Εθισμός: μια ασθένεια της μάθησης και της μνήμης (2005)

Ο εθισμός ορίζεται ως καταναγκαστική χρήση ναρκωτικών παρά τις αρνητικές συνέπειες. Οι στόχοι του εθισμένου προσώπου περιορίζονται στην απόκτηση, χρήση και ανάκτηση από τα ναρκωτικά, παρά την αποτυχία σε ρόλους ζωής, ιατρικές ασθένειες, κίνδυνο φυλάκισης και άλλα προβλήματα. Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό του εθισμού είναι η επίμονη επιμονή του (1, 2). Παρόλο που ορισμένα άτομα μπορούν να σταματήσουν την καταναγκαστική χρήση του καπνού, του οινοπνεύματος ή των παράνομων ναρκωτικών από μόνοι τους, για μεγάλο αριθμό ατόμων που καθίστανται ευάλωτοι τόσο από γενετικούς όσο και από μη γενετικούς παράγοντες (3-5), ο εθισμός αποδεικνύεται μια ανεπιθύμητη, χρόνια και υποτροπιάζουσα κατάσταση (2). Το κεντρικό πρόβλημα στη θεραπεία του εθισμού είναι ότι ακόμη και μετά από παρατεταμένες περιόδους χωρίς φάρμακο, και μετά την απώλεια του τελευταίου συμπτώματος στέρησης, ο κίνδυνος υποτροπής, που συχνά κατακρημνίζεται από τα συναισθήματα που σχετίζονται με τα φάρμακα, παραμένει πολύ υψηλή (6, 7). Εάν δεν συνέβαινε αυτό, η θεραπεία θα μπορούσε απλώς να συνίσταται στην απομάκρυνση εθισμένων ανθρώπων σε ένα προστατευτικό περιβάλλον, μέχρις ότου τα συμπτώματα απόσυρσης ήταν άνετα πίσω από αυτά, εκδίδοντας μια αυστηρή προειδοποίηση σχετικά με τη μελλοντική συμπεριφορά και έχοντας κάνει με αυτό.

Οι διαταραχές της μνήμης συχνά θεωρούνται ως συνθήκες που συνεπάγονται απώλεια μνήμης, αλλά τι γίνεται αν ο εγκέφαλος θυμάται πάρα πολύ ή πολύ ισχυρά καταγράφει παθολογικές συσχετίσεις; Κατά την τελευταία δεκαετία, σημειώθηκε πρόοδος στην κατανόηση του ρόλου της ντοπαμίνης στη μάθηση που σχετίζεται με τη ανταμοιβή (8) έχουν κάνει μια αναγκαιότητα για ένα μοντέλο εθισμού "παθολογικής μάθησης" που είναι συνεπής με τις μακρόχρονες παρατηρήσεις σχετικά με τη συμπεριφορά των εθισμένων (6). Αυτό το έργο, μαζί με πιο πρόσφατες υπολογιστικές αναλύσεις της δράσης της ντοπαμίνης (9, 10), πρότεινε μηχανισμούς με τους οποίους τα ναρκωτικά και τα ερεθίσματα που σχετίζονται με τα ναρκωτικά μπορούν να επιτύχουν την κινητήρια δύναμή τους. Ταυτόχρονα, οι κυτταρικές και μοριακές έρευνες έχουν αποκαλύψει ομοιότητες μεταξύ των δράσεων των εθιστικών φαρμάκων και των φυσιολογικών μορφών μάθησης και μνήμης (11-14), με την προειδοποίηση ότι οι τρέχουσες γνώσεις μας για το πώς κωδικοποιείται η μνήμη (15) και πώς αυτό παραμένει (15, 16) δεν είναι καθόλου ολοκληρωμένο για οποιοδήποτε σύστημα μνήμης θηλαστικών. Εδώ υποστηρίζω ότι ο εθισμός αντιπροσωπεύει μια παθολογική απορρύθμιση των νευρικών μηχανισμών μάθησης και μνήμης που υπό κανονικές συνθήκες χρησιμεύουν για να διαμορφώσουν τις συμπεριφορές επιβίωσης που σχετίζονται με την επιδίωξη των ανταμοιβών και τα συνθήματα που τα προβλέπουν (11, 17-20).

Μια αεροπειρατεία των νευρωνικών συστημάτων που σχετίζονται με την άσκηση των ανταμοιβών

Η επιβίωση των ατόμων και των ειδών απαιτεί από τους οργανισμούς να βρουν και να αποκτήσουν τους απαραίτητους πόρους (π.χ. τροφή και στέγη) και ευκαιρίες ζευγαρώματος παρά το κόστος και τους κινδύνους. Τέτοιοι φυσικοί στόχοι που σχετίζονται με την επιβίωση λειτουργούν ως «ανταμοιβές», δηλαδή επιδιώκονται με την προσδοκία ότι η κατανάλωσή τους (ή η ολοκλήρωση) θα παράγει τα επιθυμητά αποτελέσματα (δηλαδή, θα «κάνει τα πράγματα καλύτερα»). Συμπεριφορές με επιβραβευτικούς στόχους τείνουν να παραμένουν έντονα σε ένα συμπέρασμα και να αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου (δηλαδή, ενισχύουν θετικά) (21). Οι εσωτερικές κινήτριες καταστάσεις, όπως η πείνα, η δίψα και η σεξουαλική διέγερση, αυξάνουν την αξία των κινήτρων των σημείων που σχετίζονται με το στόχο και των αντικειμένων στόχου και αυξάνουν επίσης την ευχαρίστηση της κατανάλωσης (π.χ. τα τρόφιμα προτιμούν καλύτερα όταν κάποιος πεινάει) (22). Οι εξωτερικές ενδείξεις που σχετίζονται με τις ανταμοιβές (κίνητρα), όπως η όραση ή η οσμή των τροφίμων ή η οσμή μιας οιστρούζης γυναίκας, μπορούν να προκαλέσουν ή να ενισχύσουν τις κινητήριες καταστάσεις, αυξάνοντας την πιθανότητα ότι πολύπλοκες και συχνά δύσκολες ακολουθίες συμπεριφοράς, όπως η αναζήτηση τροφής ή το κυνήγι τροφίμων, θα επιτευχθεί επιτυχώς, ακόμη και ενόψει των εμποδίων. Οι ακολουθίες συμπεριφοράς που εμπλέκονται στην απόκτηση των επιθυμητών ανταμοιβών (π.χ. αλληλουχίες που εμπλέκονται στο κυνήγι ή στην αναζήτηση τροφής) γίνονται υπερπληρωμένες. Ως αποτέλεσμα, σύνθετες αλληλουχίες δράσης μπορούν να εκτελεστούν ομαλά και αποτελεσματικά, πολύ όπως ο αθλητής μαθαίνει τις ρουτίνες μέχρι το σημείο ότι είναι αυτόματες αλλά ακόμα αρκετά ευέλικτες ώστε να ανταποκρίνονται σε πολλές απρόβλεπτες συνέπειες. Τέτοια προωθητικά, αυτοματοποιημένα ρεπερτόρια συμπεριφοράς μπορούν επίσης να ενεργοποιηθούν από τα συνθήματα που προβλέπουν την ανταμοιβή (19, 23).

