Εθισμός: Η μειωμένη ευαισθησία ανταμοιβής και η αυξημένη ευαισθησία προσδοκίας συνωμοτούν για να ξεπεράσουν το κύκλωμα ελέγχου του εγκεφάλου (2010)

Εισαγωγή

Τα τελευταία χρόνια έρευνας Νευροεπιστημών 25 έδειξαν ότι ο εθισμός είναι μια ασθένεια του εγκεφάλου, παρέχοντας ένα ισχυρό επιχείρημα για την διατήρηση των ίδιων προτύπων ιατρικής περίθαλψης στο εθισμένο άτομο, όπως αυτές που είναι κοινές σε άλλες ασθένειες με σημαντικό δημόσιο αντίκτυπο, όπως Διαβήτης. Πράγματι, η έρευνα για τον εθισμό άρχισε να αποκαλύπτει την αλληλουχία των γεγονότων και τα μακροχρόνια επακόλουθα που μπορεί να προκύψουν από την επίμονη κατάχρηση μιας εθιστικής ουσίας. Αυτές οι μελέτες έχουν δείξει πως η επαναλαμβανόμενη χρήση ναρκωτικών μπορεί να στοχεύσει σε βασικά μόρια και κυκλώματα εγκεφάλου και τελικά να διαταράξει τις διεργασίες υψηλότερης τάξης που βασίζονται στα συναισθήματα, τη γνώση και τη συμπεριφορά. Έχουμε μάθει ότι ο εθισμός χαρακτηρίζεται από έναν αναπτυσσόμενο κύκλο δυσλειτουργίας στον εγκέφαλο. Η βλάβη ξεκινά συνήθως στις εξελικτικά πιο πρωτόγονες περιοχές του εγκεφάλου που επεξεργάζονται την ανταμοιβή και στη συνέχεια μετακινείται σε άλλους τομείς υπεύθυνους για πιο περίπλοκες γνωστικές λειτουργίες. Έτσι, εκτός από την ανταμοιβή, τα εθισμένα άτομα μπορούν να βιώσουν σοβαρές διαταραχές στη μάθηση (μνήμη, προετοιμασία, συσσώρευση), εκτελεστική λειτουργία (αναστολή ώθησης, λήψη αποφάσεων, καθυστερημένη ικανοποίηση), γνωστική συνειδητοποίηση (intereception) λειτουργίες.

Σχεδιάζοντας σε μεγάλο βαθμό τα αποτελέσματα των ερευνών απεικόνισης εγκεφάλου που χρησιμοποίησαν τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), εισάγουμε τα κυριότερα κυκλώματα εγκεφάλου που επηρεάζονται από τη χρόνια κατάχρηση ναρκωτικών και στη συνέχεια παρουσιάζονται ένα συνεκτικό μοντέλο, σύμφωνα με το οποίο ο εθισμός εμφανίζεται ως το καθαρό αποτέλεσμα μη ισορροπημένη επεξεργασία πληροφοριών εντός και μεταξύ αυτών των κυκλωμάτων. Η διεξοδική κατανόηση αυτών των σταδιακά προσαρμοστικών (νευροπλαστικών) εγκεφαλικών διεργασιών και των παραγόντων βιολογικής και περιβαλλοντικής ευαισθησίας που επηρεάζουν την πιθανότητα τους είναι κρίσιμης σημασίας για την ανάπτυξη αποτελεσματικότερων προσεγγίσεων πρόληψης και θεραπείας για την καταπολέμηση του εθισμού.

Υψηλή, αλλά σύντομη, εκρήξεις ντοπαμίνης απαιτούνται για τον εθισμό

Ο εθισμός είναι, πρωτίστως, μια ασθένεια του συστήματος ανταμοιβής του εγκεφάλου. Αυτό το σύστημα χρησιμοποιεί το νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη (DA) ως το κύριο νόμισμά του για τη μετάδοση πληροφοριών. Ο εγκέφαλος DA διαδραματίζει βασικό ρόλο στην επεξεργασία πληροφοριών σχετικά με τη διαφάνεια [1, 2], που βρίσκεται στο επίκεντρο της ικανότητάς του να ρυθμίζει ή να επηρεάζει την ανταμοιβή [3, 4], προσδοκία ανταμοιβής [5], κίνητρα, συναισθήματα και συναισθήματα ευχαρίστησης. Η παροδική απελευθέρωση DA στο κοιλιακό ραβδωτό σώμα του εγκεφάλου είναι απαραίτητο, αν και όχι επαρκές, γεγονός στις σύνθετες διαδικασίες που προκαλούν την αίσθηση ανταμοιβής: η αύξηση του DA φαίνεται να σχετίζεται θετικά με την ένταση του «υψηλού» που βιώνει το άτομο. Οι προσαρμοσμένες αποκρίσεις προκαλούνται μόνο όταν το DA απελευθερώνεται επανειλημμένα καθώς αυτά είναι αιχμηρά, παροδικά, αυξάνονται, ως απόκριση σε φάρμακα ή σχετιζόμενα με φάρμακα ενδείξεις.

