Σχόλια: Αυτό είναι για το ευρύ κοινό, αλλά μπορεί να είναι λίγο τεχνικό. Παρ 'όλα αυτά, είναι ένα από τα καλύτερα και πληρέστερα άρθρα που γράφονται για τον εθισμό.
Με τους Eric J. Nestler και Robert C. Malenka
Φεβρουάριος 09, 2004
Η κατάχρηση ναρκωτικών παράγει μακροπρόθεσμες αλλαγές στο κύκλωμα ανταμοιβής του εγκεφάλου. Η γνώση των κυτταρικών και μοριακών λεπτομερειών αυτών των προσαρμογών θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέες θεραπείες για τις καταναγκαστικές συμπεριφορές που αποτελούν τη βάση του εθισμού.
Λευκές γραμμές σε καθρέφτη. Μια βελόνα και ένα κουτάλι. Για πολλούς χρήστες, το να βλέπεις ένα φάρμακο ή τα συναφή σύνεργά του μπορεί να προκαλέσει ρίγη αναμενόμενης απόλαυσης. Στη συνέχεια, με τη λύση, έρχεται η πραγματική βιασύνη: η ζεστασιά, η διαύγεια, το όραμα, η ανακούφιση, η αίσθηση ότι βρίσκεστε στο κέντρο του σύμπαντος. Για μια σύντομη περίοδο, όλα αισθάνονται σωστά. Αλλά κάτι συμβαίνει μετά από επανειλημμένη έκθεση σε ναρκωτικά κατάχρησης - είτε ηρωίνης είτε κοκαΐνης, ουίσκι ή ταχύτητας.
Το ποσό που κάποτε παρήγαγε ευφορία δεν λειτουργεί επίσης, και οι χρήστες χρειάζονται έναν πυροβολισμό ή ένα snort μόνο για να αισθάνονται φυσιολογικοί. χωρίς αυτό, γίνονται κατάθλιψη και, συχνά, σωματικά άρρωστοι. Στη συνέχεια αρχίζουν να χρησιμοποιούν το φάρμακο καταναγκαστικά. Σε αυτό το σημείο, είναι εθισμένοι, χάνουν τον έλεγχο της χρήσης τους και υφίστανται ισχυρές επιθυμίες ακόμα και μετά την έξαψη και η συνήθεια τους αρχίζει να βλάπτει την υγεία, τα οικονομικά και τις προσωπικές τους σχέσεις.
Οι νευροβιολόγοι γνωρίζουν εδώ και πολύ καιρό ότι η ευφορία που προκαλείται από τα ναρκωτικά κατάχρησης προκύπτει επειδή όλες αυτές οι χημικές ουσίες ενισχύουν τελικά τη δραστηριότητα του συστήματος ανταμοιβής του εγκεφάλου: ένα σύνθετο κύκλωμα νευρικών κυττάρων ή νευρώνων, που εξελίχθηκε για να μας κάνει να αισθανθούμε έξαψη μετά από φαγητό ή σεξ-πράγματα πρέπει να κάνουμε για να επιβιώσουμε και να περάσουμε τα γονίδια μας. Τουλάχιστον αρχικά, η χρήση αυτού του συστήματος μας κάνει να νιώθουμε καλά και μας ενθαρρύνει να επαναλάβουμε ό, τι δραστηριότητα μας έφερε τέτοια ευχαρίστηση.
Αλλά νέα έρευνα δείχνει ότι η χρόνια χρήση ναρκωτικών προκαλεί αλλαγές στη δομή και τη λειτουργία των νευρώνων του συστήματος που διαρκούν για εβδομάδες, μήνες ή χρόνια μετά την τελευταία επιδιόρθωση. Αυτές οι προσαρμογές, ανατρεπτικά, μειώνουν τις ευχάριστες επιδράσεις μιας χρόνιας κακοποιημένης ουσίας, αλλά αυξάνουν επίσης τις επιθυμίες που παγιδεύουν τον εθιστικό σε μια καταστροφική σπείρα κλιμακούμενης χρήσης και αυξημένης πτώσης στην εργασία και στο σπίτι. Η βελτιωμένη κατανόηση αυτών των νευρικών αλλαγών θα πρέπει να συμβάλει στην παροχή καλύτερων παρεμβάσεων για τον εθισμό, έτσι ώστε οι άνθρωποι που έχουν πέσει θύματα ναρκωτικών που συνιστούν συνήθεια να μπορούν να ανακτήσουν τον εγκέφαλό τους και τη ζωή τους.