Τα εθιστικά φάρμακα προκαλούν μορφές συμπεριφοράς που θυμίζουν εκείνες που προκαλούνται από τις φυσικές ανταμοιβές, αν και τα πρότυπα συμπεριφοράς που συνδέονται με τα ναρκωτικά διακρίνονται από τη δύναμή τους να υποκαταστήσουν σχεδόν όλους τους άλλους στόχους. Όπως οι φυσικές ανταμοιβές, αναζητούνται φάρμακα εν αναμονή θετικών αποτελεσμάτων (παρά την επιβλαβή πραγματικότητα), αλλά καθώς τα άτομα πέφτουν βαθύτερα στον εθισμό, η αναζήτηση ναρκωτικών παίρνει μια τέτοια δύναμη ώστε να μπορεί να παρακινήσει τους γονείς να παραμελούν τα παιδιά, , καθώς και άτομα με οδυνηρές ασθένειες που σχετίζονται με το αλκοόλ ή το κάπνισμα για να συνεχίσουν να πίνουν και να καπνίζουν (24). Με την επαναλαμβανόμενη λήψη φαρμάκων έρχονται ομοιοστατικές προσαρμογές που παράγουν εξάρτηση, η οποία στην περίπτωση του οινοπνεύματος και των οπιοειδών μπορεί να οδηγήσει σε συντριμμένα σύνδρομα απόσυρσης με διακοπή του φαρμάκου. Η απόσυρση, ιδιαίτερα η συναισθηματική συνιστώσα, μπορεί να θεωρηθεί ότι συνιστά κίνητρο κατάσταση (25) και έτσι μπορεί να προσαρμοστεί στην πείνα ή τη δίψα. Παρόλο που η αποφυγή ή ο τερματισμός των συμπτωμάτων στέρησης αυξάνει το κίνητρο για λήψη φαρμάκων (26), η εξάρτηση και η απόσυρση δεν εξηγούν τον εθισμό (7, 19). Σε πειραματόζωα, η επαναφορά της αυτοδιαχειρίσεως των φαρμάκων μετά την διακοπή του φαρμάκου είναι περισσότερο ισχυροποιημένη από την εκ νέου έκθεση στο φάρμακο παρά από την απόσυρση (27). Ίσως πιο σημαντικό, η εξάρτηση και η απόσυρση δεν μπορούν να εξηγήσουν τη χαρακτηριστική εμμονή του κινδύνου υποτροπής πολύ μετά την αποτοξίνωση (6, 7, 19).

Η υποτροπή μετά από την αποτοξίνωση συχνά κατακρημνίζεται από παραγόντων, όπως οι άνθρωποι, οι χώροι, τα σύνεργα ή τα σωματικά συναισθήματα που σχετίζονται με την προηγούμενη χρήση ναρκωτικών (6, 7) και επίσης από το άγχος (28). Οι ορμόνες στρες και στρες όπως η κορτιζόλη έχουν φυσιολογικές επιδράσεις στις οδούς ανταμοιβής, αλλά είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι το άγχος μοιράζεται με εθιστικά φάρμακα την ικανότητα να πυροδοτεί την απελευθέρωση ντοπαμίνης (28) και να αυξηθεί η ισχύς των διεγερτικών συνάψεων στους νευρώνες της ντοπαμίνης στην κοιλιακή περιοχή του θώρακα (29). Η Cues ενεργοποιεί το ναρκωτικό που θέλει (11, 30), αναζητώντας ναρκωτικά (19, 31), και την κατανάλωση φαρμάκων. Τα ρεπερτόρια αναζήτησης / αναζήτησης φαρμάκων που ενεργοποιούνται από τα συναισθήματα που σχετίζονται με τα ναρκωτικά πρέπει να είναι αρκετά ευέλικτα ώστε να επιτύχουν στον πραγματικό κόσμο, αλλά ταυτόχρονα πρέπει να έχουν μια υπερβολικά μαζική και αυτόματη ποιότητα, προκειμένου να είναι αποτελεσματικά (19, 23, 31). Πράγματι, η εξαρτώμενη από τη συναγωγή ενεργοποίηση της αυτοματοποιημένης αναζήτησης ναρκωτικών έχει υποτεθεί ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην υποτροπή (18, 19, 23).

Η υποκειμενική λαχτάρα είναι η συνειδητή αναπαράσταση του ναρκωτικού που θέλει. οι υποκειμενικές προτροπές μπορεί να παρακολουθούνται ή να υφίστανται έντονα μόνο εάν τα φάρμακα δεν είναι άμεσα διαθέσιμα ή εάν ο εξαρτημένος άνθρωπος προσπαθεί να περιορίσει τη χρήση (19, 23, 31). Είναι ανοιχτό το ερώτημα εάν η υποκειμενική λαχτάρα για τα ναρκωτικά, σε αντίθεση με τις ερεθιστικές, σε μεγάλο βαθμό αυτόματες διαδικασίες, παίζει έναν κεντρικό αιτιώδη ρόλο στην αναζήτηση ναρκωτικών και τη λήψη ναρκωτικών ουσιών (32). Πράγματι, τα άτομα μπορούν να αναζητήσουν και να αυτο-χορηγήσουν φάρμακα, ακόμη και όταν συνειδητά επιλύουν ποτέ να μην το κάνουν ξανά.

Σε εργαστηριακά περιβάλλοντα, χορήγηση φαρμάκου (33, 34) και τα συναισθήματα που σχετίζονται με τα ναρκωτικά (35-37) έχουν αποδειχθεί ότι προκαλούν παροτρύνσεις φαρμάκων και φυσιολογικές αποκρίσεις όπως ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Παρόλο που δεν έχει ακόμη προκύψει πλήρης συναίνεση, οι λειτουργικές μελέτες νευροαπεικόνισης έχουν γενικά αναφερθεί σε ενεργοποιήσεις σε απόκριση των παραγόντων ναρκωτικών στην αμυγδαλή, πρόσθια κνησμώδη, τροχιακό προμετωπιαίο και δωδεκαλάστεο προμετωπιαίο φλοιό και nucleus accumbens.

Η υπόθεση της ντοπαμίνης

Ένας μεγάλος όγκος εργασίας, συμπεριλαμβανομένων των μελετών φαρμακολογίας, βλάβης, διαγονιδίων και μικροδιαπίδρασης, έχει διαπιστώσει ότι οι επιβραβευτικές ιδιότητες των εθιστικών φαρμάκων εξαρτώνται από την ικανότητά τους να αυξάνουν την ντοπαμίνη σε συνάψεις που γίνονται από τους κοιλιακούς τερμικούς νευρώνες της κεντρικής περιοχής του κεντρικού εγκεφάλου στον πυρήνα accumbens (38-40), το οποίο καταλαμβάνει το κοιλιακό ραβδωτό σώμα, ειδικά εντός της περιοχής του κελύφους πυρήνα πυρήνα (41). Οι προβολές της ντοπαμίνης στην κοιλιακή περιοχή της κοιλιακής περιοχής σε άλλες περιοχές του προσθίου εγκεφάλου, όπως ο προμετωπικός φλοιός και η αμυγδαλή, διαδραματίζουν επίσης καθοριστικό ρόλο στη διαμόρφωση των συμπεριφορών λήψης φαρμάκων (42).

Τα εθιστικά φάρμακα αντιπροσωπεύουν ποικίλες οικογένειες χημικών ουσιών, διεγείρουν ή αποκλείουν διαφορετικούς αρχικούς μοριακούς στόχους και έχουν πολλές μη σχετικές δράσεις εκτός του κυκλώματος κοιλιακών περιοχών / πυρήνων, αλλά με διάφορους μηχανισμούς (π.χ. βλέπε αναφορές 43, 44), αυτοί τελικά αυξάνουν τη συναπτική ντοπαμίνη εντός του nucleus accumbens. Παρά τον κεντρικό ρόλο του, η ντοπαμίνη δεν είναι ολόκληρη η ιστορία για όλα τα εθιστικά φάρμακα, ειδικά τα οπιοειδή. Εκτός από την πρόκληση απελευθέρωσης ντοπαμίνης, τα οπιοειδή μπορούν να δράσουν άμεσα στον πυρήνα accumbens για να παράγουν ανταμοιβή και η νορεπινεφρίνη μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στις ανταμείβοντας επιδράσεις των οπιοειδών (45).

Οι πρόσφατες εργασίες στο συμπεριφορικό, φυσιολογικό, υπολογιστικό και μοριακό επίπεδο άρχισαν να διασαφηνίζουν μηχανισμούς με τους οποίους η δράση της ντοπαμίνης στον πυρήνα του πυρήνα, στον προμετωπιαίο φλοιό και σε άλλες δομές του εμπροσθίου εγκεφάλου μπορεί να αυξήσει τα κίνητρα για λήψη φαρμάκων μέχρι το σημείο στον οποίο ελέγχεται η λήψη φαρμάκων χάθηκε. Δύο σημαντικές προειδοποιήσεις στην ανασκόπηση αυτής της έρευνας είναι ότι είναι πάντοτε επικίνδυνο να επεκτείνουμε αυτό που μαθαίνουμε από τα συνήθη πειραματόζωα σε πολύπλοκες καταστάσεις ανθρώπων όπως ο εθισμός και ότι κανένα ζωικό μοντέλο εθισμού δεν αναπαράγει πλήρως το ανθρώπινο σύνδρομο. Τούτου λεχθέντος, τα τελευταία χρόνια έχουν σημειώσει σημαντική πρόοδο στη διερεύνηση της παθογένειας του εθισμού.