Είναι ενδιαφέρον ότι, άμεσα ή έμμεσα, όλα τα εθιστικά φάρμακα δρουν προκαλώντας υπερβολικές αλλά παροδικές αυξήσεις του εξωκυτταρικού DA σε μια περιοχή κλειδιού του ανταμοιβή (limbic) συστήματος [6, 7], συγκεκριμένα, στον πυρήνα accumbens (Nac) που βρίσκεται στο κοιλιακό ραβδωτό σώμα. Τέτοιες υπερτάσεις DA μοιάζουν, και σε ορισμένες περιπτώσεις υπερβαίνουν σε μεγάλο βαθμό, τις φυσιολογικές αυξήσεις που προκαλούνται από φυσικά ευχάριστα ερεθίσματα (συνήθως αναφέρονται ως φυσικοί ενισχυτές ή ανταμοιβές). Όπως θα περίμενε κανείς, μελέτες απεικόνισης ανθρώπινου εγκεφάλου που χρησιμοποιούν τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (ΡΕΤ), έδειξαν σαφώς ότι οι αυξήσεις DA προκαλούνται από διάφορες κατηγορίες φαρμάκων (π.χ. διεγερτικά (Εικ. 1A), [8, 9], νικοτίνη [10] και αλκοόλ [11]) εντός του κοιλιακού ραβδωτού σώματος, συνδέονται με την υποκειμενική εμπειρία ευφορίας (ή υψηλό) κατά τη διάρκεια της δηλητηρίασης [12, 13, 14]. Δεδομένου ότι οι μελέτες PET μπορούν να γίνουν σε αφύσικα άτομα, είναι επίσης πιθανό να σχεδιαστεί η σχέση μεταξύ των υποκειμενικών αναφορών των επιδράσεων των φαρμάκων και των σχετικών μεταβολών στα επίπεδα DA. Οι περισσότερες μελέτες έχουν αναφέρει ότι εκείνοι που εμφανίζουν τη μεγαλύτερη αύξηση DA μετά από έκθεση σε φάρμακο [αμφεταμίνη, νικοτίνη, αλκοόλη, μεθυλφαινιδάτη (MPH)] αναφέρουν επίσης το πιο έντονο υψηλό ή ευφορία (Εικ. 1B).

Μελέτες σε ζώα και ανθρώπους έχουν δείξει ότι η ταχύτητα με την οποία ένα φάρμακο εισέρχεται, δρα και εξέρχεται από τον εγκέφαλο (δηλαδή το φαρμακοκινητικό του προφίλ) διαδραματίζει θεμελιώδη ρόλο στον προσδιορισμό των ενισχυτικών αποτελεσμάτων του. Πράγματι, κάθε φάρμακο κατάχρησης του οποίου η φαρμακοκινητική του εγκεφάλου έχει μετρηθεί με ΡΕΤ (κοκαΐνη, ΜΡΗ, μεθαμφεταμίνη και νικοτίνη) παρουσιάζει το ίδιο προφίλ όταν η χορήγηση είναι ενδοφλέβια, δηλαδή, τα μέγιστα επίπεδα στον ανθρώπινο εγκέφαλο επιτυγχάνονται μέσα σε 10 λεπτά (Εικ. 2A) και αυτή η γρήγορη πρόσληψη συνδέεται με το "υψηλό" (Εικ. 2B). Βάσει αυτής της συσχέτισης, η εξασφάλιση ότι ένα εθιστικό φάρμακο εισέρχεται στον εγκέφαλο όσο το δυνατόν βραδύτερα θα πρέπει να είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για την ελαχιστοποίηση του δυναμικού ενίσχυσης του και επομένως της ευθύνης κατάχρησης. Σχεδιάσαμε ένα πείραμα για να δοκιμάσουμε με ακρίβεια αυτήν την υπόθεση με το διεγερτικό φάρμακο MPH, το οποίο, όπως και η κοκαΐνη, αυξάνει την DA επιβραδύνοντας τη μεταφορά της πίσω στον προσυναπτικό νευρώνα (δηλαδή παρεμποδίζοντας τους μεταφορείς DA), αυξάνοντας έτσι το σήμα DA. Πράγματι, διαπιστώσαμε ότι, ενώ η ενδοφλέβια χορήγηση ΜΡΗ είναι συχνά ευφορφωτική, χορηγείται από του στόματος ΜΡΗ, η οποία επίσης αυξάνει το ΝΑ στο ραβδωτό σώμα [15], αλλά με τη βραδεία φαρμακοκινητική 6-12-φορές, δεν θεωρείται τυπικά ως ενισχυτική [16, 17]. Έτσι, η αποτυχία της από του στόματος ΜΡΗ - ή αμφεταμίνης [18] για αυτό το θέμα - για να προκαλέσει ένα υψηλό είναι πιθανό η αντανάκλαση της βραδείας πρόσληψής τους στον εγκέφαλο [19]. Επομένως, είναι λογικό να προτείνεται η ύπαρξη στενής συσχέτισης μεταξύ του ρυθμού με τον οποίο ένα φάρμακο κατάχρησης εισέρχεται στον εγκέφαλο, το οποίο καθορίζει την ταχύτητα με την οποία αυξάνει η DA στο κοιλιακό ραβδωτό σώμα και τα ενισχυτικά αποτελέσματά του [20, 21, 22]. Με άλλα λόγια, για να ασκήσει ένα φάρμακο ενισχυτικά αποτελέσματα, πρέπει να αυξήσει απότομα την ΔΑ. Γιατί πρέπει να γίνει αυτό;

Με βάση το μέγεθος και τη διάρκεια της νευρικής εκτόξευσης, η σηματοδότηση DA μπορεί να λάβει μία από τις δύο βασικές μορφές: φασική ή τονωτική. Η φασική σηματοδότηση χαρακτηρίζεται από υψηλό πλάτος και σύντομη εκτόξευση, ενώ η τονική σηματοδότηση έχει τυπικά χαμηλό πλάτος και παρατεταμένη ή παρατεταμένη χρονική πορεία. Η διάκριση είναι σημαντική διότι αποδεικνύεται ότι η φασική σηματοδότηση DA είναι απαραίτητη για τα φάρμακα κατάχρησης για να προκληθούν «κλινικές αντιδράσεις», η οποία είναι μία από τις αρχικές νευροπροσαρμογές που ακολουθούν την έκθεση σε ενισχυτικά ερεθίσματα (συμπεριλαμβανομένου ενός φαρμάκου). Μία από τις διακριτικές πτυχές που συνδέει τη φασική σηματοδότηση με την προετοιμασία είναι η εμπλοκή του D2R και του γλουταμικού n-μεθύλιο-d-ασπαρικού οξέος (NMDA) [23]. Από την άλλη πλευρά, η σήμανση τόνωσης DA παίζει ένα ρόλο στη διαμόρφωση της μνήμης εργασίας και άλλων εκτελεστικών διαδικασιών. Μερικά από τα χαρακτηριστικά που διακρίνουν αυτόν τον τρόπο σηματοδότησης από τον φασικό τύπο είναι ότι λειτουργεί κυρίως μέσω υποδοχέων DA με χαμηλότερη συγγένεια (DA D1 υποδοχείς). Ωστόσο, και παρά τους διάφορους εμπλεκόμενους μηχανισμούς, η παρατεταμένη έκθεση του φαρμάκου (και οι μεταβολές στην σηματοδοσία DA του τόνου μέσω αυτών των υποδοχέων) έχει επίσης εμπλακεί στις νευροπλαστικές αλλαγές που τελικά έχουν ως αποτέλεσμα τη ρύθμιση [25] μέσω της τροποποίησης των υποδοχέων γλουταμινικού NMDA και αλφα-αμινο-3-υδροξυλ-5-μεθυλ-4-ισοξαζόνης-προπιονικού (ΑΜΡΑ)24].