Ναρκωτικά να πεθάνουν
Η συνειδητοποίηση ότι διάφορα φάρμακα κατάχρησης τελικά οδήγησαν σε εθισμό μέσω μιας κοινής οδού προέκυψαν σε μεγάλο βαθμό από μελέτες πειραματόζωων που ξεκίνησαν περίπου το 40 χρόνια πριν. Δεδομένης της ευκαιρίας, οι αρουραίοι, τα ποντίκια και τα μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θα χορηγούν μόνοι τους τις ίδιες ουσίες με τους ανθρώπους που κάνουν κατάχρηση. Σε αυτά τα πειράματα, τα ζώα συνδέονται με μια ενδοφλέβια γραμμή. Στη συνέχεια διδάσκονται να πιέζουν ένα μοχλό για να λάβουν μια έγχυση φαρμάκου μέσω του IV, έναν άλλο μοχλό για να πάρουν ένα σχετικά αδιάφορο αλατούχο διάλυμα και ένα τρίτο μοχλό για να ζητήσουν ένα σφαιρίδιο τροφίμων. Μέσα σε λίγες μέρες, τα ζώα είναι αγκιστρωμένα: αυτομάτως διαχειρίζονται την κοκαΐνη, την ηρωίνη, την αμφεταμίνη και πολλά άλλα κοινά φάρμακα που δημιουργούν συνήθεια.
Επιπλέον, επιδεικνύουν τελικά διάφορες συμπεριφορές εθισμού. Τα μεμονωμένα ζώα θα παίρνουν ναρκωτικά εις βάρος των φυσιολογικών δραστηριοτήτων, όπως το φαγητό και ο ύπνος, μερικά ακόμη και στο σημείο που πεθαίνουν λόγω εξάντλησης ή υποσιτισμού. Για τις πιο εθιστικές ουσίες, όπως η κοκαΐνη, τα ζώα θα ξοδέψουν τις περισσότερες από τις ώρες αφύπνισης δουλεύοντας για να αποκτήσουν περισσότερα, ακόμα κι αν αυτό σημαίνει ότι πιέζετε έναν μοχλό εκατοντάδες φορές για ένα μόνο χτύπημα. Και όπως οι εθισμένοι στον άνθρωπο βιώνουν έντονες επιθυμίες όταν συναντούν σύνεργα ναρκωτικών ή μέρη όπου έχουν σημειώσει, τα ζώα, επίσης, προτιμούν ένα περιβάλλον που συνδέουν με το ναρκωτικό - μια περιοχή στο κλουβί όπου η πίεση του μοχλού παρέχει πάντα χημική αντιστάθμιση .
Όταν η ουσία αφαιρεθεί, τα ζώα παύουν σύντομα να εργάζονται για χημική ικανοποίηση. Αλλά η ευχαρίστηση δεν ξεχνά. Ένας αρουραίος που έχει παραμείνει καθαρός - ακόμη και για μήνες - θα επιστρέψει αμέσως στη συμπεριφορά του που πιέζει το μπαρ όταν του δοθεί μόνο μια γεύση κοκαΐνης ή τοποθετηθεί σε ένα κλουβί που συνδέεται με ένα φάρμακο υψηλό. Και ορισμένες ψυχολογικές πιέσεις, όπως ένα περιοδικό, απροσδόκητο σοκ στα πόδια, θα στείλουν τους αρουραίους να τρέχουν πίσω στα ναρκωτικά. Αυτοί οι ίδιοι τύποι ερεθισμάτων - έκθεση σε χαμηλές δόσεις ναρκωτικών, ενδείξεις που σχετίζονται με τα ναρκωτικά ή στρες - προκαλούν πόθο και υποτροπή σε εθισμένους σε ανθρώπους.
Χρησιμοποιώντας αυτή τη ρύθμιση αυτοδιοίκησης και σχετικές τεχνικές, οι ερευνητές χαρτογράφησαν τις περιοχές του εγκεφάλου που μεσολαβούν σε εθιστικές συμπεριφορές και ανακάλυψαν τον κεντρικό ρόλο του κυκλώματος ανταμοιβής του εγκεφάλου. Τα ναρκωτικά διοικούν αυτό το κύκλωμα, διεγείροντας τη δραστηριότητά του με δύναμη και επιμονή μεγαλύτερη από οποιαδήποτε φυσική ανταμοιβή.
Βασικό συστατικό του κυκλώματος ανταμοιβής είναι το μεσολιμπικό σύστημα ντοπαμίνης: ένα σύνολο νευρικών κυττάρων που προέρχονται από την κοιλιακή τελεφερίκ περιοχή (VTA), κοντά στη βάση του εγκεφάλου και στέλνουν προβολές σε περιοχές στόχευσης στο μπροστινό μέρος του εγκεφάλου - τα περισσότερα κυρίως σε μια δομή βαθιά κάτω από τον μετωπιαίο φλοιό που ονομάζεται πυρήνας συσσωρεύεται. Αυτοί οι νευρώνες VTA επικοινωνούν αποστέλλοντας τη ντοπαμίνη του χημικού αγγελιοφόρου (νευροδιαβιβαστής) από τα τερματικά ή συμβουλές των μακρών προεξοχών τους σε υποδοχείς νευρώνων. Η οδός της ντοπαμίνης από το VTA προς τον πυρήνα του σώματος είναι κρίσιμη για τον εθισμό: τα ζώα με βλάβες σε αυτές τις περιοχές του εγκεφάλου δεν δείχνουν πλέον ενδιαφέρον για ουσίες κατάχρησης.
