαδικασίες. Επιπλέον, παρά μια τεράστια βιβλιογραφία που συνδέει τη μεσολομυική ΔΑ με πτυχές της αποστροφής των κινήτρων και της μάθησης, μια λογοτεχνία που πηγαίνει πίσω αρκετές δεκαετίες (π.χ., Salamone et al., 1994), η εδραιωμένη τάση ήταν να δοθεί έμφαση στη ντοπαμινεργική συμμετοχή στην ανταμοιβή, την ευχαρίστηση, τον εθισμό και τη μάθηση που σχετίζεται με τη ανταμοιβή, με μικρότερη εκτίμηση της συμμετοχής της μεσολανδικής DA σε αποσπασματικές διαδικασίες. Η παρούσα ανασκόπηση θα συζητήσει τη συμμετοχή της mesolimbic DA σε διάφορες πτυχές των κινήτρων, με έμφαση στα πειράματα που παρεμβαίνουν στη μετάδοση DA, ιδιαίτερα στον nucleus accumbens.
Mesolimbic DA και κίνητρο: Το μεταβαλλόμενο θεωρητικό τοπίο
Αν τίποτα άλλο, οι άνθρωποι είναι αδιάφοροι αφηγητές ιστοριών είμαστε, τελικά, οι απόγονοι των ανθρώπων που κάθονταν γύρω από τη φωτιά το βράδυ, που συγκρατήθηκαν από ζωηρούς μύθους, ιστορίες και προφορικές ιστορίες. Η ανθρώπινη μνήμη είναι πιο αποτελεσματική εάν τυχαία γεγονότα ή γεγονότα μπορούν να ενσωματωθούν στη σημαντική ταπετσαρία μιας συνεκτικής ιστορίας. Οι επιστήμονες δεν διαφέρουν. Μια αποτελεσματική πανεπιστημιακή διάλεξη, ή ένα επιστημονικό σεμινάριο, αναφέρεται συχνά ως «μια καλή ιστορία». Είναι λοιπόν με επιστημονικές υποθέσεις και θεωρίες. Ο εγκέφαλός μας φαίνεται να λαχταρά την τάξη και τη συνοχή της σκέψης που προσφέρεται από μια απλή και σαφή επιστημονική υπόθεση, υποστηριζόμενη από αρκετές αποδείξεις για να γίνει εύλογο. Το πρόβλημα είναι: τι γίνεται αν η συνοχή της ιστορίας ενισχύεται με την υπερβολική ερμηνεία ορισμένων ευρημάτων και την παράβλεψη άλλων; Σταδιακά, τα κομμάτια του παζλ που δεν ταιριάζουν συνεχίζουν να τρώνε στο σύνολό τους, καθιστώντας τελικά ολόκληρη την ιστορία δυστυχώς ανεπαρκής.
Κάποιος μπορεί να υποστηρίξει ότι αυτό το είδος εξέλιξης έχει συμβεί σε σχέση με την υπόθεση DA της «ανταμοιβής». Θα μπορούσε να κατασκευαστεί μια «ιστορία», η οποία θα προχωρούσε ως εξής: το κύριο σύμπτωμα της κατάθλιψης είναι η αναιδονία, και δεδομένου ότι η DA είναι ένας «πομπός ανταμοιβής» που μεσολαβεί στις ηδονικές αντιδράσεις, τότε η κατάθλιψη οφείλεται στη μείωση της εμπειρίας ευχαρίστησης που ρυθμίζεται από DA . Ομοίως, έχει προταθεί ότι ο εθισμός στα ναρκωτικά εξαρτάται από την εμπειρία της ευχαρίστησης που προκαλείται από φάρμακα που εισβάλλουν στο «σύστημα ανταμοιβής» του εγκεφάλου, το οποίο διαμεσολαβείται από τη μετάδοση DA και εξελίσσεται για να μεταφέρει την ευχαρίστηση που παράγεται από φυσικά ερεθίσματα όπως τα τρόφιμα. Αυτό μάλιστα υποδηλώνει ότι ο αποκλεισμός των υποδοχέων DA θα μπορούσε να προσφέρει μια εύκολα αποτελεσματική θεραπεία για τον εθισμό. Τέλος, κάποιος θα μπορούσε επίσης να προσφέρει μια «ιστορία» που βασίζεται στην υπόθεση ότι οι DA νευρώνες αποκρίνονται αποκλειστικά σε ευχάριστα ερεθίσματα όπως το φαγητό και ότι αυτή η δραστηριότητα μεσολαβεί στη συναισθηματική απόκριση σε αυτά τα ερεθίσματα, τα οποία με τη σειρά τους στηρίζουν την όρεξη για κατανάλωση τροφής. Τέτοιες ιστορίες δεν είναι «άχυροι» που έχουν κατασκευαστεί τεχνητά για αυτά τα αποσπάσματα. Δυστυχώς, παρά τη δημοτικότητά τους, καμία από αυτές τις ιδέες δεν υποστηρίζεται πλήρως από τη στενή εξέταση της βιβλιογραφίας.
Για να πάρουμε το παράδειγμα της ντοπαμινεργικής εμπλοκής στην κατάθλιψη, θα μπορούσε κανείς να αρχίσει να αποδόμηση αυτής της ιδέας επισημαίνοντας ότι η «ανενδονία» στην κατάθλιψη συχνά παρερμηνεύεται ή λανθασμένα από τους κλινικούς ιατρούςTreadway και Zald, 2011). Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι οι καταθλιπτικοί άνθρωποι συχνά έχουν μια σχετικά φυσιολογική αυτο-αξιολογούμενη εμπειρία συναντήσεων με ευχάριστα ερεθίσματα και ότι, πέρα από τυχόν προβλήματα με την εμπειρία της ευχαρίστησης, οι καταθλιπτικοί άνθρωποι εμφανίζονται να έχουν εξασθένιση στη συμπεριφορική ενεργοποίηση, προσπάθεια (Treadway και Zald, 2011). Πράγματι, οι περισσότεροι καταθλιπτικοί άνθρωποι υποφέρουν από έναν ατέλειωτο σχηματισμό κινητικών διαταραχών που περιλαμβάνουν την ψυχοκινητική επιβράδυνση, την ανεργία και την κόπωση (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), και σημαντικά στοιχεία ενέχουν DA σε αυτά τα συμπτώματα (Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007). Αυτές οι παρατηρήσεις, σε συνδυασμό με τη βιβλιογραφία που δείχνει ότι δεν υπάρχει απλή αντιστοιχία μεταξύ της δραστηριότητας DA και της ηδονικής εμπειρίας (π.χ., Smith et al., 2011) και οι μελέτες που συνδέουν την DA με τη συμπεριφορική ενεργοποίηση και την προσπάθεια προσπάθειας (Salamone et al., 2007. βλέπε συζήτηση παρακάτω), να οδηγεί κανείς στο συμπέρασμα ότι η ντοπαμινεργική συμμετοχή στην κατάθλιψη φαίνεται να είναι πιο περίπλοκη από ό, τι θα επέτρεπε η απλή ιστορία.
Ομοίως, είναι σαφές ότι μια σημαντική έρευνα σχετικά με την εξάρτηση από τα ναρκωτικά και τον εθισμό δεν συμμορφώνεται με τις παραδοσιακές αρχές της υποθέσεως DA της ανταμοιβής. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι ο αποκλεισμός των υποδοχέων DA ή η αναστολή της σύνθεσης DA δεν αμβλύνουν σταθερά την αυτοαναφερόμενη ευφορία ή την «υψηλή» που προκαλείται από φάρμακα κατάχρησης (Gawin, 1986; Brauer και De Wit, 1997; Haney et al., 2001; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Πρόσφατη έρευνα έχει εντοπίσει ατομικές διαφορές στα πρότυπα συμπεριφοράς που δείχνονται από τους αρουραίους κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας της Pavlovian προσέγγισης, οι οποίες σχετίζονται με την τάση για αυτο-χορήγηση φαρμάκων. Οι αρουραίοι που εμφανίζουν μεγαλύτερη ανταπόκριση σε κλινικά υποδείγματα (σηματοδότες σημείων) παρουσιάζουν διαφορετικά πρότυπα ντοπαμινεργικής προσαρμογής στην εκπαίδευση σε σύγκριση με ζώα που ανταποκρίνονται περισσότερο στον πρωτεύοντα ενισχυτή (trackers? Flagel et al., 2007). Είναι ενδιαφέρον ότι οι αρουραίοι που εμφανίζουν μεγαλύτερη Pavlovian κλινική προσέγγιση σε ένα ορεκτικό ερέθισμα και δείχνουν μεγαλύτερη κλινική ενθάρρυνση στα συμπτώματα των ναρκωτικών, τείνουν επίσης να δείχνουν μεγαλύτερο φόβο, απαντώντας σε συνθήματα που προβλέπουν σοκ και μεγαλύτερη συμφόρηση στον φόβο (Morrow et al., 2011). Πρόσθετη έρευνα έχει προκαλέσει κάποιες μακροχρόνιες απόψεις σχετικά με τους νευρικούς μηχανισμούς στους οποίους βασίζεται ο εθισμός, σε αντίθεση με τα αρχικά ενισχυτικά χαρακτηριστικά των ναρκωτικών. Έχει γίνει πιο συνηθισμένο να βλέπεις τον εθισμό σε σχέση με τους μηχανισμούς σχηματισμού εξωσωματικών συνηθειών που βασίζονται στην εκτεταμένη λήψη φαρμάκων, η οποία μπορεί να είναι σχετικά ανεξάρτητη από τα ενδεικτικά ενδεχόμενα ενίσχυσης ή από τα αρχικά κίνητρα των ενισχυτικών φαρμάκων (Καλύβας, 2008; Belin et al., 2009). Αυτές οι αναδυόμενες απόψεις σχετικά με τη νευρική βάση της τοξικομανίας και την ενδεχόμενη θεραπεία της έχουν κινηθεί πολύ πέρα από την αρχική ιστορία που προσφέρει η υπόθεση DA «ανταμοιβής».
Μετά από δεκαετίες έρευνας και συνεχίζοντας τις θεωρητικές εξελίξεις, υπήρξε μια ουσιαστική εννοιολογική αναδιάρθρωση στον τομέα της έρευνας DA. Σημαντικά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η παρεμβολή στη μεταμόσχευση μετάδοσης DA αφήνει θεμελιώδεις πτυχές της κινητήριας και ηδονικής αντίδρασης στην άθικτη τροφή (Berridge, 2007; Berridge και Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Τα συμπεριφορικά μέτρα, όπως τα προοδευτικά σημεία θραύσης των αναλογιών και τα όρια αυτοσυγκέντρωσης, τα οποία κάποτε θεωρούνταν χρήσιμα ως δείκτες των λειτουργιών "ανταμοιβής" ή "ηδονίας" της DA, θεωρούνται τώρα ότι αντικατοπτρίζουν διαδικασίες που συνεπάγονται προσπάθεια προσπάθειας, αντίληψη προσπάθειας και το κόστος λήψης αποφάσεων (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Αρκετά πρόσφατα έγγραφα ηλεκτροφυσιολογίας έχουν καταδείξει την ανταπόκριση είτε των υποθετικών ή ταυτοποιημένων κοιλιακών θρομβωτικών νευρώνων DA σε ανατρεπτικούς ερεθισμούς (Anstrom και Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto και Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Πολλοί ερευνητές υπογραμμίζουν τώρα τη συμμετοχή της mesolimbic και nigrostriatal DA στην ενίσχυση της μάθησης ή της δημιουργίας συνήθειας (Wise, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), και όχι η ηδονία per se. Αυτές οι τάσεις συνέβαλαν στη δραματική επανεγγραφή της ιστορίας της ντοπαμινεργικής εμπλοκής στα κίνητρα.
Διαδικασίες κινήτρων: Ιστορικό και εννοιολογικό υπόβαθρο
Ο όρος κίνητρο αναφέρεται σε ένα κατασκεύασμα που χρησιμοποιείται ευρέως στην ψυχολογία, την ψυχιατρική και τη νευροεπιστήμη. Όπως συμβαίνει με πολλές ψυχολογικές αντιλήψεις, η συζήτηση για τα κίνητρα είχε τις ρίζες της στη φιλοσοφία. Στην περιγραφή των αιτιακών παραγόντων που ελέγχουν τη συμπεριφορά, ο γερμανός φιλόσοφος Schopenhauer, 1999 συζήτησαν την έννοια των κινήτρων σε σχέση με τον τρόπο που οι οργανισμοί πρέπει να είναι σε θέση να «επιλέξουν, να καταλάβουν και ακόμη και να αναζητήσουν τα μέσα ικανοποίησης». Το κίνητρο ήταν επίσης ένα ζωτικό πεδίο ενδιαφέροντος κατά την αρχική ανάπτυξη της ψυχολογίας. Οι πρώην επιστημονικοί ψυχολόγοι, συμπεριλαμβανομένων των Wundt και James, περιελάμβαναν κίνητρα ως θέμα στα βιβλία τους. Οι ερασιτέχνες όπως ο Hull και ο Spence χρησιμοποίησαν συχνά κίνητρα όπως κίνητρο και κίνηση. Young, 1961 το κίνητρο είναι "το σύνολο των διαδικασιών μέσω των οποίων οι οργανισμοί ρυθμίζουν την πιθανότητα, την εγγύτητα και τη διαθεσιμότητα των ερεθισμάτων "(Salamone, 1992). Γενικά, η σύγχρονη ψυχολογική δομή των κινήτρων αναφέρεται στις διεργασίες σχετικές με τη συμπεριφορά που επιτρέπουν στους οργανισμούς να ρυθμίζουν τόσο το εξωτερικό όσο και το εσωτερικό τους περιβάλλον (Salamone, 2010).