Τα στοιχεία δείχνουν ότι οι απότομες αυξήσεις που προκαλούνται από το φάρμακο προκαλούν αύξηση της έκλυσης φασματικών κυττάρων DA μιμητικών DA. Αυτό βοηθάει να εξηγηθεί γιατί η χρόνια χρήση μιας εθιστικής ουσίας μπορεί να προκαλέσει τόσο ισχυρές κλινικές αντιδράσεις στο ίδιο το φάρμακο, την προσδοκία του και τις μυριάδες ενδείξεις (άνθρωποι, πράγματα και μέρη) που σχετίζονται με τη χρήση του. Εντούτοις, ενώ οι οξείες ενισχυτικές επιδράσεις των ναρκωτικών κατάχρησης που εξαρτώνται από τέτοιες γρήγορες αυξήσεις DA είναι πιθανόν «απαραίτητες» για την ανάπτυξη του εθισμού, σαφώς δεν είναι «επαρκείς». Η επανειλημμένη έκθεση στο φάρμακο προκαλεί αλλαγές στη λειτουργία του εγκεφαλικού DA που χρειάζονται χρόνο αναπτύσσονται επειδή προκύπτουν από δευτερογενείς νευροπροσαρμογές σε άλλα συστήματα νευροδιαβιβαστών (π.χ γλουταμινικό [26] και ίσως επίσης γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA)) που τελικά επηρεάζουν επιπλέον εγκεφαλικά κυκλώματα διαμορφωμένα από την DA. Αυτά τα κυκλώματα είναι το επίκεντρο των επόμενων τμημάτων.

Η χρόνια κατάχρηση ναρκωτικών ρυθμίζει τους υποδοχείς ντοπαμίνης και την παραγωγή ντοπαμίνης: Το "υψηλό" είναι αμβλύ

Το γεγονός ότι η χρήση ναρκωτικών πρέπει να καταστεί χρόνια πριν από την εξάρτηση από τον εθισμό είναι σαφής ένδειξη ότι η ασθένεια βασίζεται, σε ευάλωτα άτομα, σε επανειλημμένες διαταραχές του συστήματος ανταμοιβής. Αυτές οι διαταραχές μπορούν τελικά να οδηγήσουν σε νευροπροσαρμογές σε πολλά άλλα κυκλώματα (κίνητρο / κίνηση, ανασταλτικός έλεγχος / εκτελεστική λειτουργία και μνήμη / κλιματισμό) που διαμορφώνονται επίσης από το DA [27]. Μεταξύ των νευρο-προσαρμογών που έχουν αναφερθεί με συνέπεια στα εξαρτημένα άτομα είναι οι σημαντικές μειώσεις στα επίπεδα των υποδοχέων D2R (υψηλής συγγένειας) και στην ποσότητα DA που απελευθερώνεται από κύτταρα DA [28] (Σύκο. 3). Είναι σημαντικό ότι αυτά τα ελλείμματα συνδέονται με χαμηλότερη περιφερειακή μεταβολική δραστηριότητα σε περιοχές του προμετωπιαίου φλοιού (PFC), οι οποίες είναι κρίσιμες για την ορθή εκτελεστική απόδοση (δηλαδή (CG) και ορνίθιο φλεγματικό φλοιό (OFC)) (Εικ. 4A). Αυτή η παρατήρηση μας οδήγησε να υποθέσουμε ότι αυτό μπορεί να είναι ένας από τους μηχανισμούς που συνδέουν την προκαλούμενη από φάρμακο διάσπαση στην σηματοδότηση DA με την καταναγκαστική χορήγηση φαρμάκου και την έλλειψη ελέγχου της πρόσληψης ναρκωτικών που χαρακτηρίζει τον εθισμό [29]. Επίσης, η προκύπτουσα υποπαμινεργική κατάσταση θα εξηγούσε τη μειωμένη ευαισθησία ενός εθισμένου ατόμου στις φυσικές ανταμοιβές (π.χ. τροφή, σεξ, κ.λπ.) και τη διαιώνιση της χρήσης ναρκωτικών ως μέσο προσωρινής αντιστάθμισης αυτού του ελλείμματος [30]. Ένα σημαντικό συμπέρασμα αυτής της γνώσης είναι ότι η αντιμετώπιση αυτών των ελλειμμάτων (με την αύξηση των επιπέδων D2R και της αύξησης της απελευθέρωσης DA σε ραβδωτό και προμετωπιαίο τμήμα) θα μπορούσε να προσφέρει μια κλινική στρατηγική για τη βελτίωση της επίδρασης του εθισμού [31]. Υπάρχουν στοιχεία ότι η αντιστροφή της υποδοπαμινεργικής κατάστασης μπορεί να έχει θετικό αντίκτυπο στις συμπεριφορές που σχετίζονται με την κατάχρηση ουσιών; Η απάντηση είναι ναι. Οι μελέτες μας δείχνουν ότι, αναγκάζοντας την υπερπαραγωγή του D2R, βαθιά μέσα στο σύστημα ανταμοιβής των ποντικών που βιώνουν κοκαΐνη ή αλκοόλ, μπορούμε να μειώσουμε σημαντικά την αυτοχορήγηση κοκαΐνης [31] ή αλκοόλης [32], αντίστοιχα. Επιπλέον, σε τρωκτικά, καθώς και σε ανθρώπους με χρήση μεθαμφεταμίνης [33], ένα μειωμένο επίπεδο ραβδωτού σώματος του D2R σχετίζεται επίσης με παρορμητικότητα και σε τρωκτικά προβλέπει αναγκαστικά πρότυπα αυτο-χορήγησης φαρμάκων (βλ. παρακάτω).

