Η εμπειρία φυσικής ανταμοιβής μεταβάλλει την κατανομή και τη λειτουργία του υποδοχέα AMPA και NMDA στον πυρήνα accumbens (2012)

PLoS One. 2012;7(4):e34700. doi: 10.1371/journal.pone.0034700. Epub 18 Απριλίου 2012.

Pitchers KK , Schmid S , Di Sebastiano AR , Wang X , Laviolette SR , Lehman MN , Coolen LM.

Πηγή

Τμήματα Ανατομίας και Κυτταρικής Βιολογίας, Schulich School of Medicine and Dentistry, The University of Western Ontario, Λονδίνο, Οντάριο, Καναδάς.

Περίληψη

Η φυσική ανταμοιβή και τα ναρκωτικά συγκλίνουν στο μεσολιμβικό σύστημα, το οποίο μεσολαβεί στο κίνητρο και στις συμπεριφορές ανταμοιβής. Τα ναρκωτικά προκαλούν νευρωνικές προσαρμογές σε αυτό το σύστημα, συμπεριλαμβανομένων μεταγραφικών, μορφολογικών και συναπτικών αλλαγών, οι οποίες συμβάλλουν στην ανάπτυξη και έκφραση αναμνήσεων και εθισμού που σχετίζονται με τα ναρκωτικά. Προηγουμένως, έχει αναφερθεί ότι η σεξουαλική εμπειρία σε αρσενικούς αρουραίους, μια φυσική συμπεριφορά ανταμοιβής, προκαλεί παρόμοια νευροπλαστικότητα στο μεσολιμβικό σύστημα και επηρεάζει τη φυσική ανταμοιβή και τη συμπεριφορά που σχετίζεται με τα ναρκωτικά.

Η παρούσα μελέτη προσδιόρισε εάν η σεξουαλική εμπειρία προκαλεί μακροχρόνιες αλλαγές στο ζευγάρωμα ή διακίνηση ή λειτουργία ιοντοτροπικών υποδοχέων γλουταμινικού στον πυρήνα επικλινή (NAc), μετά από 3 διαφορετικές περιόδους αποχής από την ανταμοιβή: 1 ημέρα, 1 εβδομάδα ή 1 μήνα μετά την τελική συνεδρία ζευγαρώματος.

Αρσενικοί αρουραίοι Sprague Dawley ζευγάρωσαν για 5 συνεχόμενες ημέρες (σεξουαλική εμπειρία) ή παρέμειναν σεξουαλικά αφελείς για να χρησιμεύσουν ως μάρτυρες. Τα αρσενικά με σεξουαλικά εμπειρία εμφάνισαν διευκόλυνση στην έναρξη και την εκτέλεση του ζευγαρώματος σε κάθε χρονικό σημείο. Στη συνέχεια, προσδιορίστηκε η ενδοκυτταρική και επιφανειακή έκφραση των υποδοχέων Ν-μεθυλ-D-ασπαρτικού ( NMDA: υπομονάδα NR1 ) και α-αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλισοξαζόλη-4-προπιονικού (AMPA: υπομονάδες GluA1, GluA2) στο NAc χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία διασύνδεσης πρωτεΐνης δις(σουλφοηλεκτριμιδυλ)σουβερικού (BS(3)) ακολουθούμενη από ανάλυση Western Blot.

Η έκφραση του NR1 αυξήθηκε μετά από 1 ημέρα αποχής τόσο στην επιφάνεια όσο και στο ενδοκυτταρικό επίπεδο, αλλά μειώθηκε στην επιφάνεια μετά από 1 εβδομάδα αποχής. Η GluA2 αυξήθηκε ενδοκυτταρικά την 1η εβδομάδα και αυξήθηκε στην επιφάνεια μετά από 1 μήνα αποχής. Τέλος, ηλεκτροφυσιολογικές καταγραφές ολόκληρων κυττάρων με επιθέματα προσδιόρισαν μειωμένη αναλογία AMPA/NMDA των συναπτικών ρευμάτων σε νευρώνες του κελύφους NAc μετά από διέγερση φλοιωδών προσαγωγών νευρώνων σε άνδρες με σεξουαλική εμπειρία μετά από όλες τις περιόδους αποχής από ανταμοιβή.

Μαζί, αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι η σεξουαλική εμπειρία προκαλεί μακροχρόνιες αλλαγές στην έκφραση και τη λειτουργία του υποδοχέα γλουταμικού στο NAc. Αν και δεν είναι πανομοιότυπη, αυτή η νευροπλαστικότητα που προκαλείται από τη σεξουαλική εμπειρία έχει ομοιότητες με αυτή που προκαλείται από ψυχοδιεγερτικά, υποδηλώνοντας κοινούς μηχανισμούς για την ενίσχυση της φυσικής ανταμοιβής και της ανταμοιβής φαρμάκων.

Εισαγωγή

Το μεσομετωπιαίο σύστημα αποτελείται από διασυνδεδεμένες περιοχές του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής τετηγματικής περιοχής, του έσω προμετωπιαίου φλοιού (mPFC) και του επικλινούς πυρήνα (NAc). [1]. Μαζί, αυτές οι περιοχές του εγκεφάλου διαμεσολαβούν φυσικά ανταποδοτικές συμπεριφορές, συμπεριλαμβανομένης της σίτισης [2], [3], [4], [5], ποτό [6], μητρική συμπεριφορά [7], κοινωνικό δέσιμο [8], [9] και σεξουαλική συμπεριφοράr [10], [11], [12], [13], [14]. Μελέτες συμπεριφοράς έχουν δείξει ότι η σεξουαλική συμπεριφορά αρσενικών αρουραίων ανταμείβει και ενισχύει, καθώς οι αρσενικοί αρουραίοι σχηματίζουν μια εξαρτημένη προτίμηση θέσης για σύζευξη [15], [16], [17], αναπτύξτε μεγαλύτερες ταχύτητες τρεξίματος σε Τ-λαβύρινθους [18], διάδρομος ευθύς βραχίονας [19] ή αναρρίχηση με εμπόδια [20], και εκτελούν λειτουργικές εργασίες για να αποκτήσουν πρόσβαση σε σεξουαλικά δεκτικά θηλυκά [21], [22]. Εξάλλου, Η σεξουαλική εμπειρία προκαλεί διευκόλυνση της επακόλουθης σεξουαλικής συμπεριφοράς, συμπεριλαμβανομένων των αυξημένων σεξουαλικών κινήτρων και απόδοσης [23]και επηρεάζει την έκφραση της προτίμησης εξαρτημένης θέσης για ζευγάρωμα [15]. Αυτές οι συμπεριφορικές αλλαγές υποδηλώνουν την εμφάνιση φυσικής μάθησης και μνήμης που σχετίζεται με ανταμοιβή, η οποία υποτίθεται ότι διαμεσολαβείται από αλλαγές στο μεσολιμβικό σύστημα που προκαλούνται από την εμπειρία συμπεριφοράς ζευγαρώματος [11].

Προς υποστήριξη αυτής της υπόθεσης, έχουμε δείξει προηγουμένως ότι η σεξουαλική εμπειρία προκάλεσε ανοδική ρύθμιση του deltafosB στο NAc, το οποίο με τη σειρά του ήταν κρίσιμο για τη διευκόλυνση της έναρξης και της εκτέλεσης της σεξουαλικής συμπεριφοράς μετά τη σεξουαλική εμπειρία [23].

Επιπλέον, η σεξουαλική εμπειρία προκάλεσε αύξηση της δενδριτικής δενδρίτιδας και του αριθμού των σπονδύλων στο NAc [11]. Παρόμοιες αλλαγές στη μεταγραφή και τη μορφολογία προκαλούνται από ψυχοδιεγερτικά [24], [25], [26]. Η σεξουαλική εμπειρία έχει αποδειχθεί ότι μεταβάλλει την ανταπόκριση στα φάρμακα κατάχρησης, συμπεριλαμβανομένης της ευαισθητοποίησης στην κινητική δραστηριότητα που προκαλείται από ψυχοδιεγερτικά (διασταυρούμενη ευαισθητοποίηση) και της ενισχυμένης ψυχοδιεγερτικής ανταμοιβής [10], [11], [27]. Έχει αποδειχθεί ότι μια περίοδος στέρησης ή αποχής μετά από έκθεση στο φάρμακο είναι κρίσιμη για την αυξημένη λαχτάρα για το φάρμακο, που ονομάζεται επώαση της λαχτάρας [28]. Ομοίως, μια περίοδος αποχής ζευγαρώματος μετά τη σεξουαλική εμπειρία είναι κρίσιμη για την επαγόμενη από τη σεξουαλική εμπειρία ενίσχυση της ψυχοδιεγερτικής ανταμοιβής και την αυξημένη δενδριτική διακλάδωση και τις σπονδυλικές στήλες στο NAc [11]. Ως εκ τούτου, η σεξουαλική εμπειρία και η επακόλουθη αποχή από αυτή τη φυσική ανταμοιβή προκαλούν μακροπρόθεσμες αλλαγές στο μεσολιμβικό σύστημα που είναι παρόμοιες με εκείνες που προκαλούνται από ψυχοδιεγερτικά και επηρεάζουν τις συμπεριφορικές αποκρίσεις τόσο στη φυσική όσο και στην ανταμοιβή φαρμάκων.

Έχει αναφερθεί ότι τα ψυχοδιεγερτικά προκαλούν πολυάριθμες πρόσθετες αλλοιώσεις στο NAc, αρκετές από τις οποίες εξαρτώνται από την περίοδο αποχής από τα ναρκωτικά. Αυτές οι αλλοιώσεις περιλαμβάνουν αλλαγές στην κυκλοφορία και τη λειτουργία των υποδοχέων γλουταμινικού [29] , [30] . Η επαναλαμβανόμενη χρήση κοκαΐνης ακολουθούμενη από μια μακρά περίοδο αποχής (3-7 εβδομάδες) προκαλεί αύξηση στην επιφανειακή έκφραση των υπομονάδων του υποδοχέα α-αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλισοξαζόλης-4-προπιονικού (AMPA) και των υπομονάδων του υποδοχέα Ν-μεθυλ-D-ασπαρτικού ( NMDA ), ενώ δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές μετά από μια σύντομη περίοδο αποχής (1 ημέρα).

Επιπλέον, διαφορετικές υπομονάδες υποδοχέων AMPA και NMDA επηρεάζονται διαφορετικά από την έκθεση στο φάρμακο και τις επακόλουθες περιόδους αποχής, καθώς η επιφανειακή έκφραση των AMPARs που στερούνται GluA2 ρυθμίζεται προς τα πάνω μετά από παρατεταμένες περιόδους αποχής (5-7 εβδομάδες). [31], [32]. Το PFC παρέχει μια σημαντική γλουταμινεργική είσοδο στο NAc [33] και ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η επαναλαμβανόμενη κοκαΐνη προκαλεί αλλαγές στην αναλογία AMPA/NMDA στους νευρώνες του κελύφους NAc που ανταποκρίνονται σε PFC και αλλαγές στην εγγενή διεγερσιμότητα των νευρώνων NAc που μπορεί να εξαρτώνται από μια περίοδο αποχής από ναρκωτικά και την υποπεριοχή NAc [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]. Αυτή η επαγόμενη από φάρμακα νευρική πλαστικότητα συμβάλλει σε αλλαγές στην ψυχοδιεγερτική συμπεριφορική ευαισθητοποίηση [42], [43], [44], [45] και αναζήτηση ναρκωτικών [31], [46], [47].

Είναι επί του παρόντος άγνωστο εάν παρόμοιες προσαρμογές της διακίνησης και της λειτουργίας των υποδοχέων γλουταμικού συμβαίνουν μετά από φυσική εμπειρία ανταμοιβής και επακόλουθη αποχή από τη φυσική ανταμοιβή. Επομένως, ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να ελεγχθεί η υπόθεση ότι η σεξουαλική εμπειρία προκαλεί αλλαγές στη διακίνηση υποδοχέων AMPA ή NMDA στο NAc και αλλαγές στη συναπτική ισχύ των νευρώνων του κελύφους NAc που ανταποκρίνονται σε PFC. Επιπλέον, αυτά τα μέτρα καθορίστηκαν σε 3 διαφορετικούς χρόνους μετά την τελική συνεδρία ζευγαρώματος για τη διερεύνηση των επιπτώσεων μιας περιόδου αποχής από τη φυσική ανταμοιβή (1 εβδομάδα ή 1 μήνα μετά το τελικό ζευγάρωμα) στην πλαστικότητα στο NAc σε σύγκριση με μια περίοδο μη αποχής (1 ημέρα μετά το τελικό ζευγάρωμα).