Ίσως η κύρια χρησιμότητα της κατασκευής των κινήτρων είναι ότι παρέχει μια βολική περίληψη και οργανωτική δομή για παρατηρήσιμα χαρακτηριστικά συμπεριφοράς (Salamone, 2010). Η συμπεριφορά κατευθύνεται προς ή μακριά από συγκεκριμένα ερεθίσματα, καθώς και δραστηριότητες που περιλαμβάνουν αλληλεπίδραση με αυτά τα ερεθίσματα. Οι οργανισμοί αναζητούν πρόσβαση σε ορισμένες συνθήκες διέγερσης (π.χ. τρόφιμα, νερό, φύλο) και αποφεύγουν άλλους (δηλ. Πόνο, δυσφορία), τόσο ενεργητικά όσο και παθητικά. Επιπλέον, η παρακινηθείσα συμπεριφορά συμβαίνει συνήθως σε φάσεις (Πίνακας 1). Το τερματικό στάδιο της κινητοποιημένης συμπεριφοράς, που αντικατοπτρίζει την άμεση αλληλεπίδραση με το ερέθισμα του στόχου, αναφέρεται συνήθως ως φάση ανανέωσης. Η λέξη "αναψυκτικά" (Craig, 1918) δεν αναφέρεται στην «κατανάλωση» αλλά στην «ολοκλήρωση», που σημαίνει «να ολοκληρωθεί» ή «να τελειώσει». Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι τα κίνητρα διέγερσης είναι συνήθως διαθέσιμα σε κάποια φυσική ή ψυχολογική απόσταση από τον οργανισμό, μόνος τρόπος να αποκτήσετε πρόσβαση σε αυτά τα ερεθίσματα είναι να εμπλακείτε σε συμπεριφορά που τους φέρνει πιο κοντά ή καθιστά πιθανότερο το περιστατικό τους. Αυτή η φάση της κινητοποιημένης συμπεριφοράς συχνά αναφέρεται ως "προφορική", "προπαρασκευαστική", "οργανική", "προσέγγιση" ή "αναζήτηση". Έτσι, οι ερευνητές διακρίνονται μερικές φορές μεταξύ "λήψης" και "αναζήτησης" φυσικού ερεθίσματος τρόφιμα (π.χ. Foltin, 2001), ή ενός ενισχυτικού φαρμάκου. πράγματι, ο όρος "συμπεριφορά αναζήτησης ναρκωτικών" έχει γίνει μια κοινή φράση στη γλώσσα της ψυχοφαρμακολογίας. Όπως αναλύεται στη συνέχεια, αυτό το σύνολο διακρίσεων (π.χ., ενσυνείδητο ή καταναλώσιμο ή επιδιωκόμενο έναντι λήψης) είναι σημαντικό για την κατανόηση των επιπτώσεων των ντοπαμινεργικών χειρισμών στο κίνητρο για φυσικά ερεθίσματα όπως τα τρόφιμα.
Εκτός από τις "κατευθυντικές" πτυχές του κινήτρου (δηλαδή, αυτή η συμπεριφορά κατευθύνεται προς ή μακριά από τα ερεθίσματα), η κίνητρα συμπεριφοράς επίσης λέγεται ότι έχει «ενεργοποιητικές» πτυχές (Cofer και Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002. Πίνακας 1). Επειδή οι οργανισμοί συνήθως διαχωρίζονται από τα κινητήρια ερεθίσματα από μεγάλη απόσταση ή από διάφορα εμπόδια ή κόστος απόκρισης, η εμπλοκή σε οργανική συμπεριφορά συχνά συνεπάγεται εργασία (π.χ. αναζήτηση τροφής, λαβύρινθο, πίεση μοχλού). Τα ζώα πρέπει να διαθέσουν σημαντικούς πόρους για τη συμπεριφορά που επιδιώκει την τόνωση των κινήτρων, η οποία μπορεί συνεπώς να χαρακτηρίζεται από ουσιαστική προσπάθεια, δηλαδή ταχύτητα, επιμονή και υψηλό επίπεδο εργασίας. Αν και η άσκηση αυτής της προσπάθειας μπορεί κάποιες φορές να είναι σχετικά σύντομη (π.χ., ένας αρπακτικός που σπρώχνει το θήραμά του), κάτω από πολλές περιστάσεις πρέπει να διατηρείται για μεγάλες χρονικές περιόδους. Οι ικανότητες που σχετίζονται με την προσπάθεια είναι ιδιαίτερα προσαρμοστικές, διότι στο φυσικό περιβάλλον η επιβίωση μπορεί να εξαρτάται από το βαθμό στον οποίο ένας οργανισμός ξεπερνά το κόστος απόκρισης σε χρόνο ή εργασία. Για τους λόγους αυτούς, η ενεργοποίηση της συμπεριφοράς θεωρείται θεμελιώδης πτυχή του κινήτρου για αρκετές δεκαετίες. Οι ψυχολόγοι έχουν χρησιμοποιήσει από καιρό τις έννοιες της κινητήριας δύναμης και του κινήτρου για να τονίσουν τις ενεργοποιούμενες επιδράσεις των κινητήριων συνθηκών σε μέτρα οργανικής συμπεριφοράς, όπως η ταχύτητα εκτέλεσης σε ένα λαβύρινθο. Cofer και Appley, 1964 πρότεινε ότι υπήρχε ένας μηχανισμός πρόβλεψης-αναζωογόνησης που θα μπορούσε να ενεργοποιηθεί από ελεγχόμενους ερεθισμούς και που λειτουργούσε για να αναζωογονήσει την οργανική συμπεριφορά. Η προγραμματισμένη μη υποκείμενη παρουσίαση πρωτογενών ερεθισμάτων κινήτρων, όπως τα σφαιρίδια ενίσχυσης τροφίμων, μπορεί να προκαλέσει διάφορες δραστηριότητες, συμπεριλαμβανομένης της κατανάλωσης αλκοόλ, της μετακίνησης και του τροχού (Robbins και Koob, 1980; Salamone, 1988). Αρκετοί ερευνητές έχουν μελετήσει τον αντίκτυπο των εργασιακών απαιτήσεων στην απόδοση των οργανικών καθηκόντων, οι οποίες τελικά συνέβαλαν στη δημιουργία των βάσεων για την ανάπτυξη οικονομικών μοντέλων χειριστικής συμπεριφοράς (π.χ., Hursh et al., 1988). Οι αιθολόγοι έχουν επίσης υιοθετήσει παρόμοιες έννοιες. Τα ζώα που καταναλώνουν ζωοτροφές πρέπει να καταναλώνουν ενέργεια για να αποκτήσουν πρόσβαση σε τρόφιμα, νερό ή υλικό φωλεοποίησης και η βέλτιστη θεωρία της τροφής περιγράφει πώς η ποσότητα της προσπάθειας ή του χρόνου που δαπανάται για την απόκτηση αυτών των ερεθισμάτων είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της επιλογής συμπεριφοράς.
Υπάρχει ένας σημαντικός βαθμός εννοιολογικής αλληλεπικάλυψης μεταξύ των διαδικασιών ελέγχου κινητήρα και των ενεργητικών πτυχών του κινήτρου. Για παράδειγμα, η στέρηση τροφής μπορεί να επιταχύνει την ταχύτητα λειτουργίας σε ένα λαβύρινθο. Αυτό αντικατοπτρίζει συνθήκες που είναι κινητήριες, μηχανοκίνητες, ή κάποιο συνδυασμό των δύο; Η κινητική δραστηριότητα είναι σαφώς υπό τον έλεγχο νευρικών συστημάτων που ρυθμίζουν την κίνηση. Ωστόσο, η κινητική δραστηριότητα στα τρωκτικά είναι επίσης πολύ ευαίσθητη στον αντίκτυπο των κινητήριων συνθηκών, όπως η καινοτομία, η στέρηση τροφής ή η περιοδική παρουσίαση μικρών τροφών. Επιπλέον, εάν ένας οργανισμός παρουσιάζει μια πρόκληση που σχετίζεται με την εργασία κατά τη διάρκεια της οργανοληπτικής απόδοσης, συχνά ανταποκρίνεται σε αυτήν την πρόκληση καταβάλλοντας μεγαλύτερη προσπάθεια. Η αύξηση των απαιτήσεων αναλογίας στα λειτουργικά προγράμματα, έως ένα σημείο, μπορεί να δημιουργήσει σημαντικές ανοδικές πιέσεις στα ποσοστά απόκρισης. Αντιμετωπίζοντας ένα εμπόδιο, όπως ένα φράγμα στο λαβύρινθο, μπορεί να οδηγήσει τα τρωκτικά να αυξήσουν την προσπάθειά τους και να ξεπεράσουν το φράγμα. Επιπλέον, η παρουσίαση ενός Pavlovian ρυθμισμένου ερεθίσματος που σχετίζεται με ένα πρωταρχικό κίνητρο όπως το φαγητό μπορεί να χρησιμεύσει για να υποκινήσει την προσέγγιση ή να ενισχύσει την οργανική δραστηριότητα, μια επίδραση γνωστή ως Pavlovian στην ορχηστρική μεταφορά (Colwill και Rescorla, 1988). Επομένως, τα νευρικά συστήματα που ρυθμίζουν την έξοδο κινητήρα φαίνεται να λειτουργούν με εντολή εκείνων των νευρικών συστημάτων που κατευθύνουν τη συμπεριφορά προς ή μακριά από συγκεκριμένα ερεθίσματα (Salamone, 2010). Φυσικά, οι όροι "έλεγχος κινητήρα" και "κίνητρο" δεν σημαίνουν ακριβώς το ίδιο πράγμα και μπορεί κανείς εύκολα να βρει σημεία μη επικαλύψεως. Παρ 'όλα αυτά, είναι προφανές ότι υπάρχει και μια θεμελιώδης αλληλεπικάλυψη (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Υπό το πρίσμα αυτής της παρατήρησης, είναι κατατοπιστικό να θεωρήσουμε ότι οι αγγλικές λέξεις κίνητρο και κίνηση και οι δύο τελικά προέρχονται από τη λατινική λέξη κίνηση, να κινηθεί (δηλαδή, Moti είναι η παρελθούσα συμμετοχή του κίνηση). Όπως και με τη διάκριση μεταξύ συστημικής και καταναλωτικής συμπεριφοράς (ή αναζήτησης σε σχέση με τη λήψη), η διαφοροποίηση μεταξύ ενεργητικών και κατευθυντικών πτυχών των κινήτρων χρησιμοποιείται ευρέως για να περιγράψει τις επιδράσεις των ντοπαμινεργικών χειρισμών (Πίνακας 1). Η ποικίλη φύση των διαδικασιών παρακίνησης είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό της βιβλιογραφίας που εξετάζει τις συμπεριφορικές επιδράσεις των ντοπαμινεργικών χειρισμών, καθώς και εκείνο που επικεντρώνεται στη δυναμική δραστηριότητα των μεσολανδικών DA νευρώνων.
Διασυνδεδεμένη φύση των επιπτώσεων της παρεμβολής με το Nucleus Accumbens DA μετάδοση
Προσπαθώντας να κατανοήσουμε τη βιβλιογραφία σχετικά με τις κινητήριες λειτουργίες της DA accumbens, πρέπει να εξετάσουμε ορισμένες από τις εννοιολογικές αρχές που επισημάνθηκαν παραπάνω. Από τη μία πλευρά, θα πρέπει να αναγνωρίσουμε ότι οι διαδικασίες κινήτρων διαχωρίζονται σε συστατικά μέρη και ότι οι χειρισμοί της μετάδοσης DA accumbens είναι μερικές φορές ικανές να διασπάσουν αυτά τα συστατικά όπως η εφαρμογή ενός διαμαντένιου κοπτήρα, αλλάζοντας ουσιαστικά ορισμένους, αφήνοντας τους άλλους σε μεγάλο βαθμό ανεπηρέαστουςSalamone και Correa, 2002; Berridge και Robinson, 2003; Smith et al., 2011). Από την άλλη πλευρά, πρέπει επίσης να συνειδητοποιήσουμε ότι οι διεγερτικές διαδικασίες αλληλεπιδρούν με μηχανισμούς που σχετίζονται με το συναίσθημα, τη μάθηση και άλλες λειτουργίες και ότι δεν υπάρχει ακριβής χαρτογράφηση από σημείο σε σημείο μεταξύ διαδικασιών συμπεριφοράς και νευρικών συστημάτων. Έτσι, ορισμένα από τα αποτελέσματα των ντοπαμινεργικών χειρισμών μπορεί να γίνουν πιο αποτελεσματικά κατανοητά όσον αφορά τις δράσεις σε συγκεκριμένες πτυχές του κινήτρου, της κινητικής λειτουργίας ή της μάθησης, ενώ άλλα αποτελέσματα μπορεί να είναι πιο ευδιάκριτα σε περιοχές αλληλεπικάλυψης μεταξύ αυτών των λειτουργιών. Τέλος, κάποιος πρέπει επίσης να θεωρήσει ότι είναι πολύ απίθανο το accumbens DA να εκτελεί μόνο μία πολύ συγκεκριμένη λειτουργία. Είναι δύσκολο να συλλάβουμε μια πολύπλοκη μηχανή όπως ο εγκέφαλος των θηλαστικών που λειτουργεί με τόσο απλό τρόπο. Έτσι, το accumbens DA εκτελεί πιθανώς πολλές λειτουργίες και οποιαδήποτε συγκεκριμένη συμπεριφορική ή νευροεπιστημονική μέθοδος μπορεί να είναι κατάλληλη για το χαρακτηρισμό ορισμένων από αυτές τις λειτουργίες, αλλά δεν είναι κατάλληλη για άλλες. Ενόψει αυτού, μπορεί να είναι δύσκολο να συγκεντρωθεί μια συνεκτική άποψη.