Ρεοστάτης της ανταμοιβής
Τα μονοπάτια ανταμοιβής είναι εξελικτικά αρχαία. Ακόμα και το απλό, σκουλήκι που κατοικεί στο έδαφος Caenorhabditis elegans διαθέτει μια στοιχειώδη έκδοση. Σε αυτά τα σκουλήκια, η απενεργοποίηση τεσσάρων έως οκτώ βασικών νευρώνων που περιέχουν ντοπαμίνη προκαλεί ένα ζώο να οργώνει ευθεία μετά από έναν σωρό βακτηρίων, το αγαπημένο του γεύμα. Στα θηλαστικά, το κύκλωμα ανταμοιβής είναι πιο περίπλοκο και συνδυάζεται με πολλές άλλες περιοχές του εγκεφάλου που χρησιμεύουν για να χρωματίσουν μια εμπειρία με το συναίσθημα και να κατευθύνουν την απόκριση του ατόμου σε επιβράβευτα ερεθίσματα, όπως φαγητό, σεξ και κοινωνική αλληλεπίδραση. Η αμυγδαλή, για παράδειγμα, βοηθά στην αξιολόγηση του κατά πόσον μια εμπειρία είναι ευχάριστη ή αποτρεπτική –και αν πρέπει να επαναληφθεί ή να αποφευχθεί– και βοηθά στη δημιουργία σχέσεων μεταξύ μιας εμπειρίας και άλλων συνθηκών. ο ιππόκαμπος συμμετέχει στην καταγραφή των αναμνήσεων μιας εμπειρίας, συμπεριλαμβανομένου του πού και του πότε και με ποιον συνέβη · και οι μετωπικές περιοχές του εγκεφαλικού φλοιού συντονίζονται και επεξεργάζονται όλες αυτές τις πληροφορίες και καθορίζουν την απόλυτη συμπεριφορά του ατόμου. Το μονοπάτι VTA-accumbens, εν τω μεταξύ, λειτουργεί ως ρεοστάτης ανταμοιβής: «λέει» στα άλλα εγκεφαλικά κέντρα το πόσο επιβράβευση είναι μια δραστηριότητα. Όσο πιο ικανοποιητική θεωρείται μια δραστηριότητα, τόσο πιθανότερο είναι ο οργανισμός να την θυμάται καλά και να την επαναλαμβάνει.
Αν και οι περισσότερες γνώσεις για το κύκλωμα ανταμοιβής του εγκεφάλου προέρχονται από ζώα, μελέτες απεικόνισης εγκεφάλου που διεξήχθησαν τα τελευταία 10 χρόνια έχουν αποκαλύψει ότι οι ισοδύναμες οδοί ελέγχουν τις φυσικές και φαρμακευτικές ανταμοιβές στους ανθρώπους. Χρησιμοποιώντας σάρωση λειτουργικής μαγνητικής τομογραφίας (fMRI) ή τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) (τεχνικές που μετρούν τις αλλαγές στη ροή του αίματος που σχετίζονται με τη νευρωνική δραστηριότητα), οι ερευνητές έχουν παρακολουθήσει τον πυρήνα που συσσωρεύεται στους εξαρτημένους από κοκαΐνη να φωτίζονται όταν τους προσφέρεται ένα ρουθούνι. Όταν στους ίδιους τοξικομανείς εμφανίζεται ένα βίντεο κάποιου που χρησιμοποιεί κοκαΐνη ή μια φωτογραφία λευκών γραμμών σε έναν καθρέφτη, οι συγκαταλέκτες ανταποκρίνονται παρόμοια, μαζί με την αμυγδαλή και ορισμένες περιοχές του φλοιού. Και οι ίδιες περιοχές αντιδρούν σε καταναγκαστικούς παίκτες στους οποίους εμφανίζονται εικόνες κουλοχέρηδων, υποδηλώνοντας ότι το μονοπάτι VTA-accumbens έχει παρόμοιο κρίσιμο ρόλο ακόμη και σε εθισμούς σε μη ναρκωτικά.
Ντοπαμίνη, παρακαλώ
Πώς είναι δυνατόν διάφορες εθιστικές ουσίες –που δεν έχουν κοινά δομικά χαρακτηριστικά και να ασκούν μια ποικιλία επιδράσεων στο σώμα– όλες προκαλούν παρόμοιες αποκρίσεις στο κύκλωμα ανταμοιβής του εγκεφάλου; Πώς μπορεί η κοκαΐνη, ένα διεγερτικό που προκαλεί τον αγώνα της καρδιάς, και η ηρωίνη, ένα ηρεμιστικό που ανακουφίζει τον πόνο, να είναι τόσο αντίθετη με κάποιους τρόπους και ταυτόχρονα να στοχεύει το σύστημα ανταμοιβής; Η απάντηση είναι ότι όλα τα ναρκωτικά κατάχρησης, εκτός από οποιαδήποτε άλλα αποτελέσματα, προκαλούν στον πυρήνα να δέχεται μια πλημμύρα ντοπαμίνης και μερικές φορές επίσης σήματα που μιμούνται τη ντοπαμίνη.