Μετάβαση σε:

Αποτελέσματα

Πείραμα 1: Διευκόλυνση σεξ

Ο στόχος του πειράματος 1 ήταν να καθοριστεί μια χρονική πορεία για τη διευκόλυνση της σεξουαλικής συμπεριφοράς μετά τη σεξουαλική εμπειρία. Προηγουμένως, η διευκόλυνση της σεξουαλικής συμπεριφοράς είχε εντοπιστεί έως και 1 εβδομάδα μετά την τελική συνεδρία ζευγαρώματος [23], αλλά δεν έχει διερευνηθεί προηγουμένως εάν η διευκόλυνση της σεξουαλικής συμπεριφοράς που προκαλείται από τη σεξουαλική εμπειρία διατηρείται μετά από μια παρατεταμένη περίοδο αποχής. Εδώ, δύο ομάδες αρσενικών αρουραίων δοκιμάστηκαν για μακροχρόνια έκφραση διευκόλυνσης της σεξουαλικής συμπεριφοράς, είτε 1 εβδομάδα είτε 1 μήνα μετά την τελευταία συνεδρία ζευγαρώματος. Πρώτον, και οι δύο ομάδες έδειξαν διευκόλυνση της σεξουαλικής συμπεριφοράς κατά τη διάρκεια πέντε ημερήσιων συνεδριών ζευγαρώματος, όπως αποδεικνύεται από σημαντικά μικρότερους λανθάνοντες χρόνους ανάπτυξης (Σχήμα 1A; 1 εβδομάδα, σελ = 0.028; 1 μήνας, σελ = 0.019), εισαγωγή (Σχήμα 1B; 1 μήνας, σελ = 0.016; τάση σε 1 εβδομάδα, σελ = 0.078) και εκσπερμάτιση (Σχήμα 1C; 1 εβδομάδα, σελ = 0.016; 1 μήνας, σελ = 0.008) την ημέρα 5 σε σύγκριση με την 1η ημέρα της σεξουαλικής εμπειρίας. Επί πλέον, η διευκόλυνση της σεξουαλικής συμπεριφοράς διατηρήθηκε τόσο 1 εβδομάδα όσο και 1 μήνα μετά την τελευταία συνεδρία ζευγαρώματος, καθώς οι καθυστερήσεις στις παραμέτρους ζευγαρώματος ήταν μικρότερες την ημέρα της δοκιμής (1 εβδομάδα ή 1 μήνας μετά την 5η ημέρα σεξουαλικής εμπειρίας) σε σύγκριση με την ημέρα ζευγαρώματος 1 (Σχήμα 1A: καθυστέρηση τοποθέτησης, 1 μήνας, σελ = 0.016? Σχήμα 1B: καθυστέρηση εισαγωγής, 1 μήνας, σελ = 0.046? Σχήμα 1C: λανθάνουσα περίοδος εκσπερμάτωσης, 1 εβδομάδα, σελ = 0.016; 1 μήνας, σελ = 0.008) και δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της ημέρας ζευγαρώματος 5 και της ημέρας δοκιμής για οποιαδήποτε παράμετρο συμπεριφοράς ανά πάσα στιγμή (εκτός από τον λανθάνοντα χρόνο τοποθέτησης σε 1 μήνα, p = 0.016). Ως εκ τούτου, η διευκόλυνση της σεξουαλικής συμπεριφοράς που προκαλείται από την εμπειρία διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια μιας περιόδου αποχής ζευγαρώματος 1 μηνός.

Εικόνα 1    

Μακροχρόνια διατήρηση της διευκολυνόμενης σεξουαλικής συμπεριφοράς.

Πείραμα 2: Ανακατανομή/έκφραση υπομονάδας ιονοτροπικού υποδοχέα γλουταμινικού

Στόχος του πειράματος 2 ήταν ο προσδιορισμός της έκφρασης ιονοτροπικών υπομονάδων υποδοχέα γλουταμινικού σε αρσενικά με και χωρίς σεξουαλική επαφή μετά από διαφορετικές περιόδους αποχής από το ζευγάρωμα. Οι επιφανειακές και ενδοκυτταρικές ομάδες των υπομονάδων AMPAR και NMDAR ποσοτικοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα αδιαπέραστο από τη μεμβράνη αντιδραστήριο διασύνδεσης (BS3 ) , το οποίο τροποποίησε επιλεκτικά την πρωτεΐνη που εκφράζεται στην επιφάνεια επιτρέποντας τη διάκριση από τις μη τροποποιημένες ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες χρησιμοποιώντας ανάλυση SDS-PAGE και Western Blot. Αντιπροσωπευτικά στυπώματα που απεικονίζουν την επιφάνεια (υψηλό MW, >250 kDa) και τις ενδοκυτταρικές ζώνες παρουσιάζονται στο Σχήμα 2Μ.

Εικόνα 2  
Έκφραση και κατανομή υπομονάδας υποδοχέα γλουταμικού στο NAc.

Μία ημέρα μετά τη σεξουαλική εμπειρία, η έκφραση της υπομονάδας NR1 στην επιφάνεια (S), στην ενδοκυτταρική (Ι) και στην ολική (S+I) αυξήθηκε σημαντικά (S, Σχήμα 2A, Σ. = 0.025; ΕΓΩ, Σχήμα 2D, Σ. = 0.035; S+I, Εικόνα 2J, Σ. = 0.023) σε ζώα με σεξουαλική εμπειρία σε σύγκριση με σεξουαλικά αφελείς μάρτυρες (Εικόνα 2Ν). Μία εβδομάδα μετά το τελευταίο ζευγάρωμα, υπήρξε σημαντική μείωση στην έκφραση της αναλογίας επιφάνειας προς ενδοκυτταρική έκφραση του NR1 (αναλογία S/I; Σχήμα 2G; σελ = 0.024) χωρίς σημαντικές αλλαγές στην επιφανειακή ή ενδοκυτταρική έκφραση, σε σύγκριση με τα σεξουαλικά αφελή ζώα. Η έκφραση του GluA2 αυξήθηκε σημαντικά μία εβδομάδα μετά το τελευταίο ζευγάρωμα, στην ενδοκυτταρική και ολική έκφραση, χωρίς αλλαγές στην επιφανειακή έκφραση (I, Σχήμα 2E, Σ. = 0.026; S+I, Εικόνα 2Κ, Σ. = 0.014) σε ζώα με σεξουαλική εμπειρία σε σύγκριση με αφελή (Εικόνα 2Ο). Ενώ, ένα μήνα μετά το τελευταίο ζευγάρωμα, η GluA2 αυξήθηκε σημαντικά στην αναλογία S/I (Σχήμα 2H; σελ = 0.046) συνοδεύεται από μια στατιστική τάση για αύξηση της έκφρασης της επιφάνειας (Σχήμα 2B; σελ = 0.055) σε σεξουαλικά έμπειρα ζώα σε σύγκριση με μάρτυρες. Οι αλλαγές στο GluA1 δεν εντοπίστηκαν 1 ημέρα ή 1 εβδομάδα μετά το τελευταίο ζευγάρωμα. Μετά από 1 μήνα, η έκφραση της επιφάνειας GluA1 και της αναλογίας S/I φάνηκε να είναι αυξημένη σε ζώα με σεξουαλική εμπειρία σε σύγκριση με τους προγενέστερους ελέγχους, αν και ανιχνεύθηκαν μόνο στατιστικές τάσεις (S, Σχήμα 2C, Σ. = 0.098; ΣΙ, Εικόνα 2I, Σ. = 0.083). Ως εκ τούτου, συνοπτικά, αρχικά σε 1 ημέρα αποχής, ανιχνεύθηκε συνολική αυξημένη έκφραση του NR1, ακολουθούμενη από αυξημένη ενδοκυτταρική έκφραση GluA2 μετά από 1 εβδομάδα αποχής και αυξημένη επιφανειακή έκφραση GluA2 και GluA1 μετά από 1 μήνα αποχής (το τελευταίο μόνο ως στατιστική τάση).

Πείραμα 3: Ηλεκτροφυσιολογία

Ο στόχος του πειράματος 3 ήταν να προσδιοριστεί εάν η σεξουαλική εμπειρία μεταβάλλει τη συναπτική ισχύ στους νευρώνες του κελύφους NAc που ανταποκρίνονται σε PFC. Τα συναπτικά ρεύματα καταγράφηκαν σε μεσαίους ακανθώδεις νευρώνες στο κέλυφος NAc σεξουαλικά έμπειρων και αφελών ανδρών μετά από διέγερση ινών που υποτίθεται ότι προέρχονται από το PFC. Η αναλογία AMPA/NMDA μειώθηκε σημαντικά σε ζώα με σεξουαλική εμπειρία 1 ημέρα (σελ = 0.005), 1 εβδομάδα (σελ = 0.016) και 1 μήνας (σελ = 0.005) μετά την τελική συνεδρία ζευγαρώματος σε σύγκριση με την σεξουαλικά αφελή ομάδα ελέγχου (Εικόνα 3Α, Β, Γ). Προκειμένου να προσδιοριστεί εάν υπήρξε αλλαγή στην πιθανότητα απελευθέρωσης προσυναπτικού πομπού, διερευνήθηκαν οι αναλογίες ζευγαρωμένων παλμών. Το μέγεθος της διευκόλυνσης της απελευθέρωσης του πομπού που συνέβη ως απόκριση σε διέγερση ζευγαρωμένων παλμών δεν διέφερε μεταξύ σεξουαλικά έμπειρων και αφελών ζώων σε κανένα χρονικό διάστημα (Σχήμα 3D).

Εικόνα 3    

Αναλογίες AMPA/NMDA για σεξουαλικά έμπειρα και αφελή αρσενικά σε 1 ημέρα, 1 εβδομάδα ή 1 μήνα μετά την τελευταία συνεδρία ζευγαρώματος ή χειρισμού.
Μετάβαση σε:

Ερωτήσεις - Συζήτηση

Η παρούσα μελέτη κατέδειξε ότι η σεξουαλική εμπειρία προκαλεί αλλαγές στην κατανομή και τη λειτουργία των ιοντοτροπικών υποδοχέων γλουταμινικού στο NAc αρσενικών αρουραίων και ότι ορισμένες από αυτές τις αλλαγές ποικίλλουν ανάλογα με τη διάρκεια της περιόδου αποχής από τη σεξουαλική συμπεριφορά. Σε σύγκριση με τα σεξουαλικά ανενεργά αρσενικά, τα σεξουαλικά έμπειρα αρσενικά εμφάνισαν βραχυπρόθεσμη αύξηση στη συνολική έκφραση της υπομονάδας NR1 λόγω αυξήσεων τόσο στις επιφανειακές όσο και στις ενδοκυτταρικές ομάδες υποδοχέων. Η έκφραση GluA2 αυξήθηκε ενδοκυτταρικά και στην επιφάνεια μετά από 1 εβδομάδα και 1 μήνα αποχής ανταμοιβής, αντίστοιχα. Τέλος, η έκφραση GluA1 δεν άλλαξε σημαντικά σε καμία στιγμή. Επιπλέον , τα σεξουαλικά έμπειρα ζώα είχαν άμεση και μακροχρόνια μειωμένη αναλογία AMPA/NMDA που καταγράφηκε από νευρώνες κελύφους NAc που ανταποκρίνονταν στο PFC σε σύγκριση με τους μάρτυρες που δεν είχαν εμπειρία. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η διακίνηση υποδοχέων γλουταμινικού εξαρτάται από τη διάρκεια μιας περιόδου αποχής από τη σεξουαλική συμπεριφορά, ενώ οι μεταβολές στη συναπτική ισχύ στις συνάψεις που σχηματίζονται από προμετωπιαίους φλοιώδεις προσαγωγούς νευρώνες στο κέλυφος NAc δεν το κάνουν. Αυτά τα κύρια ευρήματα είναι παρόμοια με τις αναφορές μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση κοκαΐνης όσον αφορά την αυξημένη επιφανειακή έκφραση της υπομονάδας AMPAR μετά από μακρά αποχή από τα ναρκωτικά και την άμεση μείωση του λόγου AMPA/NMDA, αλλά διαφέρουν όσον αφορά τη βραχυπρόθεσμη έκφραση της υπομονάδας NMDAR και τη επίμονη μείωση του λόγου AMPA/NMDA.