Οι χειρισμοί του εγκεφάλου μπορούν να μεταβάλουν τις συνιστώσες μιας συμπεριφοριστικής διαδικασίας με πολύ συγκεκριμένο τρόπο. Αυτή η αρχή ήταν πολύ χρήσιμη στη γνωστική νευροεπιστήμη και οδήγησε σε σημαντικές διαφορές όσον αφορά τις διεργασίες διαχωρισμού μνήμης (δηλ. Δηλωτική έναντι διαδικαστικής μνήμης, εργασία ενάντια στη μνήμη αναφοράς, εξαρτώμενες από τον ιππόκαμπο έναντι ανεξάρτητων διαδικασιών). Αντίθετα, η τάση σε μεγάλο μέρος της βιβλιογραφίας σχετικά με τις συμπεριφορικές λειτουργίες του Accumbens DA ήταν να χρησιμοποιήσει μάλλον αμβλύ εννοιολογικά μέσα, δηλαδή πολύ γενικούς και ασαφείς όρους όπως "ανταμοιβή", για να συνοψίσουμε τις πράξεις των ναρκωτικών ή άλλων χειρισμών. Πράγματι, ο όρος "ανταμοιβή" έχει επικριθεί λεπτομερώς αλλού (Cannon και Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Αν και ο όρος ανταμοιβή έχει νόημα ως συνώνυμο του "ενισχυτή", δεν υπάρχει συνεπής επιστημονική σημασία της "ανταμοιβής" όταν χρησιμοποιείται για να περιγράψει μια νευρο-συμπεριφορική διαδικασία. Κάποιοι το χρησιμοποιούν ως συνώνυμο της "ενίσχυσης", ενώ άλλοι το χρησιμοποιούν ως "πρωταρχικό κίνητρο" ή "όρεξη", ή ως ένα μεταμφιεσμένο συνώνυμο για "ευχαρίστηση" ή "ηδονία" (για μια ιστορική επισκόπηση της " ," βλέπω Wise, 2008). Σε πολλές περιπτώσεις, η λέξη "ανταμοιβή" φαίνεται να χρησιμοποιείται ως ένας γενικός όρος που αναφέρεται σε όλες τις πτυχές της εκούσιας μάθησης, των κινήτρων και των συναισθημάτων, συμπεριλαμβανομένων και των κλινικών και των ανεπιφύλακτη πτυχών. αυτή η χρήση είναι τόσο ευρεία ώστε να είναι ουσιαστικά χωρίς νόημα. Μπορούμε να υποστηρίξουμε ότι η υπερβολική χρήση του όρου "ανταμοιβή" αποτελεί πηγή τεράστιας σύγχυσης στον τομέα αυτό. Ενώ ένα άρθρο μπορεί να χρησιμοποιήσει την ανταμοιβή για να σημαίνει ευχαρίστηση, κάποιος άλλος μπορεί να χρησιμοποιήσει τον όρο για να αναφερθεί στη μάθηση ενίσχυσης αλλά όχι για ευχαρίστηση, και ένα τρίτο μπορεί να αναφέρεται σε ορεκτικό κίνητρο με πολύ γενικό τρόπο. Αυτές είναι τρεις πολύ διαφορετικές έννοιες της λέξης, οι οποίες υπονομεύουν τη συζήτηση των συμπεριφοριστικών λειτουργιών του μεσολανδικού DA. Επιπλέον, η επισήμανση της mesolimbic DA ως "συστήματος ανταμοιβής" χρησιμεύει για να μειώσει τον ρόλο της σε αποσπασματικά κίνητρα. Ίσως το μεγαλύτερο πρόβλημα με τον όρο "ανταμοιβή" είναι ότι προκαλεί την έννοια της ευχαρίστησης ή της hedonia σε πολλούς αναγνώστες, ακόμα κι αν αυτό δεν είναι σκόπιμο από τον συγγραφέα.
Η παρούσα επανεξέταση επικεντρώνεται στη συμμετοχή της Accumbens DA στα χαρακτηριστικά των κινήτρων για φυσικές ενισχυτικές ουσίες όπως τα τρόφιμα. Γενικά, δεν υπάρχει αμφιβολία ότι η Accumbens DA εμπλέκεται σε ορισμένες πτυχές των κινήτρων για τρόφιμα. αλλά ποιες πτυχές; Όπως θα δούμε παρακάτω, τα αποτελέσματα της παρεμβολής με τη μετάδοση DA της Accumbens είναι εξαιρετικά επιλεκτικά ή αποσυνδετικά στη φύση, μειώνοντας ορισμένες πτυχές του κινήτρου αφήνοντας παράλληλα τους άλλους ανέπαφοι. Το υπόλοιπο τμήμα αυτού του τμήματος θα επικεντρωθεί στα αποτελέσματα πειραμάτων στα οποία χρησιμοποιούνται ντοπαμινεργικά φάρμακα ή νευροτοξικοί παράγοντες για να μεταβάλλουν τη λειτουργία συμπεριφοράς.
Παρόλο που είναι γενικά αναγνωρισμένο ότι οι μειώσεις της DA του εμπρόσθιου εγκεφάλου μπορεί να επηρεάσουν την κατανάλωση, αυτό το φαινόμενο συνδέεται στενά με την εξάντληση ή τον ανταγωνισμό του DA στην αισθητηριοκινητική ή τις περιοχές που σχετίζονται με κινητήρα του πλευρικού ή κοιλιακού νεοστούρατου, αλλά όχι του nucleus accumbensDunnett και Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Μια πρόσφατη μελέτη ογκογονιδίων έδειξε ότι η διέγερση των κοιλιακών θρομβωτικών νευρώνων GABA, που έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή νευρώνων DA, ενήργησε για την καταστολή της πρόσληψης τροφής (van Zessen et al., 2012). Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν αυτό το αποτέλεσμα οφείλεται ειδικά σε ντοπαμινεργικές δράσεις ή αν εξαρτάται από ανατρεπτικές επιδράσεις που παράγονται επίσης με αυτή τη χειραγώγηση (Tan et al., 2012). Στην πραγματικότητα, η καταστροφή και ο ανταγωνισμός της Accumbens DA έχουν αποδειχθεί επανειλημμένα ότι δεν επηρεάζουν σημαντικά την πρόσληψη τροφής (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo και Kelley, 2007). Με βάση τα ευρήματά τους ότι οι ενέσεις του D1 ή D2 οικογενειακοί ανταγωνιστές σε ασυμπτωματικό πυρήνα ή κέλυφος του accumbens, αλλά δεν καταστέλλουν την πρόσληψη τροφής, Baldo et al., 2002 δήλωσε ότι ο ανταγωνισμός DA του Accumbens "δεν κατάργησε το κύριο κίνητρο για φαγητό". Η κατακρήμνιση των μειώσεων της ΔΑ δεν μείωσε την πρόσληψη τροφής ή το ρυθμό σίτισης και δεν έβλαψε το χειρισμό των τροφίμων, αν και παρόμοιες εξαντλήσεις του ενδοφλέβιου νεοστοιτισμού επηρέασαν αυτά τα μέτραSalamone et al., 1993). Επιπρόσθετα, οι επιδράσεις των DA ανταγωνιστών ή των καταστροφών της DA της Accumbens στην ενισχυμένη με τροφή οργάνου συμπεριφορά δεν μοιάζουν πολύ με τις επιδράσεις των φαρμάκων που καταστέλλουν την όρεξη (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008) ή την υποτίμηση του ενισχυτή που παρέχεται από την προγεστερόλη (Salamone et al., 1991; Aberman και Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex και Hauber, 2010 έδειξε ότι οι αρουραίοι με καταστροφές DA accumbens ήταν ευαίσθητες στην υποτίμηση της ενίσχυσης των τροφών κατά τη διάρκεια ενός οργανικού έργου. Επί πλέον, Wassum et al., 2011 έδειξε ότι ο ανταγωνιστής DA flupenthixol δεν επηρέασε την ευχάριστη ανταμοιβή της τροφής ή την αύξηση της γευστικής ανταμοιβής που προκάλεσε η ανοδική μετατόπιση στην κινητήρια κατάσταση που προκαλείται από την αυξημένη στέρηση τροφής.
Σημαντικές ενδείξεις επίσης δείχνουν ότι ο πυρήνας accumbens DA δεν προκαλεί απευθείας ηδονική αντιδραστικότητα στα τρόφιμα. Ένα τεράστιο έργο από τους Berridge και τους συνεργάτες του απέδειξε ότι η συστηματική χορήγηση των ανταγωνιστών DA, καθώς και οι εξανθήσεις των DA σε ολόκληρο τον εγκέφαλο ή στους πυρήνες του πυρήνα, δεν αμβλύνουν την ορεκτική γευστική αντιδραστικότητα για τα τρόφιμα, κάτι που είναι ένα ευρέως αποδεκτό μέτρο της ηδοντικής αντιδραστικότητας σε γλυκά διαλύματα (Berridge και Robinson, 1998, Berridge και Robinson, 2003; Berridge, 2007). Επιπλέον, η μείωση του μεταφορέα DA (Peciña et al., 2003), καθώς και μικροενέσεις αμφεταμίνης σε πυρήνες (Smith et al., 2011), τα οποία και ανυψώνουν εξωκυτταρικό DA, απέτυχαν να βελτιώσουν την αντιαισθητική γεύση για τη σακχαρόζη. Sederholm et al., 2002 ανέφεραν ότι οι υποδοχείς D2 στο κέλυφος nucleus accumbens ρυθμίζουν την αποσπασματική αντιδραστικότητα γεύσης και ότι η διέγερση του υποδοχέα D2 του εγκεφάλου καταστέλλει την κατανάλωση σακχαρόζης, αλλά ούτε ο πληθυσμός των υποδοχέων διαμεσολαβεί την ηδοντική εμφάνιση γεύσης.