Οι μελέτες απεικόνισης έχουν επίσης δείξει ότι, στον άνθρωπο, ο εθισμός συνδέεται με μείωση της απελευθέρωσης DA στο κοιλιακό ραβδωτό σώμα και σε άλλες περιοχές του ραβδωτού σώματος και σε αμβλυμένες ευχάριστες αντιδράσεις στο φάρμακο σε ενεργούς και αποτοξινωμένους χρήστες ναρκωτικώνΣύκο. 5) [34]. Αυτό ήταν ένα απροσδόκητο εύρημα δεδομένου ότι είχε υποτεθεί ότι ο εθισμός αντανακλούσε μια αυξημένη ευαισθησία στις ανταμείβοντας (και συνεπώς και στις ντοπαμινεργικές) αντιδράσεις στα φάρμακα. Σε χρήστες ναρκωτικών, οι μειώσεις στην απελευθέρωση DA θα μπορούσαν να αντανακλούν είτε τη διαταραγμένη νευροφυσιολογία εντός του κυκλώματος ανταμοιβής (δηλαδή στους νευρώνες DA που απελευθερώνουν DA στο ραβδωτό σώμα) ή, εναλλακτικά, μια διαταραγμένη ρύθμιση ανατροφοδότησης του κυκλώματος ανταμοιβής με μονοπάτια προμετωπιαίου (εκτελεστικού ελέγχου) ή αμυγδαλερικού (συναισθηματικού) μονοπατιού (προμετωπικός-ραβδωτός, αμυγδαλοασφαλικός γλουταμιτεργικός μονοπάτι). Δεδομένου ότι μια καθαρή ντοπαμινεργική δυσλειτουργία στο ραβδωτό σώμα, όπως παρατηρείται στον χρόνιο κατάχρηση φαρμάκων, αποτυγχάνει να αντιληφθεί τα χαρακτηριστικά που χαρακτηρίζουν συμπεριφορές εθισμού, όπως η παρορμητικότητα, οι πόθοι και η υποτροπή που προκαλείται από τα ναρκωτικά, είναι πολύ πιθανό οι προμετωπικές περιοχές καθώς και η αμυγδαλή) εμπλέκονται επίσης εδώ, διότι η διατάραξή τους θα επέτρεπε ή θα επηρέαζε τουλάχιστον αυτά τα χαρακτηριστικά συμπεριφοράς.

Τα μειωμένα επίπεδα υποδοχέα ντοπαμίνης (DR2) μειώνουν τον έλεγχο της παρορμητικότητας από τον προμετωπιαίο φλοιό

Έχει υποτεθεί ότι ο εξασθενισμένος έλεγχος των συμπεριφορών καταναγκαστικής λήψης φαρμάκων που χαρακτηρίζουν τον εθισμό μπορεί να οφείλεται εν μέρει σε συγκεκριμένες δυσλειτουργίες στις μετωπικές περιοχές του εγκεφάλου [35]. Υπάρχει τώρα μια σημαντική ποσότητα στοιχείων που υποστηρίζουν αυτή την ιδέα, ξεκινώντας με μελέτες σε ζώα που διερευνούν τη σχέση μεταξύ του D2R και του ελέγχου της συμπεριφοράς. Τα πειράματα με τους αρουραίους δείχνουν σαφώς μια συσχέτιση μεταξύ του χαμηλού D2R και της παρορμητικότητας [36] και μεταξύ της παρορμητικότητας και της αυτοχορήγησης του φαρμάκου [37]. Αλλά ποια είναι η σύνδεση; Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, σε χρήστες ναρκωτικών, το χαμηλότερο ραβδωτό D2R συσχετίζεται σημαντικά με το μεταβολισμό της γλυκόζης του εγκεφάλου σε περιοχές-κλειδιά του PFC, όπως το OFC (που εμπλέκεται με την κατανομή της εξάρτησης και της οποίας η διάσπαση έχει ως αποτέλεσμα καταναγκαστικές συμπεριφορές) και στο CG παρακολούθησης σφαλμάτων και της οποίας η διατάραξη οδηγεί σε παρορμητικότητα) (Εικ. 4B) [38, 39]. Επιπλέον, σε μια μελέτη που πραγματοποιήσαμε σε άτομα (μέση ηλικία SD, ηλικία 24 ± 3 χρόνια), οικογενειακό ιστορικό αλκοολισμού, αλλά οι ίδιοι με τους ίδιους τους αλκοολικούς, αποκαλύψαμε επίσης μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του ραβδωτού D2R και του μεταβολισμού στις μετωπικές περιοχές (CG , OFC και dorsolateral PFC) και επίσης στην πρόσθια νησίδα (που εμπλέκεται στην αλληλεπίδραση, την αυτογνωσία και την λαχτάρα) [40] (Σύκο. 6). Είναι ενδιαφέρον ότι αυτά τα άτομα είχαν υψηλότερο ραβδωτό D2R από τους αντίστοιχους ελέγχους χωρίς οικογενειακό ιστορικό αλκοολισμού, αν και δεν διέφεραν στον μετωπικό μεταβολισμό. Επίσης, στους ελέγχους, το ραβδωτό D2R δεν συσχετίστηκε με τον μετωπικό μεταβολισμό. Αυτό μας οδήγησε να υποθέσουμε ότι το υψηλότερο από το κανονικό D2R ραβδωτό σε άτομα με υψηλό γενετικό κίνδυνο για τον αλκοολισμό, τα προστατεύει από τον αλκοολισμό εν μέρει ενισχύοντας τη δραστηριότητα σε προμετωπιαίες περιοχές. Όταν συνδυάζονται, τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν ότι υψηλά επίπεδα D2R στο ραβδωτό σώμα θα μπορούσαν να προστατεύσουν από την κατάχρηση ναρκωτικών και τον εθισμό διατηρώντας τα χαρακτηριστικά παρορμητικότητας υπό έλεγχο, δηλαδή, με ρύθμιση κυκλωμάτων που εμπλέκονται στην αναστολή των συμπεριφορικών αποκρίσεων και στον έλεγχο των συναισθημάτων.