Η σεξουαλική συμπεριφορά είναι ιδιαίτερα ικανοποιητική και ενισχυτική. Έτσι, καθώς ένας αρσενικός αρουραίος αποκτά σεξουαλική εμπειρία, εμφανίζει αυξημένο σεξουαλικό κίνητρο και απόδοση, τα οποία αποδεικνύονται από μικρότερες λανθάνουσες περιόδους για την έναρξη του ζευγαρώματος και την εμφάνιση εκσπερμάτισης, και αυξημένη αποτελεσματικότητα συνουσίας [10] , [23] . Εδώ, επιβεβαιώθηκε ότι αυτή η διευκόλυνση της σεξουαλικής συμπεριφοράς ήταν παρούσα 1 εβδομάδα μετά το ζευγάρωμα και προσδιορίστηκε ότι η διευκολυνόμενη σεξουαλική συμπεριφορά διατηρήθηκε για έως και 1 μήνα αποχής από το ζευγάρωμα. Το χρονικό προφίλ της διευκόλυνσης της σεξουαλικής συμπεριφοράς που προκαλείται από τη σεξουαλική εμπειρία αντιστοιχεί στην προηγούμενη μελέτη μας που έδειξε διασταυρούμενη ευαισθητοποίηση στις κινητικές επιδράσεις της αμφεταμίνης όταν δοκιμάστηκε στις ίδιες περιόδους αποχής από το ζευγάρωμα [11] . Προηγούμενες μελέτες έχουν εμπλέξει το NAc ως μεσολαβητή στη διατήρηση της διευκολυνόμενης σεξουαλικής συμπεριφοράς. Τόσο οι νευρώνες του πυρήνα όσο και του κελύφους του NAc ενεργοποιούνται από το ζευγάρωμα ή από συνθήματα που σχετίζονται με το ζευγάρωμα [48] και η σεξουαλική εμπειρία έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη δενδριτική διακλάδωση και ακίδες στον πυρήνα και το κέλυφος του NAc μια εβδομάδα μετά το ζευγάρωμα [11] . Επιπλέον, η μείωση της δραστηριότητας του παράγοντα μεταγραφής deltaFosB στο NAc μέσω της μεταφοράς γονιδίων που προκαλείται από ιικό φορέα εξασθενεί την διευκόλυνση της σεξουαλικής συμπεριφοράς που προκαλείται από την εμπειρία [23] , [49] . Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι το NAc σχετίζεται ειδικά με την ενίσχυση της σεξουαλικής συμπεριφοράς και είναι δυνητικά κρίσιμο για τις διασταυρούμενες ευαισθητοποιημένες επιδράσεις φαρμάκων της σεξουαλικής εμπειρίας [23].

Η τρέχουσα μελέτη έδειξε ότι η σεξουαλική εμπειρία προκάλεσε αλλαγές στη σύνθεση AMPAR και/ή την εμπορία που εξαρτώνται από τη διάρκεια της περιόδου αποχής από το σεξ. Πρώτον, μια αύξηση στην ενδοκυτταρική έκφραση της έκφρασης GluA2 ήταν εμφανής σε 1 εβδομάδα, υποδεικνύοντας δυνητικά αυξημένη σύνθεση υποδοχέα GluA2 και/ή ενδοκυττάρωση. Στη συνέχεια, μια αυξημένη αναλογία επιφάνειας/ενδοκυτταρικής GluA2 (σε μεγάλο βαθμό λόγω της αύξησης στην επιφάνεια) ανιχνεύθηκε 1 μήνα μετά το τελευταίο ζευγάρωμα, υποδηλώνοντας ανακατανομή των υποδοχέων στην κυτταρική επιφάνεια. Οι αλλαγές στη διακίνηση AMPAR μετά από έκθεση σε κοκαΐνη εξαρτήθηκαν επίσης από τη διάρκεια της περιόδου αποχής από τα ναρκωτικά [50]. Γενικά, τα επίπεδα GluA1 και GluA2/3 στην επιφάνεια των κυττάρων και στα συναπτοσωματικά αυξάνονται μετά από μια εβδομάδα αποχής από την κοκαΐνη και διατηρούνται σε υψηλά επίπεδα για έως και 3 εβδομάδες μετά την τελευταία ένεση κοκαΐνης [51], [52], [53], [54], [55]. Μετά από μια πιο παρατεταμένη περίοδο αποχής φαρμάκων (5 εβδομάδες), η επιφανειακή έκφραση του GluA1 παρέμεινε αυξημένη και υπήρξε μια μικρή μείωση στην αναλογία επιφάνειας/ενδοκυτταρικής GluA2 και ως εκ τούτου τα AMPAR που έλειπαν GluA2 ρυθμίστηκαν προς τα πάνω [31], [56]. Αυτή η αυξημένη έκφραση υποδοχέων που στερούνται GluA2 στην επιφάνεια ανιχνεύθηκε μετά από παρατεταμένη απόσυρση (5-7 εβδομάδες) από αυτοχορήγηση κοκαΐνης εκτεταμένης πρόσβασης, αλλά όχι μετά από παρατεταμένη απόσυρση από μη ενδεχόμενη κοκαΐνη [32]. Επιπλέον, ο αποκλεισμός του AMPAR με έλλειψη GluA2 εμπόδισε την αναζήτηση φαρμάκων [31], [57]. Οι αλλαγές στη διακίνηση υποδοχέων AMPA μετά τη σεξουαλική εμπειρία και την αποχή διαφέρουν ελαφρώς από εκείνες που προκαλούνται από την κοκαΐνη. Όσον αφορά την αυξημένη επιφανειακή έκφραση του GluA1, τα παρόντα δεδομένα υποδεικνύουν μια μέτρια αύξηση των υποδοχέων GluA1 στην επιφάνεια της μεμβράνης που απέτυχε να φθάσει σε στατιστική σημασία 1 μήνα μετά την εμπειρία του σεξ, και επομένως υποδηλώνει ότι η επιφανειακή έκφραση GluA1 μπορεί να απαιτεί μεγαλύτερες περιόδους αποχής για περαιτέρω ρύθμιση, παρόμοιες με τις αλλαγές που προκαλούνται από την κοκαΐνη μετά από 5 εβδομάδες αποχής. [31]. Επιπλέον, τα παρόντα δεδομένα διαφέρουν ως προς την GluA2 η οποία υπέστη μικρή μείωση μετά από 5 ή περισσότερες εβδομάδες χωρίς κοκαΐνη, ενώ η σεξουαλική εμπειρία και 1 μήνας αποχής οδήγησαν σε αυξημένη έκφραση της GluA2 στην επιφάνεια. Υποθέτουμε ότι η ανοδική ρύθμιση του υποδοχέα AMPA στο NAc μπορεί να είναι κρίσιμη για τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της σεξουαλικής εμπειρίας στην επακόλουθη συμπεριφορά ανταμοιβής και στην αυξημένη ανταμοιβή αμφεταμίνης [11] μετά τις παρατεταμένες περιόδους αποχής που δοκιμάστηκαν στην τρέχουσα μελέτη. Αντίθετα, οι αλλαγές στην έκφραση ή το trafficking του υποδοχέα AMPA δεν είναι κρίσιμες για τις βραχυπρόθεσμες επιπτώσεις της σεξουαλικής εμπειρίας στη συμπεριφορά ανταμοιβής. Προς υποστήριξη, πολυάριθμες αναφορές έχουν δείξει ότι η τροποποιημένη μετάδοση AMPAR δεν είναι απαραίτητη για την επαγόμενη από φάρμακα συμπεριφορική ευαισθητοποίηση σε ψυχοδιεγερτικά (για επανεξέταση [30]). Ευαισθητοποίηση και διασταυρούμενη ευαισθητοποίηση έχουν παρατηρηθεί μετά από 1 ημέρα αποχής ανταμοιβής χωρίς αλλαγές στην ανοδική ρύθμιση AMPAR [11], [53]. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ευαισθητοποίηση συμπεριφοράς με επανειλημμένη έκθεση στην ψυχοδιεγερτική αμφεταμίνη, η οποία δεν έχει συσχετιστεί με αλλαγές στη μετάδοση του AMPAR [50], [53], [58].

Ο ρόλος των NMDAR έχει μελετηθεί πολύ λιγότερο από ό,τι των AMPAR όσον αφορά την ευαισθητοποίηση της συμπεριφοράς και την κυκλοφορία υποδοχέων. Ένας μη επιλεκτικός ανταγωνιστής NMDAR (MK-801) απέτρεψε την ανάπτυξη κινητικής ευαισθητοποίησης με κοκαΐνη ή αμφεταμίνη, αλλά απέτυχε να μπλοκάρει την έκφραση αυτής της ευαισθητοποίησης [59] , [60] . Ο ρόλος του NMDAR στη σεξουαλική συμπεριφορά έχει εξεταστεί ελάχιστα μέσω συστηματικής ή ενδομεσαίας χορήγησης MK-801 στην προοπτική περιοχή, η οποία επηρέασε τη σεξουαλική συμπεριφορά σε αρσενικούς αρουραίους που δεν είχαν λάβει προηγούμενη και προηγούμενη εμπειρία [61] , [62] , [63] . Το NMDAR μεσολαβεί επίσης σε άλλες φυσικές ανταμοιβές, καθώς οι ανταγωνιστές NMDAR μείωσαν την πρόσληψη τροφής στους μπαμπουίνους [64] και αύξησαν την επιθυμία για φαγητό σε αρουραίους [65] . Η έκφραση του NMDAR στο NAc μεταβάλλεται από την έκθεση στην κοκαΐνη, και μεγαλύτερες (3 εβδομάδες) αλλά όχι σύντομες (1 ημέρα) περίοδοι αποχής από επαναλαμβανόμενη κοκαΐνη αύξησαν την έκφραση των υπομονάδων NMDAR (NR1, NR2A, NR2B) [55] , [60] . Τα τρέχοντα αποτελέσματα δείχνουν ότι η σεξουαλική εμπειρία προκάλεσε αύξηση στη συνολική έκφραση του NR1 την 1η ημέρα λόγω αυξημένων επιπέδων τόσο στις επιφανειακές όσο και στις ενδοκυτταρικές ομάδες υποδοχέων, εκτός από τη μειωμένη αναλογία επιφάνειας/ενδοκυτταρικού μετά από μια περίοδο αποχής 1 εβδομάδας. Ως εκ τούτου, υποθέτουμε ότι μια αρχική αύξηση στη μετάδοση του NMDAR μπορεί να είναι κρίσιμη για τις βραχυπρόθεσμες επιπτώσεις της σεξουαλικής εμπειρίας στην επακόλουθη συμπεριφορά ανταμοιβής.

Επιπλέον, η βραχυπρόθεσμη αύξηση της υπομονάδας NR1 μετά από σεξουαλική εμπειρία μπορεί να υποδηλώνει σχηματισμό σιωπηλών συνάψεων που προκαλείται από σεξουαλική εμπειρία. Οι Huang et al [66] απέδειξαν ότι η επαναλαμβανόμενη κοκαΐνη δημιούργησε σιωπηλές συνάψεις στο κέλυφος NAc, όπου η μετασυναπτική στρατολόγηση νέου NMDAR ήταν το κλειδί. Οι σιωπηλές γλουταμινεργικές συνάψεις εκφράζουν λειτουργικά ρεύματα που προκαλούνται από NMDAR απουσία ρευμάτων που προκαλούνται από AMPAR [67] , [68] , [69] . Έχει αποδειχθεί ότι η προηγούμενη έκθεση σε κοκαΐνη μπορεί να δημιουργήσει σιωπηλές συνάψεις σε όλο τον εγκέφαλο και ότι αυτές οι νεοδημιουργημένες συνάψεις παρέχουν ένα υπόστρωμα για επακόλουθη εμπειρία [66] , [70] . Οι NMDAR αποτελούνται από τουλάχιστον μία υπομονάδα NR1 σε συνδυασμό με μία ή περισσότερες υπομονάδες NR2 (A–D). Η NR1 απαιτείται για τον σχηματισμό λειτουργικών καναλιών. Συνεπώς, οι αλλαγές στην έκφραση NR1 μπορούν να παρέχουν έναν δείκτη για αλλαγές στον αριθμό των λειτουργικών υποδοχέων NMDA. Η επαναλαμβανόμενη χρήση κοκαΐνης οδηγεί στην εισαγωγή των NMDAR που περιέχουν NR1 και NR2B και δημιουργεί σιωπηλές συνάψεις στο κέλυφος NAc. Αυτές οι σιωπηλές συνάψεις που περιέχουν NR2B αναστέλλονταν κατά τη χορήγηση κοκαΐνης, γεγονός που εξασθένησε την επακόλουθη κινητική ευαισθητοποίηση με κοκαΐνη [71] . Ο αριθμός των σιωπηλών συνάψεων μειώθηκε μετά από αρκετές ημέρες αποχής από την κοκαΐνη, ενώ η κινητική ευαισθητοποίηση παρέμεινε, υποδηλώνοντας ότι οι πρόωρες συνάψεις μπορεί να εμπλέκονται στο σχηματισμό νέων πλαστικών κυκλωμάτων που μπορούν να τροποποιηθούν (πιθανώς με αποχή ανταμοιβής) για να μεσολαβήσουν σε αυτές τις επίμονες συμπεριφορές. Έτσι, υποθέτουμε ότι η ανοδική ρύθμιση της συνολικής έκφρασης του NR1 λίγο μετά τη σεξουαλική εμπειρία μπορεί να οφείλεται στην αύξηση του αριθμού των NMDAR στις νεοσχηματισμένες σιωπηλές συνάψεις. Επιπλέον, η σεξουαλική εμπειρία που ακολουθείται από παρατεταμένη αποχή μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες σιωπηλές συνάψεις, εξηγώντας τόσο τη μειωμένη αναλογία επιφάνειας/ενδοκυτταρικού NR1 όσο και την αύξηση των υπομονάδων AMPAR με παρατεταμένες περιόδους αποχής, καθώς οι συνάψεις δεν σιωπούν.