Όταν ένα νευρικό κύτταρο στο VTA είναι ενθουσιασμένο, στέλνει ένα ηλεκτρικό μήνυμα που αγωνίζεται κατά μήκος του άξονά του - το «αυτοκινητόδρομο» που μεταφέρει σήμα που εκτείνεται στον πυρήνα. Το σήμα προκαλεί την απελευθέρωση της ντοπαμίνης από το άκρο του άξονα στο μικροσκοπικό χώρο –τη συναπτική σχισμή– που διαχωρίζει το τερματικό του άξονα από έναν νευρώνα στον πυρήνα. Από εκεί, η ντοπαμίνη ασφαλίζει στον υποδοχέα της στον συσσωρευμένο νευρώνα και μεταδίδει το σήμα του στο κύτταρο. Για να κλείσει αργότερα το σήμα, ο νευρώνας VTA αφαιρεί τη ντοπαμίνη από τη συναπτική σχισμή και ανασυσκευάζει για να χρησιμοποιηθεί ξανά όπως απαιτείται.
Η κοκαΐνη και άλλα διεγερτικά απαγορεύουν προσωρινά την πρωτεΐνη του μεταφορέα που επιστρέφει τον νευροδιαβιβαστή στα τερματικά νευρώνων VTA, αφήνοντας έτσι την περίσσεια της ντοπαμίνης να δρουν στον πυρήνα accumbens.
Η ηρωίνη και άλλα οπιούχα, από την άλλη πλευρά, συνδέονται με νευρώνες στο VTA που κανονικά κλείνουν τους ντονανούς που παράγουν ντοπαμίνη VTA. Τα οπιούχα απελευθερώνουν αυτόν τον κυτταρικό σφιγκτήρα, απελευθερώνοντας έτσι τα κύτταρα που εκκρίνουν ντοπαμίνη για να χύσουν επιπλέον ντοπαμίνη στον πυρήνα. Τα οπιούχα μπορούν επίσης να δημιουργήσουν ένα ισχυρό μήνυμα «επιβράβευσης» ενεργώντας απευθείας στον πυρήνα.
Αλλά τα ναρκωτικά κάνουν περισσότερο από το να δώσουν την κούραση ντοπαμίνης που προκαλεί ευφορία και μεσολαβεί στην αρχική ανταμοιβή και ενίσχυση. Με την πάροδο του χρόνου και με επαναλαμβανόμενη έκθεση, ξεκινούν τις σταδιακές προσαρμογές στο κύκλωμα επιβράβευσης που προκαλούν εθισμό.
Ένας τοξικομανής γεννιέται
Τα πρώτα στάδια του εθισμού χαρακτηρίζονται από ανοχή και εξάρτηση. Μετά από μια παρέα ναρκωτικών, ένας εθισμένος χρειάζεται περισσότερο από την ουσία για να έχει το ίδιο αποτέλεσμα στη διάθεση ή τη συγκέντρωση και ούτω καθεξής. Αυτή η ανοχή στη συνέχεια προκαλεί κλιμάκωση της χρήσης ναρκωτικών που δημιουργεί εξάρτηση - μια ανάγκη που εκδηλώνεται ως επώδυνη συναισθηματική και, μερικές φορές, φυσικές αντιδράσεις εάν διακοπεί η πρόσβαση σε ένα φάρμακο. Τόσο η ανοχή όσο και η εξάρτηση συμβαίνουν επειδή η συχνή χρήση ναρκωτικών μπορεί, ειρωνικά, να καταστέλλει τμήματα του κυκλώματος ανταμοιβής του εγκεφάλου.
Στην καρδιά αυτής της σκληρής καταστολής βρίσκεται ένα μόριο γνωστό ως CREB (πρωτεΐνη δέσμευσης στοιχείων cAMP). Το CREB είναι ένας παράγοντας μεταγραφής, μια πρωτεΐνη που ρυθμίζει την έκφραση ή τη δραστηριότητα των γονιδίων και συνεπώς τη συνολική συμπεριφορά των νευρικών κυττάρων. Όταν χορηγούνται φάρμακα κατάχρησης, αυξάνονται οι συγκεντρώσεις της ντοπαμίνης στον πυρήνα του accumbens, προκαλώντας κύτταρα που αποκρίνονται στην ντοπαμίνη, ώστε να αυξηθεί η παραγωγή ενός μικρού σηματοδοτικού μορίου, του κυκλικού AMP (cAMP), το οποίο με τη σειρά του ενεργοποιεί το CREB. Αφού ενεργοποιηθεί το CREB, δεσμεύεται σε ένα συγκεκριμένο σύνολο γονιδίων, ενεργοποιώντας την παραγωγή των πρωτεϊνών που κωδικοποιούν τα γονίδια αυτά.