Δραστηριότητα της ντοπαμίνης: Η υπόθεση της ανόδου ανταμοιβής-σφάλματος

Οι προβολές της ντοπαμίνης από την κοιλιακή περιοχή του τεκτονισμού μέχρι τον πυρήνα του accumbens είναι το βασικό συστατικό του κυκλώματος ανταμοιβής εγκεφάλου. Αυτό το κύκλωμα παρέχει ένα κοινό νόμισμα για την αποτίμηση των ποικίλων ανταμοιβών από τον εγκέφαλο (21, 46). Μέσα στο κύκλωμα κοιλιακών περιοχών / κοιλιακών πυρήνων, η ντοπαμίνη είναι απαραίτητη για την ανταμοιβή των φυσικών ερεθισμάτων, όπως τα τρόφιμα και οι ευκαιρίες για ζευγάρωμα. Ομοίως, η ντοπαμίνη είναι απαραίτητη για την εθιστική να παράγει ανταμοιβή (22, 39, 40, 47). Η πιο προφανής διαφορά μεταξύ αντικειμένων φυσικού στόχου, όπως είναι τα τρόφιμα, και τα εθιστικά φάρμακα είναι ότι αυτά δεν έχουν εγγενή ικανότητα να εξυπηρετούν μια βιολογική ανάγκη. Ωστόσο, επειδή τόσο τα εθιστικά φάρμακα όσο και οι φυσικές ανταμοιβές απελευθερώνουν ντοπαμίνη στον πυρήνα του πυρήνα και σε άλλες δομές του εμπροσθίου εγκέφαλου, τα εθιστικά φάρμακα μιμούνται τα αποτελέσματα των φυσικών ανταμοιβών και μπορούν έτσι να διαμορφώσουν συμπεριφορά (9, 22, 23). Πράγματι, έχει υποτεθεί ότι τα εθιστικά φάρμακα έχουν ένα ανταγωνιστικό πλεονέκτημα έναντι των περισσότερων φυσικών ερεθισμάτων με το ότι μπορούν να παράγουν πολύ μεγαλύτερα επίπεδα απελευθέρωσης ντοπαμίνης και πιο παρατεταμένη διέγερση.

Ποιες πληροφορίες κωδικοποιούνται από την απελευθέρωση ντοπαμίνης; Μια πρώιμη άποψη της λειτουργίας της ντοπαμίνης ήταν ότι έδρασε ως ηδοντικό σήμα (ευχαρίστηση σηματοδότησης), αλλά αυτή η άποψη έχει αμφισβητηθεί από τον φαρμακολογικό αποκλεισμό, τη βλάβη (48), και γενετικές μελέτες (49) στην οποία τα ζώα συνέχισαν να προτιμούν ("like") ανταμοιβές όπως η σακχαρόζη παρά την εξάντληση της ντοπαμίνης. Επιπλέον, οι δράσεις της νικοτίνης παρέμεναν πάντα ένα μυστήριο σε αυτόν τον λογαριασμό, επειδή η νικοτίνη είναι εξαιρετικά εθιστική και προκαλεί απελευθέρωση ντοπαμίνης, αλλά παράγει ελάχιστη ή καθόλου ευφορία.

Αντί να ενεργεί ως ηδονικό σήμα, η ντοπαμίνη φαίνεται να προωθεί τη μάθηση που σχετίζεται με ανταμοιβές, συνδέοντας τις ηδονικές ιδιότητες ενός στόχου με την επιθυμία και τη δράση, διαμορφώνοντας έτσι την επακόλουθη ανταμοιβή συμπεριφορά (48). Σε μια σημαντική σειρά πειραμάτων που περιελάμβαναν ηχογραφήσεις από πιθήκους συναγερμού, ο Schultz και οι συνεργάτες του (8, 50-52) διερεύνησε τις συνθήκες υπό τις οποίες πυροδοτούνται οι νευρώνες ντοπαμίνης του μεσεγκεφάλου σε σχέση με τις ανταμοιβές. Αυτά τα πειράματα παρείχαν σημαντικές γενικές πληροφορίες για τις εισροές ντοπαμίνης αλλά όχι για τις διαφορετικές δράσεις της ντοπαμίνης στον πυρήνα accumbens, το ραχιαίο ραβδωτό σώμα, την αμυγδαλή και τον προμετωπιαίο φλοιό. Schultz et αϊ. πραγματοποίησαν ηχογραφήσεις από τους νευρώνες της ντοπαμίνης, ενώ οι πιθήκους αναμένουν ή καταναλώνουν γλυκό χυμό, ένα ανταμείβοντας ερέθισμα. Οι πίθηκοι εκπαιδεύτηκαν να περιμένουν το χυμό μετά από ένα καθορισμένο χρονικό διάστημα μετά από ένα οπτικό ή ακουστικό σύνθημα. Αυτό που προέκυψε ήταν ένα μεταβαλλόμενο πρότυπο πυροδότησης ντοπαμινικών νευρώνων καθώς οι πίθηκοι έμαθαν τις συνθήκες υπό τις οποίες συμβαίνουν ανταμοιβές. Σε άγριους πίθηκους, οι νευρώνες της ντοπαμίνης παρουσιάζουν ένα σχετικά σταθερό βασικό (τονικό) σχέδιο πυροδότησης. πάνω σε αυτό το βασικό σχέδιο είναι σύντομες φασικές εκρήξεις ακτινοειδούς δραστηριότητας, η χρονική στιγμή της οποίας καθορίζεται από την προηγούμενη εμπειρία του ζώου με ανταμοιβές. Συγκεκριμένα, μια απροσδόκητη ανταμοιβή (παράδοση χυμού) προκαλεί μια παροδική αύξηση στην πυρκαγιά, αλλά καθώς ο πίθηκος μαθαίνει ότι ορισμένα σήματα (ένα τόνο ή ένα φως) προβλέπουν αυτήν την ανταμοιβή, ο χρονισμός αυτής της φασικής δραστηριότητας αλλάζει. Οι νευρώνες της ντοπαμίνης δεν εμφανίζουν πλέον φασική έκρηξη σε απόκριση της παράδοσης του χυμού, αλλά το κάνουν νωρίτερα, σε απάντηση στο προγνωστικό ερέθισμα. Εάν παρουσιαστεί ένα ερέθισμα το οποίο κανονικά συνδέεται με μια ανταμοιβή αλλά η ανταμοιβή παρακρατείται, υπάρχει μια παύση στην τονοειδή πυροδότηση των νευρώνων ντοπαμίνης τη στιγμή που θα ήταν αναμενόμενη η ανταμοιβή. Αντιθέτως, αν μια ανταμοιβή έρχεται σε απροσδόκητο χρόνο ή υπερβαίνει την προσδοκία, παρατηρείται μια φασική έκρηξη στην πυρπόληση. Έχει υποτεθεί ότι αυτές οι φασικές εκρήξεις και παύσεις κωδικοποιούν ένα σήμα πρόβλεψης-σφάλματος. Η τανική δραστηριότητα δεν σηματοδοτεί καμία απόκλιση από την προσδοκία, αλλά οι φασικές εκρήξεις σηματοδοτούν ένα θετικό πρόβλεψης σφάλματος πρόβλεψης (καλύτερα από το αναμενόμενο), βάσει του αθροισμένου ιστορικού της παράδοσης ανταμοιβής, και παύει να σηματοδοτεί ένα αρνητικό πρόβλεπτο σφάλμα (χειρότερο από το αναμενόμενο) (9, 53). Αν και συμφωνούν με πολλές άλλες παρατηρήσεις, τα ευρήματα αυτών των απαιτητικών πειραμάτων δεν έχουν αναπαραχθεί πλήρως σε άλλα εργαστήρια ούτε έχουν πραγματοποιηθεί για ανταμοιβή φαρμάκων. Έτσι, η εφαρμογή τους σε εθιστικά ναρκωτικά παραμένει ευρετική. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτή η εργασία θα προβλέψει ένα επιπλέον πλεονέκτημα για τα ναρκωτικά έναντι των φυσικών ανταμοιβών. Λόγω των άμεσων φαρμακολογικών δράσεών τους, η ικανότητά τους να αυξάνουν τα επίπεδα ντοπαμίνης κατά την κατανάλωση δεν θα εξασθενίσει με την πάροδο του χρόνου. Έτσι, ο εγκέφαλος θα λάβει επανειλημμένα το σήμα ότι τα ναρκωτικά είναι «καλύτερα από το αναμενόμενο».