Τα τρέχοντα ευρήματα ότι οι περίοδοι αποχής από τη σεξουαλική εμπειρία και την ανταμοιβή προκάλεσαν αλλοιώσεις στην κυκλοφορία και την έκφραση των υποδοχέων γλουταμινικού υποδηλώνουν αλλοιώσεις στη συναπτική ισχύ στις διεγερτικές συνάψεις στο NAc. Επομένως, μια διαδικασία ηλεκτροφυσιολογίας βασισμένη σε προηγούμενη μελέτη του Thomas και των συνεργατών του [72] χρησιμοποιήθηκε για να μελετηθεί η λειτουργία των υποδοχέων γλουταμινικού σε νευρώνες του κελύφους NAc μετά από τις ίδιες περιόδους αποχής που έδειξαν ότι οδηγούν σε ευαισθητοποιημένη σεξουαλική και ναρκωτική συμπεριφορά, καθώς και σε ανακατανομή των υποδοχέων γλουταμινικού. Όπως και σε προηγούμενες μελέτες μετά από έκθεση σε κοκαΐνη, προσδιορίστηκε η πλαστικότητα στις συνάψεις του κελύφους NAc που ανταποκρίνονταν στην είσοδο PFC. Το PFC είναι καθιερωμένο να παίζει βασικό ρόλο στην καταναγκαστική συμπεριφορά και την κατάχρηση ναρκωτικών [73] , [74] . Ομοίως, το PFC είναι κρίσιμο για την ανάπτυξη ή την έκφραση καταναγκαστικής σεξουαλικής συμπεριφοράς, καθώς οι βλάβες στο PFC προκαλούν δυσπροσαρμοστική αναζήτηση σεξουαλικής συμπεριφοράς σε αρσενικούς αρουραίους [75] . Τα τρέχοντα δεδομένα έδειξαν ότι η σεξουαλική εμπειρία προκάλεσε άμεση και μακροχρόνια μείωση στην αναλογία AMPA/NMDA στους νευρώνες του κελύφους NAc που ανταποκρίνονται στο PFC.

Προηγουμένως, είχε διατυπωθεί η υπόθεση ότι η κύρια διαφορά μεταξύ της φυσικής και της φαρμακευτικής ανταμοιβής είναι ότι οι αλλαγές στην αναλογία AMPA/NMDA μετά τη φυσική ανταμοιβή είναι προσωρινές και θα εξαφανιστούν με την πάροδο του χρόνου, ενώ οι αλλαγές που προκαλούνται από τα ναρκωτικά θα επιμείνουν [76] . Αυτή η υπόθεση βασίστηκε σε ευρήματα ότι η κοκαΐνη, αλλά όχι η τροφή ή η σακχαρόζη, προκάλεσε μακροχρόνια αύξηση της αναλογίας AMPA/NMDA στο VT A [76] . Αντίθετα, η τρέχουσα μελέτη καταδεικνύει ότι η σεξουαλική εμπειρία πράγματι προκάλεσε μακροχρόνια αλλαγή στην αναλογία AMPA/NMDA στο NAc.

Ωστόσο, η πλαστικότητα του κελύφους NAc που προκαλείται από το φύλο διαφέρει από εκείνη που ακολουθεί την έκθεση στην κοκαΐνη, η οποία έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με μια αμφίδρομη αλλαγή στη διεγερσιμότητα που προκαλείται από το AMPAR . Μετά την έκθεση στην κοκαΐνη και μια ημέρα αποχής από τα ναρκωτικά, διαπιστώθηκε μείωση των λόγων AMPA/NMDA [72] και μείωση της ικανότητας πυροδότησης [34] , παρόμοια με τα αποτελέσματα που ελήφθησαν για τις βραχυπρόθεσμες επιδράσεις της σεξουαλικής εμπειρίας. Ωστόσο, μετά από μια περίοδο αποχής 14 ημερών από την κοκαΐνη, οι νευρώνες του κελύφους NAc έχουν αυξημένους λόγους AMPA/NMDA, γεγονός που υποδηλώνει ότι η αποχή από την κοκαΐνη ενίσχυσε τη συναπτική ισχύ στο NAc [54] . Επομένως, η έκθεση στην κοκαΐνη οδηγεί σε αμφίδρομη αλλαγή στη συναπτική πλαστικότητα με μειωμένες αποκρίσεις που προκαλούνται από το AMPA λίγο μετά την έκθεση στο φάρμακο, αλλά αυξημένη διεγερσιμότητα που προκαλείται από το AMPAR με παρατεταμένη αποχή από τα ναρκωτικά. Αντίθετα, η παρατεταμένη αποχή από τη σεξουαλική εμπειρία είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη διεγερσιμότητα που προκαλείται από το AMPAR στο κέλυφος NAc, παρόλο που παρατηρείται ευαισθητοποίηση της κινητικής δραστηριότητας και της ανταμοιβής που σχετίζονται με την αμφεταμίνη κατά τη διάρκεια αυτών των περιόδων αποχής [11] . Ωστόσο, άλλες αναφορές έχουν δείξει μειωμένη εγγενή διεγερσιμότητα της μεμβράνης τόσο στον πυρήνα όσο και στο κέλυφος σε σύντομη και μεγάλη περίοδο αποχής μετά από έκθεση στην κοκαΐνη [35] , [36] , [37] , [38] , [ 39] , [ 40] , [41] , δείχνοντας έλλειψη αμφίδρομης αλλαγής, παρόμοια με τις επιδράσεις της σεξουαλικής εμπειρίας . Επιπλέον, τα τρέχοντα αποτελέσματα δείχνουν ότι η σεξουαλική εμπειρία δεν προκαλεί αλλαγές στην πιθανότητα απελευθέρωσης προσυναπτικού γλουταμινικού με βάση την έλλειψη διαφορών μεταξύ των ομάδων για την αναλογία ζευγαρωμένων παλμών. Ο Kalivas και οι συνεργάτες του έχουν δείξει ότι η επαναλαμβανόμενη κοκαΐνη προκαλεί αλλαγές στους μεσολαβητές των εξωκυτταρικών μη συναπτικών δεξαμενών γλουταμινικού στο NAc, το εάν τέτοιες αλλαγές συμβαίνουν με τη σεξουαλική εμπειρία παραμένει προς προσδιορισμό (για ανασκόπηση [77] ).

Είναι πιθανό ότι οι γλουταμινεργικές εισροές στο NAc από άλλες περιοχές του εγκεφάλου εκτός από το PFC παίζουν λειτουργικό ρόλο στις επιδράσεις της σεξουαλικής εμπειρίας στην επακόλουθη συμπεριφορά ανταμοιβής . Το NAc λαμβάνει γλουταμινεργική εισροή από τη βασοπλευρική αμυγδαλή (BLA) και το κοιλιακό υποσύνολο του ιππόκαμπου [78] . Το BLA παίζει ρόλο στη φυσική συμπεριφορά αναζήτησης ανταμοιβής [79] , [80] , είναι κρίσιμο για τη συσχέτιση των περιβαλλοντικών ερεθισμάτων με τη σεξουαλική ανταμοιβή [81] και για την οργανική συμπεριφορά για την έναρξη του ζευγαρώματος [82] . Ως εκ τούτου, είναι δελεαστικό να υποθέσουμε ότι η σεξουαλική εμπειρία προκαλεί αλλαγές στη συναπτική ισχύ και στις συνάψεις που ανταποκρίνονται στο BLA.

Η μειωμένη αναλογία AMPA/NMDA στις συνάψεις PFC στο κέλυφος NAc είναι σύμφωνη με την αυξημένη έκφραση του NR1 λίγο μετά τη σεξουαλική εμπειρία, αλλά ασυμβίβαστη με την αυξημένη GluA2 και GluA1 μετά από παρατεταμένες περιόδους αποχής. Μια εξήγηση είναι ότι η διακίνηση υποδοχέων έλαβε χώρα σε συνάψεις που λάμβαναν γλουταμινεργική εισροή που προερχόταν από άλλες περιοχές του εγκεφάλου εκτός από το PFC. Επίσης, η συμπερίληψη του πυρήνα NAc, εκτός από το κέλυφος NAc, στα δείγματα πρωτεϊνών αποκλείει την πιθανότητα να γίνουν ακριβείς συσχετίσεις μεταξύ της έκφρασης πρωτεΐνης και των δεδομένων συναπτικής ισχύος. Παρ 'όλα αυτά, τα τρέχοντα ευρήματα καταδεικνύουν σαφώς ότι η φυσική συμπεριφορά ανταμοιβής και η επακόλουθη αποχή από την ανταμοιβή προκαλούν συναπτική πλαστικότητα στο NAc με ομοιότητες και διαφορές από αυτές που προκαλούνται από ψυχοδιεγερτικά.

Συμπερασματικά , η σεξουαλική εμπειρία και η επακόλουθη αποχή από την ανταμοιβή σε αρσενικούς αρουραίους αποδείχθηκε ότι προκαλούν άμεση και μακροχρόνια διευκόλυνση στη σεξουαλική συμπεριφορά, παρόμοια με τις επιδράσεις της σεξουαλικής εμπειρίας στην ευαισθητοποίηση στις κινητικές επιδράσεις της αμφεταμινικής πρωτεΐνης [ 11] , και συσχετίστηκε με άμεση και μακροχρόνια μείωση των λόγων AMPA/NMDA στις συνάψεις στο κέλυφος NAc. Επιπλέον, η σεξουαλική εμπειρία προκάλεσε ταχεία ανοδική ρύθμιση του NMDAR και αργά αναπτυσσόμενη ανακατανομή του AMPAR στην επιφάνεια των νευρώνων NAc. Ως εκ τούτου, παρόμοια με τις επιδράσεις των ψυχοδιεγερτικών, η φυσική συμπεριφορά ανταμοιβής μπορεί να προκαλέσει μακροχρόνιες αλλοιώσεις στην έκφραση, τη διακίνηση και τη διέγερση των υποδοχέων γλουταμινικού. Ωστόσο , η παρατεταμένη αποχή από τη σεξουαλική εμπειρία, σε αντίθεση με αυτήν που ακολούθησε την κοκαΐνη, οδήγησε σε επίμονη μείωση του λόγου AMPA/NMDA στο κέλυφος NAc. Προτάθηκαν ορισμένες ελέγξιμες υποθέσεις για πιθανούς υποκείμενους παράγοντες που συμβάλλουν σε αυτή την απόκλιση, συμπεριλαμβανομένων των αλλοιώσεων των συνάψεων που ανταποκρίνονται στο BLA, μετά από φυσική εμπειρία ανταμοιβής. Αυτά τα δεδομένα δείχνουν για άλλη μια φορά τόσο ομοιότητες όσο και διαφορές μεταξύ των μακροπρόθεσμων συνεπειών της φυσικής έκθεσης και της έκθεσης σε φάρμακα ως ανταμοιβή και μπορούν να συμβάλουν στην καλύτερη κατανόηση του πώς τα φάρμακα μπορούν να δράσουν σε αυτή τη φυσική οδό ανταμοιβής.