Παρομοίως υποθέσαμε ότι οι προμετωπικές περιοχές εμπλέκονται επίσης στη μείωση της απελευθέρωσης ραβδωτού DA (και της ενίσχυσης) που παρατηρείται σε εθισμένους υποκείμενα δεδομένου ότι ρυθμίζουν την πυροδότηση κυττάρων DA στον μεσεγκεφάλο και την απελευθέρωση της DA σε ραβδωτό σώμα. Για να δοκιμαστεί αυτή η υπόθεση αξιολογήσαμε τη σχέση μεταξύ του μεταβολισμού της γραμμής βάσης στο PFC και των αυξήσεων του ραβδωτού DA που επάγεται από την ενδοφλέβια χορήγηση MPH σε μάρτυρες και σε αποτοξινωμένους αλκοολικούς. Σύμφωνα με την υπόθεση, στους αλκοολικούς αποτύχαμε να ανιχνεύσουμε τη φυσιολογική συσχέτιση μεταξύ του προμετωπιαίου μεταβολισμού και της απελευθέρωσης DA στο ραβδωτό σώμα, υποδηλώνοντας ότι οι σημαντικές μειώσεις στην απελευθέρωση DA στο ραβδωτό σώμα που παρατηρείται στους αλκοολικούς αντανακλούν εν μέρει ανάρμοστη ρύθμιση της εγκεφαλικής δραστηριότητας από τις προμετωπικές περιοχές του εγκεφάλου [34].

Έτσι, βρήκαμε μια συσχέτιση μεταξύ της μειωμένης δραστηριότητας βασικής γραμμής σε PFC και του μειωμένου D2R ραβδωτού σε άτομα με εξαρτώμενα φάρμακα και μεταξύ της βασικής δραστηριότητας PFC και της απελευθέρωσης DA σε μάρτυρες που δεν υπάρχουν σε εθισμένα άτομα. Αυτές οι συσχετίσεις καταδεικνύουν τις ισχυρές συνδέσεις μεταξύ των νευροπροσαρμογών στις οδούς PFC και τις downstream δυσλειτουργίες στο σύστημα επιβράβευσης και κινητοποίησης DA, πιθανώς λόγω της επίδρασης του PFC στην παρορμητικότητα και την καταναγκασμό. Ωστόσο, αυτά δεν αποδίδουν επιπρόσθετα συμπεριφορικά φαινόμενα, όπως τα αποτελέσματα των σχετικών με τα ναρκωτικά συνθημάτων στην ενεργοποίηση της λαχτάρα, τα οποία πιθανώς θα εμπλέκουν κυκλώματα μνήμης και μάθησης.

Οι ατομικές μνήμες και οι στερεοτυπικές συμπεριφορές αντικαθιστούν το "υψηλό" ως οδηγό

Η υπερδιέγερση των DA κυττάρων στο κοιλιακό ραβδωτό σώμα δημιουργεί τελικά νέες λειτουργικές συνδέσεις στον εγκέφαλο μεταξύ της πράξης ικανοποίησης της ώθησης και των περιστατικών που την περιβάλλουν (π.χ. περιβάλλον, ρουτίνα παρασκευής του φαρμάκου κλπ.), Καθορίζοντας νέες , ισχυρές μαθησιακές ενώσεις που μπορούν να προκαλέσουν συμπεριφορά. Τελικά, η απλή μνήμη ή πρόβλεψη του φαρμάκου μπορεί να προκαλέσει τις παρορμητικές συμπεριφορές που χαρακτηρίζουν τα εθισμένα άτομα. Με την επαναλαμβανόμενη χρήση ναρκωτικών, η πυρκαγιά των κυττάρων DA στο ραβδωτό σώμα αρχίζει να αλλάζει την νευροχημεία που αποτελεί τη βάση της συσχετιστικής μάθησης. Αυτό διευκολύνει την παγίωση των ελαττωματικών ιχνών μνήμης που συνδέονται με το φάρμακο, γεγονός που συμβάλλει στην εξήγηση της ικανότητας όλων των ειδών ερεθισμάτων που σχετίζονται με το φάρμακο (στη μάθηση που αναμένεται να λάβει η ανταμοιβή του φαρμάκου όταν εκτίθεται σε αυτά τα ερεθίσματα) [41] για την εύκολη ενεργοποίηση των κυττάρων DA που πυροδοτούν. Και λόγω του ρόλου της DA στην κινητοποίηση, αυτές οι DA αυξάνουν την κινητήρια δύναμη που απαιτείται για την εξασφάλιση της ανταμοιβής [42]. Πράγματι, όταν οι αρουραίοι εκτίθενται κατ 'επανάληψη σε ουδέτερο ερέθισμα που συνδυάζεται με το φάρμακο (κλινικά ρυθμισμένο), μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις DA και να επαναφέρει την αυτο-χορήγηση του φαρμάκου [43]. Αυτές οι κλινικές αποκρίσεις είναι κλινικά σχετικές με τις διαταραχές της χρήσης ουσιών επειδή είναι υπεύθυνες για την υψηλή πιθανότητα ενός εθισμένου ατόμου να υποτροπιάσει ακόμη και μετά από παρατεταμένες περιόδους αποτοξίνωσης. Τώρα, οι τεχνικές απεικόνισης του εγκεφάλου μας επιτρέπουν να ελέγξουμε κατά πόσο η έκθεση των ανθρώπων σε συναισθήματα που σχετίζονται με τα ναρκωτικά μπορεί να προκαλέσει πόθο για ναρκωτικά, όπως φαίνεται στα εργαστηριακά ζώα.