Berridge και Robinson (48) έδειξε ότι η ντοπαμίνη δεν απαιτείται για τις ευχάριστες (ηδονικές) ιδιότητες της σακχαρόζης, οι οποίες, στην έρευνά τους, συνέχισαν να «αρέσουν» από αρουραίους που έχουν εξαντληθεί από ντοπαμίνη. Αντίθετα, έχουν προτείνει ότι ο πυρήνας που συσσωρεύει τη μετάδοση ντοπαμίνης διαμεσολαβεί στην εκχώρηση του «κέντρου κίνησης» σε ανταμοιβές και συνθήματα που σχετίζονται με την ανταμοιβή, έτσι ώστε αυτές οι ενδείξεις να μπορούν στη συνέχεια να προκαλέσουν μια κατάσταση «επιθυμίας» για το αντικείμενο στόχου ως διαφορετικό από το «συμπάθεια». Κατά την άποψή τους, ένα ζώο μπορεί ακόμα να «αρέσει» κάτι απουσία μετάδοσης ντοπαμίνης, αλλά το ζώο δεν μπορεί να χρησιμοποιήσει αυτές τις πληροφορίες για να παρακινήσει τις απαραίτητες συμπεριφορές για να τις αποκτήσει. Συνολικά, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η απελευθέρωση ντοπαμίνης δεν είναι η εσωτερική αναπαράσταση των ηδονικών ιδιοτήτων ενός αντικειμένου. τα πειράματα των Schultz et al. Αντίθετα, υποδείξτε ότι η ντοπαμίνη χρησιμεύει ως σήμα πρόβλεψης-σφάλματος που διαμορφώνει τη συμπεριφορά για την απόκτηση αποτελεσματικότερων ανταμοιβών.

Αυτή η άποψη της λειτουργίας της ντοπαμίνης είναι συνεπής με τα υπολογιστικά μοντέλα της ενίσχυσης της μάθησης (9, 53, 54). Τα μοντέλα μάθησης ενίσχυσης βασίζονται στην υπόθεση ότι ο στόχος ενός οργανισμού είναι να μάθει να ενεργεί με τέτοιο τρόπο ώστε να μεγιστοποιεί τις μελλοντικές ανταμοιβές. Όταν τέτοια μοντέλα εφαρμόζονται στα φυσιολογικά δεδομένα που περιγράφηκαν νωρίτερα, οι παύσεις και η φασική ακμή των νευρώνων ντοπαμίνης μπορούν να θεωρηθούν ως η εσωτερική αναπαράσταση των σφαλμάτων πρόβλεψης ανταμοιβής με την οποία οι προγραμματισμένες ή πραγματικές ενέργειες του πιθήκου σήματα ενίσχυσης (δηλαδή, ανταμοιβές που αποδεικνύονται καλύτερες, χειρότερες ή όπως προβλέπονται). Η απελευθέρωση ντοπαμίνης μπορεί έτσι να διαμορφώσει τη μάθηση ερεθίσματος-ανταμοιβής για να βελτιώσει την πρόβλεψη, ενώ διαμορφώνει επίσης τη μάθηση ερεθίσματος-δράσης, δηλαδή τη συμπεριφορική απόκριση στα ερεθίσματα που σχετίζονται με την ανταμοιβή (8, 9). Δεδομένης της πιθανότητας ότι τα ναρκωτικά υπερβαίνουν τα φυσικά ερεθίσματα όσον αφορά την αξιοπιστία, την ποσότητα και την επιμονή των αυξημένων επιπέδων συναπτικής ντοπαμίνης, μια προβλεπόμενη συνέπεια αυτών των υποθέσεων θα ήταν η βαθιά υπερέκφραση της κινητήριας σημασίας των παραγόντων που προβλέπουν την παράδοση φαρμάκων. Ταυτόχρονα, πολλά παραμένουν ασαφή. Για παράδειγμα, στους πιθήκους που μελετήθηκαν από τους Schultz και συνεργάτες, σύντομες εκρήξεις και παύσεις στην πυροδότηση των νευρώνων της ντοπαμίνης χρησίμευαν ως σήμα πρόβλεψης σφάλματος. Ωστόσο, φάρμακα όπως η αμφεταμίνη μπορούν να δράσουν για πολλές ώρες και έτσι να διαταράξουν όλα τα φυσιολογικά πρότυπα απελευθέρωσης ντοπαμίνης, τόσο τονωτικά όσο και φασικά, για να παράγουν ένα κατάφωρα ανώμαλο σήμα ντοπαμίνης. Οι επιδράσεις της κινητικής ντοπαμίνης που σχετίζεται με τα ναρκωτικά στη συμπεριφορά που σχετίζεται με τη ανταμοιβή μόλις αρχίζουν να μελετώνται (55).

Ένας ρόλος για τον προμετωπιαίο φλοιό

Υπό κανονικές συνθήκες, οι οργανισμοί εκτιμούν πολλούς στόχους, καθιστώντας απαραίτητο να επιλέξουν μεταξύ τους. Μια σημαντική πτυχή του εθισμού είναι η παθολογική μείωση της επιλογής στόχων σε εκείνους που σχετίζονται με τα ναρκωτικά. Η εκπροσώπηση των στόχων, η ανάθεση της αξίας σε αυτά και η επιλογή των ενεργειών που βασίζονται στην προκύπτουσα αποτίμηση εξαρτώνται από τον προμετωπιαίο φλοιό (56-59). Η επιτυχής ολοκλήρωση της συμπεριφοράς που κατευθύνεται από στόχους, είτε η αναζήτηση τροφής (ή η σύγχρονη εποχή, η αγορά) για φαγητό ή αναζήτηση τροφής για την ηρωίνη, απαιτεί μια σύνθετη και εκτεταμένη ακολουθία δράσεων που πρέπει να διατηρηθούν παρά τα εμπόδια και τις περισπασμούς. Ο γνωστικός έλεγχος που επιτρέπει στις κατευθυνόμενες από το στόχο συμπεριφορές να προχωρήσουν σε ένα επιτυχημένο συμπέρασμα πιστεύεται ότι εξαρτάται από την ενεργό διατήρηση των αναπαραστάσεων στόχων εντός του προμετωπιαίου φλοιού (56, 59). Περαιτέρω, έχει υποτεθεί ότι η ικανότητα να ενημερώνεται η πληροφορία μέσα στον προμετωπιαίο φλοιό έτσι ώστε νέοι στόχοι να μπορούν να επιλεγούν και να αποφεύγεται η εμμονή αποτρέπεται από την απελευθέρωση φασικής ντοπαμίνης (8, 60).

Εάν η απελευθέρωση φασικής ντοπαμίνης παρέχει ένα σήμα πύλης στον προμετωπιαίο φλοιό, τα εθιστικά φάρμακα θα παρήγαγαν ένα ισχυρό αλλά εξαιρετικά παραμορφωμένο σήμα που διαταράσσει την φυσιολογική εκμάθηση σχετιζόμενη με τη ντοπαμίνη στον προμετωπιαίο φλοιό, καθώς και στον πυρήνα accumbens και το ραχιαίο ραβδωτό σώμα (9, 19). Επιπλέον, σε ένα εθισμένο άτομο, νευρωνικές προσαρμογές σε επαναλαμβανόμενο, υπερβολικό ντοπαμινεργικό βομβαρδισμό (61) μπορεί να μειώσει τις αποκρίσεις σε φυσικές ανταμοιβές ή ανταμοιβές που σχετίζονται με τα συνθήματα που προκαλούν ασθενέστερη διέγερση ντοπαμίνης, σε σύγκριση με φάρμακα που προκαλούν άμεσα απελευθέρωση ντοπαμίνης? δηλαδή, τα φυσικά ερεθίσματα μπορεί να αποτύχουν να ανοίξουν τον υποθετικό προμετωπιαίο μηχανισμό πύλης σε ένα εθισμένο άτομο και κατά συνέπεια δεν επηρεάζουν την επιλογή στόχων. Το αποτέλεσμα ενός τέτοιου σεναρίου θα ήταν μια προκατειλημμένη αναπαράσταση του κόσμου, υπερβολικά υπέρβαρη προς τα συναισθήματα που σχετίζονται με τα ναρκωτικά και μακριά από άλλες επιλογές, συμβάλλοντας έτσι στην απώλεια ελέγχου της χρήσης ναρκωτικών που χαρακτηρίζει τον εθισμό. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι οι αρχικές μελέτες νευροαπεικόνισης ανέφεραν μη φυσιολογικά πρότυπα ενεργοποίησης στον φλοιό του κόλπου και στον τροχιακό προμετωπιαίο φλοιό σε εξαρτώμενα άτομα (62-64).