Μετάβαση σε:

Μέθοδοι

Δήλωση Δεοντολογίας

Όλες οι διαδικασίες εγκρίθηκαν από την Επιτροπή Φροντίδας και Χρήσης Ζώων του Πανεπιστημίου του Δυτικού Οντάριο και συμμορφώθηκαν με τις οδηγίες του Καναδικού Συμβουλίου για τη Φροντίδα των Ζώων που αφορούν σπονδυλωτά ζώα στην έρευνα.

Animal

Ενήλικοι αρσενικοί αρουραίοι Sprague Dawley (πείραμα 1 και 2: 10–12 εβδομάδες· πειράματα 3, 8–10 εβδομάδες κατά την έναρξη των πειραμάτων) ελήφθησαν από τα Charles River Laboratories (Senneville, QC, Καναδάς). Τα ζώα του ίδιου φύλου στεγάστηκαν ανά ζεύγη σε κλουβιά από πλεξιγκλάς με σωλήνα σήραγγας σε δωμάτιο με ρυθμιζόμενη θερμοκρασία που διατηρούνταν σε κύκλο φωτός-σκότους 12/12 ωρών με τροφή και νερό διαθέσιμα ad libitum εκτός από τις δοκιμές συμπεριφοράς. Τα θηλυκά ερεθίσματα (210–220 γραμμάρια) για τις συνεδρίες ζευγαρώματος έλαβαν ένα υποδόριο εμφύτευμα που περιείχε 5% βενζοϊκή οιστραδιόλη και 95% χοληστερόλη μετά από αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή. Η σεξουαλική δεκτικότητα προκλήθηκε με χορήγηση 500 μg προγεστερόνης σε 0.1 mL σησαμέλαιου περίπου 4 ώρες πριν από τη δοκιμή.

Σεξουαλική εμπειρία

Όλοι οι αρσενικοί αρουραίοι δεν είχαν σεξουαλική επαφή πριν από την έναρξη των πειραμάτων. Οι συνεδρίες ζευγαρώματος πραγματοποιήθηκαν κατά την πρώιμη σκοτεινή φάση (μεταξύ 2-6 ωρών μετά την έναρξη της σκοτεινής περιόδου) υπό αμυδρό κόκκινο φωτισμό. Κατά τη διάρκεια κάθε συνεδρίας ζευγαρώματος, οι αρσενικοί αρουραίοι αφέθηκαν να συνουσιαστούν μέχρι την εκσπερμάτιση ή έως 1 ώρα και καταγράφηκαν παράμετροι για τη σεξουαλική συμπεριφορά, όπως: λανθάνουσα κατάσταση εμφάνισης (ML, χρόνος από την εισαγωγή του θηλυκού μέχρι την πρώτη εμφάνιση), λανθάνουσα κατάσταση εναλλαγής (IL, χρόνος από την εισαγωγή του θηλυκού μέχρι την πρώτη εμφάνιση με κολπική διείσδυση) και λανθάνουσα κατάσταση εκσπερμάτισης (EL, χρόνος από την πρώτη εναλλαγή μέχρι την εκσπερμάτιση) [83] . Χειρίστηκαν σεξουαλικά ανούσιοι μάρτυρες, οι οποίοι στεγάστηκαν στα ίδια δωμάτια με τα ζώα ζευγαρώματος και έτσι εκτέθηκαν στα ίδια επίπεδα θορύβου, γενικής όχλησης και μακρινών οσμών των θηλυκών σε οίστρο, αλλά δεν τους επιτράπηκε να αλληλεπιδράσουν ή να ζευγαρώσουν με δεκτικά θηλυκά.

Πείραμα 1: Διευκόλυνση σεξ

Αρσενικοί αρουραίοι Sprague Dawley ζευγαρώθηκαν στα κλουβιά του σπιτιού τους για 5 συνεχόμενες, καθημερινές συνεδρίες ζευγαρώματος. Τα ζώα χωρίστηκαν σε 2 πειραματικές ομάδες και δοκιμάστηκαν για σεξουαλική συμπεριφορά είτε 1 εβδομάδα είτε 1 μήνα μετά την τελευταία συνεδρία ζευγαρώματος (Ημέρα δοκιμής, n = 7 ανά ομάδα). Οι ομάδες αντιστοιχίστηκαν στις παραμέτρους της σεξουαλικής συμπεριφοράς και δεν εντοπίστηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων για οποιοδήποτε μέτρο σεξουαλικής συμπεριφοράς κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε συνεδρίας ζευγαρώματος κατά την απόκτηση σεξουαλικής εμπειρίας.

Ανάλυση Δεδομένων

Έγιναν συγκρίσεις εντός της ομάδας αξιολογώντας την Ημέρα 1 και 5 της σεξουαλικής εμπειρίας για τον προσδιορισμό της διευκόλυνσης της σεξουαλικής συμπεριφοράς με τη σεξουαλική εμπειρία, μεταξύ της Ημέρας 1 και της ημέρας δοκιμής και μεταξύ της Ημέρας 5 και της ημέρας δοκιμής (είτε 1 εβδομάδα είτε 1 μήνα μετά την Ημέρα 5) για λανθάνοντες χρόνους προσάρτησης, εισαγωγής και εκσπερμάτωσης χρησιμοποιώντας τεστ Wilcoxin Signed Rank με επίπεδο σημαντικότητας 5%.

Πείραμα 2: Ανακατανομή/έκφραση υπομονάδας ιονοτροπικού υποδοχέα γλουταμινικού

Για να εξεταστεί η ανακατανομή του ιονοτροπικού υποδοχέα, χρησιμοποιήθηκε ένα παράδειγμα παρόμοιο με το πείραμα 1. Σεξουαλικά αφελείς αρσενικοί αρουραίοι Sprague Dawley χωρίστηκαν σε σεξουαλικά έμπειρες και αφελείς ομάδες. Για τις σεξουαλικά έμπειρες ομάδες, η σεξουαλική εμπειρία αποκτήθηκε μέσω 5 διαδοχικών, καθημερινών συνεδριών ζευγαρώματος (όπως περιγράφεται παραπάνω). Τα σεξουαλικά έμπειρα αρσενικά χωρίστηκαν στη συνέχεια σε 3 πειραματικές ομάδες (ταιριασμένες για παραμέτρους σεξουαλικής συμπεριφοράς) για συλλογή ιστού, είτε 1 ημέρα, 1 εβδομάδα ή 1 μήνα μετά την τελευταία συνεδρία ζευγαρώματος. Εγκέφαλοι από σεξουαλικά αφελείς μάρτυρες (με το χειρισμό όπως περιγράφεται παραπάνω) συλλέχθηκαν σε ίδια χρονικά σημεία μετά τον τελικό χειρισμό. Οι ομάδες περιελάμβαναν: σεξουαλικά έμπειρους (AMPAR: 1D, n = 9; 1W, n = 12; 1Μ, n = 12; NMDAR: 1D, n = 9, 1W ή 1M, n = 6) ή σεξουαλικά αφελής (AMPAR: 1D, n = 9; 1W, n = 12; 1Μ, n = 12; NMDAR: 1D, n = 9, 1W ή 1M, n = 6).

Διασταυρούμενη σύνδεση υποδοχέα επιφάνειας

Τα ζώα υποβλήθηκαν σε ευθανασία με πεντοβαρβιτάλη νατρίου (270 mg/kg· ip) ακολουθούμενη από αποκεφαλισμό. Μετά τον αποκεφαλισμό, κάθε εγκέφαλος αφαιρέθηκε ταχέως και τοποθετήθηκε αμέσως σε παγωμένο φυσιολογικό ορό. Το αμφοτερόπλευρο NAc ανατομήθηκε χρησιμοποιώντας μήτρα εγκεφάλου αρουραίου (ASI Instruments, Warren, MI, ΗΠΑ) και λεπίδα νυστέρι σύμφωνα με τα όρια NAc που ορίζονται από τους Paxinos & Watson (1998). Στη συνέχεια, ο ιστός NAc τεμαχίστηκε σε κύβους 400×400 µm χρησιμοποιώντας έναν τεμαχιστή ιστών McIlwain (Vibratome, St. Louis, MO, ΗΠΑ). Η μεθοδολογία για τη διασύνδεση υπομονάδων υποδοχέα AMPA και NMDA βασίστηκε στους Boudreau & Wolf [53] . Αμέσως μετά τον τεμαχισμό, ο εγκεφαλικός ιστός μεταφέρθηκε ταχέως σε έναν σωλήνα Eppendorf που περιείχε 1 mL παγωμένου aCSF εμπλουτισμένου με το αντιδραστήριο διασταυρούμενης σύνδεσης πρωτεΐνης δι(σουλφοηλεκτριμιδυλ)σουβερικό (BS3 , 2 mM· Pierce Biotechnology, Rockford, IL, ΗΠΑ) και επωάστηκε για 30 λεπτά σε συσκευή rocker στους 4°C. Το BS3 δεν διασχίζει τις κυτταρικές μεμβράνες, επιτρέποντάς του να διασυνδέει επιλεκτικά τις πρωτεΐνες που εκφράζονται στην επιφάνεια με δεσμούς σουλφιδίου, σχηματίζοντας έτσι συσσωματώματα υψηλού μοριακού βάρους, ενώ οι ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες παραμένουν αμετάβλητες. Αυτή η αντίδραση επιτρέπει τη διάκριση επιφανειακών και ενδοκυτταρικών ομάδων πρωτεΐνης με βάση το μοριακό βάρος χρησιμοποιώντας ηλεκτροφόρηση σε πήκτωμα πολυακρυλαμιδίου-θειικού δωδεκυλίου νατρίου (SDS-PAGE) και ανάλυση Western Blot. Η αντίδραση διασύνδεσης σβήστηκε με την προσθήκη 100 μL γλυκίνης 1 Μ για 10 λεπτά στους 4°C. Ο ιστός σφαιροποιήθηκε με φυγοκέντρηση στις 14.000 στροφές/λεπτό για 2 λεπτά στους 4°C και το υπερκείμενο υγρό απορρίφθηκε. Τα σφαιρίδια επαναιωρήθηκαν σε 400 µL παγωμένου ρυθμιστικού διαλύματος λύσης [25 mM Hepes (pH 7.4), 500 mM NaCl, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 20 mM NaF, 0.1% Nonidet P-40 (0.1%), κοκτέιλ αναστολέα πρωτεάσης (Ministop, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany) και 1× κοκτέιλ αναστολέα φωσφατάσης (Phosstop, Roche Diagnostics GmbH,)]. Τα δείγματα υποβλήθηκαν σε υπερήχους για 5 δευτερόλεπτα για να διασπαστεί ο ιστός, στη συνέχεια φυγοκεντρήθηκαν στις 14.000 στροφές/λεπτό για 2 λεπτά στους 4°C και τοποθετήθηκαν αμέσως πίσω σε παγοκύστη. Το υπερκείμενο μεταφέρθηκε σε νέο σωλήνα Eppendorf, από τον οποίο 30 µL δείγματος τοποθετήθηκαν σε πάγο και το υπόλοιπο υπερκείμενο αποθηκεύτηκε στους -80°C για ανάλυση Western Blot. Για κάθε δείγμα, η συγκέντρωση πρωτεΐνης των διασυνδεδεμένων λυμάτων προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία BCA (ThermoFisher Scientific Inc., Waltham, MA) και φασματοφωτόμετρο NanoDrop ND-1000 (ThermoFisher Scientific Inc., Waltham, MA).

Ανάλυση Western Blot

Δείγματα πρωτεΐνης (20 μg) φορτώθηκαν και ηλεκτροφορήθηκαν σε πηκτώματα Tris-HCl βαθμίδωσης 4–15% (Bio-Rad Laboratories Ltd., Mississauga, Οντάριο, Καναδάς) χρησιμοποιώντας σύστημα Mini Trans-Blot Cell (Bio-Rad Laboratories Ltd.) και Tris-Rad Laboratories Ltd.) και Tris-Rad Laboratories Ltd. Γλυκίνη, 25% SDS (ρΗ192)]. Πρωτεΐνη Precision Plus Όλα τα πρότυπα Blue (Bio-Rad Laboratories Ltd.) χρησιμοποιήθηκαν ως δείκτες μοριακού βάρους. Μετά τον διαχωρισμό, οι πρωτεΐνες μεταφέρθηκαν σε μεμβράνες διφθοριούχου πολυβινυλιδενο Millipore Immobilon-FL (PVDF, Millipore, Billerica, ΜΑ, ΗΠΑ) χρησιμοποιώντας το σύστημα Trans-Blot Cell wet Blotting (Bio-Rad Laboratories Ltd.) για ανοσοστύπωση. Η μεταφορά πρωτεΐνης εκτελέστηκε σε ρυθμιστικό διάλυμα μεταφοράς (0.1% μεθανόλη και 8.3% SDS σε Tris-Glycine [20 mM Tris, 0.037 mM Γλυκίνη (ρΗ 25)] στα 192 V για 8.3 ώρα σε θερμοκρασία δωματίου (RT). Όλα τα δείγματα εκτελέστηκαν τουλάχιστον εις διπλούν, ισορροπήθηκαν σε μεμονωμένες ομάδες γέλης και.