Με την επαναλαμβανόμενη χρήση ναρκωτικών, η πυρκαγιά των κυττάρων DA στο ραβδωτό σώμα αρχίζει να αλλάζει την νευροχημεία που αποτελεί τη βάση της συσχετιστικής μάθησης. Αυτό διευκολύνει την παγίωση των ελαττωματικών ιχνών μνήμης που συνδέονται με το φάρμακο, γεγονός που συμβάλλει στην εξήγηση της ικανότητας όλων των ειδών ερεθισμάτων που σχετίζονται με το φάρμακο (στη μάθηση που αναμένεται να λάβει η ανταμοιβή του φαρμάκου όταν εκτίθεται σε αυτά τα ερεθίσματα) [41] για την εύκολη ενεργοποίηση των κυττάρων DA που πυροδοτούν. Και λόγω του ρόλου της DA στην κινητοποίηση, αυτές οι DA αυξάνουν την κινητήρια δύναμη που απαιτείται για την εξασφάλιση της ανταμοιβής [42]. Πράγματι, όταν οι αρουραίοι εκτίθενται κατ 'επανάληψη σε ουδέτερο ερέθισμα που συνδυάζεται με το φάρμακο (κλινικά ρυθμισμένο), μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις DA και να επαναφέρει την αυτο-χορήγηση του φαρμάκου [43]. Αυτές οι κλινικές αποκρίσεις είναι κλινικά σχετικές με τις διαταραχές της χρήσης ουσιών επειδή είναι υπεύθυνες για την υψηλή πιθανότητα ενός εθισμένου ατόμου να υποτροπιάσει ακόμη και μετά από παρατεταμένες περιόδους αποτοξίνωσης. Τώρα, οι τεχνικές απεικόνισης του εγκεφάλου μας επιτρέπουν να ελέγξουμε κατά πόσο η έκθεση των ανθρώπων σε συναισθήματα που σχετίζονται με τα ναρκωτικά μπορεί να προκαλέσει πόθο για ναρκωτικά, όπως φαίνεται στα εργαστηριακά ζώα.

Αυτή η ερώτηση έχει διερευνηθεί σε ενεργούς χρήστες κοκαΐνης. Χρησιμοποιώντας PET και [¹¹C] της ρακλοπρίδης, δύο ανεξάρτητες μελέτες έδειξαν ότι η έκθεση σε βίντεο κοκαΐνης-καταιγισμού (από άτομα που καπνίζουν κοκαΐνη) αλλά όχι σε ένα ουδέτερο βίντεο (σε σκηνές φύσης) αύξησε το ραβδωτό DA σε ανθρώπους με εθισμό στην κοκαΐνηΣύκο. 7) και ότι οι αυξήσεις της DA συσχετίστηκαν με υποκειμενικές αναφορές σχετικά με την επιθυμία ναρκωτικών [44, 45]. Όσο υψηλότερη είναι η αύξηση των DA που προκλήθηκε από την έκθεση στο βίντεο κοκαΐνης-σημάτων, τόσο πιο έντονη είναι η λαχτάρα. Επιπλέον, το μέγεθος των αυξήσεων DA συσχετίστηκε επίσης με τις βαθμολογίες σοβαρότητας του εθισμού, υπογραμμίζοντας τη συνάφεια των εξαρτημένων αποκρίσεων στο κλινικό σύνδρομο εθισμού.

Ωστόσο, είναι σημαντικό να υπογραμμίσουμε ότι παρά την τεκμαιρόμενη δύναμη αυτών των δυσπροσαρμοστικών δεσμών, έχουμε πρόσφατα συγκεντρώσει νέα στοιχεία που υποδηλώνουν ότι οι χρήστες καπνού διατηρούν κάποια ικανότητα να αναστέλλουν σκοπίμως την επιθυμία. Επομένως, οι στρατηγικές για την ενίσχυση της κανονιστικής ρύθμισης των πλευρικών ραβδώσεων μπορούν να προσφέρουν δυνητικά θεραπευτικά οφέλη [46].

Βάζοντας όλα μαζί

Μερικά από τα πιο επιβλαβή χαρακτηριστικά του εθισμού στα ναρκωτικά είναι η συντριπτική λαχτάρα να παίρνουν φάρμακα που μπορούν να ξαναεμφανιστούν ακόμα και μετά από χρόνια αποχής και η σοβαρή συμβιβασμένη ικανότητα των εθισμένων ατόμων να εμποδίσουν την αναζήτηση ναρκωτικών μόλις ξεσπάσει η λαχτάρα παρά τις γνωστές αρνητικές συνέπειες.