Εάν ο πυρήνας συσσωρεύει το DA δεν μεσολαβεί στην όρεξη για φαγητό καθαυτό, ή από ηδονικές αντιδράσεις που προκαλούνται από τρόφιμα, τότε ποια είναι η συμμετοχή του στο κίνητρο των τροφίμων; Υπάρχει σημαντική συμφωνία ότι οι συσσωρευμένες εξάντληση DA ή ο ανταγωνισμός αφήνουν άθικτες τις βασικές πτυχές της ηδονίας που προκαλείται από τα τρόφιμα, της όρεξης ή της πρωτογενούς τροφής, αλλά επηρεάζουν ωστόσο τα κρίσιμα χαρακτηριστικά της οργανικής συμπεριφοράς (δηλ. Της αναζήτησης τροφίμων) (Πίνακας 1, Σχήμα 1) . Οι ερευνητές έχουν προτείνει ότι ο πυρήνας συσσωρεύεται DA είναι ιδιαίτερα σημαντικός για τη συμπεριφορική ενεργοποίησηKoob et al., 1978; Robbins και Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus και Hauber, 2007; Lex και Hauber, 2010), άσκηση προσπάθειας κατά την οργανική συμπεριφορά (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al., 2012), Η Pavlovian στη μεταφορική (Parkinson et al., 2002; Everitt και Robbins, 2005; Lex και Hauber, 2008), συμπεριφορά ευέλικτης προσέγγισης (Nicola, 2010), τις ενεργειακές δαπάνες και τη ρύθμιση (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012), και αξιοποίηση της μάθησης ανταμοιβής (Beeler et al., 2010). Κατακλύζει τις μειώσεις DA και τον ανταγωνισμό, μειώνοντας την αυθόρμητη και νεωτεριστική κινητική δραστηριότητα και την εκτροφή, καθώς και την προκαλούμενη από τον διεγερτικό παράγοντα (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Δραστηριότητες όπως η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ, το τρέξιμο με τροχό ή η κινητική δραστηριότητα που προκαλούνται από την περιοδική παρουσίαση των σφαιριδίων τροφίμων σε ζώα που στερούνται τροφής μειώνονται από τις εξαντλητικές μειώσεις DA (Robbins και Koob, 1980; McCullough και Salamone, 1992). Επιπλέον, οι χαμηλές δόσεις των ανταγωνιστών DA, καθώς και ο ανταγωνισμός ή οι εξάντλησεις του Accumbens DA, μειώνουν την ανταπόκριση σε τρόφιμα σε ορισμένα καθήκοντα παρά το γεγονός ότι η πρόσληψη τροφής διατηρείται υπό αυτές τις συνθήκες (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto και Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Οι συνέπειες των καταστροφών DA accumbens στη συμπεριφορά που ενισχύεται από την τροφή ποικίλλουν σημαντικά ανάλογα με τις απαιτήσεις εργασίας ή το πρόγραμμα ενίσχυσης. Εάν οι πρωταρχικές επιδράσεις των εξάντλησης της DA της Accumbens σχετίζονταν με τη μείωση της όρεξης για τρόφιμα, τότε θα μπορούσε κανείς να αναμένει ότι το πρόγραμμα σταθερής αναλογίας 1 (FR1) θα πρέπει να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητο σε αυτό το χειρισμό. Παρ 'όλα αυτά, αυτό το πρόγραμμα είναι σχετικά μη ευαίσθητο στις συνέπειες της συμβιβασμένης μετάδοσης DA σε accumbens (Aberman και Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Ένας από τους κρίσιμους παράγοντες που δίνουν ευαισθησία στις επιδράσεις των καταστροφών DA accumbens στη συμπεριφορά που ενισχύεται από την τροφή είναι το μέγεθος της απαίτησης αναλογίας (δηλ. Ο αριθμός των πρέσσων μοχλού που απαιτούνται ανά ενισχυτή. Aberman και Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Επιπλέον, ο αποκλεισμός των υποδοχέων DA accumbens επηρεάζει την απόδοση της οργανολογικής προσέγγισης που προκαλείται από την παρουσίαση των ενδείξεων (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
Η ικανότητα των DA ανταγωνιστών ή των καταστροφών DA accumbens να διαχωρίζουν μεταξύ της κατανάλωσης τροφής και της ενισχυμένης από τροφή οργανικής συμπεριφοράς, ή μεταξύ διαφορετικών οργάνων, δεν είναι κάποια ασήμαντη λεπτομέρεια ή επιφανειακό αποτέλεσμα. Αντιθέτως, αποδεικνύει ότι υπό συνθήκες στις οποίες μπορεί να διαταραχθεί η οργανική συμπεριφορά που ενισχύεται από τα τρόφιμα, οι θεμελιώδεις πτυχές των κινήτρων για τρόφιμα παραμένουν ανέπαφα. Ένας αριθμός ερευνητών που έχουν γράψει για τα θεμελιώδη χαρακτηριστικά των ενισχυτικών ερεθισμάτων κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα ερεθίσματα που δρουν ως θετικά ενισχυτικά τείνουν να είναι σχετικά προτιμώμενα ή να προκαλούν προσέγγιση, κατευθυνόμενη από το στόμα ή καταναλωτική συμπεριφορά ή να δημιουργούν υψηλό βαθμό ζήτησης. ότι αυτές οι επιπτώσεις είναι θεμελιώδης πτυχή της θετικής ενίσχυσης (Dickinson και Balleine, 1994; Salamone και Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Όπως αναφέρεται στη συμπεριφορά της οικονομικής ανάλυσης που προσφέρει Hursh, 1993: «Η απόκριση θεωρείται δευτερεύουσα εξαρτώμενη μεταβλητή που είναι σημαντική επειδή είναι καθοριστική για τον έλεγχο της κατανάλωσης.» Έτσι, τα αποτελέσματα που περιγράφηκαν παραπάνω καταδεικνύουν ότι οι χαμηλές δόσεις ανταγωνιστών DA και οι εξαντλήσεις DA δεν επηρεάζουν θεμελιώδεις πτυχές του πρωτογενούς ή χωρίς όρους κίνητρο και ενίσχυση τροφής, αλλά κάνουν τα ζώα ευαίσθητα σε ορισμένα χαρακτηριστικά της απαίτησης της οργανικής απόκρισης, αμβλύ ανταπόκριση σε ρυθμισμένες ενδείξεις, και να μειώσει την τάση των ζώων να εργάζονται για ενίσχυση τροφίμων.
Μία από τις εκδηλώσεις της αποσυνδετικής φύσης των συμπεριφορικών επιδράσεων των χαμηλών συστημικών δόσεων των ανταγωνιστών DA, και της εξάντλησης ή του ανταγωνισμού του accumbens DA, είναι ότι αυτές οι συνθήκες επηρεάζουν τη σχετική κατανομή συμπεριφοράς σε ζώα που ανταποκρίνονται σε εργασίες που αξιολογούν τη λήψη αποφάσεων βάσει προσπάθειας (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Ένα καθήκον που χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση των επιδράσεων των ντοπαμινεργικών χειρισμών στην κατανομή απόκρισης προσφέρει στους αρουραίους μια επιλογή μεταξύ πίεσης μοχλού που ενισχύεται από την παράδοση ενός σχετικά προτιμώμενου φαγητού, έναντι προσέγγισης και κατανάλωσης ταυτόχρονα διαθέσιμου αλλά λιγότερο προτιμώμενου φαγητού (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2007). Κάτω από τις συνθήκες αναφοράς ή ελέγχου, εκπαιδευμένοι αρουραίοι παίρνουν το μεγαλύτερο μέρος της τροφής τους με το πάτημα του μοχλού και καταναλώνουν μικρές ποσότητες τροφής. Χαμηλές έως μέτριες δόσεις ανταγωνιστών DA που εμποδίζουν είτε το D1 ή D2 οι υποτύποι του οικογενειακού υποδοχέα παράγουν μια σημαντική αλλαγή της κατανομής της απόκρισης σε αρουραίους που εκτελούν αυτήν την εργασία, μειώνοντας τη συμπίεση του μοχλού που ενισχύεται με τα τρόφιμα αλλά αυξάνοντας σημαντικά την πρόσληψη chow (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008). Αυτή η εργασία έχει επικυρωθεί σε πολλά πειράματα. Οι δόσεις των ανταγωνιστών DA που παράγουν τη μετατόπιση από την πίεση του μοχλού μέχρι την πρόσληψη τροφής δεν επηρεάζουν τη συνολική πρόσληψη τροφής ή μεταβάλλουν την προτίμηση μεταξύ αυτών των δύο ειδικών τροφίμων σε δοκιμές επιλογής ελεύθερης διατροφής (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). Αντιθέτως, κατασταλτικά της όρεξης από διαφορετικές κατηγορίες, συμπεριλαμβανομένων των ανταγωνιστών της φαινφλουραμίνης και των κανναβινοειδών CB1 (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), απέτυχε να αυξήσει την πρόσληψη τροφής σε δόσεις που κατέστειλαν το πάτημα του μοχλού. Σε αντίθεση με τις επιδράσεις του ανταγωνισμού DA, η προ-σίτιση, που είναι ένας τύπος υποβάθμισης του ενισχυτή, μείωσε τόσο την πίεση του μοχλού όσο και την πρόσληψη τροφής (Salamone et al., 1991). Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η παρεμβολή στη μετάδοση DA δεν απλώς μειώνει το κύριο κίνητρο ή πρόσληψη τροφής αλλά μεταβάλλει την κατανομή απόκρισης μεταξύ εναλλακτικών πηγών τροφής που λαμβάνονται μέσω διαφορετικών απαντήσεων. Αυτές οι επιδράσεις της συμπεριφοράς εξαρτώνται από την DA accumbens και παράγονται από τις καταστροφές DA accumbens και τις τοπικές εγχύσεις του D1 ή D2 οικογενειακούς ανταγωνιστές στον πυρήνα ή στο κέλυφος Accumbens (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Μια διαδικασία T-λαβύρινθου έχει επίσης αναπτυχθεί για να μελετήσει τις επιλογές που σχετίζονται με την προσπάθεια. Για το σκοπό αυτό, οι δύο βραχίονες επιλογής του λαβυρίνθου οδηγούν σε διαφορετικές πυκνότητες ενίσχυσης (π.χ. σφαιρίδια 4 έναντι 2 ή 4 έναντι 0) και υπό ορισμένες συνθήκες τοποθετείται ένα φράγμα στον βραχίονα με την υψηλότερη πυκνότητα ενίσχυσης τροφής να επιβάλει μια πρόκληση που σχετίζεται με την προσπάθεια (Salamone et al., 1994). Όταν ο βραχίονας υψηλής πυκνότητας έχει το φράγμα στη θέση του και ο βραχίονας χωρίς το φράγμα περιέχει λιγότερα ενισχυτικά, οι μειώσεις ή ο ανταγωνισμός του accumbens DA μειώνουν την επιλογή του βραχίονα υψηλού κόστους / υψηλής ανταμοιβής και αυξάνουν την επιλογή του χαμηλού κόστους /Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Όταν δεν υπήρχε φραγμός στον λαβύρινθο, τα τρωκτικά προτιμούσαν τον βραχίονα υψηλής πυκνότητας ενίσχυσης και κανένας ανταγωνισμός υποδοχέα DA ούτε μείωση της DA της Accumbens άλλαζε την επιλογή τους (Salamone et al., 1994). Όταν ο βραχίονας με το φράγμα περιείχε σφαιρίδια 4, αλλά ο άλλος βραχίονας δεν περιείχε σφαιρίδια, οι αρουραίοι με καταστροφές DA accumbens εξακολουθούσαν να επιλέγουν τον βραχίονα υψηλής πυκνότητας, ανέβαιναν το φράγμα και κατανάλωναν τα σφαιρίδια. Σε μια πρόσφατη μελέτη T-λαβυρίνθου με ποντίκια, ενώ η αλοπεριδόλη μείωσε την επιλογή του βραχίονα με το φράγμα, αυτό το φάρμακο δεν είχε καμία επίδραση στην επιλογή όταν και οι δύο βραχίονες είχαν ένα φράγμα στη θέση τουςPardo et al., 2012). Έτσι, οι ντοπαμινεργικοί χειρισμοί δεν αλλοίωσαν την προτίμηση με βάση το μέγεθος της ενίσχυσης και δεν επηρέασαν τις διαδικασίες διάκρισης, μνήμης ή οργάνου μάθησης που σχετίζονται με την προτίμηση του βραχίονα. Bardgett et al., 2009 ανέπτυξε μια εργασία εκτόξευσης προσπάθειας T-λαβυρίνθου, στην οποία η ποσότητα τροφής στον βραχίονα υψηλής πυκνότητας του λαβύρινθου μειώθηκε σε κάθε δοκιμή στην οποία οι αρουραίοι επέλεξαν αυτόν τον βραχίονα. Η μείωση της προσπάθειας τροποποιήθηκε με τη διαχείριση του D1 και Δ2 οικογενειακούς ανταγωνιστές, γεγονός που καθιστά πιο πιθανό οι αρουραίοι να επιλέξουν το βραχίονα χαμηλής ενίσχυσης / χαμηλού κόστους. Η αύξηση της μετάδοσης ΔΑ με χορήγηση αμφεταμίνης παρεμπόδισε τις επιδράσεις των SCH23390 και της αλοπεριδόλης και επίσης των προκατειλημμένων αρουραίων προς την επιλογή του βραχίονα υψηλής ενίσχυσης / υψηλού κόστους, πράγμα που συμβαδίζει με τις μελέτες επιλογής χειριστή με τη χρήση ποντικών με νυκτερινή μεταφορά μεταφορέων (Cagniard et al., 2006).
Ένα από τα σημαντικά ζητήματα στον τομέα αυτό είναι ο βαθμός στον οποίο τα ζώα με διαταραγμένη μετάδοση ΔΑ είναι ευαίσθητα στις απαιτήσεις εργασίας σε καθήκοντα που σχετίζονται με την προσπάθεια ή σε άλλους παράγοντες όπως οι χρονικές καθυστερήσεις (π.χ., Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Συνολικά, οι επιπτώσεις του ανταγωνισμού DA στην απόκλιση καθυστερήσεων έχουν αποδειχθεί μάλλον μικτές (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), Και Winstanley et al., 2005 ανέφεραν ότι οι καταστροφές DA accumbens δεν επηρέασαν την καθυστέρηση της έκπτωσης. Floresco et al., 2008 έδειξε ότι ο ανταγωνιστής της DA αλοπεριδόλη μείωσε την προσπάθεια εκπτώσεων ακόμη και όταν έλεγξαν για τις επιδράσεις του φαρμάκου στην ανταπόκριση στις καθυστερήσεις. Wakabayashi et al., 2004 διαπίστωσε ότι ο αποκλεισμός του nucleus accumbens D1 ή D2 οι υποδοχείς δεν έβλαψαν την απόδοση σε ένα προοδευτικό χρονοδιάγραμμα διαστήματος, το οποίο περιλαμβάνει την αναμονή για μεγαλύτερα και μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα για να λάβετε ενίσχυση. Επιπλέον, μελέτες με διαδοχικά χρονοδιαγράμματα ενίσχυσης που έχουν απαιτήσεις αναλογίας που συνδέονται με απαιτήσεις χρονικού διαστήματος υποδεικνύουν ότι οι συρρικνώσεις εξαντλήσεων DA καθιστούν τα ζώα πιο ευαίσθητα στις απαιτήσεις προστιθέμενης αναλογίας, αλλά δεν καθιστούν τα ζώα ευαίσθητα σε απαιτήσεις χρονικού διαστήματος από 30–120 s (Correa et al., 2002; Mingote et al., 2005).
Συνοπτικά, τα αποτελέσματα των μελετών Τ και των χειριστών σε τρωκτικά υποστηρίζουν την ιδέα ότι οι χαμηλές δόσεις των ανταγωνιστών DA και των εξάντλησης DA της Accumbens αφήνουν τις θεμελιώδεις πτυχές του πρωταρχικού κινήτρου και της ενίσχυσης άθικτες, αλλά μειώνουν την ενεργοποίηση της συμπεριφοράς και αναγκάζουν τα ζώα να ανακατανείμουν τα όργανα επιλογής απόκρισης βάσει των απαιτήσεων απόκρισης της εργασίας και την επιλογή εναλλακτικών λύσεων χαμηλότερου κόστους για τη λήψη ενισχύσεων (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Σημαντικά στοιχεία δείχνουν ότι η μεσολαντίνη DA είναι μέρος ενός ευρύτερου κυκλώματος που ρυθμίζει τις λειτουργίες ενεργοποίησης της συμπεριφοράς και της προσπάθειας, το οποίο περιλαμβάνει και άλλους πομπούς (αδενοσίνη, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) και περιοχές του εγκεφάλου (βαζολατρική αμυγδαλή, εμπρόσθιος φλοιός του κόλπου, κοιλιακό παχύ έντερο, Walton et al., 2003; Floresco και Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008; Hauber και Sommer, 2009).