Η χρόνια χρήση ναρκωτικών προκαλεί παρατεταμένη ενεργοποίηση του CREB, γεγονός που ενισχύει την έκφραση των γονιδίων στόχων του, ορισμένα από τα οποία κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες που στη συνέχεια εξασθενίζουν το κύκλωμα ανταμοιβής. Για παράδειγμα, το CREB ελέγχει την παραγωγή της δυνορφίνης, ενός φυσικού μορίου με οπιούχα αποτελέσματα.
Η Dynorphin συντίθεται από ένα υποσύνολο νευρώνων στον πυρήνα που βρίσκεται πίσω και αναστέλλει τους νευρώνες στο VTA. Η επαγωγή της dynorphin από το CREB καταστέλλει έτσι το κύκλωμα ανταμοιβής του εγκεφάλου, προκαλώντας ανοχή καθιστώντας την ίδια παλιά δόση φαρμάκου λιγότερο ικανοποιητική. Η αύξηση της δυναρφίνης συμβάλλει επίσης στην εξάρτηση, καθώς η αναστολή της οδού ανταμοιβής αφήνει το άτομο, απουσία του φαρμάκου, κατάθλιψη και ανίκανο να απολαύσει προηγούμενες ευχάριστες δραστηριότητες.
Αλλά το CREB είναι μόνο ένα κομμάτι της ιστορίας. Αυτός ο παράγοντας μεταγραφής απενεργοποιείται εντός ημερών μετά τη διακοπή της χρήσης ναρκωτικών. Επομένως, το CREB δεν μπορεί να εξηγήσει τη μακροχρόνια πρόσφυση που έχουν οι κακοποιημένες ουσίες στον εγκέφαλο - για τις εγκεφαλικές αλλοιώσεις που προκαλούν τους τοξικομανείς να επιστρέψουν σε μια ουσία ακόμη και μετά από χρόνια ή δεκαετίες αποχής. Μια τέτοια υποτροπή οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην ευαισθητοποίηση, ένα φαινόμενο με το οποίο αυξάνονται τα αποτελέσματα ενός φαρμάκου.
Παρόλο που μπορεί να ακούγεται αντιληπτό, το ίδιο φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανοχή και ευαισθητοποίηση.
Λίγο μετά το χτύπημα, η δραστηριότητα CREB είναι υψηλή και κανόνες ανοχής: για αρκετές ημέρες, ο χρήστης θα χρειαζόταν αυξανόμενες ποσότητες φαρμάκου για να χήνα το κύκλωμα ανταμοιβής. Αλλά αν ο εξαρτημένος απέχει, η δραστηριότητα CREB μειώνεται. Σε εκείνο το σημείο, ανοίγει και ευαισθητοποιείται, ξεκινώντας από την έντονη λαχτάρα που υποτάσσεται στην ψυχαναγκαστική συμπεριφορά που αναζητά ναρκωτικά του εθισμού. Μια απλή γεύση ή μνήμη μπορεί να επιστήσει τον εξαρτημένο πίσω. Αυτή η αμείλικτη λαχτάρα συνεχίζεται ακόμα και μετά από μακρές αποχές. Για να κατανοήσουμε τις ρίζες της ευαισθητοποίησης, πρέπει να αναζητήσουμε μοριακές αλλαγές που διαρκούν περισσότερο από μερικές ημέρες. Ένας υποψήφιος ένοχος είναι άλλος παράγοντας μεταγραφής: δέλτα FosB.
Ο δρόμος προς την υποτροπή
Το Delta FosB φαίνεται να λειτουργεί πολύ διαφορετικά στον εθισμό από ό, τι το CREB. Μελέτες σε ποντίκια και αρουραίους δείχνουν ότι σε απόκριση της χρόνιας κατάχρησης ναρκωτικών, οι συγκεντρώσεις δέλτα FosB αυξάνονται σταδιακά και σταδιακά στον πυρήνα του πυρήνα και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου. Επιπλέον, επειδή η πρωτεΐνη είναι εξαιρετικά σταθερή, παραμένει ενεργή σε αυτά τα νευρικά κύτταρα για εβδομάδες έως μήνες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, μια επιμονή που θα της επέτρεπε να διατηρήσει αλλαγές στην έκφραση γονιδίου πολύ καιρό μετά τη διακοπή της λήψης του φαρμάκου.