Στη συνέχεια, οι μεμβράνες επωάστηκαν σε 2[αναλογία]3 διάλυμα Odyssey Blocking Buffer (LI-COR Biosciences, Lincoln, NE) και Tris-Buffered Saline (TBS, 50 mM Tris και 150 mM NaCl (ρΗ8.0)) για 1 ώρα σε δίσκο αναδευτήρα σε RT. Οι μεμβράνες στη συνέχεια επωάστηκαν ξεχωριστά για 16 ώρες σε αναδευτήρα στους 4°C με πολυκλωνικό αντι-GluA1 κονίκλου (~106 kDa, 1[αναλογία]1K; Millipore, Cat # AB1504) και GluA2 (~100 kDa, 1[αναλογία]4K; Millipore, Cat # AB1768), ή μονοκλωνικό αντι-NR1 ποντικού (~130 kDa, 1[αναλογία]2K; Upstate (Millipore), Cat # 05-432). Αυτά τα πρωτογενή αντισώματα έχουν χρησιμοποιηθεί και επικυρωθεί προηγουμένως [84], [85], και παρήγαγε μια μονή ζώνη με το κατάλληλο μοριακό βάρος που αποφεύχθηκε από την προαπορρόφηση του αντισώματος με πεπτίδιο όταν χρησιμοποιήθηκε σε μη διασυνδεδεμένο ιστό. Όλα τα αντισώματα αραιώθηκαν σε 2[αναλογία]3 μίγμα Odyssey Blocking Buffer με TBS-T (TBS+0.05% Tween-20 (pH8.0). Μετά από τρεις πλύσεις 10 λεπτών σε TBS-T, οι μεμβράνες επωάστηκαν σε δευτερεύοντα αντισώματα αραιωμένα σε 2[αναλογία]3 μίγμα Odyssey Blocking Buffer και TBS-T για 1 ώρα σε RT. Τα δευτερεύοντα αντισώματα περιελάμβαναν συζευγμένο Alexa-680 κατσικίσιο αντι-κουνέλι (1[αναλογία]5K; Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) ή IR Dye800 CW-συζευγμένο κατσικίσιο αντι-ποντικό (1[αναλογία]10K; LI-COR Biosciences). Η φθορίζουσα ανοσοαντιδραστικότητα οπτικοποιήθηκε και οι εικόνες καταγράφηκαν χρησιμοποιώντας έναν σαρωτή Odyssey 2.1 (LI-COR Biosciences).

Ποσοτικοποίηση και στατιστικές αναλύσεις

Για κάθε δείγμα πρωτεΐνης, προσδιορίστηκαν τα επίπεδα έντασης φθορισμού για κάθε ζώνη (Υψηλό MW, >250 kDa για επιφανειακή έκφραση και ζώνες στο συγκεκριμένο MW που αναφέρονται παραπάνω για ενδοκυτταρική έκφραση) χρησιμοποιώντας το λογισμικό Odyssey και υπολογίστηκαν μέσοι όροι για κάθε ζώο. Οι τιμές της πυκνότητας ζώνης επιφανειακής (S), ενδοκυτταρικής (Ι), αναλογίας (S/I, μέτρηση κατανομής υπομονάδων υποδοχέα) και ολικών (S+I, μέτρηση ολικής έκφρασης υπομονάδας υποδοχέα) κανονικοποιήθηκαν στις μέσες τιμές των αντίστοιχων σεξουαλικά προγενέστερων ομάδων ελέγχου. Δεν υπήρχε διαφορά στην ένταση φθορισμού μεταξύ των αντιγράφων κάθε δείγματος (φορτωμένα σε διαφορετικά πηκτώματα), επιβεβαιώνοντας την έλλειψη μεταβλητότητας στη φόρτωση των δειγμάτων πρωτεΐνης. Όλα τα δεδομένα Western Blot αναλύθηκαν μεταξύ σεξουαλικά έμπειρων και σεξουαλικά αφελών ελέγχων ταυτόχρονα με τη χρήση μη ζευγαρωμένων t-test με επίπεδο σημαντικότητας 0.05

Πείραμα 3: Ηλεκτροφυσιολογία

Ο ίδιος πειραματικός σχεδιασμός χρησιμοποιήθηκε όπως περιγράφηκε παραπάνω για τα πειράματα 1 και 2. Τα σεξουαλικά έμπειρα αρσενικά χωρίστηκαν σε 3 πειραματικές ομάδες, ταιριάστηκαν για την απόδοση της σεξουαλικής συμπεριφοράς και με βάση το χρόνο συλλογής ιστού 1 ημέρα, 1 εβδομάδα ή 1 μήνα μετά την τελευταία συνεδρία ζευγαρώματος (1 ημέρα, n = 7; 1 εβδομάδα, n = 9; 1 μήνας, n = 10). Η σεξουαλική συμπεριφορά σε αυτούς τους νεότερους αρσενικούς αρουραίους δεν διέφερε από τη σεξουαλική συμπεριφορά των μεγαλύτερων αρσενικών αρουραίων στα πειράματα 1 και 2. Οι αρουραίοι αναισθητοποιήθηκαν με πεντοβαρβιτάλη νατρίου (270 mg/kg, ενδοπεριτοναϊκή) ακολουθούμενη από διακαρδιακή έγχυση με οξυγονωμένο με πάγο (95% O2, 5% CO2) διάλυμα παρασκευάσματος που περιέχει [250 mM σακχαρόζη, 2.5 mM KCl, 1.25 mM NaH2PO4, 4 mM MgCl20.1 mM CaCl226 mM NaHCXNUMX3, 10 mM γλυκόζη, 3 mM μυοινοσιτόλη, 2 mM πυροσταφυλικό νάτριο και 0.5 mM ασκορβάτη]. Ο εγκέφαλος αποκόπηκε και τοποθετήθηκε σε παγωμένο οξυγονωμένο διάλυμα παρασκευάσματος. Ελήφθησαν τομές οβελιαίου εγκεφάλου, πάχους 400 μm από κάθε ζώο χρησιμοποιώντας δονητή (Microm, Walldorf, Γερμανία). Συνολικά 4 φέτες ανά εγκέφαλο μεταφέρθηκαν σε θάλαμο συγκράτησης με τεχνητό εγκεφαλονωτιαίο υγρό (aCSF) [125 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 1.25 mM NaH2PO4, 1.3 mM MgCl22.5 mM CaCl226.2 mM NaHCXNUMX3 και 10 mM γλυκόζη], ​​θερμάνθηκε στους 32°C για 30 λεπτά, και στη συνέχεια αφέθηκε να ανακτήσει σε θερμοκρασία δωματίου για τουλάχιστον 1 ώρα προτού τοποθετηθεί μία μόνο φέτα σε θάλαμο καταγραφής. Αυτός ο θάλαμος υπερχείλισε με οξυγονωμένο aCSF στους 22°C. Δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων για οποιεσδήποτε παραμέτρους σεξουαλικής συμπεριφοράς. Οι εγκέφαλοι συλλέχθηκαν από σεξουαλικά αφελείς μάρτυρες σε καθένα από τα 3 χρονικά σημεία μετά τον τελικό χειρισμό (n = 3-4 το καθένα).

Οι νευρώνες του κελύφους εξετάστηκαν σε έσω τομές NAc που δεν περιείχαν ραχιαίο ραβδωτό σώμα [72] . Διπολικά μικροηλεκτρόδια από ανοξείδωτο χάλυβα τοποθετήθηκαν στο προμεταιχμιακό όριο φλοιού-NAc, πρόσθια στο ηλεκτρόδιο καταγραφής, για προσυναπτική διέγερση των φλοιωδών προσαγωγών ινών. Οι ζωτικοί μεσαίου μεγέθους ακανθώδεις νευρώνες ταυτοποιήθηκαν οπτικά από το μέγεθος του σώματός τους (περίπου 30-35 µ M διάμετρος) και ένα σχετικά αρνητικό δυναμικό ηρεμίας μεμβράνης fo -75 έως -85 mV. Οι καταγραφές έγιναν χρησιμοποιώντας έναν ενισχυτή Axopatch 200A και ρυθμό δειγματοληψίας 20 kHz (Digidata 1340), με ένα φίλτρο χαμηλής διέλευσης 10 kHz. Η PClamp 9.0 χρησιμοποιήθηκε για τα πρωτόκολλα πειραμάτων και την ανάλυση. Οι προσαγωγές νευρώνες διεγέρθηκαν με ζευγαρωμένους παλμούς (50 ms ISI) στα 0.1 Hz και οι νευρώνες χρησιμοποιώντας ένα διπολικό ομόκεντρο ηλεκτρόδιο βολφραμίου. Τα κύτταρα υποβλήθηκαν σε συγκράτηση τάσης στα -80 mV και αποπολώθηκαν στα +40 mV για 500 ms πριν από τη συναπτική διέγερση, προκειμένου να ανακουφιστεί το μπλοκάρισμα μαγνησίου των ρευμάτων NMDA. Οι αναλογίες AMPA/NMDA προσδιορίστηκαν λαμβάνοντας τον μέσο όρο των EPSC στα +40 mV απουσία ή παρουσία του ανταγωνιστή NMDAR AP5 (50 μM· ρεύματα ολόκληρων κυττάρων 30× ελέγχου και 30× παρουσία AP5). Η απόκριση NMDA υπολογίστηκε αφαιρώντας τις καταγραφές AP5 από τον έλεγχο. Η κορυφή του AMPAR EPSC διαιρέθηκε με την κορυφή του NMDAR EPSC για να προκύψει η αναλογία AMPA/NMDA. Προκειμένου να προσδιοριστούν οι αναλογίες ζευγαρωμένων παλμών, ελήφθησαν μετρήσεις στα -80 mV με προσυναπτική διέγερση (30×).

Ανάλυση Δεδομένων

Τα δεδομένα από τους σεξουαλικά αφελείς μάρτυρες συνδυάστηκαν για να σχηματίσουν μία ομάδα ελέγχου (αρ = 10 νευρώνες σε 10 ζώα) αφού δεν ανιχνεύθηκαν στατιστικές διαφορές μεταξύ χρονικών σημείων εντός των μαρτύρων. Ομάδες με σεξουαλική εμπειρία (1 ημέρα, n = 7; 1 εβδομάδα, n = 9; 1 μήνας, n = 10 νευρώνες. τυπικά ένας νευρώνας ανά ζώο) συγκρίθηκαν με την σεξουαλικά αφελή ομάδα ελέγχου χρησιμοποιώντας μια μονόδρομη ANOVA (παράγοντες: χρονικό διάστημα) ακολουθούμενη από ένα LSD Fisher για post hoc συγκρίσεις με επίπεδο σημαντικότητας 5%.

Μετάβαση σε:

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε την Dr. Marina E. Wolf και τον Mike Milovanovic στο Πανεπιστήμιο Ιατρικής και Επιστήμης Rosalind Franklin για τις τεχνικές συμβουλές τους.

Μετάβαση σε:

Υποσημειώσεις

Αντικρουόμενα Συμφέροντα: Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα.

Χρηματοδότηση: Καναδικά Ινστιτούτα Έρευνας Υγείας προς LMC και ARD, και Συμβούλιο Έρευνας Φυσικών Επιστημών και Μηχανικής προς LMC και KKP. Οι χρηματοδότες δεν είχαν κανένα ρόλο στον σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση δεδομένων, την απόφαση δημοσίευσης ή την προετοιμασία του χειρογράφου.