Συμμετοχή του Mesolimbic DA στην Ορθολογική Κίνητρα: Δυναμική Δραστηριότητα των Συστημάτων DA
Παρόλο που μερικές φορές λέγεται ότι απελευθερώνεται nucleus accumbens DA ή η δραστηριότητα των κοιλιακών θωρακικών ΝΑ νευρώνων υποκινείται από την παρουσίαση θετικών ενισχυτών όπως η τροφή, η βιβλιογραφία που περιγράφει την ανταπόκριση της μεσολανθικής DA σε ορεκτικά ερεθίσματα είναι στην πραγματικότητα πολύ περίπλοκη (Hauber, 2010). Με μια γενική έννοια, η παρουσίαση τροφίμων αυξάνει τη δραστηριότητα ΝΑ νευρώνων ή την απελευθέρωση DA της Accumbens; Σε ένα ευρύ φάσμα συνθηκών και μέσα από διαφορετικές φάσεις παρακινητικής συμπεριφοράς, ποιες φάσεις ή πτυχές κινήτρων συνδέονται στενά με την υποκίνηση της ντοπαμινεργικής δραστηριότητας; Η απάντηση σε αυτά τα ερωτήματα εξαρτάται από το χρονοδιάγραμμα της μέτρησης και από τις ειδικές συνθήκες συμπεριφοράς που μελετώνται. Οι διακυμάνσεις της δραστηριότητας DA μπορούν να πραγματοποιηθούν σε πολλαπλά χρονικά διαστήματα και συχνά γίνεται διάκριση μεταξύ της δραστηριότητας «φασησικής» και «τονωτικής» (Χάρι, 2000; Floresco et al., 2003; Goto και Grace, 2005). Οι τεχνικές ηλεκτροφυσιολογικής καταγραφής είναι ικανές να μετρήσουν τη γρήγορη φασική δραστηριότητα υποτιθέμενων ΝΑ νευρώνων (π.χ., Schultz, 2010) και οι μέθοδοι βολταμετρίας (π.χ. ταχεία κυκλική βολταμετρία) καταγράφουν μεταβατικά DA που είναι γρήγορες φασικές μεταβολές στο εξωκυτταρικό DA, οι οποίες πιστεύεται ότι αντιπροσωπεύουν την απελευθέρωση από εκρήξεις της ΝΑ νευρωνικής δραστηριότητας (π.χ., Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et αϊ., 2011). Έχει επίσης υποδειχθεί ότι οι γρήγορες φασικές μεταβολές στην απελευθέρωση ϋΑ μπορεί να είναι σχετικά ανεξάρτητες από την πυροδότηση νευρώνων DA και μπορούν αντ 'αυτού να αντικατοπτρίζουν συγχρονισμένη πυροδότηση των χολινεργικών ραβδωτών διανυσμάτων που προάγουν την απελευθέρωση της DA μέσω ενός προσυναπτικού μηχανισμού νικοτινικού υποδοχέα (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier και Graybiel, 2012). Οι μέθοδοι μικροδιάλυσης, από την άλλη πλευρά, μετρούν την εξωκυτταρική DA κατά τρόπο που αντιπροσωπεύει την καθαρή επίδραση των μηχανισμών απελευθέρωσης και πρόσληψης που ενσωματώνονται σε μεγαλύτερες μονάδες χρόνου και χώρου σε σχέση με την ηλεκτροφυσιολογία ή τη βολταμετρία (π.χ., Hauber, 2010). Έτσι, συχνά υποδεικνύεται ότι οι μέθοδοι μικροδιάλυσης μετρούν τα επίπεδα "tonic" DA. Παρόλα αυτά, ενόψει του γεγονότος ότι η μικροδιαστολή μπορεί να μετρήσει τις διακυμάνσεις που σχετίζονται με τη συμπεριφορά ή το φάρμακο (π.χ. αυξήσεις που ακολουθούνται από μειώσεις) στην εξωκυτταρική DA που λαμβάνουν χώρα μέσα σε λίγα λεπτά, ίσως είναι πιο χρήσιμο να χρησιμοποιήσουμε τον όρο "γρήγορη φασική" για τις ραγδαίες μεταβολές της δραστικότητας που σχετίζεται με την DA που μπορεί να μετρηθεί με ηλεκτροφυσιολογία ή βολταμετρία και "αργή φάση" σε σχέση με τις αλλαγές που λαμβάνουν χώρα κατά την πιο αργή χρονική κλίμακα που μετράται με μεθόδους μικροδιάλυσης (π.χ., Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Μελέτες ηλεκτροφυσιολογίας έδειξαν ότι η παρουσίαση νέων ή απροσδόκητων ενισχυτών τροφίμων συνοδεύεται από παροδικές αυξήσεις της δραστηριότητας των υποθετικών νευρώνων DA της κοιλιακής τσέπης, αλλά αυτό το φαινόμενο εξαφανίζεται με κανονική παρουσίαση ή επαναλαμβανόμενη έκθεση μέσω της κατάρτισης (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Χρησιμοποιώντας μεθόδους βολταμετρίας για τη μέτρηση γρήγορων φασικών αλλαγών στην απελευθέρωση DA, Roitman et al., 2004 έδειξε ότι σε εκπαιδευμένα ζώα η έκθεση σε ένα ελεγχόμενο ερέθισμα που σηματοδότησε ότι η πίεση του μοχλού θα είχε ως αποτέλεσμα την παροχή σακχαρόζης συνοδεύεται από αύξηση των μεταβατικών παραγόντων DA, ωστόσο η πραγματική παρουσίαση του ενισχυτή σακχαρόζης δεν ήταν. Ένα παρόμοιο εύρημα αναφέρθηκε πριν από χρόνια Nishino et al., 1987, ο οποίος μελέτησε την πίεση των μοχλών σταθερής αναλογίας ελεύθερου χειριστή σε πιθήκους και παρατήρησε ότι η δραστηριότητα των υποθετικών κοιλιακών θρομβωτικών νευρώνων DA αυξήθηκε κατά την πίεση του μοχλού σε εκπαιδευμένα ζώα αλλά στην πραγματικότητα μειώθηκε κατά την παρουσίαση του ενισχυτή. Η απρόβλεπτη παράδοση των τροφίμων, καθώς και η παρουσίαση παραγόντων που προέβλεπαν την παράδοση των τροφίμων, αύξησαν τη γρήγορη φασική σηματοδότηση όπως μετρήθηκε με βολταμετρία στον πυρήνα nucleus accumbens (Brown et αϊ., 2011). Ο DiChiara και συνεργάτες του έδειξαν ότι η έκθεση σε νέα εύγευστα τρόφιμα αύξησε παροδικά την εξωκυτταρική DA στο κέλυφος nucleus accumbens όπως μετρήθηκε με μικροδιάλυση, αλλά ότι αυτή η απόκριση γρήγορα εξοικειώθηκε (π.χ., Bassareo et al., 2002). Ένα πρόσφατο χαρτί μικροδιάλυσης κατέδειξε ότι η παρουσία ενισχυτών τροφίμων υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες σε προηγούμενα εκτεθειμένους αρουραίους δεν προκάλεσε καμία αλλαγή στην εξωκυτταρική DA στον πυρήνα ή το κέλυφος Accumbens (Segovia et al., 2011). Αντίθετα, τόσο η απόκτηση όσο και η συντήρηση της πίεσης με μοχλό σταθερής αναλογίας συσχετίστηκε με αυξήσεις στην αποδέσμευση DA (Segovia et al., 2011). Ένα παρόμοιο σχέδιο παρουσιάστηκε όταν μετρήθηκαν δείκτες της μεταγωγής σήματος που σχετίζεται με DA (c-Fos και DARPP-32) (Segovia et al., 2012). Συνολικά, αυτές οι μελέτες δεν υποστηρίζουν την ιδέα ότι η παρουσίαση τροφίμων, αυτή καθεαυτή, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίασης εύγευστων τροφών, αυξάνει ομοιόμορφα την απελευθέρωση DA accumbens σε ένα ευρύ φάσμα συνθηκών.
Παρ 'όλα αυτά, τα σημαντικά στοιχεία δείχνουν ότι οι αυξήσεις στην μετάδοση DA σχετίζονται με την παρουσίαση ερεθισμάτων που σχετίζονται με φυσικά ενισχυτικά όπως τα τρόφιμα ή την απόδοση της οργανικής συμπεριφοράς. αυτό παρατηρήθηκε σε μελέτες που αφορούσαν μικροδιάλυση (Sokolowski και Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), βολταμετρία (Roitman et al., 2004; Brown et αϊ., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) και ηλεκτροφυσιολογικές καταγραφές κατά τη διάρκεια της ελεύθερης απάντησης του λειτουργούντος (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 ανέφεραν ότι η γρήγορη φασική απελευθέρωση DA στον πυρήνα accumbens, όπως μετρήθηκε με βολταμετρία, εμφανίστηκε κατά την έναρξη ενός συμβόλου που σήμανε τη διαθεσιμότητα του ενισχυτή, καθώς και την πίεση του μοχλού που ανταποκρίνεται και ότι οι διεγερτικές επιδράσεις αυτής της φασικής απελευθέρωσης στους νευρώνες accumbens αμβλύνθηκαν με αδρανοποίηση της έκρηξης σε κοιλιακούς τεκτονικούς DA νευρώνες. Περαιτέρω, ένα σημαντικό σώμα ηλεκτροφυσιολογικής έρευνας έχει εντοπίσει κάποιες από τις συνθήκες που ενεργοποιούν έκρηξη έκρηξης σε υποθετικούς κοιλιακούς τεφελώδεις ΝΑ νευρώνες, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίασης ερεθισμάτων που συνδέονται με τον πρωτεύοντα ενισχυτή, καθώς και συνθηκών που έχουν υψηλότερη τιμή ενίσχυσης σε σχέση με την προσδοκία από την προηγούμενη εμπειρία (Schultz et al., 1997). Η μεταγενέστερη παρατήρηση οδήγησε στην υπόθεση ότι η δραστηριότητα ΝΑ νευρώνων θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει το είδος του σήματος σφάλματος πρόβλεψης που περιγράφεται από ορισμένα μοντέλα εκμάθησης (π.χ., Rescorla και Wagner, 1972). Αυτό το πρότυπο δραστηριότητας σε υποτιθέμενους ΝΑ νευρώνες έδωσε μια επίσημη θεωρητική βάση για την εμπλοκή της ταχείας φασικής σηματοδότησης DA σε μοντέλα μάθησης οπλισμού (Schultz et al., 1997; Bayer και Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Αν και η πρωταρχική εστίαση της παρούσας εργασίας είναι οι επιπτώσεις των ντοπαμινεργικών χειρισμών σε ξεχωριστές πτυχές του κινήτρου, είναι χρήσιμο να εξεταστεί η σημασία της γρήγορης φασικής και αργής φασικής σηματοδότησης για την ερμηνεία των επιδράσεων των συνθηκών που παρεμβαίνουν με μετάδοση DA. Τα διαφορετικά χρονικά βάρη της ντοπαμινεργικής δραστηριότητας θα μπορούσαν να εξυπηρετήσουν πολύ διαφορετικές λειτουργίες και ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα ενός συγκεκριμένου χειρισμού θα μπορούσαν να εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το εάν μεταβάλλει τη γρήγορη ή αργή φασική δραστηριότητα ή τα βασικά επίπεδα DA. Οι ερευνητές έχουν χρησιμοποιήσει διάφορους φαρμακολογικούς ή γενετικούς χειρισμούς για να επηρεάσουν διαφορικά τη γρήγορη φασική δραστικότητα DA έναντι της απελευθέρωσης DA σε βραδύτερες χρονικές κλίμακες (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) και έχουν αναφέρει ότι αυτοί οι χειρισμοί μπορούν να ασκήσουν ξεχωριστές συμπεριφορικές επιδράσεις. Για παράδειγμα, Grieder et al., 2012 έδειξαν ότι η επιλεκτική παρέμβαση με τη φασική δραστικότητα DA παρεμπόδισε την έκφραση των κλινικών αποσπασμάτων έναντι της απόσυρσης από μία μόνο οξεία δόση νικοτίνης, αλλά όχι την απόσυρση από τη χρόνια νικοτίνη. Αντίθετα, ο αποκλεισμός των υποδοχέων D2 εξασθένησε την έκφραση της κλινικής αποστροφής κατά τη διάρκεια της χρόνιας, αλλά όχι της οξείας απόσυρσης. Zweifel et al., 2009 ανέφεραν ότι η επιλεκτική γενετική αδρανοποίηση των υποδοχέων NMDA, η οποία αμβλύνει την έκρηξη έκρηξης στους νευρώνες VTA DA, εξασθένησε την απόκτηση εξαρτώμενης εκούσιας εκγύμνασης, αλλά δεν διέκοψε τη συμπεριφορά εργασίας για ενίσχυση τροφής σε ένα προοδευτικό πρόγραμμα αναλογίας. Στην πραγματικότητα, μια σειρά από λειτουργίες συμπεριφοράς που σχετίζονται με την DA διατηρούνται σε ζώα με εξασθενημένη ταχεία φασική δραστηριότητα DA (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Αυτές οι παρατηρήσεις έχουν επιπτώσεις στην ενσωμάτωση πληροφοριών από μελέτες γρήγορης φασικής δραστηριότητας με εκείνες που επικεντρώνονται στα αποτελέσματα του ανταγωνισμού DA ή της εξάντλησης. Πρώτα απ 'όλα, προτείνουν ότι κάποιος πρέπει να είναι προσεκτικός στη γενίκευση από τις έννοιες που δημιουργούνται σε μελέτες ηλεκτροφυσιολογίας ή βολταμετρίας (π.χ. ότι η απελευθέρωση DA δρα ως «διδακτικό σήμα») στις λειτουργίες συμπεριφοράς που επηρεάζονται όταν χρησιμοποιούνται φάρμακα ή DA να διακόψει τη μετάδοση DA. Επιπλέον, δείχνουν ότι οι μελέτες της γρήγορης φασικής δραστηριότητας των μεσολανδικών DA νευρώνων μπορούν να εξηγήσουν τις συνθήκες που αυξάνουν ή μειώνουν ταχέως τη δραστικότητα DA ή παρέχουν ένα διακεκριμένο σήμα DA, αλλά δεν μας ενημερώνουν αυστηρά ως προς την ευρεία σειρά λειτουργιών που εκτελούνται με μετάδοση DA σε πολλαπλές χρονοδιαγράμματα ή εκείνα που επηρεάζονται από τη διακοπή της μετάδοσης DA.