Παρόλο που χρειάζεται πολύ περισσότερη νευροβιολογική έρευνα για να κατανοηθούν οι επιπτώσεις των σημάτων τόνωσης και φασικής ντοπαμίνης, οι τρόποι με τους οποίους τα εθιστικά φάρμακα τους διαταράσσουν και οι λειτουργικές συνέπειες αυτής της διαταραχής, η τρέχουσα κατανόηση του ρόλου της ντοπαμίνης τόσο στην εκμάθηση ερεθισμού-ανταμοιβής όσο και στο ερέθισμα Η εκμάθηση της δράσης έχει αρκετές σημαντικές επιπτώσεις στην ανάπτυξη του εθισμού στα ναρκωτικά. Τα συμπεράσματα που προβλέπουν τη διαθεσιμότητα φαρμάκων θα έχουν τεράστια κίνητρα, μέσω των δράσεων ντοπαμίνης στον πυρήνα του πυρήνα και του προμετωπιαίου φλοιού και τα ρεπερτόρια συμπεριφοράς που αναζητούν φάρμακα θα ενισχύονται ισχυρά με δράσεις ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο φλοιό και στο ραχιαίο ραβδωτό σώμα (9, 18, 19, 23, 65).

Επιπτώσεις της ιδιαιτερότητας των φαρμάκων που σχετίζονται με τα ναρκωτικά

Η εκμάθηση ερεθίσματος και ερεθίσματος-δράσης συνδέει συγκεκριμένες ενδείξεις, που συμβαίνουν σε συγκεκριμένα πλαίσια, με συγκεκριμένα αποτελέσματα όπως «επιθυμία» ανταμοιβής, ανάληψη δράσης για την απόκτηση της ανταμοιβής και κατανάλωση της ανταμοιβής. (Μια σημαντική πτυχή του πλαισίου είναι εάν η ένδειξη παραδίδεται λίγο πολύ κοντά στην ανταμοιβή [66]. για παράδειγμα, η εμπειρία ενός σχετιζόμενου με τα ναρκωτικά ουσίας σε ένα εργαστήριο έχει διαφορετική σημασία για τη δράση από το να βιώνει κανείς το ίδιο πράγμα στο δρόμο.) Η εκμάθηση της σημασίας ενός συμβόλου και η σύνδεση αυτών των πληροφοριών με μια κατάλληλη απάντηση απαιτούν την αποθήκευση συγκεκριμένων τύπων πληροφοριών στον εγκέφαλο. Αυτή η αποθηκευμένη πληροφορία πρέπει να παρέχει εσωτερικές αναπαραστάσεις του σχετικού με ανταμοιβή ερέθισμα, της αποτίμησής του και μιας σειράς ακολουθιών ενεργειών, έτσι ώστε το σύνθημα να μπορεί να ενεργοποιήσει μια αποτελεσματική και αποτελεσματική συμπεριφορική ανταπόκριση (19). Το ίδιο πρέπει να ισχύει και για τα αποσπασματικά συνθήματα που σηματοδοτούν τον κίνδυνο.

Εάν η υπόθεση πρόγνωσης-σφάλματος της δράσης της ντοπαμίνης είναι σωστή, απαιτείται η φασική ντοπαμίνη για να ενημερώσει ο εγκέφαλος την προγνωστική σημασία των παραγόντων. Εάν η υπόθεση της ντοπαμίνης που βασίζεται στην προμετωπική λειτουργία του φλοιού είναι σωστή, η φασική ντοπαμίνη απαιτείται για την ενημέρωση της επιλογής στόχου. Και στις δύο περιπτώσεις, ωστόσο, η ντοπαμίνη παρέχει γενικές πληροφορίες σχετικά με την κινητήρια κατάσταση του οργανισμού. οι νευρώνες ντοπαμίνης δεν προσδιορίζουν λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τις αντιλήψεις, τα σχέδια ή τις δράσεις που σχετίζονται με την ανταμοιβή. Η αρχιτεκτονική του συστήματος ντοπαμίνης - ένας σχετικά μικρός αριθμός κυτταρικών σωμάτων τοποθετημένων στον μεσεγκεφάλκο που μπορεί να πυροδοτούν συλλογικά και να προβάλλονται ευρέως σε ολόκληρο τον πρόσθιο εγκέφαλο, με μεμονωμένους νευρώνες που επιδεικνύουν πολλαπλούς στόχους - δεν ευνοεί την αποθήκευση ακριβών πληροφοριών (67). Αντίθετα, αυτή η «ψεκαστική» αρχιτεκτονική είναι ιδανική για το συντονισμό των απαντήσεων σε εμφανή ερεθίσματα σε πολλά εγκεφαλικά κυκλώματα που υποστηρίζουν ακριβείς αναπαραστάσεις αισθητηριακών πληροφοριών ή αλληλουχιών δράσης. Οι ακριβείς πληροφορίες σχετικά με ένα ερέθισμα και τι προβλέπει (π.χ., ότι ένα συγκεκριμένο δρομάκι, ένα συγκεκριμένο τελετουργικό ή μια συγκεκριμένη οσμή - αλλά όχι μια στενή οσμή - προβλέπει την παράδοση ναρκωτικών) εξαρτάται από αισθητήρια και συστήματα μνήμης που καταγράφουν τις λεπτομέρειες της εμπειρίας με υψηλή πιστότητα. Οι συγκεκριμένες πληροφορίες σχετικά με τις ενδείξεις, η αξιολόγηση της σημασίας τους, και οι μαθησιακές κινητικές αποκρίσεις εξαρτώνται από κυκλώματα που υποστηρίζουν ακριβή νευροδιαβίβαση από σημείο σε σημείο και χρησιμοποιούν διεγερτικούς νευροδιαβιβαστές όπως το γλουταμικό. Έτσι, είναι η συσχετιστική αλληλεπίδραση μεταξύ των νευρώνων του γλουταμικού και της ντοπαμίνης σε λειτουργικά διαφορετικές δομές όπως ο πυρήνας, ο προμετωπιαίος φλοιός, η αμυγδαλή και το ραχιαίο ραβδωτό σώμα (68, 69) που φέρνει σε επαφή συγκεκριμένες αισθητικές πληροφορίες ή ειδικές ακολουθίες δράσης με πληροφορίες σχετικά με την κινητήρια κατάσταση του οργανισμού και την κληρονομιά των παραγόντων στο περιβάλλον. Οι λειτουργικές απαιτήσεις για την καταγραφή αναλυτικών πληροφοριών σχετικά με τα ερεθίσματα που σχετίζονται με ανταμοιβές και τις αντιδράσεις δράσης είναι πιθανόν να είναι παρόμοιες με εκείνες που υποκρύπτουν άλλες μορφές συνεκτικής μακροχρόνιας μνήμης, από τις οποίες προκύπτει άμεσα η υπόθεση ότι ο εθισμός αντιπροσωπεύει μια παθολογική κατάληψη συστημάτων μνήμης που σχετίζονται με την ανταμοιβή (11, 19).