Έχουμε προτείνει ένα μοντέλο εθισμού [47] που εξηγεί την πολυδιάστατη φύση αυτής της νόσου προτείνοντας ένα δίκτυο τεσσάρων αλληλένδετων κυκλωμάτων, των οποίων η συνδυασμένη δυσλειτουργική έξοδος μπορεί να εξηγήσει πολλά από τα στερεότυπα συμπεριφορικά χαρακτηριστικά του εθισμού: (α) ανταμοιβή, συμπεριλαμβανομένων πολλών πυρήνων στα βασικά γάγγλια, το κοιλιακό ραβδωτό σώμα, του οποίου το Nac λαμβάνει εισροή από την κοιλιακή περιοχή τρυπήματος και μεταδίδει την πληροφορία προς το κοιλιακό πάλληλο (VP). (β) κίνητρο / κίνηση, τοποθετημένο στο OFC, υποκεφαλικό φλοιό, ραχιαίο ραβδωτό σώμα και κινητικό φλοιό · (γ) μνήμη και μάθηση, που βρίσκεται στην αμυγδαλή και στον ιππόκαμπο · και (δ) προγραμματισμός και έλεγχος, ο οποίος βρίσκεται στον δωρτωθερμικό προμετωπιαίο φλοιό, πρόσθιο CG και κατώτερος μετωπικός φλοιός. Αυτά τα τέσσερα κυκλώματα λαμβάνουν άμεσες innervations από ΝΑ νευρώνες αλλά επίσης συνδέονται μεταξύ τους μέσω άμεσων ή έμμεσων προβολών (κυρίως γλουταμινεργικών).

Τα τέσσερα κυκλώματα αυτού του μοντέλου συνεργάζονται και οι λειτουργίες τους αλλάζουν με την εμπειρία. Ο καθένας συνδέεται με μια σημαντική έννοια, αντίστοιχα: την αξιοπιστία (ανταμοιβή), την εσωτερική κατάσταση (κίνητρο / κίνηση), τις μαθησιακές συσχέτισης (μνήμη, κλιμάκωση) και την επίλυση συγκρούσεων (έλεγχος). Επιπλέον, αυτά τα κυκλώματα αλληλεπιδρούν επίσης με κυκλώματα που εμπλέκονται με διάθεση (συμπεριλαμβανομένης της αντιδραστικότητας στρες) [48] και με την αλληλεπίδραση (που έχουν ως αποτέλεσμα την επίγνωση της λαχτάρας και της διάθεσης των ναρκωτικών) [49]. Έχουμε προτείνει ότι το πρότυπο δραστηριότητας στο δίκτυο τεσσάρων κυκλωμάτων που περιγράφεται εδώ επηρεάζει τον τρόπο με τον οποίο ένα φυσιολογικό άτομο κάνει επιλογές μεταξύ ανταγωνιστικών εναλλακτικών επιλογών. Αυτές οι επιλογές επηρεάζονται συστηματικά από τα κυκλώματα ανταμοιβής, μνήμης / κλιματισμού, κινήτρων και ελέγχου και αυτά με τη σειρά τους διαμορφώνονται από κυκλώματα που στηρίζουν τη διάθεση και τη συνειδητή συνείδηση ​​(Εικ. 8A).

Η ανταπόκριση σε ένα ερέθισμα επηρεάζεται από τη στιγμιαία αξιοπιστία του, δηλαδή την αναμενόμενη ανταμοιβή του. Με τη σειρά του, η προσδοκία ανταμοιβής αντιμετωπίζεται εν μέρει από ΝΑ νευρώνες που προεξέχουν στο κοιλιακό ραβδωτό σώμα και επηρεάζονται από τις γλουταμινεργικές προβολές από την OFC (η οποία αποδίδει την τιμή φαινομένου ως συνάρτηση του πλαισίου) και τον αμυγδαλή / ιππόκαμπο (που μεσολαβούν στις κλινικές αντιδράσεις και τις αναμνήσεις στη μνήμη). Η αξία του ερεθίσματος σταθμίζεται (συγκρίνεται) με εκείνη άλλων εναλλακτικών ερεθισμάτων, αλλά και μεταβολές ως συνάρτηση των εσωτερικών αναγκών του ατόμου, οι οποίες ρυθμίζονται από τη διάθεση (συμπεριλαμβανομένης της αντιδραστικότητας του στρες) και της διανοητικής συνειδητοποίησης. Συγκεκριμένα, η έκθεση στο στρες ενισχύει την αξία του φαρμάκου ενώ ταυτόχρονα μειώνει την προμετωπική ρύθμιση της αμυγδαλής [50]. Επιπλέον, επειδή η χρόνια έκθεση σε φάρμακα συνδέεται με την αυξημένη ευαισθητοποίηση στις αντιδράσεις στρες, εξηγείται γιατί το στρες μπορεί να προκαλέσει υποτροπή φαρμάκου τόσο συχνά σε κλινικές καταστάσεις. Όσο ισχυρότερη είναι η τιμή πειστικότητας του ερέθρου, εν μέρει διαμορφωμένη από προηγούμενες απομνημονευμένες εμπειρίες, τόσο μεγαλύτερη είναι η ενεργοποίηση του κυκλώματος κινήτρων και η ισχυρότερη προσπάθεια για την προμήθεια του. Η γνωστική απόφαση να ενεργήσει (ή όχι) για την προμήθεια του ερεθίσματος επεξεργάζεται εν μέρει από το PFC και το CG, που ζυγίζουν την ισορροπία μεταξύ των άμεσων θετικών έναντι των καθυστερημένων αρνητικών αποτελεσμάτων και του κατώτερου μετωπιαίου φλοιού (Broadmann Area 44) που λειτουργεί για να αναστέλλει την προθετική αντίδραση να δράσει [51].

Σύμφωνα με αυτό το μοντέλο, στο εθισμένο θέμα (Εικ. 8B), η αξία του φαρμάκου της κατάχρησης και των σχετικών συνθηκών αυξάνεται σε βάρος άλλων (φυσικών) ανταμοιβών, των οποίων η αξιοπιστία μειώνεται σημαντικά. Αυτό θα εξηγούσε το αυξημένο κίνητρο για την αναζήτηση του φαρμάκου. Ωστόσο, η οξεία έκθεση φαρμάκου επαναφέρει επίσης τα κατώτατα όρια ανταμοιβής, με αποτέλεσμα τη μειωμένη ευαισθησία του κυκλώματος ανταμοιβής σε ενισχυτικά [52], η οποία επίσης βοηθά στην εξήγηση της φθίνουσας αξίας των μη ενισχυτικών φαρμάκων στο εθισμένο άτομο. Ένας άλλος λόγος για την ενισχυμένη αξιοπιστία ενός φαρμάκου είναι η έλλειψη εξουθένωσης των DA απαντήσεων στα φάρμακα κατάχρησης (ανοχής) σε σύγκριση με την κανονική συσσώρευση που υπάρχει για τις φυσικές ανταμοιβές και που έχει ως αποτέλεσμα κορεσμό [53].