Συμμετοχή των Μεσοκλιμνικών και Νεοσωματικών Μηχανισμών στην Οπτική Οργάνωση Μαθαίνοντας
Αν και κάποιος μπορεί να καθορίσει τα κίνητρα με όρους που το διαφοροποιούν από άλλες κατασκευές, θα πρέπει να αναγνωριστεί ότι, συζητώντας πλήρως είτε τα συμπεριφορικά χαρακτηριστικά είτε τις νευρικές βάσεις των κινήτρων, θα πρέπει επίσης να εξεταστούν συναφείς λειτουργίες. Ο εγκέφαλος δεν έχει διαγράμματα κιβωτίου και βέλους ή οριοθετήσεις που ξεχωρίζουν ξεκάθαρα τις βασικές ψυχολογικές λειτουργίες σε διακριτά, μη επικαλυπτόμενα νευρικά συστήματα. Έτσι, είναι σημαντικό να κατανοήσουμε τη σχέση μεταξύ διαδικασιών κινήτρου και άλλων λειτουργιών όπως ομοιόσταση, αλλοστάση, συγκίνηση, γνώση, μάθηση, ενίσχυση, αίσθηση και κινητική λειτουργία (Salamone, 2010). Για παράδειγμα, Panksepp, 2011 τόνισε πώς τα συναισθηματικά δίκτυα στον εγκέφαλο είναι πολύπλοκα συνυφασμένα με συστήματα κινήτρων που εμπλέκονται σε διαδικασίες όπως αναζήτηση, οργή ή πανικός. Επιπλέον, η αναζήτηση / οργανική συμπεριφορά δεν επηρεάζεται μόνο από τις συναισθηματικές ή κινητικές ιδιότητες των ερεθισμάτων, αλλά και, φυσικά, από τις μαθησιακές διαδικασίες. Τα ζώα μαθαίνουν να συμμετέχουν σε συγκεκριμένες οργανικές απαντήσεις που συνδέονται με συγκεκριμένα αποτελέσματα ενίσχυσης. Ως κρίσιμο μέρος της συνεταιριστικής δομής της οργανικής προετοιμασίας, οι οργανισμοί πρέπει να μάθουν ποιες ενέργειες οδηγούν σε ποια ερεθίσματα (δηλαδή, ενώσεις δράσης-αποτελέσματος). Έτσι, οι κινητικές λειτουργίες αλληλοσυνδέονται με κινητικές, γνωστικές, συναισθηματικές και άλλες λειτουργίες (Mogenson et al., 1980). Παρόλο που η παρούσα επισκόπηση επικεντρώνεται στη συμμετοχή της μεσολυμικής DA σε κίνητρα για φυσικές ενισχύσεις, είναι επίσης χρήσιμο να έχουμε μια σύντομη συζήτηση για την υποτιθέμενη εμπλοκή της mesolimbic DA στην οργανική μάθηση.
Θα μπορούσε κανείς να σκεφτεί ότι θα ήταν σχετικά απλό να αποδείξουμε ότι ο πυρήνας accumbens DA μεσολαβεί στη μάθηση ενίσχυσης ή συμμετέχει με κριτικό πνεύμα στις διαδικασίες συναπτικής πλαστικότητας που στηρίζουν τη σύνδεση μιας απάντησης του λειτουργού με την παράδοση ενός ενισχυτή (δηλαδή, συλλογές δράσης-αποτελέσματος). Αλλά αυτός ο τομέας έρευνας είναι εξίσου δύσκολος και περίπλοκος να ερμηνεύεται ως η κινητήρια έρευνα που εξετάστηκε παραπάνω. Για παράδειγμα, Smith-Roe και Kelley, 2000 έδειξε ότι ο ταυτόχρονος αποκλεισμός της DA D1 και οι υποδοχείς NMDA στον πυρήνα nucleus accumbens καθυστέρησαν την απόκτηση του πιεστικού οργάνου. Επιπρόσθετα, οι χειρισμοί θέσεων που επηρεάζουν την ενοποίηση της μνήμης επηρέασαν επίσης την απόκτηση του πιεστικού οργάνου (Hernandez et al., 2002). Παρ 'όλα αυτά, κατά την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για τον πυρήνα και την οργανική μάθηση, Yin et al., 2008 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι "οι accumbens δεν είναι ούτε απαραίτητες ούτε επαρκείς για την οργανική μάθηση". Ομοίως, Belin et al., 2009 σημείωσε ότι οι βλάβες και οι χειρισμοί των ναρκωτικών του πυρήνα του πυρήνα μπορεί να επηρεάσουν την απόκτηση οργανικής συμπεριφοράς που ενισχύεται από φυσικά ερεθίσματα, αλλά δήλωσε ότι οι «ακριβείς ψυχολογικές συνεισφορές» των συσσωρευτών και άλλων εγκεφαλικών δομών παραμένουν ασαφείς. Παρόλο που υπάρχουν πολλές μελέτες που δείχνουν ότι οι βλάβες του κυτταρικού σώματος, οι ανταγωνιστές DA ή οι μειώσεις DA μπορούν να επηρεάσουν τα μαθησιακά αποτελέσματα σε διαδικασίες όπως η προτίμηση θέσης, η απόκτηση πίεσης μοχλού ή άλλες διαδικασίες, αυτό από μόνο του δεν δείχνει ότι ο πυρήνας συσσωρεύει νευρώνες ή Η μετάδοση mesolimbic DA είναι απαραίτητη για τις συγκεκριμένες ενώσεις στις οποίες βασίζεται η οργανική μάθηση (Yin et al., 2008). Τα συγκεκριμένα αποτελέσματα που σχετίζονται με την οργανική μάθηση μπορούν να αποδειχθούν με εκτιμήσεις των επιπτώσεων της υποτίμησης του ενισχυτή ή της υποβάθμισης έκτακτης ανάγκης, οι οποίες συχνά δεν διεξάγονται σε μελέτες φαρμακολογίας ή αλλοιώσεων. Με αυτό το πνεύμα, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι αλλοιώσεις του κυτταρικού σώματος είτε στον πυρήνα είτε στο κέλυφος των accumbens δεν αλλοίωσαν την ευαισθησία στην αποικοδόμηση έκτακτης ανάγκης (Corbit et al., 2001). Lex και Hauber, 2010 διαπίστωσε ότι οι αρουραίοι με εξάντληση DA των πυρήνων accumbens εξακολουθούσαν να είναι ευαίσθητοι στην υποτίμηση του ενισχυτή και πρότειναν ότι το DA core accumbens δεν θα μπορούσε επομένως να είναι κρίσιμο για την κωδικοποίηση των συλλογών δράσης-αποτελέσματος. Αν και δεν είναι σαφές εάν το accumbens DA είναι κρίσιμο για τις συσχετίσεις μεταξύ της αντίδρασης και του ενισχυτή, σημαντικά στοιχεία δείχνουν ότι ο πυρήνας accumbens DA είναι σημαντικός για την προσέγγιση Pavlovian και ο Pavlovian για την οργανική μεταφορά (Parkinson et al., 2002; Wyvell και Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex και Hauber, 2008, Lex και Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Τέτοια αποτελέσματα θα μπορούσαν να παράσχουν μηχανισμούς με τους οποίους τα ερεθισμένα ερεθίσματα μπορούν να ασκήσουν ενεργοποιητικά αποτελέσματα κατά την απάντηση με όργανα (Robbins και Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), όπως αναφέρθηκε παραπάνω. Τα αποτελέσματα ενεργοποίησης ή διέγερσης των ελεγχόμενων ερεθισμάτων μπορεί να είναι ένας παράγοντας στην ενίσχυση μιας ήδη αποκτηθείσας οργανικής απόκρισης, αλλά επίσης θα μπορούσαν να δράσουν για την προώθηση της απόκτησης αυξάνοντας την απόκριση και την μεταβλητότητα της συμπεριφοράς, θέτοντας έτσι την ευκαιρία για περισσότερες ευκαιρίες να συνδυάσετε μια απόκριση με ενίσχυση. Ένα πρόσφατο έγγραφο έδειξε ότι η οπτογενετική διέγερση των κοιλιακών νευρώνων DA δεν έδωσε θετική ενίσχυση της συμπίεσης του οργάνου μοχλού από μόνη της και δεν επηρέασε την πρόσληψη τροφής, αλλά ενίσχυσε την εμφάνιση πτερυγίου ενισχυμένου με τρόφιμα σε ενεργό μοχλό κατά την απόκτηση και ενίσχυση εξόδου των προηγουμένως σβησμένων οργάνων απαντήσεων (Αδαμαντίδης κ.ά., 2011).
Είναι ενδιαφέρον, αν και knockout της DA D1 οι υποδοχείς αμβλύνουν την απόκτηση της συμπεριφοράς Pavlovian προσέγγισης, knockout των υποδοχέων NMDA, η οποία οδήγησε σε μια μείωση 3 φορές στην γρήγορη φασική απελευθέρωση DA υποκινούμενη από την παρουσίαση των σχετικών με τα τρόφιμα συνθημάτων, δεν καθυστέρησε την απόκτηση συμπεριφοράς Pavlovian προσέγγισηςParker et al., 2010). Αυτό δείχνει ότι η σχέση μεταξύ της γρήγορης απελευθέρωσης της φάσης DA και της μάθησης παραμένει αβέβαιη. Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να εξετάσουν τα αποτελέσματα των χειρισμών που επηρεάζουν τη γρήγορη φάση DA σηματοδότησης χρησιμοποιώντας διαδικασίες που αξιολογούν άμεσα τη μάθηση ενίσχυσης (δηλαδή, υποτίμηση ενισχυτή και υποβάθμιση έκτακτης ανάγκης). Επιπλέον, οι γενετικές και φαρμακολογικές μέθοδοι που οδηγούν στην καταστολή της γρήγορης φάσης της δραστηριότητας DA πρέπει να αξιολογηθούν περαιτέρω για τις ενέργειές τους στην ενεργοποίηση της συμπεριφοράς και στις σχετικές με την προσπάθεια πτυχές του κινήτρου.
Συμμετοχή της Mesolimbic DA στην ανατρεπτική κινητοποίηση και μάθηση: Δυναμική δραστηριότητα των συστημάτων DA
Μια συνοπτική ανασκόπηση μερικών άρθρων της βιβλιογραφίας DA θα μπορούσε να αφήσει έναν με την εντύπωση ότι η μεσοεπιχειρησιακή DA εμπλέκεται επιλεκτικά στις ηδονικές διεργασίες, στα ορέοντα κίνητρα και στη μάθηση που σχετίζεται με την ενίσχυση, αποκλείοντας τις αποσπαστικές πτυχές της μάθησης και των κινήτρων. Ωστόσο, μια τέτοια άποψη θα ήταν αντίθετη με τη βιβλιογραφία. Όπως περιγράφηκε παραπάνω, σημαντικά στοιχεία δείχνουν ότι η μετάδοση DA του accumbens δεν κατευθύνει άμεσα τις ηδονικές αντιδράσεις στα ερεθίσματα. Επιπλέον, υπάρχει μια πολύ μεγάλη βιβλιογραφία που υποδεικνύει ότι η μεσολαμμική DA εμπλέκεται σε αποσπασματικά κίνητρα και μπορεί να επηρεάσει τη συμπεριφορά σε διαδικασίες αποτροπιαστικής μάθησης. Μια σειρά διαφορετικών αποσπασματικών συνθηκών (π.χ. σοκ, τσίμπημα ουράς, στρες συγκράτησης, αποσπασματικά ερεθισμένα ερεθίσματα, αποσπασματικά φάρμακα, κοινωνική ήττα) μπορεί να αυξήσει την απελευθέρωση ϋΑ όπως μετράται με μεθόδους μικροδιάλυσης (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994; Tidey και Miczek, 1996; Young, 2004). Για πολλά χρόνια, θεωρήθηκε ότι η κοιλιακή θρομβωτική νευρωνική δραστηριότητα DA δεν αυξήθηκε με αποσπασματικά ερεθίσματα. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η ηλεκτροφυσιολογική δραστηριότητα υποτιθέμενων ή ταυτοποιημένων ΝΑ νευρώνων αυξάνεται με αποτρεπτικές ή αγχωτικές συνθήκες (Anstrom και Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto και Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Αν και Roitman et al., 2008 ανέφεραν ότι ένα ερέθισμα αποσπασματικής γεύσης (κινίνη) μείωσε τις μεταβατικές επιδράσεις DA στον πυρήνα accumbens, Anstrom et al., 2009 παρατήρησε ότι το κοινωνικό άγχος της ήττας συνοδεύτηκε από αυξήσεις της γρήγορης φασικής δραστηριότητας DA όπως μετρήθηκε τόσο με ηλεκτροφυσιολογία όσο και με βολταμετρία. Η αβεβαιότητα παραμένει σχετικά με το αν υπάρχουν ξεχωριστοί νευρώνες DA οι οποίοι ανταποκρίνονται διαφορικά σε ορεκτικά και αποσπασματικά ερεθίσματα και ποιο ποσοστό των νευρώνων ανταποκρίνεται σε κάθε μία, αλλά φαίνεται ότι δεν υπάρχει αμφιβολία ότι η μεσολανθική δραστηριότητα DA μπορεί να ενισχυθεί με τουλάχιστον ορισμένες αποτρεπτικές συνθήκες και συνεπώς δεν συνδέεται ειδικά με την ηδονία ή τη θετική ενίσχυση.