Robinson και Berridge (30, 70) πρότεινε μια εναλλακτική άποψη - την υπόθεση ευαισθητοποίησης κινήτρων του εθισμού. Σε αυτή την άποψη, η καθημερινή χορήγηση φαρμάκων παράγει ανοχή σε κάποια αποτελέσματα φαρμάκου, αλλά προοδευτική ενίσχυση ή ευαισθητοποίηση άλλων (71). Για παράδειγμα, σε αρουραίους, η καθημερινή ένεση κοκαΐνης ή αμφεταμίνης προκαλεί προοδευτική αύξηση της κινητικής δραστηριότητας. Η ευαισθητοποίηση είναι ένα ελκυστικό μοντέλο εθισμού, επειδή η ευαισθητοποίηση είναι μακρόχρονη διαδικασία και επειδή ορισμένες μορφές ευαισθητοποίησης μπορούν να εκφραστούν με τρόπο που εξαρτάται από το περιβάλλον (72). Έτσι, για παράδειγμα, εάν οι αρουραίοι λαμβάνουν ημερήσια ένεση αμφεταμίνης σε ένα κλουβί δοκιμής και όχι στο σπίτι τους, παρουσιάζουν ευαισθητοποιημένη κινητική συμπεριφορά όταν τοποθετούνται ξανά σε αυτό το κλουβί δοκιμής. Η θεωρία ευαισθητοποίησης κινήτρων υποστηρίζει ότι ακριβώς όπως η κινητική συμπεριφορά μπορεί να ευαισθητοποιηθεί, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση φαρμάκων ευαισθητοποιεί ένα νευρικό σύστημα που αποδίδει κίνητρο (σε αντίθεση με την ηδονική αξία ή «συμπαθώντας») στα ναρκωτικά και τα σχετικά με τα ναρκωτικά στοιχεία. Αυτό το κίνητρο θα μπορούσε να οδηγήσει σε έντονη «επιθυμία» φαρμάκων που θα μπορούσαν να ενεργοποιηθούν από ενδείξεις που σχετίζονται με τα ναρκωτικά (30, 70). Κατά κύριο λόγο, η άποψη ευαισθητοποίησης κινήτρου είναι συνεπής με την άποψη ότι η ντοπαμίνη λειτουργεί ως σήμα ανταμοιβής πρόβλεψης-σφάλματος (9). Θα φαινόταν επίσης αδιαμφισβήτητο το γεγονός ότι τα κίνητρα για τα σχετικά με τα ναρκωτικά συνθήματα ενισχύονται στα εξαρτημένα άτομα. Επιπλέον, δεν υπάρχει διαφωνία ότι η ικανότητα αυτών των σημείων να ενεργοποιούν το ναρκωτικό που επιθυμεί ή αναζητεί ναρκωτικά εξαρτάται από τους μηχανισμούς μάθησης. Το σημείο διαφωνίας είναι εάν ο νευρικός μηχανισμός ευαισθητοποίησης, όπως αυτή τη στιγμή γίνεται κατανοητός από τα ζωϊκά μοντέλα, παίζει τον απαραίτητο ρόλο στον ανθρώπινο εθισμό. Σε ζωικά μοντέλα, η ευαισθητοποιημένη κινητική συμπεριφορά ξεκινά στην κοιλιακή περιοχή τρυπήματος και στη συνέχεια εκφράζεται στον πυρήνα accumbens (73, 74), πιθανώς μέσω ενίσχυσης των αποκρίσεων της ντοπαμίνης. Δεδομένης της σχετικής ομοιογένειας των προβολών της κοιλιακής τεμπελικής περιοχής προς τον πυρήνα του accumbens ή στον προμετωπιαίο φλοιό και της ικανότητας αυτών των προβολών να αλληλεπιδράσουν με πολλούς νευρώνες, είναι δύσκολο να εξηγηθεί πώς τέτοιου είδους ενισχυμένη (ευαισθητοποιημένη) απόκριση ντοπαμίνης μπορεί να συνδέεται με συγκεκριμένα φάρμακα- χωρίς να καλούν τους μηχανισμούς της συνειρμικής μνήμης. Παρά μια ακόμα σύγχυση πειραματικής βιβλιογραφίας, πρόσφατα στοιχεία από μια μελέτη γονιδιακώς εξουδετερωμένων ποντικών που δεν είχαν λειτουργικούς υποδοχείς γλουταμινικού AMPA βρήκαν μια διάσταση μεταξύ της επαγόμενης από κοκαΐνη κινητικής ευαισθητοποίησης (η οποία διατηρήθηκε στα ποντίκια knockout) και της συσχετιστικής μάθησης. δηλαδή, τα ποντίκια δεν έδειξαν πλέον κλινική κινητική απόκριση όταν τοποθετήθηκαν σε ένα περιβάλλον που προηγουμένως συνδέθηκε με την κοκαΐνη, ούτε έδειξαν κλινική προτίμηση θέσης (75). Τα ελάχιστα αυτά πειράματα υπογραμμίζουν τον κρίσιμο ρόλο των συσχετιστικών μηχανισμών μάθησης για την κωδικοποίηση συγκεκριμένες για τα ναρκωτικά και για τη σύνδεση αυτών των σημείων συγκεκριμένες απαντήσεις (19, 23). Ακόμη και αν επιδειχθεί ευαισθητοποίηση στους ανθρώπους (η οποία δεν έχει γίνει πειστικά), δεν είναι σαφές ποιος θα είναι ο ρόλος της πέρα ​​από την ενίσχυση των μηχανισμών μάθησης που εξαρτώνται από την ντοπαμίνη, αυξάνοντας την απελευθέρωση ντοπαμίνης σε συγκεκριμένα πλαίσια. Είναι τελικά αυτοί οι μαθησιακοί μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για την κωδικοποίηση της αντιπροσώπευσης πολύ εξειδικευμένων, έντονα υπερτιμημένων ενδείξεων ναρκωτικών και για τη σύνδεσή τους με συγκεκριμένες συμπεριφορές που αναζητούν ναρκωτικά και συναισθηματικές αντιδράσεις.

Τέλος, μια εξήγηση του εθισμού απαιτεί μια θεωρία της εμμονής του. Πολλά ερωτήματα παραμένουν σχετικά με τους μηχανισμούς με τους οποίους οι μακροχρόνιες μνήμες παραμένουν για πολλά χρόνια ή ακόμα και για μια ζωή (15, 16, 76). Από αυτή την άποψη, οι ευαισθητοποιημένες αντιδράσεις ντοπαμίνης στα φάρμακα και τα φάρμακα μπορεί να οδηγήσουν σε ενισχυμένη εδραίωση των συσχετιστικών αναμνήσεων που σχετίζονται με τα ναρκωτικά, αλλά η παραμονή του εθισμού φαίνεται να βασίζεται στην αναδιαμόρφωση των συνάψεων και των κυκλωμάτων που θεωρούνται χαρακτηριστικές μακροπρόθεσμη συνειρμική μνήμη (15, 16).

Κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί εθισμού και μακροχρόνιας μνήμης

Όπως υπονοείται από την προηγούμενη συζήτηση, οι υποψήφιοι μοριακοί και κυτταρικοί μηχανισμοί εθισμού στα επίπεδα συμπεριφοράς και συστημάτων πρέπει τελικά να εξηγήσουν 1) πώς επαναλαμβανόμενα επεισόδια απελευθέρωσης ντοπαμίνης ενοποιούν τη συμπεριφορά λήψης ναρκωτικών σε καταναγκαστική χρήση, 2) πώς ο κίνδυνος υποτροπής από ένα φάρμακο- Η ελεύθερη κατάσταση μπορεί να παραμείνει για χρόνια και 3) πώς τα σχετικά με τα ναρκωτικά συνθήματα έρχονται στον έλεγχο της συμπεριφοράς. Οι μηχανισμοί ενδοκυτταρικής σηματοδότησης που παράγουν συναπτική πλαστικότητα είναι ελκυστικοί υποψήφιοι μηχανισμοί για εθισμό επειδή μπορούν να μετατρέψουν σήματα που προκαλούνται από φάρμακα, όπως απελευθέρωση ντοπαμίνης, σε μακροπρόθεσμες μεταβολές στη νευρική λειτουργία και τελικά στην αναδιαμόρφωση των νευρωνικών κυκλωμάτων. Η συναπτική πλαστικότητα είναι πολύπλοκη, αλλά μπορεί να χωριστεί ευρετικά σε μηχανισμούς που αλλάζουν τη δύναμη ή το «βάρος» των υπαρχουσών συνδέσεων και εκείνους που μπορεί να οδηγήσουν σε σχηματισμό συνάψεων ή εξάλειψη και αναδιαμόρφωση της δομής δενδριτών ή αξόνων (15).