Μελέτες μεταλλαγμένων ποντικών που παράγουν υπερβολικές ποσότητες δέλτα FosB στον πυρήνα δείχνει ότι η παρατεταμένη επαγωγή αυτού του μορίου προκαλεί τα ζώα να γίνουν υπερευαίσθητα στα φάρμακα. Αυτά τα ποντίκια ήταν πολύ επιρρεπή σε υποτροπή μετά την απόσυρση των φαρμάκων και αργότερα διατέθηκαν - ένα εύρημα που υποδηλώνει ότι οι συγκεντρώσεις του δέλτα FosB θα μπορούσαν να συμβάλουν σε μακροχρόνιες αυξήσεις της ευαισθησίας στα μονοπάτια ανταμοιβής των ανθρώπων. Είναι ενδιαφέρον ότι το delta FosB παράγεται επίσης στον πυρήνα που βρίσκεται σε ποντίκια ως απάντηση σε επαναλαμβανόμενες ανταμοιβές χωρίς ναρκωτικά, όπως η υπερβολική λειτουργία τροχού και η κατανάλωση ζάχαρης. Ως εκ τούτου, μπορεί να έχει έναν πιο γενικό ρόλο στην ανάπτυξη της καταναγκαστικής συμπεριφοράς προς ένα ευρύ φάσμα επιβλαβών ερεθισμάτων.
Πρόσφατες ενδείξεις υποδηλώνουν έναν μηχανισμό για το πώς θα μπορούσε να επιμείνει η ευαισθητοποίηση ακόμη και μετά την επιστροφή των συγκεντρώσεων στο δέλτα FosB στο φυσιολογικό. Η χρόνια έκθεση σε κοκαΐνη και σε άλλα ναρκωτικά κατάχρησης είναι γνωστό ότι προκαλεί τους κλάδους λήψης σήματος των νευρώνων του πυρήνα να συσσωρεύουν επιπλέον μπουμπούκια, που ονομάζονται δενδριτικές σπονδυλικές στήλες, που ενισχύουν τις συνδέσεις των κυττάρων με άλλους νευρώνες. Στα τρωκτικά, αυτή η βλάστηση μπορεί να συνεχιστεί για μερικούς μήνες μετά τη διακοπή της λήψης ναρκωτικών. Αυτή η ανακάλυψη υποδηλώνει ότι το δέλτα FosB μπορεί να είναι υπεύθυνο για τις πρόσθετες αγκάθιες.
Υψηλά κερδοσκοπική παρέκταση από αυτά τα αποτελέσματα αυξάνει την πιθανότητα ότι οι επιπλέον συνδέσεις που παράγονται από τη δράση δέλτα FosB ενισχύουν τη σηματοδότηση μεταξύ των συνδεδεμένων κυττάρων για χρόνια και ότι η αυξημένη αυτή σηματοδότηση θα μπορούσε να προκαλέσει στον εγκέφαλο να αντιδράσει υπερβολικά σε συναισθήματα σχετιζόμενα με τα ναρκωτικά. Οι δενδριτικές αλλαγές μπορεί τελικά να είναι η βασική προσαρμογή που αντιπροσωπεύει την αδιαλλαξία του εθισμού.
Μάθηση εθισμού
Μέχρι στιγμής έχουμε επικεντρωθεί σε αλλαγές που προκαλούνται από ναρκωτικά και σχετίζονται με τη ντοπαμίνη στο σύστημα ανταμοιβής του εγκεφάλου. Θυμηθείτε, ωστόσο, ότι άλλες περιοχές του εγκεφάλου - συγκεκριμένα, η αμυγδαλή, ο ιππόκαμπος και ο μετωπιαίος φλοιός - εμπλέκονται στον εθισμό και επικοινωνούν μπρος-πίσω με το VTA και τον πυρήνα. Όλες αυτές οι περιοχές μιλούν στο μονοπάτι ανταμοιβής απελευθερώνοντας το γλουταμινικό νευροδιαβιβαστή. Όταν τα ναρκωτικά κατάχρησης αυξάνουν την απελευθέρωση ντοπαμίνης από το VTA στον πυρήνα, αλλάζουν επίσης την ανταπόκριση του VTA και τον πυρήνα που συσσωρεύεται στο γλουταμινικό για μέρες.
Τα πειράματα σε ζώα υποδεικνύουν ότι οι μεταβολές στην ευαισθησία στο γλουταμικό στην οδό ανταμοιβής ενισχύουν τόσο την απελευθέρωση ντοπαμίνης από το VTA όσο και την ανταπόκριση στην ντοπαμίνη στον πυρήνα accumbens, προωθώντας έτσι τη δραστηριότητα CREB και δέλτα FosB και τις δυσάρεστες επιδράσεις αυτών των μορίων.
Επιπλέον, φαίνεται ότι αυτή η αλλοιωμένη ευαισθησία γλουταμινικού ενισχύει τις νευρικές οδούς που συνδέουν τις μνήμες των εμπειριών λήψης φαρμάκων με υψηλή ανταμοιβή, τροφοδοτώντας έτσι την επιθυμία να αναζητήσουν το φάρμακο.