Ένα σημαντικό σύνολο αποδεικτικών στοιχείων που επανέρχονται πολλές δεκαετίες (Salamone et al., 1994) και συνεχίζοντας με την πρόσφατη βιβλιογραφία (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) καταδεικνύει ότι η παρεμβολή στη μετάδοση DA μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την απόκτηση ή την απόδοση απόκρισης. Στην πραγματικότητα, για πολλά χρόνια, οι ανταγωνιστές DA υποβλήθηκαν σε προκλινική εξέταση για αντιψυχωτική δραστηριότητα βασισμένη εν μέρει στην ικανότητά τους να αμβλύνουν τη συμπεριφορά αποφυγής (Salamone et al., 1994). Κατεστραμμένες παραμορφώσεις DA μειώνουν την πίεση του μοχλού αποφυγής κτυπήματος (McCullough et al., 1993). Οι συστηματικές ή ενδοαυτονομικές ενέσεις ανταγωνιστών DA διαταράσσουν επίσης την απόκτηση της αποστροφής και της αποστροφής της γεύσης (Acquas και Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), καθώς και ο φόβος για τον καθορισμό (Inoue et al., 2000; Pezze και Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 ανέφερε ότι το νοκ-άουτ των υποδοχέων NMDA, το οποίο δρα για να μειώσει τη γρήγορη απελευθέρωση της φασικής DA, έβλαψε την απόκτηση εξαρτώμενου από επιμέρους προσώπου φόβου.
Ανθρώπινες μελέτες απέδειξαν επίσης ένα ρόλο για το κοιλιακό ραβδωτό σώμα σε πτυχές της αποστροφής των κινήτρων και της μάθησης. Οι βετεράνοι πολέμου με μετατραυματική διαταραχή άγχους έδειξαν αυξημένη ροή αίματος στο κοιλιακό striatum / nucleus accumbens σε ανταπόκριση στην παρουσίαση αποσπαστικών ερεθισμάτων (π.χ. Liberzon et al., 1999). Μελέτες ανθρώπινης απεικόνισης υποδεικνύουν ότι οι κοιλιακές βρογχικές αποκρίσεις BOLD, όπως μετράται με fMRI, αυξάνονται ως απόκριση σε σφάλματα πρόβλεψης ανεξάρτητα από το αν το ερέθισμα προέβλεψε ανταμείβοντας ή αποτρεπτικά συμβάντα (Jensen et al., 2007) και ότι τα ανατρεπτικά σφάλματα πρόβλεψης παρεμποδίστηκαν από τον DA ανταγωνιστή αλοπεριδόλη (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 ανέφεραν ότι σε φυσιολογικά άτομα, παρατηρήθηκαν φυσικές αποκρίσεις BOLD τόσο στην έναρξη όσο και στην έναρξη ενός επώδυνου θερμικού ερεθίσματος. Delgado et al., 2011 έδειξε ότι οι απότομες ραβδωτές αποκρίσεις BOLD αυξήθηκαν κατά τη διάρκεια της αποτρεπτικής ρύθμισης σε ένα πρωτογενές αποτρεπτικό ερέθισμα (σοκ) καθώς και σε χρηματική απώλεια. Μια μελέτη PET που έλαβε μετρήσεις in vivo ρακλοπρίδης μετατόπιση για την αξιολόγηση της απελευθέρωσης DA σε ανθρώπους ανέφερε ότι η έκθεση σε ψυχοκοινωνικό στρες αύξησε τους δείκτες της εξωκυτταρικής DA στο κοιλιακό ραβδωτό σώμα με τρόπο που συσχετίστηκε με αυξημένη απελευθέρωση κορτιζόλης (Pruessner et al., 2004). Έτσι, μελέτες ανθρώπινης απεικόνισης δείχνουν επίσης ότι το κοιλιακό ραβδωτό σώμα και η ενδιάμεση ένθεσή του DA ανταποκρίνονται σε αποσπασματικά και ορεκτικά ερεθίσματα.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Συνοπτικά, οι παραδοσιακές ιδέες για το DA ως διαμεσολαβητής του «hedonia» και η τάση εξίσωσης της μετάδοσης DA με το «ανταμοιβή» (και «ανταμοιβή» με το «hedonia») δίνουν έμφαση στην ντοπαμινεργική συμμετοχή σε συγκεκριμένες πτυχές του κινήτρου και διαδικασίες που σχετίζονται με τη μάθηση (Εικόνα 2), συμπεριλαμβανομένης της συμπεριφορικής ενεργοποίησης, της προσπάθειας, της υποκινητικής προσέγγισης, της πρόβλεψης συμβάντων και των Pavlovian διαδικασιών. Η μετάδοση DA στον πυρήνα δεν ασκεί ισχυρή επιρροή στην ηδονική αντιδραστικότητα στις γεύσεις, ούτε φαίνεται να προκαλεί πρωτογενή κίνητρα τροφής ή όρεξη (Berridge και Robinson, 1998; Salamone και Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Επιπλέον, αν και οι ντοπαμινεργικοί χειρισμοί μπορούν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα της συμπεριφοράς σε ζώα που εκπαιδεύονται στα μαθησιακά καθήκοντα, δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι το Accumbens DA είναι κρίσιμο για τη συγκεκριμένη πλευρά της οργανικής μάθησης, η οποία συνεπάγεται τη σχέση μεταξύ της οργανικής δράσης και της ενισχυτικής έκβασηςYin et al., 2008). Παρόλα αυτά, το Accumbens DA είναι σαφώς σημαντικό για τις πτυχές των ορεκτικών και αποσπασματικών κινήτρων (Salamone et al., 2007; Cabib και Puglisi-Allegra, 2012) και συμμετέχει στις διαδικασίες μάθησης, τουλάχιστον εν μέρει μέσω διαδικασιών που περιλαμβάνουν την προσέγγιση Pavlovian και την Pavlovian στην οργανική μεταφορά (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Η παρέμβαση με τη μετάδοση DA accumbens αμβλύνει την απόκτηση αποκρίσεων προσέγγισης Pavlovian που υποκινούνται από συμβάντα που προβλέπουν την παράδοση τροφής και υπονομεύουν τις αποκρίσεις αποφυγής που προκαλούνται από συμβάντα που προβλέπουν αποσπασματικά ερεθίσματα. Καταστέλλει την εξάντληση των DA ή τον ανταγωνισμό, μειώνει τις επιδράσεις ενεργοποίησης των ελεγχόμενων ερεθισμάτων και καθιστά τα ζώα πολύ ευαίσθητα στο κόστος εργατικής απόκρισης που σχετίζεται με την εργασία (π.χ., παραγωγή προγραμμάτων αναλογίας με απαιτήσεις μεγάλης αναλογίας, αναρρίχηση φραγμών, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Barbano et al., 2009). Επομένως, ο πυρήνας accumbens DA εμπλέκεται σαφώς στις πτυχές του κινήτρου και στη ρύθμιση των δράσεων που κατευθύνονται προς τον στόχο, αλλά με έναν μάλλον συγκεκριμένο και περίπλοκο τρόπο που δεν μεταφέρεται από την απλή λέξη «ανταμοιβή». Ορισμένες οργανικές εργασίες αξιοποιούν τις λειτουργίες που διατηρούνται από το mesolimbic DA (π.χ., ενεργοποιητικές πτυχές του κινήτρου, άσκηση προσπάθειας) και έτσι η εξασθένηση του mesolimbic DA επηρεάζει άμεσα την απόδοση σε αυτές τις εργασίες, ενώ ανταποκρίνεται σε άλλες θετικά ενισχυμένες εργασίες ή μέτρα πρωτογενούς φαγητού κίνητρο, παραμένουν άθικτα.
Τα τελευταία χρόνια, η εικόνα που προέκυψε είναι ότι το neostriatum (δηλ. Το ραχιαίο ραβδωτό σώμα) και η επιβίωσή του DA φαίνεται να έχουν έναν σαφέστερο σύνδεσμο με την επεξεργασία των οργανικών συσχετίσεων από ότι ο πυρήνας ()Yin et al., 2008). Οι βλάβες του dorsomedial neostriatum έκαναν τα ζώα μη ευαίσθητα τόσο στην υποτίμηση του ενισχυτή όσο και στην υποβάθμιση του κινδύνου έκτακτης ανάγκης (Yin et al., 2005). Τόσο οι αλλοιώσεις του κυτταρικού σώματος όσο και οι εξαντλήσεις των DA στο οπισθοστελλό ραβδωτό σώμα έχουν αποδειχθεί ότι εξασθενίζουν τον σχηματισμό συνήθειας (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Η εμπλοκή του neostriatum στον σχηματισμό της συνήθειας μπορεί να σχετίζεται με τον υποτιθέμενο ρόλο των βασικών γαγγλίων στην προώθηση της ανάπτυξης αλληλουχιών δράσης ή της "κοπής" των συστατικών της οργανικής συμπεριφοράςGraybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Η ιδέα ότι υπάρχει μια μετάβαση από την κοιλιακή ραβδωτή ρύθμιση της οργάνωσης που ανταποκρίνεται σε νεογνικούς μηχανισμούς που ρυθμίζουν το σχηματισμό συνήθειας έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς για να παρέχει μια εξήγηση πολλών χαρακτηριστικών του εθισμού στα ναρκωτικά (βλ. Κριτική από Belin et al., 2009), και είναι επίσης σημαντικό για την κατανόηση των επιπτώσεων των φυσικών ενισχυτών (Segovia et al., 2012). Εντούτοις, σε αυτό το πλαίσιο, είναι χρήσιμο να τονιστεί ότι η συμμετοχή του nucleus accumbens DA σε πτυχές της οργανικής μάθησης ή απόδοσης ή η συμμετοχή της neostriatal DA στη ρύθμιση της κωδικοποίησης των συνδυασμών δράσης ή αποτελεσμάτων, δεν σημαίνει ότι αυτές οι επιδράσεις διαμεσολαβούνται από δράσεις σχετικά με το πρωταρχικό κίνητρο ή την όρεξη για φυσικούς ενισχυτές όπως τα τρόφιμα. Για παράδειγμα, Smith-Roe και Kelley, 2000 έδειξε ότι η συνδυασμένη ένεση D1 ανταγωνιστή και ενός ανταγωνιστή ΝΜϋΑ σε δόσεις που εξασθένησαν την απόκτηση πρεσαρίσματος με ενισχυμένη τροφή δεν επηρέασαν την πρόσληψη τροφής και ερμήνευσαν αυτό το αποτέλεσμα ως αποδεικνύοντας την έλλειψη γενικής κινητήριας επίδρασης αυτού του χειρισμού. Επιπλέον, η παρεμβολή στη μετάδοση DA σε Dorsolateral neostriatum αποδείχθηκε ότι εξασθενεί τον σχηματισμό της συνήθειας, αλλά αφήνει ανέπαφο (Faure et al., 2005). Έτσι, η συμμετοχή του νεογνικού DA στον σχηματισμό συνήθειας δεν παρέχει στοιχεία για τη ντοπαμινεργική διαμεσολάβηση πρωτογενούς τροφής ή όρεξης. Στην πραγματικότητα, η πρόσληψη τροφής επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από τις εξαντλήσεις DA στο κοιλιακό νεοστρίδιο και αυτές οι διαταραχές σχετίζονται με κινητικές δυσλειτουργίες που επηρεάζουν τον ρυθμό σίτισης και τη χρήση του εμπρόσθιου ποδιού κατά τη διάρκεια της σίτισης και εμφανίζονται παράλληλα με την πρόκληση στοματικού τρόμου που έχει τα χαρακτηριστικά της ηρεμίας του Πάρκινσον τρόμος (Jicha και Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Παρόλο που δεν είναι ένας απλός δείκτης ηδονίας ή πρωταρχικής κίνησης και όρεξης για φαγητό, το DA στον πυρήνα συγκαταλέγεται φαίνεται ότι ρυθμίζει πολλαπλά κανάλια πληροφοριών που περνούν από αυτόν τον πυρήνα και έτσι συμμετέχει σε μια ποικιλία διαδικασιών συμπεριφοράς που σχετίζονται με πτυχές του κινήτρου. Για δεκαετίες, οι ερευνητές έχουν προτείνει ότι οι δομές των βασικών γαγγλίων δρουν ως ρυθμιστές της αισθητικής κινητικής λειτουργίας, πράγμα που δεν σημαίνει ότι η παρέμβαση στα βασικά γάγγλια προκαλεί απλή παράλυση ή κινητική ανικανότητα, αλλά αντ 'αυτού αναφέρεται στην ιδέα ότι αυτές οι δομές, συμπεριλαμβανομένων των συσσωρευτών, συμμετέχουν στην πύλη (δηλαδή, το κατώφλι) της επίδρασης της αισθητηριακής εισόδου στη συμπεριφορική έξοδο. Ομοίως, Mogenson et al., 1980 και οι συνάδελφοί του πρότειναν πριν από χρόνια ότι ο πυρήνας συσσωρεύεται ως διεπαφή «άκρου-κινητήρα», παρέχοντας έναν σύνδεσμο μεταξύ των άκρων που εμπλέκονται στο συναίσθημα και τη γνώση και τα νευρικά κυκλώματα που ρυθμίζουν τη συμπεριφορά. Σημαντικά στοιχεία από πολλές πηγές δείχνουν ότι ο πυρήνας συσσωρεύεται ως πύλη, φίλτρο ή ενισχυτής, πληροφοριών που περνούν από διάφορες φλοιώδεις ή λεμφαδένες περιοχές στο δρόμο του προς διάφορες κινητικές περιοχές του εγκεφάλου (π.