Όπως έχει περιγραφεί, η εξειδίκευση των παραγόντων ναρκωτικών και η σχέση τους με συγκεκριμένες αλληλουχίες συμπεριφοράς υποδηλώνουν ότι τουλάχιστον ορισμένοι από τους μηχανισμούς που υποκρύπτουν τον εθισμό πρέπει να είναι συνεταιριστικοί και συναπτικοί. Οι καλύτερα χαρακτηρισμένοι υποψήφιοι μηχανισμοί για την αλλαγή της συναπτικής δύναμης που είναι τόσο συνδυαστικοί όσο και συναπτικοί είναι η μακροχρόνια δυναμική και η μακροχρόνια κατάθλιψη. Αυτοί οι μηχανισμοί έχουν υποτεθεί ότι παίζουν κρίσιμους ρόλους σε πολλές μορφές πλαστικότητας που εξαρτάται από την εμπειρία, συμπεριλαμβανομένων των διαφόρων μορφών μάθησης και μνήμης (77, 78). Τέτοιοι μηχανισμοί συναπτικής πλαστικότητας θα μπορούσαν να οδηγήσουν στη συνέχεια στην αναδιοργάνωση των νευρικών κυκλωμάτων μεταβάλλοντας την έκφραση γονιδίων και πρωτεϊνών σε νευρώνες που λαμβάνουν ενισχυμένα ή μειωμένα σήματα ως αποτέλεσμα μακροχρόνιας ενίσχυσης ή μακροχρόνιας κατάθλιψης. Η μακροχρόνια δυναμική και η μακροχρόνια κατάθλιψη κατέστησαν έτσι σημαντικούς υποψήφιους μηχανισμούς για τις προκαλούμενες από το φάρμακο αλλοιώσεις της λειτουργίας του νευρικού κυκλώματος οι οποίες θεωρούνται ότι συμβαίνουν με εθισμό (11). Υπάρχουν τώρα καλά αποδεικτικά στοιχεία ότι και οι δύο μηχανισμοί εμφανίζονται στον nucleus accumbens και σε άλλους στόχους των μεσολανδικών νευρώνων της ντοπαμίνης ως συνέπεια της χορήγησης φαρμάκων και τα αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι μπορεί να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του εθισμού. Μια λεπτομερής συζήτηση για τα ευρήματα αυτά υπερβαίνει το πεδίο αυτής της ανασκόπησης (για ανασκοπήσεις, βλέπε αναφορές 11, 79-81). Οι μοριακοί μηχανισμοί που υποκρύπτουν μακροχρόνια ενίσχυση και μακροχρόνια κατάθλιψη περιλαμβάνουν ρύθμιση της κατάστασης φωσφορυλίωσης βασικών πρωτεϊνών, μεταβολές στη διαθεσιμότητα υποδοχέων γλουταμινικού στη σύναψη και ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης (78, 82).

Το ζήτημα του πώς οι μνήμες παραμένουν (15, 16, 76) έχει μεγάλη σημασία για τον εθισμό και δεν έχει ακόμη απαντήσει ικανοποιητικά, αλλά η εμμονή τελικά θεωρείται ότι περιλαμβάνει τη φυσική αναδιοργάνωση των συνάψεων και των κυκλωμάτων. Προκαταρκτικά πρώιμα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι η αμφεταμίνη και η κοκαΐνη μπορούν να προκαλέσουν μορφολογικές αλλοιώσεις στους δενδρίτες εντός του πυρήνα accumbens και του προμετωπιαίου φλοιού (83, 84).

Ένας σημαντικός υποψήφιος μηχανισμός για τη φυσική αναδιαμόρφωση των δενδριτών, των αξόνων και των συνάψεων είναι η επαγόμενη από το φάρμακο αλλοίωση στην έκφραση γονιδίων ή στην μετάφραση πρωτεϊνών. Στα άκρα της χρονικής πορείας, δύο τύποι γονιδιακής ρύθμισης θα μπορούσαν να συνεισφέρουν στη μακροπρόθεσμη μνήμη, συμπεριλαμβανομένων των υποθετικών διαδικασιών παθολογικής μνήμης που υποκρύπτουν τον εθισμό: 1) μακρόχρονη ρύθμιση προς τα πάνω ή προς τα κάτω της έκφρασης ενός γονιδίου ή πρωτεΐνης και του 2 ) μια σύντομη έκρηξη γονιδιακής έκφρασης (ή πρωτεϊνικής μετάφρασης) που οδηγεί σε φυσική αναδιαμόρφωση των συνάψεων (δηλαδή, μορφολογικές μεταβολές που οδηγούν σε μεταβολές στη συναπτική δύναμη, δημιουργία νέων συνάψεων ή κλάδεμα υφισταμένων συνάψεων) και, συνεπώς, στην αναδιοργάνωση κυκλώματα. Και οι δύο τύποι μεταβολών στην έκφραση γονιδίων έχουν παρατηρηθεί σε απόκριση της διέγερσης από ντοπαμίνη και σε εθιστικά φάρμακα όπως η κοκαΐνη (85, 86).

Η μακροχρόνια μοριακή μεταβολή που είναι επί του παρόντος γνωστή ότι συμβαίνει ως απόκριση στα εθιστικά φάρμακα (και άλλα ερεθίσματα) στον πυρήνα accumbens και στο ραχιαίο ραβδωτό σώμα είναι η ρύθμιση των σταθερών μετατραυματικά τροποποιημένων μορφών του παράγοντα μεταγραφής ΔFosB (85). Στο άλλο άκρο του χρονικού φάσματος είναι η μεταβατική (λεπτά έως ώρες) έκφραση ενός μεγάλου αριθμού γονιδίων που εξαρτάται από την ενεργοποίηση της ντοπαμίνης D₁ υποδοχείς και του παράγοντα μεταγραφής CREB, της πρωτεΐνης σύνδεσης της κυκλικής ΑΜΡ-απόκρισης (86). Το CREB ενεργοποιείται από πολλαπλές πρωτεϊνικές κινάσες, συμπεριλαμβανομένης της κυκλικής ΑΜΡ-εξαρτώμενης πρωτεϊνικής κινάσης και αρκετών Ca²⁺εξαρτώμενες πρωτεϊνικές κινάσες όπως η πρωτεϊνική κινάση εξαρτώμενη από ασβέστιο / καλμοδουλίνη τύπου IV (87, 88). Επειδή το CREB μπορεί να ανταποκριθεί τόσο στο κυκλικό AMP όσο και στο Ca²⁺ και ως εκ τούτου μπορεί να λειτουργήσει ως ανιχνευτής σύμπτωσης, η ενεργοποίησή του έχει θεωρηθεί ως υποψήφια για συμμετοχή σε μακροχρόνια ενίσχυση και σε συνειρμική μνήμη. Στην πραγματικότητα, ένα μεγάλο σώμα έρευνας τόσο σε ασπόνδυλα όσο και σε ποντίκια υποστηρίζει ένα σημαντικό ρόλο για το CREB σε μακροχρόνια μνήμη (για ανασκοπήσεις, βλέπε αναφορές 87 και 88).

Δεδομένης της θεωρίας του εθισμού ως παθολογικής προσβολής της μακροχρόνιας μνήμης, δεδομένου του ολοένα και πιο καθιερωμένου ρόλου του CREB σε διάφορες μορφές μακροχρόνιας μνήμης (87, 88), και δεδομένης της ικανότητας της κοκαΐνης και της αμφεταμίνης να ενεργοποιήσουν το CREB (88-90), υπήρξε μεγάλο ενδιαφέρον για τον πιθανό ρόλο της CREB στην εδραίωση των μνημών που σχετίζονται με τη ανταμοιβή (11, 19). Άμεσα αποδεικτικά στοιχεία για έναν τέτοιο ρόλο εξακολουθούν να λείπουν. Ωστόσο, υπάρχουν σχετικά ισχυρά αποδεικτικά στοιχεία που συνδέουν την διέγερση με κοκαΐνη και αμφεταμίνη της ντοπαμίνης D₁ υποδοχέα-CREB ως προς την ανοχή και την εξάρτηση. Το καλύτερο-μελετημένο CREB-ρυθμισμένο γονίδιο στόχου που μπορεί να εμπλέκεται στην ανοχή και την εξάρτηση είναι το γονίδιο προδυνανίνης (91-93), το οποίο κωδικοποιεί τα ενδογενή πεπτίδια οπιοειδούς δινορφίνης που είναι αγωνιστές υποδοχέων οπιοειδών κάππα. Η κοκαΐνη ή η αμφεταμίνη οδηγεί σε διέγερση της ντοπαμίνης του D₁ υποδοχείς σε νευρώνες στον πυρήνα accumbens και στο ραχιαίο ραβδωτό σώμα, οδηγώντας με τη σειρά του στη φωσφορυλίωση CREB και στην ενεργοποίηση της έκφρασης γονιδίου προνυνορίνης (93). Τα προκύπτοντα πεπτίδια δυνορφίνης μεταφέρονται σε επαναλαμβανόμενα παράπλευρα νευρώνες των ραβδωτών νευρώνων, από τα οποία αναστέλλουν απελευθέρωση ντοπαμίνης από τα τερματικά των νευρώνων ντοπαμίνης μεσαίου εγκεφάλου, μειώνοντας έτσι την ανταπόκριση των συστημάτων ντοπαμίνης (91, 94). ρε₁ μεσολαβούμενες από υποδοχέα αυξήσεις στη δυνορφίνη μπορεί έτσι να ερμηνευθεί ως ομοιοστατική προσαρμογή στην υπερβολική διέγερση ντοπαμίνης των νευρώνων-στόχων στον πυρήνα accumbens και στο ραχιαίο ραβδωτό σώμα που τροφοδοτούν πίσω για να εμποδίσουν την περαιτέρω απελευθέρωση της ντοπαμίνης (91). Σύμφωνα με αυτή την ιδέα, η υπερέκφραση CREB στον πυρήνα accumbens που προκαλείται από έναν ιικό φορέα αυξάνει την έκφραση του γονιδίου της προδυνανόνης και μειώνει τα ανταμείβοντας αποτελέσματα της κοκαΐνης (95). Τα ανταμείβοντας αποτελέσματα της κοκαΐνης μπορούν να αποκατασταθούν σε αυτό το μοντέλο με χορήγηση ανταγωνιστή υποδοχέα κάππα (95).