Ο μηχανισμός με τον οποίο τα φάρμακα μεταβάλλουν την ευαισθησία στο γλουταμικό στους νευρώνες της οδού ανταμοιβής δεν είναι ακόμη γνωστός με βεβαιότητα, αλλά μια λειτουργική υπόθεση μπορεί να διατυπωθεί με βάση το πώς το γλουταμικό επηρεάζει τους νευρώνες στον ιππόκαμπο. Υπάρχουν ορισμένοι τύποι βραχυπρόθεσμων ερεθισμάτων που μπορούν να ενισχύσουν την απόκριση ενός κυττάρου στο γλουταμινικό για πολλές ώρες. Το φαινόμενο, που ονομάζεται μακροχρόνια ενίσχυση, βοηθά τις μνήμες να σχηματιστούν και φαίνεται να προκαλείται από το κλείσιμο ορισμένων πρωτεϊνών υποδοχέα γλουταμινικού από ενδοκυτταρικές αποθήκες, όπου δεν είναι λειτουργικές, στη μεμβράνη των νευρικών κυττάρων, όπου μπορούν να ανταποκριθούν στο γλουταμικό απελευθερώθηκε σε σύναψη. Τα ναρκωτικά κατάχρησης επηρεάζουν το κλείσιμο των υποδοχέων γλουταμινικού στην πορεία ανταμοιβής. Ορισμένα ευρήματα υποδηλώνουν ότι μπορούν επίσης να επηρεάσουν τη σύνθεση ορισμένων υποδοχέων γλουταμικού.
Συνολικά, όλες οι αλλαγές που προκαλούνται από το φάρμακο στο κύκλωμα ανταμοιβής που συζητήσαμε τελικά προάγουν την ανοχή, την εξάρτηση, την επιθυμία, την υποτροπή και τις περίπλοκες συμπεριφορές που συνοδεύουν τον εθισμό.
Πολλές λεπτομέρειες παραμένουν μυστηριώδεις, αλλά μπορούμε να πούμε ορισμένα πράγματα με βεβαιότητα. Κατά τη διάρκεια παρατεταμένης χρήσης ναρκωτικών, και λίγο μετά τη διακοπή της χρήσης, κυριαρχούν οι αλλαγές στις συγκεντρώσεις του κυκλικού ΑΜΡ και η δραστηριότητα του CREB στους νευρώνες στην οδό ανταμοιβής. Αυτές οι αλλαγές προκαλούν ανοχή και εξάρτηση, μειώνοντας την ευαισθησία στο φάρμακο και καθιστώντας τον εθισμένο κατάθλιψη και έλλειψη κινήτρων. Με πιο παρατεταμένη αποχή, κυριαρχούν οι αλλαγές στη δραστηριότητα του δέλτα FosB και η σηματοδότηση του γλουταμινικού. Αυτές οι ενέργειες φαίνεται να είναι αυτές που τραβούν τον εθιστή για περισσότερα - αυξάνοντας την ευαισθησία στα αποτελέσματα του φαρμάκου εάν χρησιμοποιηθεί ξανά μετά από μια παρέλευση και προκαλώντας ισχυρές απαντήσεις σε αναμνήσεις από προηγούμενα υψηλά επίπεδα και σε συνθήματα που φέρνουν αυτές τις αναμνήσεις στο μυαλό.
Οι αναθεωρήσεις στην σήμανση CREB, delta FosB και το γλουταμινικό σηματοδοτικό είναι βασικές για τον εθισμό, αλλά σίγουρα δεν είναι όλη η ιστορία. Καθώς η έρευνα εξελίσσεται, οι νευροεπιστήμονες σίγουρα θα αποκαλύψουν άλλες σημαντικές μοριακές και κυτταρικές προσαρμογές στο κύκλωμα ανταμοιβής και σε σχετικές περιοχές του εγκεφάλου που θα φωτίζουν την αληθινή φύση του εθισμού.
Μια κοινή θεραπεία;
Πέρα από τη βελτίωση της κατανόησης της βιολογικής βάσης του εθισμού στα ναρκωτικά, η ανακάλυψη αυτών των μοριακών αλλαγών παρέχει νέους στόχους για τη βιοχημική θεραπεία αυτής της διαταραχής. Και η ανάγκη για νέες θεραπείες είναι τεράστια. Εκτός από την προφανή σωματική και ψυχολογική βλάβη του εθισμού, η κατάσταση είναι η κύρια αιτία ιατρικής ασθένειας. Οι αλκοολικοί είναι επιρρεπείς σε κίρρωση του ήπατος, οι καπνιστές είναι επιρρεπείς σε καρκίνο του πνεύμονα και οι τοξικομανείς εξαπλώνουν τον ιό HIV όταν μοιράζονται βελόνες. Ο εθισμός στην υγεία και την παραγωγικότητα στις ΗΠΑ εκτιμάται σε περισσότερα από 300 δισεκατομμύρια δολάρια ετησίως, καθιστώντας το ένα από τα πιο σοβαρά προβλήματα που αντιμετωπίζει η κοινωνία. Εάν ο ορισμός του εθισμού διευρυνθεί ώστε να περιλαμβάνει άλλες μορφές καταναγκαστικής παθολογικής συμπεριφοράς, όπως η υπερκατανάλωση τροφής και τα τυχερά παιχνίδια, το κόστος είναι πολύ υψηλότερο. Θεραπείες που θα μπορούσαν να διορθώσουν παρεκκλίνουσες, εθιστικές αντιδράσεις στα επιβράβευτα ερεθίσματα - είτε κοκαΐνη είτε cheesecake ή τη συγκίνηση της νίκης στο blackjack - θα παρείχαν τεράστιο όφελος στην κοινωνία.