χ. Roesch et al., 2009). Μελέτες ηλεκτροφυσιολογίας και βολταμετρίας υποδεικνύουν ότι ο nucleus accumbens είναι οργανωμένος σε σύνολα και μικροκυκλώματα ειδικών για την εργασία νευρώνων που ρυθμίζονται από την DA (O'Donnell, 2003; Carelli και Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 ανέφεραν ότι οι νευρώνες nucleus accumbens ενσωματώνουν πληροφορίες σχετικά με την αξία μιας αναμενόμενης ανταμοιβής με χαρακτηριστικά της απόδοσης του κινητήρα (δηλαδή, ταχύτητα απόκρισης ή επιλογή) που συμβαίνουν κατά τη λήψη αποφάσεων. ΑΠ μπορεί να θέσει ένα κατώτατο όριο για αξιόλογες δαπάνες κόστους και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να αποτελέσει μια ευκαιριακή κίνηση για την εκμετάλλευση των πόρων (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Αυτή η πρόταση είναι σύμφωνη με την προτεινόμενη συμμετοχή του Accumbens DA στις οικονομικές συμπεριφορές της οργανικής συμπεριφοράς, ιδιαίτερα όσον αφορά τη λήψη αποφάσεων κόστους / οφέλους (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, οι οργανισμοί συνήθως διαχωρίζονται από τα αρχικά ερεθίσματα κινήτρων ή τους στόχους από εμπόδια ή περιορισμούς. Ένας άλλος τρόπος να πούμε αυτό είναι ότι η διαδικασία εμπλοκής στην παρακινημένη συμπεριφορά απαιτεί από τους οργανισμούς να ξεπεράσουν την «ψυχολογική απόσταση» μεταξύ τους και τα κίνητρα που σχετίζονται με την κινητοποίηση. Η έννοια της ψυχολογικής απόστασης είναι μια παλιά ιδέα στην ψυχολογία (π.χ., Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman και Forster, 2008) και έχει πάρει πολλές διαφορετικές θεωρητικές συνειρμούς σε διάφορους τομείς της ψυχολογίας (π.χ. πειραματική, κοινωνική, προσωπικότητα κλπ.). Στο παρόν πλαίσιο χρησιμοποιείται απλώς ως γενική αναφορά στην ιδέα ότι τα αντικείμενα ή τα γεγονότα συχνά δεν είναι άμεσα παρόντα ή έμπειρα και επομένως οι οργανισμοί χωρίζονται κατά μήκος πολλαπλών διαστάσεων (π.χ. φυσική απόσταση, χρόνος, πιθανότητα, οργανικές απαιτήσεις) από αυτά τα αντικείμενα ή τα γεγονότα. Με διάφορους τρόπους, η μεσοκλιμμική DA χρησιμεύει ως γέφυρα που επιτρέπει στα ζώα να διασχίσουν την ψυχολογική απόσταση που τους χωρίζει από αντικείμενα στόχου ή γεγονότα. Πολλοί ερευνητές έχουν διατυπώσει με διαφορετικούς τρόπους αυτό το θέμα ή τόνισαν διαφορετικές πτυχές της διαδικασίας (Everitt και Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex και Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; βλ. Σχήμα 2), αλλά πολλές από τις λειτουργίες στις οποίες έχει εμπλακεί το DA, συμπεριλαμβανομένης της συμπεριφορικής ενεργοποίησης, της προσπάθειας κατά τη διάρκεια της ενόργανης συμπεριφοράς, της Pavlovian στη μεταφορά οργάνων, της ανταπόκρισης σε ρυθμισμένα ερεθίσματα, της πρόβλεψης συμβάντων, της ευέλικτης συμπεριφοράς προσέγγισης, της αναζήτησης και της ενέργειας Οι δαπάνες και οι κανονιστικές ρυθμίσεις, είναι όλες σημαντικές για τη διευκόλυνση της ικανότητας των ζώων να ξεπερνούν τα εμπόδια και, κατά μία έννοια, να ξεπερνούν την ψυχολογική απόσταση. Συνολικά, ο πυρήνας DA accumbens είναι σημαντικός για την εκτέλεση ενεργών οργανικών αποκρίσεων που προκαλούνται ή διατηρούνται από ρυθμισμένα ερεθίσματα (Salamone, 1992), για τη διατήρηση της προσπάθειας στην απόκριση με όργανα με την πάροδο του χρόνου, ελλείψει πρωτογενούς ενίσχυσης (Salamone et al., 2001; Salamone και Correa, 2002) και για τη ρύθμιση της κατανομής των πόρων συμπεριφοράς θέτοντας περιορισμούς στις οργανικές απαντήσεις που επιλέγονται για την προμήθεια ενίσχυσης βάσει αναλύσεων κόστους / οφέλους (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al., 2010).
Μεταφραστικές και Κλινικές Επιπτώσεις
Παράλληλα με την έρευνα των ζώων που εξετάστηκε παραπάνω, πειραματικές και κλινικές μελέτες με ανθρώπους έχουν επίσης αρχίσει να διασαφηνίζουν μερικές από τις κινητήριες λειτουργίες της κοιλιακής και της ραχιαίας ραχιαίας DA και να δείχνουν την πιθανή κλινική τους σημασία. Αυτή η αναδυόμενη έρευνα στον άνθρωπο, με τη χρήση απεικονίσεων καθώς και φαρμακολογικών μεθόδων, παρήγαγε αποτελέσματα συμβατά με την ιδέα ότι τα ραβδωτά συστήματα εν γένει, και ειδικότερα η DA, εμπλέκονται σε πτυχές της οργανικής συμπεριφοράς, πρόβλεψη ενίσχυσης, ενεργοποίηση συμπεριφοράς, σχετικές διαδικασίες. Knutson et al., 2001 ανέφεραν ότι η ενεργοποίηση του fMRI ήταν εμφανής σε άτομα που εκτελούν καθήκοντα τζόγου, αλλά ότι η αυξημένη δραστηριότητα συνδέθηκε με πρόβλεψη ανταμοιβής ή πρόβλεψη παρά με την πραγματική παρουσίαση της χρηματικής ανταμοιβής. O'Doherty et al., 2002 παρατήρησε ότι η πρόβλεψη της χορήγησης γλυκόζης συσχετίστηκε με αυξημένη ενεργοποίηση του fMRI σε περιοχές μεσαίου εγκεφάλου και ραβδωτού DA αλλά ότι αυτές οι περιοχές δεν ανταποκρίθηκαν στην παροχή γλυκόζης. Πρόσφατες μελέτες απεικόνισης έχουν εμπλέξει το κοιλιακό ραβδωτό σώμα στη λήψη αποφάσεων κόστους / οφέλους (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 διαπίστωσε ότι οι μεμονωμένες διαφορές στην άσκηση προσπάθειας σε ανθρώπους συσχετίστηκαν με έναν δείκτη απεικόνισης της μετάδοσης striatal DA. Επιπλέον, Wardle et al., 2011 έδειξε ότι η αμφεταμίνη ενίσχυσε την προθυμία των ανθρώπων να ασκήσουν προσπάθεια για να αποκτήσουν ανταμοιβή, ιδιαίτερα όταν η πιθανότητα ανταμοιβής ήταν χαμηλή, αλλά δεν άλλαξε τις επιπτώσεις του μεγέθους της ανταμοιβής στην προθυμία να ασκήσει προσπάθεια. Ένα πρόσφατο έγγραφο απεικόνισης έδειξε ότι οι δόσεις L-DOPA που βελτίωσαν την ραβδωτή αναπαράσταση των δράσεων με όρεξη δεν επηρέασαν τη νευρική αναπαράσταση της αξίας ενίσχυσης (Guitart-Masip et al., 2012). Μια άλλη πρόσφατη αναφορά περιγράφει την ικανότητα των χειρισμών κατεχολαμινών να διαχωρίζουν μεταξύ των διαφόρων πτυχών του κινήτρου και του συναισθήματος στους ανθρώπους (Venugopalan et al., 2011). Σε αυτή τη μελέτη, η πρόσβαση στο κάπνισμα τσιγάρων χρησιμοποιήθηκε ως ενισχυτικό και οι ερευνητές χειρίστηκαν τη μετάδοση DA με την προσωρινή αναστολή της σύνθεσης κατεχολαμινών με την εξάνυση της φαινυλαλανίνης / τυροσίνης. Η παρεμπόδιση της σύνθεσης κατεχολαμινών δεν αμβλύνετο την επιθυμία για τα τσιγάρα, ή τις ηδοντικές αποκρίσεις που προκλήθηκαν από το κάπνισμα. Παρ 'όλα αυτά, έκανε χαμηλότερα προοδευτικά σημεία θραύσης αναλογίας για την ενίσχυση τσιγάρων, υποδεικνύοντας ότι τα άτομα με μειωμένη σύνθεση DA έδειξαν μειωμένη προθυμία να εργαστούν για τα τσιγάρα. Επιπλέον, η έρευνα απεικόνισης έχει δείξει ότι ο ανθρώπινος πυρήνας accumbens / ventral striatum δεν ανταποκρίνεται μόνο σε ορεκτικά ερεθίσματα, αλλά ανταποκρίνεται επίσης στο άγχος, την αποστροφή και την υπερευαισθησία / ευερεθιστότητα (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). Συνολικά, αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι υπάρχουν πολλές ομοιότητες μεταξύ των ευρημάτων που προκύπτουν από ζωικά μοντέλα και εκείνων που λαμβάνονται από την ανθρώπινη έρευνα, από την άποψη πολλών από τις κινητήριες λειτουργίες των mesostriatal DA συστημάτων.
Καθώς οι έννοιες για την DA συνεχίζουν να εξελίσσονται, η έρευνα σχετικά με τις συμπεριφορικές λειτουργίες της DA θα έχει βαθιές επιπτώσεις στις κλινικές έρευνες για κινητικές δυσλειτουργίες που παρατηρούνται σε άτομα με κατάθλιψη, σχιζοφρένεια, κατάχρηση ουσιών και άλλες διαταραχές. Στους ανθρώπους, οι παθολογικές πτυχές των διαδικασιών ενεργοποίησης της συμπεριφοράς έχουν σημαντική κλινική σημασία. Η κόπωση, η απάθεια, η ανεργία (δηλαδή η αυτοαναφερόμενη έλλειψη ενέργειας) και η ψυχοκινητική καθυστέρηση είναι κοινά συμπτώματα κατάθλιψης (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) και παρόμοια κινητικά συμπτώματα μπορούν επίσης να εμφανιστούν σε άλλες ψυχιατρικές ή νευρολογικές διαταραχές όπως η σχιζοφρένεια (π.χ.Volkow et al., 2001), Παρκινσονισμός (Friedman et al., 2007; Shore et al., 2011), πολλαπλή σκλήρυνση (Lapierre και Hum, 2007) και μολυσματική ή φλεγμονώδη νόσο (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Σημαντικές ενδείξεις τόσο από μελέτες σε ζώα όσο και σε ανθρώπους δείχνουν ότι η μεσολαντίνη και η ραβδωτή DA εμπλέκονται σε αυτές τις παθολογικές πτυχές του κινήτρου (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway και Zald, 2011). Μια πρόσφατη τάση στην έρευνα για την ψυχική υγεία ήταν η μείωση της έμφασης στις παραδοσιακές διαγνωστικές κατηγορίες και η εστίαση στα νευρικά κυκλώματα που μεσολαβούν σε συγκεκριμένα παθολογικά συμπτώματα (π.χ. Morris και Cuthbert, 2012). Είναι πιθανό ότι η συνεχιζόμενη έρευνα για τις κινητήριες λειτουργίες του DA θα ρίξει φως στα νευρικά κυκλώματα στα οποία βασίζονται ορισμένα από τα κίνητρα συμπτωμάτων στην ψυχοπαθολογία και θα προωθήσει την ανάπτυξη νέων θεραπειών για αυτά τα συμπτώματα που είναι χρήσιμα σε πολλαπλές διαταραχές.
;