Οι ομοιοστατικές προσαρμογές, όπως η επαγωγή της δυνορφίνης, η οποία μειώνει την ανταπόκριση των συστημάτων ντοπαμίνης, φαίνεται να παίζει ρόλο στην εξάρτηση και την απόσυρση (26, 96). Δεδομένου του περιορισμένου ρόλου της εξάρτησης από την παθογένεση της εξάρτησης (6, 11, 19, 27, 40), άλλες μελέτες έχουν επικεντρωθεί σε πιθανούς μοριακούς μηχανισμούς που θα μπορούσαν να συμβάλουν στην ενίσχυση της ανταμοιβής φαρμάκων (για ανασκοπήσεις, βλέπε αναφορές 12, 13). Ο μέχρι στιγμής καλύτερος υποψήφιος υποψήφιος είναι ο μεταγραφικός παράγοντας ΔFosB. Η παρατεταμένη υπερέκφραση του ΔFosB σε ένα επαγώγιμο μοντέλο διαγονιδιακού ποντικού αύξησε τις ανταμείβοντας επιδράσεις της κοκαΐνης και η υπερέκφραση CREB και η βραχυπρόθεσμη έκφραση του ΔFosB είχε το αντίθετο αποτέλεσμα της μείωσης της ανταμοιβής φαρμάκων (97). Επιπλέον, ένα σαφώς διαφορετικό προφίλ της γονιδιακής έκφρασης στον εγκέφαλο ποντικού παράχθηκε με παρατεταμένη έκφραση του ΔFosB, σε σύγκριση με το CREB ή βραχυπρόθεσμη έκφραση του ΔFosB (97). Οι συνέπειες αυτών των ευρημάτων είναι ότι τουλάχιστον μερικά γονίδια που εκφράζονται κατάντη του CREB, όπως το γονίδιο προ-δυναορφίνης (93), εμπλέκονται στην ανεκτικότητα και την εξάρτηση και ότι τα γονίδια που εκφράζονται κατάντη του ΔFosB ενδέχεται να είναι υποψήφιοι για την ενίσχυση των απαντήσεων στις ανταμοιβές και για τα βραβεία που σχετίζονται με την ανταμοιβή. Η ανάλυση περιπλέκεται από τις υπάρχουσες πειραματικές τεχνολογίες, επειδή όλοι οι μηχανισμοί για την τεχνητή υπερέκφραση του CREB υπερβαίνουν σημαντικά την κανονική χρονική πορεία (λεπτά) της φωσφορυλίωσης και αποφωσφορυλίωσης CREB υπό κανονικές συνθήκες. Επομένως, ο ρόλος της CREB στην εδραίωση των συλλογικών αναμνήσεων που σχετίζονται με ανταμοιβές δεν πρέπει να απορρίπτεται με βάση τα υπάρχοντα στοιχεία. Νέες προσπάθειες για την ανάπτυξη ζωικών μοντέλων εθισμού (98, 99) μπορεί να αποδειχθεί εξαιρετικά χρήσιμη στις προσπάθειες για τη συσχέτιση της επαγόμενης από το φάρμακο έκφρασης γονιδίου στη συναπτική πλαστικότητα, τη συναπτική αναδιαμόρφωση και τις σχετικές συμπεριφορές.

συμπεράσματα

Περίληψη  |  Μια αεροπειρατεία των νευρωνικών συστημάτων που σχετίζονται με την άσκηση των ανταμοιβών  |  Επιπτώσεις της ιδιαιτερότητας των φαρμάκων που σχετίζονται με τα ναρκωτικά  |  Κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί εθισμού και μακροχρόνιας μνήμης  |  συμπεράσματα  |  αναφορές

Η υπόθεση ντοπαμίνης για τη δράση ναρκωτικών κέρδισε νόμισμα λιγότερο από δύο δεκαετίες πριν (38-40). Την εποχή εκείνη, η ντοπαμίνη θεωρήθηκε σε μεγάλο βαθμό ως ένα ηδονικό σήμα και ο εθισμός κατανοήθηκε σε μεγάλο βαθμό σε ηδονικούς όρους, με την εξάρτηση και την απόσυρση να θεωρούνται οι βασικοί κινητήριοι μοχλοί καταναγκαστικής λήψης φαρμάκων. Οι πιο πρόσφατες προσπάθειες σε διαφορετικά επίπεδα ανάλυσης έχουν δώσει μια πολύ πιο πλούσια και πολύ πιο περίπλοκη εικόνα της δράσης της ντοπαμίνης και του τρόπου με τον οποίο μπορεί να προκαλέσει εθισμό, αλλά νέες πληροφορίες και νέες θεωρητικές κατασκευές έθεσαν τόσα πολλά ερωτήματα που απάντησαν. Σε αυτήν την αναθεώρηση υποστήριξα ότι αυτό που γνωρίζουμε για τον εθισμό μέχρι σήμερα καταγράφεται καλύτερα από την άποψη ότι αντιπροσωπεύει μια παθολογική σφετερισμός των μηχανισμών της ανταμοιβής που σχετίζονται με τη μάθηση και τη μνήμη. Ωστόσο, θα πρέπει επίσης να είναι σαφές ότι πολλά κομμάτια του παζλ λείπουν, συμπεριλαμβανομένων μερικών μάλλον μεγάλων, όπως ο ακριβής τρόπος με τον οποίο διαφορετικά φάρμακα διαταράσσουν τονωτική και φασική σηματοδότηση της ντοπαμίνης σε διαφορετικά κυκλώματα, τις λειτουργικές συνέπειες αυτής της διαταραχής και την κυτταρικούς και μοριακούς μηχανισμούς με τους οποίους τα εθιστικά φάρμακα αναδιαμορφώνουν τις συνάψεις και τα κυκλώματα. Παρά τις προκλήσεις αυτές, η βασική και η κλινική νευροεπιστήμη έχουν δώσει μια πολύ πιο ακριβή και στιβαρή εικόνα της εξάρτησης από ό, τι είχαμε πριν λίγα χρόνια.

Λήψη Αυγ. 19, 2004. η αναθεώρηση έλαβε τον Νοέμβριο 15, 2004. αποδέχθηκε το Δεκέμβριο 3, 2004. Από το Τμήμα Νευροβιολογίας, Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, Βοστώνη. και το Γραφείο της Επιχείρησης, Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ. Διεύθυνση αλληλογραφίας και αιτήσεις επανεκτύπωσης στο Δρ Hyman, Γραφείο Provost, Αίθουσα Massachusetts, Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ, Κέιμπριτζ, MA 02138. [προστασία μέσω email] (ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ).

αναφορές

Περίληψη  |  Μια αεροπειρατεία των νευρωνικών συστημάτων που σχετίζονται με την άσκηση των ανταμοιβών  |  Επιπτώσεις της ιδιαιτερότητας των φαρμάκων που σχετίζονται με τα ναρκωτικά  |  Κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί εθισμού και μακροχρόνιας μνήμης  |  συμπεράσματα  |  αναφορές