Οι σημερινές θεραπείες δεν θεραπεύουν τους περισσότερους εθισμένους. Μερικά φάρμακα εμποδίζουν το φάρμακο να φτάσει στο στόχο του. Αυτά τα μέτρα αφήνουν τους χρήστες με «εθισμένο εγκέφαλο» και έντονη επιθυμία για ναρκωτικά. Άλλες ιατρικές παρεμβάσεις μιμούνται τις επιδράσεις ενός φαρμάκου και έτσι μειώνουν την επιθυμία για αρκετό καιρό ώστε ένας εθισμένος να κλωτσήσει τη συνήθεια. Αυτά τα χημικά υποκατάστατα, ωστόσο, μπορούν απλώς να αντικαταστήσουν τη συνήθεια με την άλλη. Και παρόλο που οι μη ιατρικές θεραπείες αποκατάστασης –όπως τα δημοφιλή προγράμματα 12 βημάτων– βοηθούν πολλούς ανθρώπους να παλεύουν με τους εθισμούς τους, οι συμμετέχοντες εξακολουθούν να υποτροπιάζουν με υψηλό ρυθμό.
Οπλισμένοι με γνώση της βιολογίας του εθισμού, οι ερευνητές μπορεί κάποια μέρα να μπορούν να σχεδιάσουν φάρμακα που αντισταθμίζουν ή αντισταθμίζουν τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις των ναρκωτικών κατάχρησης σε περιοχές ανταμοιβής στον εγκέφαλο. Οι ενώσεις που αλληλεπιδρούν ειδικά με τους υποδοχείς που συνδέονται με το γλουταμινικό ή τη ντοπαμίνη στον πυρήνα, ή χημικές ουσίες που εμποδίζουν το CREB ή το δέλτα FosB να δρουν στα γονίδια στόχους τους σε αυτήν την περιοχή, θα μπορούσαν δυνητικά να χαλαρώσουν την πρόσφυση ενός φαρμάκου σε έναν εξαρτημένο.
Επιπλέον, πρέπει να μάθουμε να αναγνωρίζουμε εκείνα τα άτομα που είναι πιο επιρρεπή στον εθισμό. Παρόλο που οι ψυχολογικοί, κοινωνικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες είναι ασφαλώς σημαντικοί, οι μελέτες σε ευπαθείς οικογένειες υποδηλώνουν ότι στους ανθρώπους το ποσοστό 50 του κινδύνου για την τοξικομανία είναι γενετικό. Τα συγκεκριμένα εμπλεκόμενα γονίδια δεν έχουν ακόμη προσδιοριστεί, αλλά αν τα ευπαθή άτομα θα μπορούσαν να αναγνωριστούν νωρίς, οι παρεμβάσεις θα μπορούσαν να στοχεύουν σε αυτόν τον ευάλωτο πληθυσμό.
Επειδή οι συναισθηματικοί και κοινωνικοί παράγοντες λειτουργούν στον εθισμό, δεν μπορούμε να περιμένουμε φάρμακα να αντιμετωπίσουν πλήρως το σύνδρομο του εθισμού. Αλλά μπορούμε να ελπίζουμε ότι οι μελλοντικές θεραπείες θα μειώσουν τις έντονες βιολογικές δυνάμεις –την εξάρτηση, τις επιθυμίες– που οδηγούν στον εθισμό και έτσι θα καταστήσουν τις ψυχοκοινωνικές παρεμβάσεις πιο αποτελεσματικές για να βοηθήσουν στην ανοικοδόμηση του σώματος και του νου ενός εξαρτημένου.
Η ERIC J. NESTLER και ο ROBERT C. MALENKA μελετούν τη μοριακή βάση της τοξικομανίας. Ο Nestler, καθηγητής και πρόεδρος του τμήματος ψυχιατρικής στο Ιατρικό Κέντρο Southwestern του Πανεπιστημίου του Τέξας στο Ντάλας, εξελέγη στο Ινστιτούτο Ιατρικής του 1998. Ο Malenka, καθηγητής ψυχιατρικής και συμπεριφοριστικών επιστημών στη Σχολή Ιατρικής του Πανεπιστημίου του Στάνφορντ, προσχώρησε στη σχολή εκεί μετά από το ρόλο του διευθυντή του Κέντρου Νευροβιολογίας του Τοξικομανίας στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας του Σαν Φρανσίσκο. Με τον Steven E. Hyman, τώρα στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ, οι Nestler και Malenka έγραψαν το βιβλίο Molecular Basis of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).