Επιπλέον, η έκθεση σε ελεγχόμενους ερεθισμούς είναι αρκετή για να αυξήσει τα όρια ανταμοιβής [54] · επομένως, θα προβλέψαμε ότι σε ένα εθισμένο άτομο, η έκθεση σε ένα περιβάλλον με κλιματιζόμενα συνθήματα θα επιδεινώσει περαιτέρω τη μειωμένη ευαισθησία τους στα φυσικά οφέλη. Ελλείψει ανταγωνισμού από άλλους ενισχυτές, η κλινική μάθηση αυξάνει την απόκτηση του φαρμάκου στο επίπεδο μιας κύριας κινητήριας κίνησης για το άτομο. Υποθέτουμε ότι τα ναρκωτικά (ή το άγχος) οδηγούν σε γρήγορες αυξήσεις DA στο Nac στο κοιλιακό ραβδωτό σώμα και στο ραχιαίο ραβδωτό σώμα που οδηγούν το κίνητρο για να πάρουν το φάρμακο και δεν μπορούν να αντιταχθούν σωστά από ένα δυσλειτουργικό PFC. Έτσι, κατά την κατανάλωση φαρμάκου και την τοξίκωση, η ενίσχυση των σημάτων DA θα οδηγήσει σε αντίστοιχη υπερενεργοποίηση των κυκλωμάτων κινήτρου / κίνησης και μνήμης, τα οποία απενεργοποιούν το PFC (προμετωπική αναστολή λαμβάνει χώρα με έντονη ενεργοποίηση αμυγδαλεών) [50], αποκλείοντας την ισχύ του PFC για τον έλεγχο του κυκλώματος κινήτρου / κίνησης. Χωρίς αυτό το ανασταλτικό έλεγχο, δημιουργείται ένας βρόχος θετικής ανάδρασης, ο οποίος έχει ως αποτέλεσμα την καταναγκαστική λήψη φαρμάκου. Επειδή οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κυκλωμάτων είναι διπλής κατεύθυνσης, η ενεργοποίηση του δικτύου κατά τη διάρκεια της δηλητηρίασης χρησιμεύει για να ενισχύσει περαιτέρω την αξία του φαινομένου του φαρμάκου και την προσαρμογή στα φάρμακα.

συμπεράσματα

Εν συντομία, προτείνουμε ένα μοντέλο που εξηγεί τον εθισμό ως εξής: Κατά τη διάρκεια του εθισμού, η ενισχυμένη αξία των παραγόντων ναρκωτικών στο κύκλωμα μνήμης οδηγεί στην προσδοκία ανταμοιβής και ενισχύει το κίνητρο για κατανάλωση του φαρμάκου ξεπερνώντας τον ανασταλτικό έλεγχο που ασκείται από ένα ήδη δυσλειτουργικό PFC. Αν και η επαγόμενη από το φάρμακο αύξηση DA είναι σημαντικά εξασθενημένη σε άτομα με εξαρτώμενα φάρμακα, οι φαρμακολογικές επιδράσεις του φαρμάκου καθίστανται κλινικές αποκρίσεις από μόνες τους, οδηγώντας περαιτέρω το κίνητρο να πάρει το φάρμακο και να ευνοήσει ένα βρόχο θετικής ανάδρασης που τώρα είναι απρόσβλητος λόγω της αποσύνδεσης του κυκλώματος προμετωπικού ελέγχου. Ταυτόχρονα, ο εθισμός είναι πιθανό να επαναβαθμοποιήσει επίσης τα κυκλώματα που παράγουν τη διάθεση και τη συνειδητή συνείδηση ​​(αντιπροσωπεύονται από πιο σκούρες αποχρώσεις του γκρι) (Εικ. 8B) με τρόπους που, αν πειραματικά επιβεβαιωθούν, θα επιμηκύνουν περαιτέρω την ισορροπία από τον ανασταλτικό έλεγχο και την επιθυμία για λαχτάρα και καταναγκαστική λήψη φαρμάκων.

Παραδεχόμαστε εύκολα ότι πρόκειται για ένα απλοποιημένο μοντέλο: συνειδητοποιούμε ότι και άλλες περιοχές του εγκεφάλου πρέπει να συμμετέχουν σε αυτά τα κυκλώματα, ότι μια περιοχή μπορεί να συνεισφέρει σε πολλά κυκλώματα και ότι άλλα κυκλώματα είναι πιθανό να εμπλακούν και στον εθισμό. Επιπλέον, αν και αυτό το μοντέλο επικεντρώνεται στην DA, είναι προφανές από προκλινικές μελέτες ότι οι τροποποιήσεις στις γλουταμινεργικές προβολές μεσολαβούν σε πολλές προσαρμογές που παρατηρούνται στον εθισμό και συζητήσαμε εδώ. Είναι επίσης προφανές από προκλινικές μελέτες ότι άλλοι νευροδιαβιβαστές εμπλέκονται στις ενισχυτικές επιδράσεις των φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των κανναβινοειδών και των οπιοειδών. Δυστυχώς, μέχρι πρόσφατα, η περιορισμένη πρόσβαση σε ραδιοανιχνευτές για απεικόνιση με ΡΕΤ έχει περιορίσει την ικανότητα να διερευνήσει τη συμμετοχή άλλων νευροδιαβιβαστών στην ανταμοιβή των ναρκωτικών και στον εθισμό.

Συντομογραφίες