Μετάβαση σε:

Αναφορές

1. Morgane PJ, Galler JR, Mokler DJ. Μια ανασκόπηση των συστημάτων και των δικτύων του μεταιχμιακού πρόσθιου εγκεφάλου / του μεταιχμιακού μέσου εγκεφάλου. Prog Neurobiol. 2005?75: 143-160. [PubMed]
2. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, Kim A, Hoebel BG. Μετά από καθημερινή λήψη ενός διαλύματος σακχαρόζης, η στέρηση τροφής προκαλεί άγχος και επιβαρύνει την ανισορροπία ντοπαμίνης/ακετυλοχολίνης. Physiol Behav. 2008?94: 309-315. [PubMed]
3. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Η πρόσληψη ζάχαρης και λίπους έχει αξιοσημείωτες διαφορές στη συμπεριφορά που μοιάζει με εθισμό. J Nutr. 2009?139: 623-628. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
4. Avena NM. Υπερφαγία: νευροχημικές γνώσεις από ζωικά μοντέλα. Διατροφική Διαταραχή. 2009?17: 89-92. [PubMed]
5. Vucetic Z, Reyes TM. Κεντρικό ντοπαμινεργικό κύκλωμα που ελέγχει την πρόσληψη τροφής και την ανταμοιβή: επιπτώσεις στη ρύθμιση της παχυσαρκίας. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2010?2: 577-593. [PubMed]
6. Yoshida Μ, Yokoo Η, Mizoguchi Κ, Kawahara Η, Tsuda Α, et αϊ. Το φαγητό και το ποτό προκαλούν αυξημένη απελευθέρωση ντοπαμίνης στον επικλινή πυρήνα και στην κοιλιακή τετηγματική περιοχή στον αρουραίο: μέτρηση με in vivo μικροδιάλυση. Neurosci Lett. 1992?139: 73-76. [PubMed]
7. Numan M. Παρακινητικά συστήματα και το νευρικό κύκλωμα της μητρικής συμπεριφοράς στον αρουραίο. Dev Psychobiol. 2007?49: 12-21. [PubMed]
8. Young LJ, Lim MM, Gingrich Β, Insel TR. Κυτταρικοί μηχανισμοί κοινωνικής προσκόλλησης. Ο ορνός Behav. 2001?40: 133-138. [PubMed]
9. Young LJ, Wang Z. Η νευροβιολογία της δέσμευσης ζευγαριών. Ντε Νευροσκι. 2004?7: 1048-1054. [PubMed]
10. Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM. Ανάμειξη απολαύσεων: ανασκόπηση των επιπτώσεων των ναρκωτικών στη σεξουαλική συμπεριφορά σε ανθρώπους και ζωικά μοντέλα. Ο ορνός Behav. 2010?58: 149-162. [PubMed]
11. Pitchers KK, Balfour ΜΕ, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, et al. Νευροπλαστικότητα στο μεσομυθικό σύστημα που προκαλείται από τη φυσική ανταμοιβή και την επακόλουθη αποχή ανταμοιβής. Biol Ψυχιατρική. 2010?67: 872-879. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
12. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, et al. Η επίδραση του DeltaFosB στον πυρήνα επικλινής στη φυσική συμπεριφορά που σχετίζεται με την ανταμοιβή. J Neurosci. 2008?28: 10272-10277. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
13. Bradley KC, Boulware MB, Jiang Η, Doerge RW, Meisel RL, et αϊ. Αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση εντός του επικλινούς πυρήνα και του ραβδωτού σώματος μετά από σεξουαλική εμπειρία. Genes Brain Behav. 2005?4: 31-44. [PubMed]
14. Bradley ΚΟ, Meisel RL. Η επαγωγή σεξουαλικής συμπεριφοράς του c-Fos στο nucleus accumbens και η κινητική ενεργοποίηση που προκαλείται από αμφεταμίνη ευαισθητοποιούνται από προηγούμενη σεξουαλική εμπειρία σε θηλυκούς συριακούς χάμστερς. J Neurosci. 2001?21: 2123-2130. [PubMed]
15. Tenk CM, Wilson Η, Zhang Ο, Pitchers ΚΚ, Coolen LM. Σεξουαλική ανταμοιβή σε αρσενικούς αρουραίους: επιπτώσεις της σεξουαλικής εμπειρίας στις προτιμησιακές προτιμήσεις που σχετίζονται με την εκσπερμάτωση και τις εισβολές. Ο ορνός Behav. 2009?55: 93-97. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
16. Agmo A, Berenfeld R. Ενισχυτικές ιδιότητες της εκσπερμάτισης στον αρσενικό αρουραίο: ρόλος των οπιοειδών και της ντοπαμίνης. Behav Neurosci. 1990?104: 177-182. [PubMed]
17. Agmo A, Gomez M. Η σεξουαλική ενίσχυση εμποδίζεται με έγχυση ναλοξόνης στην έσω προοπτική περιοχή. Behav Neurosci. 1993?107: 812-818. [PubMed]
18. Kagan J. Διαφορική αξία ανταμοιβής ατελούς και πλήρους σεξουαλικής συμπεριφοράς. J Comp Physiol Psychol. 1955?48: 59-64. [PubMed]
19. Lopez HH, Ettenberg A. Σεξουαλικά εξαρτημένα κίνητρα: εξασθένηση της κινητήριας επίδρασης κατά τον ανταγωνισμό των υποδοχέων ντοπαμίνης. Pharmacol Biochem Behav. 2002?72: 65-72. [PubMed]
20. Sheffield FD, Wulff JJ, Backer R. Αξία ανταμοιβής της σύζευξης χωρίς μείωση της σεξουαλικής ορμής. J Comp Physiol Psychol. 1951?44: 3-8. [PubMed]
21. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Μελέτες οργανικής συμπεριφοράς με σεξουαλική ενίσχυση σε αρσενικούς αρουραίους (Rattus norvegicus): I. Έλεγχος με σύντομα οπτικά ερεθίσματα σε συνδυασμό με ένα δεκτικό θηλυκό. J Comp Psychol. 1987?101: 395-406. [PubMed]
22. Everitt BJ, Stacey P. Μελέτες της οργανικής συμπεριφοράς με σεξουαλική ενίσχυση σε αρσενικούς αρουραίους (Rattus norvegicus): II. Επιδράσεις των βλαβών της προοπτικής περιοχής, ο ευνουχισμός και η τεστοστερόνη. J Comp Psychol. 1987?101: 407-419. [PubMed]
23. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, et al. Το DeltaFosB στον επικλινή πυρήνα είναι κρίσιμο για την ενίσχυση των επιπτώσεων της σεξουαλικής ανταμοιβής. Genes Brain Behav. 2010?9: 831-840. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
24. Dietz DM, Dietz KC, Nestler EJ, Russo SJ. Μοριακοί μηχανισμοί δομικής πλαστικότητας που προκαλείται από ψυχοδιεγερτικά. Φαρμακοθεραπεία. 2009?42(Παράρτημα 1): S69–78. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
25. McClung CA, Nestler EJ. Ρύθμιση έκφρασης γονιδίων και ανταμοιβής κοκαΐνης από την CREB και την DeltaFosB. Ντε Νευροσκι. 2003?6: 1208-1215. [PubMed]
26. Robinson TE, Kolb B. Δομική πλαστικότητα που σχετίζεται με την έκθεση σε φάρμακα κατάχρησης. Νευροφαρμακολογία. 2004?47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
27. Frohmader KS, Lehman MN, Laviolette SR, Coolen LM. Η ταυτόχρονη έκθεση σε μεθαμφεταμίνη και σεξουαλική συμπεριφορά ενισχύει την επακόλουθη ανταμοιβή για τα ναρκωτικά και προκαλεί καταναγκαστική σεξουαλική συμπεριφορά σε αρσενικούς αρουραίους. J Neurosci. 2011?31: 16473-16482. [PubMed]
28. Grimm JW, Ελπίδα ΒΤ, Wise RA, Shaham Υ. Neuroadaptation. Επώαση της επιθυμίας για κοκαΐνη μετά την απόσυρση. Φύση. 2001?412: 141-142. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
29. Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Υ. Νευροπλαστικότητα στο σύστημα μεσολανδικού ντοπαμίνης και εθισμός κοκαΐνης. Br J Pharmacol. 2008?154: 327-342. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
30. Λύκος ΕΓΩ. Το Τρίγωνο των Βερμούδων των νευροπροσαρμογών που προκαλούνται από την κοκαΐνη. Τάσεις Neurosci. 2010?33: 391-398. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
31. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, et αϊ. Ο σχηματισμός υποδοχέων AMPA με έλλειψη GluR2 μεσολαβεί στην επώαση της λαχτάρας για κοκαΐνη. Φύση. 2008?454: 118-121. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
32. McCutcheon JE, Wang X, Tseng KY, Wolf ME, Marinelli M. Οι διαπερατοί από ασβέστιο υποδοχείς AMPA υπάρχουν στις συνάψεις του πυρήνα επικλινής μετά από παρατεταμένη απόσυρση από την αυτοχορήγηση κοκαΐνης αλλά όχι από την κοκαΐνη που χορηγήθηκε από τον πειραματιστή. J Neurosci. 2011?31: 5737-5743. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
33. McGeorge AJ, Faull RL. Η οργάνωση της προβολής από τον εγκεφαλικό φλοιό στο ραβδωτό σώμα στον αρουραίο. Νευροεπιστήμες. 1989?29: 503-537. [PubMed]
34. Kourrich S, Thomas MJ. Παρόμοιοι νευρώνες, αντίθετες προσαρμογές: η ψυχοδιεγερτική εμπειρία μεταβάλλει διαφορικά τις ιδιότητες πυροδότησης στον πυρήνα του accumbens έναντι του κελύφους. J Neurosci. 2009?29: 12275-12283. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
35. Ishikawa M, Mu P, Moyer JT, Wolf JA, Quock RM, et al. Ομοιοστατική πλαστικότητα μεμβράνης που καθοδηγείται από τη σύναψη στους νευρώνες του επικλινούς πυρήνα. J Neurosci. 2009?29: 5820-5831. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
36. Moussawi Κ, Pacchioni Α, Moran Μ, Olive MF, Gass JT, et αϊ. Η Ν-ακετυλοκυστεΐνη αναστρέφει τη μεταπλαστικότητα που προκαλείται από την κοκαΐνη. Ντε Νευροσκι. 2009?12: 182-189. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
37. Mu P, Moyer JT, Ishikawa Μ, Zhang Y, Panksepp J, et al. Η έκθεση στην κοκαΐνη ρυθμίζει δυναμικά την εγγενή διεγερσιμότητα της μεμβράνης των νευρώνων του επικλινούς πυρήνα. J Neurosci. 2010?30: 3689-3699. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
38. Zhang XF, Cooper DC, White FJ. Η επαναλαμβανόμενη θεραπεία με κοκαΐνη μειώνει το ρεύμα ασβεστίου σε ολόκληρα κύτταρα στους νευρώνες του επικλινούς πυρήνα αρουραίου. J Pharmacol Εχρ Ther. 2002?301: 1119-1125. [PubMed]
39. Zhang XF, Hu XT, White FJ. Πλαστικότητα ολόκληρων κυττάρων στην απόσυρση κοκαΐνης: μειωμένα ρεύματα νατρίου στους νευρώνες του επικλινούς πυρήνα. J Neurosci. 1998?18: 488-498. [PubMed]
40. Hu XT, Basu S, White FJ. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση κοκαΐνης καταστέλλει τις δυνατότητες HVA-Ca2+ και ενισχύει τη δραστηριότητα των διαύλων Κ+ στους νευρώνες του επικλινούς πυρήνα αρουραίου. J Neurophysiol. 2004?92: 1597-1607. [PubMed]
41. Hu XT, Ford K, White FJ. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση κοκαΐνης μειώνει την καλσινευρίνη (PP2B) αλλά ενισχύει τη διαμόρφωση DARPP-32 των ρευμάτων νατρίου στους νευρώνες του επικλινούς πυρήνα αρουραίου. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2005?30: 916-926. [PubMed]
42. Wolf ME. Ο ρόλος των διεγερτικών αμινοξέων στην ευαισθητοποίηση της συμπεριφοράς στα ψυχοκινητικά διεγερτικά. Prog Neurobiol. 1998?54: 679-720. [PubMed]
43. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Αλλαγές στη ντοπαμινεργική και γλουταμινεργική μετάδοση στην επαγωγή και έκφραση ευαισθητοποίησης συμπεριφοράς: μια κριτική ανασκόπηση προκλινικών μελετών. Ψυχοφαρμακολογία (Berl) 2000?151: 99-120. [PubMed]
44. Wolf ME, Ferrario CR. Η πλαστικότητα του υποδοχέα ΑΜΡΑ στον nucleus accumbens μετά από επανειλημμένη έκθεση στην κοκαΐνη. Neurosci Biobehav Rev. 2010?35: 185-211. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
45. Pierce RC, Bell K, Duffy Ρ, Kalivas PW. Η επαναλαμβανόμενη κοκαΐνη αυξάνει τη μετάδοση διεγερτικού αμινοξέος στον πυρήνα accumbens μόνο σε αρουραίους που έχουν αναπτύξει ευαισθητοποίηση συμπεριφοράς. J Neurosci. 1996?16: 1550-1560. [PubMed]
46. Suto N, Tanabe LM, Austin JD, Creekmore E, Pham CT, et αϊ. Η προηγούμενη έκθεση σε ψυχοδιεγερτικά ενισχύει την αποκατάσταση της αναζήτησης κοκαΐνης από τον πυρήνα επικλινής AMPA. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2004?29: 2149-2159. [PubMed]
47. Cornish JL, Kalivas PW. Η μετάδοση γλουταμικού στον επικλινή πυρήνα μεσολαβεί στην υποτροπή στον εθισμό στην κοκαΐνη. J Neurosci. 2000?20: RC89. [PubMed]
48. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Η σεξουαλική συμπεριφορά και τα περιβαλλοντικά συναισθήματα που σχετίζονται με το φύλο ενεργοποιούν το μεσολομυϊκό σύστημα σε αρσενικούς αρουραίους. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2004?29: 718-730. [PubMed]
49. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, et al. Το DeltaFosB στα κυκλώματα ανταμοιβής εγκεφάλου μεσολαβεί στην ανθεκτικότητα στο στρες και τις αντικαταθλιπτικές αποκρίσεις. Ντε Νευροσκι. 2010?13: 745-752. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
50. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL, et al. Ο ρόλος της ανακατανομής του υποδοχέα γλουταμικού στην ευαισθητοποίηση της κινητικότητας στην κοκαΐνη. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2010?35: 818-833. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
51. Boudreau AC, Ferrario CR, Glucksman MJ, Wolf ME. Προσαρμογές διαδρομής σηματοδότησης και νέα υποστρώματα πρωτεϊνικής κινάσης Α που σχετίζονται με την ευαισθητοποίηση της συμπεριφοράς στην κοκαΐνη. J Neurochem. 2009?110: 363-377. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
52. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic Μ, Wolf ME. Οι υποδοχείς ΑΜΡΑ κυτταρικής επιφάνειας στον πυρήνα των αρουραίων αυξάνονται κατά τη διάρκεια της απόσυρσης κοκαΐνης, αλλά εσωτερικοποιούνται μετά από πρόκληση κοκαΐνης σε συνδυασμό με αλλοιωμένη ενεργοποίηση ενεργοποιημένων από μιτογόνο πρωτεϊνικών κινασών. J Neurosci. 2007?27: 10621-10635. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
53. Boudreau AC, Wolf ME. Η ευαισθητοποίηση της συμπεριφοράς στην κοκαΐνη σχετίζεται με αυξημένη έκφραση επιφανείας υποδοχέα ΑΜΡΑ στον nucleus accumbens. J Neurosci. 2005?25: 9144-9151. [PubMed]
54. Kourrich S, Rothwell ΡΕ, Klug JR, Thomas MJ. Η εμπειρία κοκαΐνης ελέγχει την αμφίδρομη συναπτική πλαστικότητα στον πυρήνα του πυρήνα. J Neurosci. 2007?27: 7921-7928. [PubMed]
55. Ghasemzadeh MB, Mueller C, Vasudevan P. Η ευαισθητοποίηση συμπεριφοράς στην κοκαΐνη σχετίζεται με αυξημένη διακίνηση υποδοχέων γλουταμικού στη μετασυναπτική πυκνότητα μετά από παρατεταμένη περίοδο αναμονής. Νευροεπιστήμες. 2009?159: 414-426. [PubMed]
56. Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna JR, et al. Συναπτική πλαστικότητα που προκαλείται από την κοκαΐνη: η επιμονή στο VTA πυροδοτεί προσαρμογές στο NAc. Ντε Νευροσκι. 2009?12: 1036-1041. [PubMed]
57. Famous KR, Kumaresan V, Sadri-Vakili G, Schmidt HD, Mierke DF, et al. Η εξαρτώμενη από φωσφορυλίωση διακίνηση υποδοχέων AMPA που περιέχουν GluR2 στον επικλινή πυρήνα παίζει κρίσιμο ρόλο στην αποκατάσταση της αναζήτησης κοκαΐνης. J Neurosci. 2008?28: 11061-11070. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
58. Bachtell RK, Self DW. Η ανανεωμένη έκθεση στην κοκαΐνη προκαλεί παροδικές αλλοιώσεις στη συμπεριφορά που προκαλείται από τον υποδοχέα AMPA του πυρήνα. J Neurosci. 2008?28: 12808-12814. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
59. Karler R, Calder LD, Chaudhry IA, Turkanis SA. Αποκλεισμός της «αντίστροφης ανοχής» στην κοκαΐνη και την αμφεταμίνη από το MK-801. Life Sci. 1989?45: 599-606. [PubMed]
60. Schumann J, Yaka R. Η παρατεταμένη απόσυρση από επαναλαμβανόμενη μη ενδεχόμενη έκθεση σε κοκαΐνη αυξάνει την έκφραση του υποδοχέα NMDA και τη δραστηριότητα ERK στον επικλινή πυρήνα. J Neurosci. 2009?29: 6955-6963. [PubMed]
61. Powell WS, Dominguez JM, Hull EM. Ένας ανταγωνιστής NMDA βλάπτει τη σύζευξη και την επαγόμενη από την εμπειρία ενίσχυση της αρσενικής σεξουαλικής συμπεριφοράς στον αρουραίο. Behav Neurosci. 2003?117: 69-75. [PubMed]
62. Fleming AS, Kucera C. Τα αποτελέσματα της σεξουαλικής εμπειρίας εμποδίζονται τόσο από τον αναστολέα της πρωτεϊνοσύνθεσης, την κυκλοεξιμίδη, όσο και από τον μη ανταγωνιστικό ανταγωνιστή NMDA, MK-801. Behav Neural Biol. 1991?56: 319-328. [PubMed]
63. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown JL, Davis BA, et al. Το ζευγάρωμα ενεργοποιεί τους υποδοχείς NMDA στην μεσαία προοπτική περιοχή των αρσενικών αρουραίων. Behav Neurosci. 2007?121: 1023-1031. [PubMed]
64. Bisaga A, Padilla M, Garawi F, Sullivan MA, Haney M. Επιδράσεις εναλλακτικού ενισχυτή και λαχτάρας στην επιλογή του καπνίσματος τσιγάρων στο εργαστήριο. Hum Psychopharmacol. 2007?22: 41-47. [PubMed]
65. Yonghui L, Xigeng Z, Yunjing B, Xiaoyan Y, Nan S. Αντίθετες επιδράσεις του MK-801 στην έκφραση της τροφής και της προκαλούμενης από μορφίνη ρυθμισμένης προτίμησης θέσης σε αρουραίους. J Psychopharmacol. 2006?20: 40-46. [PubMed]
66. Huang YH, Lin Y, Mu P, Lee BR, Brown TE, et al. Η in vivo εμπειρία κοκαΐνης δημιουργεί σιωπηλές συνάψεις. Νευρώνας. 2009?63: 40-47. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
67. Liao D, Zhang X, O'Brien R, Ehlers MD, Huganir RL. Ρύθμιση μορφολογικών μετασυναπτικών σιωπηλών συνάψεων σε αναπτυσσόμενους νευρώνες του ιππόκαμπου. Ντε Νευροσκι. 1999?2: 37-43. [PubMed]
68. Pickard L, Noel J, Henley JM, Collingridge GL, Molnar E. Αναπτυξιακές αλλαγές στη συναπτική κατανομή υποδοχέα AMPA και NMDA και σύνθεση υπομονάδων υποδοχέα AMPA σε ζωντανούς νευρώνες ιππόκαμπου. J Neurosci. 2000?20: 7922-7931. [PubMed]
69. Groc L, Gustafsson B, Hanse E. Σηματοδότηση AMPA σε εκκολαπτόμενες γλουταμινεργικές συνάψεις: εκεί και όχι εκεί! Τάσεις Neurosci. 2006?29: 132-139. [PubMed]
70. Marie H, Morishita W, Yu X, Calakos N, Malenka RC. Δημιουργία σιωπηλών συνάψεων με οξεία in vivo έκφραση των CaMKIV και CREB. Νευρώνας. 2005?45: 741-752. [PubMed]
71. Brown TE, Lee BR, Mu P, Ferguson D, Dietz D, et αϊ. Ένας σιωπηλός μηχανισμός βασισμένος σε συνάψεις για κινητική ευαισθητοποίηση που προκαλείται από την κοκαΐνη. J Neurosci. 2011?31: 8163-8174. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
72. Thomas MJ, Beurrier C, Bonci Α, Malenka RC. Μακροπρόθεσμη κατάθλιψη στον πυρήνα accumbens: μια νευρωνική συσχέτιση της ευαισθητοποίησης της συμπεριφοράς με την κοκαΐνη. Ντε Νευροσκι. 2001?4: 1217-1223. [PubMed]
73. Feil J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel Μ, Lubman DI, et αϊ. Εθισμός, καταναγκαστική αναζήτηση ναρκωτικών και ο ρόλος των μετωποστρωματικών μηχανισμών στη ρύθμιση του ανασταλτικού ελέγχου. Neurosci Biobehav Rev. 2010?35: 248-275. [PubMed]
74. Goldstein RZ, Volkow Νϋ. Δυσλειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού στον εθισμό: ευρήματα νευροαπεικόνισης και κλινικές επιπτώσεις. Nat Rev Neurosci. 2011?12: 652-669. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
75. Davis JF, Loos Μ, Di Sebastiano AR, Brown JL, Lehman MN, et al. Οι βλάβες του έσω προμετωπιαίου φλοιού προκαλούν δυσπροσαρμοστική σεξουαλική συμπεριφορά σε αρσενικούς αρουραίους. Biol Ψυχιατρική. 2010?67: 1199-1204. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
76. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, et al. Η κοκαΐνη, αλλά όχι η φυσική ανταμοιβή, η αυτοχορήγηση ούτε η παθητική έγχυση κοκαΐνης παράγει επίμονο LTP στο VTA. Νευρώνας. 2008?59: 288-297. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
77. Καλύβας PW. Η υπόθεση του εθισμού της ομοιόστασης του γλουταμικού. Nat Rev Neurosci. 2009?10: 561-572. [PubMed]
78. Belujon P, Grace AA. Ιππόκαμπος, αμυγδαλή και στρες: συστήματα αλληλεπίδρασης που επηρεάζουν την ευαισθησία στον εθισμό. Ann ΝΥ Acad Sci. 2011?1216: 114-121. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
79. Ishikawa A, Ambroggi F, Nicola SM, Fields HL. Συμβολή της αμυγδαλής και του έσω προμετωπιαίου φλοιού στην ανταπόκριση του σήματος κινήτρου. Νευροεπιστήμες. 2008?155: 573-584. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
80. Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, et al. Η διεγερτική μετάδοση από την αμυγδαλή στον επικλινή πυρήνα διευκολύνει την αναζήτηση ανταμοιβής. Φύση. 2011?475: 377-380. [PubMed]
81. van Furth WR, Wolterink G, van Ree JM. Ρύθμιση της αντρικής σεξουαλικής συμπεριφοράς: εμπλοκή οπιοειδών του εγκεφάλου και ντοπαμίνης. Brain Res Brain Res Rev. 1995?21: 162-184. [PubMed]
82. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ της αμυγδαλής και του κοιλιακού ραβδωτού σώματος σε συσχετίσεις ερεθίσματος-ανταμοιβής: μελέτες που χρησιμοποιούν ένα πρόγραμμα δεύτερης τάξης σεξουαλικής ενίσχυσης. Νευροεπιστήμες. 1989?30: 63-75. [PubMed]
83. Agmo A. Αρσενική σεξουαλική συμπεριφορά αρουραίων. Brain Res Brain Res Protoc. 1997?1: 203-209. [PubMed]
84. Nelson CL, Milovanovic Μ, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Η ευαισθητοποίηση της συμπεριφοράς στην αμφεταμίνη δεν συνοδεύεται από μεταβολές στην έκφραση επιφανείας του υποδοχέα του γλουταμικού στο πυρήνα του πυρήνα αρουραίου. J Neurochem. 2009?109: 35-51. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
85. Gao C, Wolf ME. Οι υποδοχείς ντοπαμίνης ρυθμίζουν την έκφραση της επιφάνειας του υποδοχέα NMDA στους νευρώνες του προμετωπιαίου φλοιού. J Neurochem. 2008?106: 2489-2501. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]